18 de juliol 2025

Els determinants socials de la salut

 Handbook on the Social Determinants of Health

Resum del llibre amb IA.

"Handbook on the Social Determinants of Health", editat per Toba Bryant. El llibre, publicat per Edward Elgar Publishing el 2025, té com a objectiu principal aprofundir en la comprensió dels determinants socials de la salut (DSSH) des d'una perspectiva crítica.

El llibre està estructurat en vuit parts, que aborden diferents facetes dels DSSH:

  • Part I: Introducció

    • Aquesta secció, a càrrec de Toba Bryant, estableix els DSSH com una àrea de recerca i acció política consolidada i prolífica a tot el món, amb reconeixement de l'Organització Mundial de la Salut (OMS).
    • Subratlla que la major part del treball teòric i conceptual prové de la literatura en anglès, principalment del Regne Unit, Canadà i Austràlia, mentre que la implementació pràctica en polítiques públiques és més evident als països nòrdics.
    • Critica les aproximacions més estretes basades en mètriques biomèdiques i conductuals individuals, advocant per una perspectiva de realisme crític que s'ocupi de les estructures i processos subjacents que impulsen la qualitat i distribució dels DSSH.
  • Part II: Definició dels Determinants Socials de la Salut

    • Capítols com el de Stella Medvedyuk i Dennis Raphael (Capítol 2) proporcionen una visió històrica que connecta les conceptualitzacions actuals amb les reflexions filosòfiques clàssiques i l'anàlisi de l'economia política del segle XIX. Destaca figures clau com Plató, que ja al segle IV aC va considerar com la desigualtat afectava la societat.
    • Rudolf Virchow (1821-1902) és presentat com el "pare de la patologia cel·lular i la medicina social", qui va argumentar que "la medicina és una ciència social, i la política no és sinó medicina a gran escala". Les seves observacions van vincular la desigualtat social, la pobresa i les condicions de vida i treball amb la malaltia i la mortalitat primerenca.
    • Friedrich Engels (1820-1895) és reconegut per la seva obra "La Condició de la Classe Treballadora a Anglaterra" (1845), que es considera la descripció i anàlisi clàssica de com el capitalisme dona forma a la salut, identificant gairebé tots els DSSH moderns i vinculant els impulsos capitalistes amb la malaltia i la mortalitat prematura.
    • La secció també explora la medicina social llatinoamericana, amb figures com Salvador Allende, qui el 1939 ja vinculava la malaltia amb les condicions polítiques i econòmiques de Xile.
    • Courtney McNamara (Capítol 3) detalla les conceptualitzacions actuals dels DSSH, que sovint fallen en el desafiament de les nocions individualitzades de salut, i proposa una perspectiva d'economia política global per abordar les desigualtats en salut.
  • Part III: La Naturalesa i Distribució dels Determinants Socials de la Salut (el contingut detallat no s'especifica en els extractes, però es pot inferir dels capítols llistats)

    • Stephen Bezruchka (Capítol 4) analitza com els DSSH "passen per sota de la pell" per promoure la salut o causar malaltia, traçant l'estat de salut entre les nacions segons les seves històries de colonització i explotació. Discuteix el càlcul de les taxes de mortalitat i l'ús dels DALYs (anys de vida ajustats per discapacitat), així com la mortalitat infantil com a indicador sensible de salut poblacional.
    • Es destaquen els capítols sobre ingressos i riquesa (Capítol 6), ocupació (Capítol 7, de Scott Aquanno i Toba Bryant), on es vinculen els mals resultats de salut amb l'organització de l'economia política i les relacions de poder.
    • El desenvolupament primerenc (Capítol 8) és crucial, amb estudis que mostren com el baix pes en néixer afecta el desenvolupament cognitiu i com l'estrès matern, la inseguretat econòmica i la violència poden afectar negativament el desenvolupament fetal i infantil.
    • La seguretat alimentària (Capítol 9) és un determinant clau, amb el concepte de "sobirania alimentària" proposat per La Via Campesina.
    • La (in)assequibilitat, (in)seguretat i (in)justícia de l'habitatge (Capítol 10, de Nicola Livingstone) són destacades com a DSSH amb impactes negatius significatius en la salut.
    • Michael J. Prince (Capítol 11) discuteix com el suport públic als ingressos pot millorar la salut pública, especialment al Canadà.
  • Part IV: Poblacions Especials: Els "Ismes" i l'Exclusió Social

