Pharma, big pharma (38)

 Twenty-first Century Drug Discovery: An Expanding Landscape

Llibre resumit amb IA.

El llibre "Twenty-first Century Drug Discovery: An Expanding Landscape", editat per Edward D. Zanders, és una obra que sorgeix a partir dels seus cursos de formació en descoberta de fàrmacs, amb l'objectiu de cobrir els temes emergents en la R+D biofarmacèutica. El text inicial del llibre va ser generat per ChatGPT, il·lustrant el poder dels models de llenguatge grans.

El llibre es divideix en dues parts principals: l'estat actual de la descoberta i el desenvolupament de fàrmacs (a partir del 2025) i les oportunitats emergents.

Part I: Estat Actual de la Descoberta i el Desenvolupament de Fàrmacs

Introducció

La descoberta i el desenvolupament de fàrmacs sempre han estat complexos, fins i tot quan els medicaments eren gairebé exclusivament petites molècules orgàniques. El segle XXI ha vist avenços significatius, amb innovacions tecnològiques i noves perspectives científiques que han transformat el panorama. Medicaments que abans eren novetat, com els anticossos monoclonals, ara estan fermament establerts, i més recentment, les teràpies gèniques i els fàrmacs basats en àcids nucleics, juntament amb les teràpies cel·lulars, han arribat a la clínica.

Tipus de Medicaments i Tendències del Mercat

El 2025, les petites molècules orgàniques continuen sent la majoria dels medicaments receptats i de venda lliure, per la seva facilitat i baix cost de fabricació, sovint amb administració oral. No obstant això, la proporció de petites molècules entre els 10 productes més venuts globalment ha disminuït dràsticament: del 90% el 2003 al 20% el 2023, amb un augment notable de les teràpies basades en proteïnes (principalment anticossos monoclonals) i vacunes basades en ARNm (com Comirnaty). Això ha portat a una ampliació significativa de les línies de productes de les empreses biofarmacèutiques des del canvi de mil·lenni.

Aspectes Comercials i Reguladors de la Indústria Biofarmacèutica

La indústria biofarmacèutica global és una gran xarxa d'organitzacions, amb els EUA mantenint-se com el mercat més gran. El 2024, hi havia 6124 empreses biofarmacèutiques amb línies d'R+D actives.

• Organització de la Indústria: Inclou grans farmacèutiques, petites biotecnològiques, organitzacions de recerca per contracte (CROs), acadèmia (amb finançament governamental per a recerca bàsica), organitzacions filantròpiques (com la Fundació Bill i Melinda Gates i la Iniciativa Chan Zuckerberg), suport legal (propietat intel·lectual, contractes) i fabricants d'equips i consumibles.
• Assumptes Reguladors: Els productes biofarmacèutics estan estrictament regulats per agències com la FDA (EUA), EMA (Europa), PMDA (Japó) i NMPA (Xina). Aquestes agències regeixen les sol·licituds clau com la Investigational New Drug (IND) o Clinical Trial Authorisation (CTA) per a proves en humans, i la New Drug Application (NDA) o Marketing Authorisation Application (MAA) per a l'aprovació de comercialització. Organitzacions com l'ICH (International Council for Harmonisation) busquen harmonitzar els procediments globals per fer el desenvolupament de fàrmacs més eficient.
• Farmacoeconomia: La indústria biofarmacèutica és sovint acusada de lucre excessiu. El cost de desenvolupar un fàrmac es va estimar en 2.600 milions de dòlars el 2016, incloent programes fallits i el cost del capital. Els acords basats en el valor (VBAs) vinculen el preu dels tractaments als resultats clínics, sent crucials per a les teràpies avançades costoses, com les teràpies gèniques que poden costar milions de dòlars, però que potencialment són curatives ("un cop i ja està").
• Propietat Intel·lectual (IP): La IP és fonamental per a les activitats comercials de la indústria. Inclou drets d'autor, secrets comercials, marques registrades, bailments (acords de transferència de material) i patents. Les patents tenen una vida útil de 20 anys des de la presentació, però el temps de desenvolupament del fàrmac redueix la protecció efectiva al mercat. Es poden obtenir extensions de fins a 5 anys. Les patents de composició de matèria protegeixen compostos nous. La patentabilitat de teràpies gèniques i cel·lulars és complexa; per exemple, els gens humans no es poden patentar per ser "productes de la natura", però les cèl·lules modificades i els àcids nucleics sí que poden rebre protecció IP. El llibre discuteix el "patent cliff" (pèrdua de ingressos per la competència genèrica) i l'"evergreening" (extensió de la vida útil de les patents mitjançant patents secundàries per reformulacions, noves indicacions o formes químiques/físiques). També esmenta les patents de segon ús mèdic.