    • Aquesta secció examina l'ableisme, el classisme, el racisme, el sexisme, el colonialisme i l'imperialisme ("els ismes") com a subconjunts del capitalisme que condueixen a condicions socials deficients i mala salut per a dones, persones amb discapacitat, poblacions de color i, especialment, poblacions indígenes.
    • Jen Rinaldi (Capítol 12) utilitza el cas de l'Huronia Regional Centre (un antic centre per a persones amb discapacitat intel·lectual al Canadà) per il·lustrar com la institucionalització total és una forma de violència estructural ableista que determina resultats de salut negatius, incloent-hi malalties i lesions freqüents a causa de les condicions de vida congregada.
    • Elizabeth McGibbon (Capítol 13) explora el classisme i com l'estrès de l'opressió de classe s'incrusta en el cos ("what the body remembers"), afectant la salut a nivell biològic, psicològic i social. Proposa que el classisme travessa els altres "ismes" (ableisme, edatisme, sexisme, racisme) i "aprofundiex les inequitats en salut". Defineix la "mort social" com un resultat d'aquestes condicions.
    • Arnel M. Borras (Capítol 14) analitza l'impacte dels llegats colonials i imperials en les inequitats de salut racialitzades als EUA, Canadà i el Regne Unit, emfatitzant la importància d'una economia política crítica.
    • Denise L. Spitzer (Capítol 15) situa la migració com un DSSH interseccional i encarnat, mostrant com les condicions de precarietat i les divisions del treball de gènere i racialitzades afecten la salut dels treballadors migrants.
    • Ted Schrecker (Capítol 16) explora la salut metropolitana destacant "mons epidemiològics" desiguals dins de les ciutats, on la privatització i l'austeritat urbana porten a la falta d'accés a serveis bàsics com l'aigua potable, com es va veure a Flint (Michigan).
    • Darrel Manitowabi (Capítol 17) se centra en el colonialisme com a determinant social crític de la salut dels pobles indígenes, destacant les seves pitjors condicions de salut i la necessitat de descolonitzar les relacions estat-indígenes.
    • Cristian Montenegro i Felipe Szabzon (Capítol 18) desafien la conceptualització convencional del "social" en els DSSH des de perspectives sud-americanes, destacant les desigualtats socioeconòmiques i territorials a Llatinoamèrica.
  • Part V: Geografies d'Especial Importància

    • S'examina els DSSH a Àfrica (Morris D. C. Komakech, Capítol 19), destacant l'impacte continuat del colonialisme i la falta de dades desglossades sobre la salut dels pobles indígenes.
    • La secció sobre resistència als antimicrobians (AMR) a l'Àsia del Sud (Katia S. Mohindra, Fariha Haseen i Madison Adams, Capítol 20) argumenta la necessitat d'una perspectiva social per entendre l'AMR ("superbacteris"), integrant els DSSH per anar més enllà dels enfocaments biomèdics i abordar les arrels socials del problema.
    • Ursula Trummer, Sonja Novak-Zezula i Ina Teresa Wilczewska (Capítol 21) exploren els DSSH a l'Europa Continental, destacant la rellevància de la migració per mantenir els règims de benestar i les inequitats de salut que experimenten els migrants.
    • Jaime Llambías-Wolff (Capítol 22) examina l'establiment d'un model de mercat de l'atenció sanitària a Xile entre 1973 i 1990 sota la dictadura, que va substituir un consens per a un estat del benestar per una concepció individualista de la salut.
    • Elisabeth Fosse (Capítol 23) ofereix una perspectiva nòrdica sobre les polítiques per abordar els DSSH, caracteritzades per la solidaritat, l'universalisme i la redistribució de recursos a través de sistemes fiscals progressius.
    • Fran Baum i Toby Freeman (Capítol 24) analitzen els DSSH a Austràlia, amb un enfocament en l'impacte de la colonització en les poblacions aborígens i de les Torres de l'Estret.
  • Part VI: Temes Emergents