Línia de Descoberta de Fàrmacs Actual

El procés és una seqüència complexa de processos i interrelacions que no sempre segueixen una línia de temps lineal.

• Descoberta: S'inicia amb la identificació de dianes (targets), que pot ser l'observació d'un ús per a una molècula existent o la identificació d'una diana biològica basada en observacions de laboratori i clíniques. La genètica pot revelar noves dianes. Es busca l'eficiència a través de la identificació i validació d'alt rendiment amb eines com la genòmica i l'ús de mètodes computacionals com l'aprenentatge automàtic (machine learning). La selecció de la intervenció adequada és crucial, per exemple, els anticossos monoclonals per a interaccions proteïna-proteïna complexes.
• Desenvolupament Preclínic: Aquesta fase, entre la selecció del candidat a fàrmac i la presentació de l'IND/CTA, és un "vall de la mort" amb una alta taxa de fracàs.
  • Fabricació: La producció del candidat ha de ser rendible, especialment per a productes de teràpia avançada (ATMPs).
  • Formulació: Assegura que l'ingredient farmacèutic actiu (API) estigui disponible de manera consistent al cos, abordant problemes com la solubilitat en aigua.
  • DMPK (Metabolisme i Farmacocinètica): Avalua com el cos afecta el fàrmac (farmacocinètica, PK, inclou absorció, distribució, metabolisme, excreció - ADME) i com el fàrmac afecta el cos (farmacodinàmica, PD). El fetge és el lloc principal del metabolisme. Es discuteix l'ús de profàrmacs i fàrmacs deuterats per millorar la PK.
  • Farmacologia de Seguretat: Requisit regulador per garantir la seguretat en humans, incloent proves en espècies animals i avaluació d'efectes cardíacs (torsades de pointes).
  • Toxicologia i Farmacologia Secundària: Examina els efectes sobre les estructures corporals (carcinogenicitat, genotoxicitat, etc.) i les interaccions amb dianes no desitjades (off-target). La FDA ara permet evitar proves amb animals si es pot demostrar raonablement la seguretat.
  • Interaccions Farmacològiques: Principalment a través dels enzims CYP450, que poden inhibir o induir la concentració d'altres fàrmacs.
  • Sol·licitud IND/CTA: Es basa en totes les dades preclíniques acumulades per estimar la dosi per a les primeres proves en humans (FTIH).
• Desenvolupament Clínic:
  • Fases dels Assajos Clínics: Van de la fase 0 (microdosis, exploratòria en humans) a la fase V (vigilància post-comercialització). El llibre destaca la possibilitat de realitzar assajos de fase 0 per guanyar confiança en l'exposició humana i evitar models animals.
  • Farmacovigilància: Detecció, avaluació, comprensió i prevenció d'efectes adversos dels medicaments.
• Aprovació Reguladora i Comercialització:
  • Procediments Regulats: Inclouen Good Laboratory Practice (GLP), Good Clinical Practice (GCP) i Good Manufacturing Practice (GMP) per garantir la qualitat i la seguretat en tot el procés.
  • Autorització de Comercialització: Un cop el fàrmac ha demostrat eficàcia i seguretat en assajos clínics de fase III, es pot sol·licitar l'aprovació reguladora. Existeixen procediments ràpids per a emergències de salut pública (Emergency Use Authorisations - EUAs, Conditional Marketing Authorisations - CMAs).

Aproximacions Computacionals a la Descoberta de Fàrmacs

Els ordinadors han revolucionat la descoberta de fàrmacs.

• Biologia Molecular i Estructural: Des de la determinació de l'estructura 3D de proteïnes mitjançant cristal·lografia de raigs X (John Kendrew) fins a la predicció de la conformació de proteïnes (protein folding problem) i el desenvolupament de la bioinformàtica (Margaret Dayhoff). Les bases de dades de seqüències de nucleòtids i proteïnes són fonamentals.
• Quimioinformàtica i Cribratge Virtual: La quimioinformàtica gestiona la informació química. El cribratge virtual simula interaccions entre molècules i dianes per identificar candidats a fàrmacs in silico, amb l'objectiu de reduir el temps i l'esforç. S'utilitzen funcions de puntuació i algorismes de cerca per predir l'afinitat d'unió.
• Biologia de Sistemes: Adopta un enfocament de dalt a baix per entendre els sistemes biològics complexos (cèl·lula/teixit) utilitzant eines computacionals.
• Intel·ligència Artificial (IA) i Aprenentatge Automàtic (ML): La IA és un camp ampli, amb el ML com a subcamp que aprèn de dades, i el Deep Learning (DL) com el camp més actiu del ML basat en xarxes neuronals profundes.
  • Aplicacions en R+D: Permet analitzar malalties complexes i identificar dianes de fàrmacs i diagnòstics mitjançant la mineria de grans volums de literatura biomèdica i bases de dades com UK Biobank.
  • Conceptes Bàsics: Es descriuen arbres de decisió (usats per classificar dades), random forests (col·leccions d'arbres de decisió per resultats més robustos) i xarxes neuronals profundes (DNNs) que imiten el cervell humà.
  • Models Fonamentals: Inclouen Transformers (per processar seqüències, com el llenguatge natural) i Diffusion Models (per generar dades, com la imatge a text).
  • Gràfics de Coneixement (Knowledge Graphs - KGs): Integren fonts d'informació biomèdica en un gràfic on els nodes representen entitats i les vores representen relacions, facilitant la consulta i generació d'hipòtesis.
  • Fluxos de Treball (Workflows): Des de l'adquisició de dades (text, dades experimentals, APIs) fins a l'avaluació del rendiment del model (precisió, recall, puntuació F1).
  • Desafiaments: Tot i l'entusiasme, hi ha problemes com la "al·lucinació" en els models de llenguatge grans. També hi ha qüestions de propietat intel·lectual, ja que els algorismes d'IA sovint es consideren idees abstractes i no patentables als EUA.
  • Recursos de Càlcul (Compute): La IA requereix recursos de hardware (GPUs) massius, amb un alt cost financer, i s'està explorant la computació neuromòrfica basada en l'estructura del cervell.

Part II: Oportunitats Emergents

Punts d'Impacte Científic

L'objectiu futur és una medicina ideal: oralment biodisponible, que indueixi remissió de la malaltia o control a llarg termini en una àmplia població, ben tolerada i rendible. Això implica el repte de substituir les bioterapèutiques amb petites molècules o millorar l'administració oral de molècules grans. L'aprenentatge automàtic es preveu que tingui un impacte a totes les etapes de la línia de descoberta de fàrmacs.