    • Ted Schrecker (Capítol 25) explora la globalització econòmica i com les decisions polítiques nacionals i les condicionalitats de les institucions financeres internacionals (com el Banc Mundial i l'FMI) limiten l'espai polític dels països d'ingressos baixos i mitjans, perpetuant la precarietat laboral.
    • Gerry McCartney (Capítol 26) aborda l'austeritat i els seus impactes en la salut de la població.
    • Dennis Raphael i Toba Bryant (Capítol 27) discuteixen la crisi del capitalisme i l'augment de l'interès per avançar cap a un sistema econòmic per millorar la salut de les poblacions, argumentant que la transformació cap a una societat socialista podria ser una necessitat per a la supervivència.
    • Elizabeth McGibbon (Capítol 28) introdueix el concepte dels Antropocens i la seva "sinergia tòxica" amb les creixents inequitats en els DSSH, assenyalant que la globalització neoliberal és tant la causa com el punt focal per a la intervenció.
  • Part VII: Avançant

    • Aquesta part identifica aplicacions exitoses dels DSSH en polítiques públiques.
    • Dennis Pilon (Capítol 29) defensa una revitalització de la política d'esquerres.
    • Simon Winlow (Capítol 30) examina la mercantilització de la política contemporània i les oportunitats per desafiar.
    • Shauna MacKinnon (Capítol 31) destaca la importància de comprendre la relació entre el capitalisme i l'augment de la desigualtat com una oportunitat per a la mobilització col·lectiva i la construcció de moviments interseccionals per desafiar les causes sistèmiques de les inequitats en salut.
  • Part VIII: Conclusió

    • Toba Bryant (Capítol 32) conclou que les contribucions del manual subratllen el context polític i econòmic i els processos generatius associats que produeixen i perpetuen les desigualtats en salut com a barreres significatives al canvi progressista.
    • Reitera que el capitalisme ha generat una crisi que ha soscavat els processos democràtics i els serveis públics per protegir l'acumulació de capital sense restriccions.

En resum, el "Handbook on the Social Determinants of Health" és una investigació exhaustiva i crítica que desafia les perspectives individualistes de la salut i emfatitza la necessitat de comprendre i abordar les arrels sistèmiques, històriques i polítiques de les desigualtats en salut,. Proposa un camí cap a la transformació social i política per aconseguir una millor qualitat i una distribució equitativa dels DSSH.

17 de juliol 2025

La igualtat política i els dos principis de justícia

 The Social Contract: Political Equality from Putney to Rawls

A continuació, es presenta un resum detallat del llibre amb IA "The Social Contract: Political Equality from Putney to Rawls":

El llibre de William A. Edmundson examina la tradició del contracte social, des dels seus orígens en la Revolució Anglesa fins a la seva culminació en l'obra de John Rawls al segle XX. L'autor explora la idea que un govern legítim es basa en el consentiment d'iguals lliures i com aquesta noció, després de caure en desús al segle XIX, va ser revitalitzada per Rawls per assegurar els guanys de la democràcia, la tolerància i el govern limitat que teories morals com l'utilitarisme no podien garantir. El llibre també defensa la convicció de Rawls que la igualtat política és integral a la idea de reciprocitat que és el nucli d'aquesta tradició.

Sobre l'Autor William A. Edmundson és professor emèrit de Dret i Filosofia a la Universitat Estatal de Geòrgia. És autor de diverses obres sobre temes com la democràcia, els drets humans, la justícia distributiva i l'obligació política.