Cerca de Dianes (Targets)

• Antecedents Històrics: Des dels "bales màgiques" de Paul Ehrlich, els receptors i els enzims s'han consolidat com a dianes principals. L'enginyeria genètica primerenca, amb la clonació de gens receptors, va obrir el camí per a l'anàlisi del genoma humà complet.
• Descoberta Tradicional de Dianes: Implica estudiar mecanismes biològics i utilitzar recursos de la literatura en línia (com PubMed) per identificar oportunitats. La serendipitat (descobriments accidentals) continua sent un factor, malgrat l'augment de les dades i els models computacionals.
• Genòmica:
  • Seqüències del Genoma Humà: El Projecte Genoma Humà (completat el 2003 i el 2022 amb el 8% restant) ha proporcionat el fonament. La diversitat de genomes és crucial per identificar variants genètiques i dianes de fàrmacs, amb esforços per seqüenciar poblacions subrepresentades.
  • El Genoma Fosc (Dark Genome): El 98% del genoma humà amb funció poc entesa, incloent retrotransposons i ARN no codificants (lncRNAs), que poden ser dianes terapèutiques.
  • Seqüenciació de Segona i Tercera Generació: Inclouen piroseqüenciació, seqüenciació per síntesi (Illumina), i tecnologies d'lectura llarga d'alta precisió com PacBio HiFi i Oxford Nanopore. La gran quantitat de dades (exabytes) generades requereix arquitectures de computació i bioinformàtica sofisticades.
  • Variants de Seqüència: Mutacions (SBS, DBS, Indels, CN, SV, RNA SBS, SNP, Microsatèl·lits) que contribueixen a la variació fenotípica.
  • Cartografia de Gens de Malaltia:
    • Malalties Mendelianes: Causades per un sol gen, amb bases de dades com OMIM que s'han expandit gràcies a la seqüenciació d'exomes.
    • Estudis d'Associació de Genoma Complet (GWAS): Identifiquen variants genètiques comunes i rares associades a fenotips d'interès, com la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC).
    • Locus de Trets Quantitatius (QTL): Regions d'ADN associades amb trets fenotípics variables.
    • Randomització Mendeliana (MR): Utilitza variants genètiques com a variables instrumentals per inferir causalitat entre l'exposició (gens) i el resultat (malaltia), ajudant a prioritzar dianes farmacològiques.
  • Genomes del Càncer: El càncer és una malaltia genètica inestable amb mutacions somàtiques. Els estudis de WGS revelen la diversitat de signatures mutacionals geogràfiques i identifiquen gens driver.
• Genòmica Funcional - Expressió Gènica:
  • Transcriptòmica: Catàleg de tots els tipus de transcripcions d'ADN (mRNA, lncRNAs, miRNAs). La seqüenciació d'ARN de cèl·lula única (scRNA-seq) ha permès examinar la transcripció a un nivell de resolució sense precedents, amb models d'aprenentatge profund com Geneformer que prediuen la regulació gènica.
  • Regulació Transcripcional: Implica el genoma 3D, la cromatina i les modificacions epigenètiques. Tècniques com ATAC-seq i ChIP-seq analitzen l'accessibilitat de la cromatina i la unió de factors de transcripció. S'estan desenvolupant mètodes de cèl·lula única i assajos reporters massivament paral·lels (MPRAs) per a una anàlisi més fina.
  • Splicing Pre-mRNA: El splicing alternatiu genera múltiples isoformes d'ARNm i pot contribuir a malalties, sent una diana biofarmacèutica.
  • Epigenètica: Modificacions (com la metilació de l'ADN i les modificacions de les histones) que regulen l'expressió gènica. Les disfuncions epigenètiques són dianes potencials.
• Edició del Genoma:
  • CRISPR-Cas9: Un potent mètode d'edició gènica derivat de bacteris, que permet la modificació selectiva de seqüències d'ADN. S'estan desenvolupant variants de Cas més petites i l'aprenentatge automàtic ajuda a identificar-les.
  • Edició de l'Epigenoma: Implica modificar epigenèticament l'ADN (metilació/demetilació) utilitzant proteïnes Dead-Cas fusionades.
  • Interferència d'ARN (RNAi): Silencia l'expressió gènica mitjançant la degradació d'ARNm per siRNAs. El sistema DdmDE de Vibrio cholerae és un nou mecanisme de defensa bacteriana amb potencial per a agents antiinfecciosos i eines d'edició gènica.
• Letalitat Sintètica (SL) i Rescat Sintètic (SR):
  • SL: Implica l'alteració combinada de gens individualment viables, sent una estratègia important en oncologia per a dianes inabastables, sovint a través de vies de reparació d'ADN. Els mètodes computacionals (ML i DL) s'utilitzen per identificar parells de gens amb SL.
  • SR: És el concepte invers, on la inactivació d'un gen pot rescatar un defecte en un altre. Té potencial per a malalties genètiques monogèniques.
• Proteòmica: L'anàlisi de proteïnes és fonamental per a la selecció de dianes de fàrmacs.
  • Proteòmica de Cèl·lula Única (scp-MS): Permet identificar mecanismes i dianes que quedarien ocults en poblacions cel·lulars homogènies.
  • Modificacions Post-traduccionals (PTMs): Centenars de modificacions que afecten la funció proteica i que són dianes potencials.
  • Determinació de l'Estructura 3D: La microscòpia crioelectrònica (CryoEM) i els models d'aprenentatge profund com AlphaFold i RoseTTAFold han revolucionat la predicció d'estructures de proteïnes, tot i que encara hi ha preguntes sobre la seva utilitat per al cribratge virtual.
  • Druggabilitat de la Diana Proteica: Classificació de proteïnes en druggable (modificable per petites molècules) i undruggable (manca de butxaques d'unió). S'estan desenvolupant eines virtuals per avaluar-la.
• Metabolòmica i Metabònica: Analitzen els metabolits cel·lulars per identificar biomarcadors i dianes, sent una forma de "empremta dactilar" per classificar respostes a fàrmacs. La metabolòmica espacial de cèl·lula única (scSpaMet) ofereix una gran resolució.
• Biologia Cel·lular:
  • Anàlisi de Tipus i Funcions Cel·lulars: La microscòpia (llum, electrònica, crioelectrònica) i les tècniques d'imatge de masses de citometria (IMC) són clau. L'aprenentatge automàtic s'utilitza per a l'anàlisi d'imatges. L'Atles Cel·lular Humà (HCA) és un projecte global per catalogar totes les cèl·lules humanes i les seves funcions.
  • Homeòstasi Proteica (Proteostasis): El control de la síntesi, translocació i degradació de proteïnes és una àrea d'alt perfil en la recerca biofarmacèutica. S'inclou la Resposta a Proteïnes Desplegades (UPR) en el reticle endoplasmàtic, la relocalització subcel·lular de proteïnes, i la Degradació Proteica Dirigida (TPD) i Estabilització (TPS) mitjançant el sistema ubiquitina-proteasoma (PROTACs i molecular glues).
  • Vies de Mort Cel·lular: Són una font de dianes de fàrmacs per induir (càncer) o protegir cèl·lules (inflamació). Es descriuen múltiples vies (apoptosi, necroptosi, ferroptosi, etc.).

Intervencions (Medicaments)

• Petites Molècules: El seu desenvolupament s'enfronta a desafiaments com la potència, la selectivitat, el metabolisme, la viabilitat sintètica i els problemes de fabricació.
  • Espai Químic: El "chemical space" conté un nombre massiu de compostos potencials. L'"Escape from Flatland" es refereix a la tendència a utilitzar estructures alifàtiques 3D en lloc d'anells aromàtics plans. Els productes naturals ofereixen una gran diversitat química. Les biblioteques codificades per ADN (DELs) permeten cribrar 10^12 molècules. Els models generatius d'aprenentatge automàtic exploren espais químics teòrics.
  • Selecció de Candidats: La viabilitat sintètica és crucial. La química digital i l'automatització amb robots i llenguatges de programació química (XDL) estan millorant la planificació i execució de síntesis. El cribratge físic i virtual s'utilitza per trobar "hits" (compostos amb activitat).
  • "Drugging the Undruggable": L'objectiu és trobar petites molècules que actuen sobre dianes sense butxaques d'unió clares, mitjançant fàrmacs covalents o degradació proteica dirigida (PROTACs, molecular glues).
  • Tipus de Dianes: Es destaquen els Receptors Acoblats a Proteïnes G (GPCRs), que són dianes del 35% dels fàrmacs aprovats per la FDA. També s'estudia l'ARN com a diana per petites molècules (splicing, degradació).
  • Desenvolupament Primerenc: Inclou la millora de la biodisponibilitat oral (p. ex., macròcicles peptídics com MK-0616/enlicitide, que poden inhibir PCSK9 i ser administrats oralment) i l'ús de profàrmacs per millorar l'administració, la permeació i reduir la toxicitat.
• Proteïnes: Els anticossos terapèutics són una modalitat important.
  • Formats d'Anticossos Terapèutics: Inclouen anticossos radiomarcats, conjugats anticòs-degradador (DACs), quimeres que dirigeixen els lisosomes (LYTACs) per degradar proteïnes extracel·lulars o de membrana, anticossos biespecífics (BsAbs) que reconeixen dues dianes, i profàrmacs d'anticossos (Probody Therapeutics) que s'activen al microambient tumoral.
  • Enginyeria de Proteïnes i Pèptids: Implica modificar proteïnes naturals com els anticossos (humanització) i citocines per millorar l'activitat i la PK. S'estan desenvolupant formats més petits com els Nanobodies (anticossos d'una sola cadena d'aproximadament 15 kDa) i Pèptids Bicíclics per millorar la penetració en teixits i la fabricació. L'aprenentatge automàtic s'utilitza per dissenyar proteïnes amb funcions desitjades ("RoseTTAfold").
• Àcids Nucleics: Les medicines genòmiques (teràpia gènica, edició genòmica, oligonucleòtids antisentit, siRNA, aptàmers) són un camp en creixement.
  • Teràpies Gèniques: Se centren en malalties monogèniques rares (com l'hemofília B amb Hemgenix, o la drepanocitosi amb Casgevy, la primera teràpia editada amb CRISPR-Cas aprovada). Els reptes inclouen la immunogenicitat i la capacitat limitada dels vectors virals (AAV). S'estan investigant sistemes de lliurament no viral (p. ex., nanopartícules lipídiques, LNPs) per evitar els problemes dels virus. Els alts costos de les teràpies gèniques són un repte important.
  • Teràpies Basades en ARN: Han guanyat importància amb les vacunes d'ARNm contra la COVID-19. S'estan desenvolupant teràpies d'ARNm per a malalties cròniques. El disseny d'ARNm implica la selecció de codons, el disseny de les regions 5' i 3' UTR per optimitzar la traducció i l'estabilitat.
  • Edició d'ARN: Utilitza enzims ADARs per convertir nucleòtids A en I, que es llegeix com a G, oferint una via potencialment més segura que l'edició d'ADN.
  • Interferència d'ARN (siRNA): Els siRNAs (small interfering RNA) silenciïn l'expressió gènica. Sis fàrmacs siRNA ja estan aprovats, amb millores en l'estabilitat i la dosi gràcies a la química de l'estabilització (ESC). Els oligonucleòtids antisentit (ASOs) també s'uneixen a l'ARNm per inhibir directament la traducció o modificar l'splicing.
  • Aptàmers: Molècules d'ADN o ARN de cadena senzilla que s'uneixen directament a dianes proteiques. Tot i els avantatges, només un ha estat comercialitzat amb èxit com a fàrmac.
  • Administració d'ARN: El desenvolupament de nanopartícules lipídiques (LNPs) ha estat crucial per al lliurament d'ARNm i ARN d'interferència, amb l'objectiu d'orientar-se a òrgans específics.
  • Fabricació: La producció a gran escala d'ARNm-LNPs i fàrmacs basats en oligonucleòtids és un repte, però s'estan desenvolupant mètodes per millorar l'escalabilitat i la sostenibilitat.
• Teràpies Cel·lulars:
  • Cèl·lules Mare: L'èxit del trasplantament de medul·la òssia ha demostrat el benefici de substituir cèl·lules malaltes. Les cèl·lules mare hematopoètiques (HSPCs) modificades genèticament i les cèl·lules mare pluripotents induïdes (hiPSCs) tenen un gran potencial per a la teràpia regenerativa, evitant el rebuig immunitari.
  • Teràpies de Cèl·lules Adoptives: Com les Cèl·lules T CAR (Chimeric Antigen Receptor T-cells), que són cèl·lules T del pacient modificades genèticament per atacar cèl·lules canceroses. També s'estan investigant cèl·lules NK i cèl·lules T gamma-delta (γδ). Els efectes adversos com la síndrome d'alliberament de citocines es monitoren. El cost elevat és un desafiament, però s'estan fent esforços per reduir-lo. El desenvolupament de CAR T-cells in vivo eliminaria la necessitat de processar cèl·lules ex vivo.

Desenvolupament i Implementació

• Desenvolupament Preclínic: L'objectiu és reduir l'alta taxa de fracàs en la traducció de dades d'animals a humans. S'estan implementant cèl·lules mare i organoides (models 3D que reprodueixen la complexitat d'òrgans) i la microfisiologia ("lab-on-a-chip" o "organs-on-chips") per a proves in vitro que puguin substituir els models animals.
• Avaluacions de Seguretat: S'estan millorant amb panells de cribratge de farmacologia secundària més amplis i toxicologia investigativa.
• Aproximacions Computacionals:
  • Modelització Farmacocinètica Basada en la Fisiologia (PBPK): Quantifica els paràmetres PK en humans i animals per suportar l'estimació de dosis i la farmacologia de seguretat.
  • IA i ML: S'utilitzen random forests per associar reaccions adverses a fàrmacs amb la farmacologia in vitro, gràfics de coneixement per visualitzar interaccions entre defectes de naixement, gens i fàrmacs, i xarxes neuronals profundes (DNNs) per a prediccions de toxicologia.
• Desenvolupament Clínic:
  • Disseny d'Assajos Clínics: Els dissenys adaptatius, basats en estadístiques bayesianes, són més flexibles i eficients, reduint la mida de la mostra i accelerant els resultats.
  • Augment de l'Eficiència amb ML: L'aprenentatge automàtic, inclosos els grans models de llenguatge (LLMs) com TrialGPT, pot millorar la selecció de pacients, el disseny d'assajos i el processament de dades, ajudant a superar els problemes de reclutament.
  • Altres Aspectes: Es destaca la importància de la disseminació de resultats dels assajos clínics per evitar duplicacions i la vigilància post-comercialització.
• Administració de Fàrmacs: L'administració oral és la preferida, però els nous sistemes de lliurament (DDS) busquen superar barreres com la baixa adherència del pacient i la necessitat d'administració parenteral. S'estan investigant dispositius ingeribles (com SOMA) i microorganismes modificats per a l'administració oral de bioterapèutics.
• Diagnòstics: El diagnòstic precoç és crucial. S'estan fent avenços en totes les àrees (imatge, endoscòpia, patologia, mesura fisiològica, genòmica), particularment amb l'aplicació de l'aprenentatge automàtic per processar dades. Les biòpsies líquides i els dispositius portàtils (wearable devices) tenen un gran potencial per a la monitorització en temps real i la medicina preventiva.

En resum, el llibre destaca com la descoberta de fàrmacs en el segle XXI és un camp en constant expansió, impulsat per l'avanç de la genòmica, la proteòmica, la biologia cel·lular, les noves modalitats d'intervenció (teràpies gèniques, cel·lulars, ARNm) i la revolució de la intel·ligència artificial i l'aprenentatge automàtic, que busquen superar els alts costos i les taxes de fracàs del desenvolupament de medicaments i obrir noves vies per tractar malalties complexes.