Capítols i Temes Clau

  1. Els Debats de Putney (1647):

    • Context Històric: La Revolució Anglesa (1642-1651), també coneguda com la Guerra Civil Anglesa, va portar a la deposició i execució del Rei Carles I. L'exèrcit rebel, el New Model Army, es va dividir en dues faccions: els "Grandees" (liderats per Cromwell) i els "Nous Agitadors" (influenciats pels Levellers, que defensaven una línia radicalment igualitària).
    • Qüestions Clau: Els debats es van centrar en dues qüestions: si els soldats estaven obligats pels termes de la "Declaració de l'Exèrcit" (que limitava el sufragi als propietaris) i qui havia de tenir veu en el futur govern. Els Agitadors defensaven el sufragi universal masculí adult.
    • Arguments dels Grandees (Ireton): Ireton va argumentar que els pactes (com la Declaració) eren vinculants independentment de la llei natural. Va defensar que el sufragi limitat era consistent amb la pràctica establerta (una "constitució antiga" no escrita) i que era necessari per protegir la propietat, que també es fonamentava en el pacte humà. Va témer l'anarquia si les nocions individuals de justícia invalidaven els acords.
    • Arguments dels Agitadors (Rainsborough): Rainsborough va afirmar que "l'home més pobre d'Anglaterra té una vida per viure com el més ric" i, per tant, tot home ha de consentir el govern sota el qual viu. Va invocar un dret natural a la veu en el govern, tot i que no va qüestionar la desigualtat existent de la propietat.
    • El dilema de la propietat i el sufragi: Ireton va contrarestar que els drets polítics s'alineaven amb els drets de propietat (artificials), no amb els drets naturals. Va expressar la por que el sufragi universal pogués portar a la confiscació de la propietat. La discussió va subratllar que la qualificació de la propietat era un proxy per a la "raonabilitat" i la independència dels electors.
    • Consens i Desacord: Hi havia acord sobre la igualtat natural de les persones, l'aversió a la tirania i l'anarquia, i el govern per consentiment, però un desacord profund sobre la igualtat política i l'extensió del sufragi.
  2. Thomas Hobbes:

    • Objectiu: Hobbes, que va viure l'agitació de la Guerra Civil Anglesa, pretenia vindicar l'autoritat absoluta i indivisible del sobirà per garantir la pau, especialment en matèria religiosa i financera.
    • Raó i Por: La seva filosofia es basa en la raó (com "càlcul" de conseqüències) i la por, la qual cosa el porta a concloure que les opinions individuals sobre la justícia ("paraules de significació inconstant") porten a la catàstrofe sense un àrbitre.
    • Estat de Naturalesa: Hobbes descriu un "estat de mera naturalesa" com una "guerra de tots contra tots", una vida "solitària, pobra, desagradable, brutal i curta". La igualtat natural dels homes els porta a la competència i el conflicte.
    • Pactes i Sobirania: Els pactes només són vinculants si hi ha un "poder comú" amb "força suficient per obligar al compliment". L'única manera d'establir aquest poder és que tots confereixin "tot el seu poder i força a un sol home o a una assemblea d'homes". El sobirà no està obligat per cap pacte amb el poble i no pot cometre una injustícia contra ell, ja que les seves accions són autoritzades pel poble mateix.
    • Propietat: Els drets de propietat no deriven de la llei natural sinó de la llei civil dictada pel Sobirà. El Sobirà conserva un interès de propietat en totes les terres per satisfer les necessitats públiques.
    • Tolerància i Estabilitat: Hobbes rebutja la tolerància religiosa i el govern limitat en la forma que avui els coneixem. El sobirà ha de determinar la forma de culte i té poder absolut sobre el clergat per evitar la divisió i la guerra civil, ja que la por als esperits pot portar a la rebel·lió. No obstant, Hobbes permet la hipocresia religiosa (la salvació depèn només de la creença interna), fet que el fa, paradoxalment, més "tolerant" en la pràctica que Locke o Rousseau.
  3. John Locke:

    • Objectiu: Locke buscava justificar l'oposició a la monarquia dins d'una monarquia constitucional ("mixta") on el poder sobirà es comparteix entre el monarca i el Parlament.
    • Estat de Naturalesa: És un "Estat de Perfecta Llibertat" i "Igualtat" dins dels límits de la Llei de la Natura. Aquesta llei no és de llicència, sinó que inclou drets i deures clars, com el "dret executiu natural" de cada persona a fer complir la llei de la natura i castigar les seves violacions.
    • Inconvenients de l'Estat de Naturalesa: Encara que no és una guerra hobbesiana, Locke reconeix que és "inconvenient" perquè els homes són jutges en els seus propis casos, la qual cosa pot portar a parcialitat i venjança. El govern civil és el "remei adequat" per a aquests inconvenients.
    • Propietat com a Dret Natural: La doctrina distintiva de Locke és que els drets de propietat sobre les "coses externes" preexisteixen a la formació del govern. Mitjançant la "teoria del treball d'apropiació inicial", un individu adquireix propietat "barrejant el seu treball" amb allò comú, sempre que quedi "prou i tan bo en comú per als altres" (la "clàusula de Locke"). La invenció dels diners, per "consentiment tàcit", permet l'acumulació il·limitada de propietat.
    • Societat Política i Consentiment: Els homes abandonen l'estat de naturalesa i entren en la societat civil mitjançant el consentiment per tal de preservar la seva propietat (vides, llibertats i possessions). Locke distingeix entre consentiment exprés (per a membres permanents) i consentiment tàcit (per l'ús o la possessió de terres dins del territori, que obliga mentre un roman allà).
    • Govern Limitat: El govern legítim "no és, ni pot ser possiblement Arbitrari sobre les Vides i Fortunes del Poble". Locke estableix quatre límits al govern: no arbitrarietat, govern de la llei, santedat de la propietat privada i no delegació del poder legislatiu. No obstant, Locke també reconeix una "prerrogativa" executiva per actuar discretament, fins i tot "contra la llei" en benefici públic.
    • Dret de Resistència: El poble conserva el dret a "apel·lar al Cel" (i a dissoldre el govern) quan se'l priva dels seus drets o se'l sotmet a un poder sense dret.
    • Interpretació de Rawls: Rawls suggereix que Locke veia els que signaven el contracte amb coneixement dels seus interessos particulars, però que el seu marc pot ser interpretat d'una manera més igualitària, incloent la distribució de la propietat com a part del contracte social.
  4. La Crítica de David Hume:

    • Context: Hume va viure en un període més assentat de la història britànica i es va mostrar escèptic envers les teories del contracte social.
    • Govern i Convenció: Hume argumenta que el govern civil sorgeix no d'un pacte exprés, sinó d'un hàbit general de submissió a un líder, d'una "convenció" basada en la utilitat mútua (com dos homes remant un vaixell sense promeses). La justícia mateixa sorgeix de convencions socials.
    • "Unnecessary Shuffle": Hume rebutja la idea de derivar el deure d'obediència política del deure de complir les promeses, ja que ambdós es fonamenten directament en les "necessitats de la societat". Considera que el "consentiment tàcit" manca d'una base sòlida.
    • Revolució: Adverteix que intentar basar constantment el govern en el consentiment renovat de cada generació portaria a la inestabilitat i l'anarquia.
    • Reciprocitat: Malgrat la seva crítica, Gauthier interpreta Hume com a defensor d'una forma de reciprocitat on les convencions de justícia consideren el "benestar de cadascú" individualment, garantint que ningú estigui en una posició pitjor que sense la convenció.
  5. Jean-Jacques Rousseau:

    • Origen de la Desigualtat: En el Segon Discurs, Rousseau presenta un estat de naturalesa inicialment pacífic i no competitiu. La desigualtat sorgeix amb el desenvolupament social, la propietat (el primer a tancar un terreny i ser cregut va ser el "veritable fundador de la societat civil"), i l'aparició de l'"amour propre" (interès en l'estima dels altres) que magnifica les diferències naturals i porta a la gelosia i la competència.
    • El Contracte Social: Rousseau busca una "forma d'associació que defensi i protegeixi la persona i els béns de cada associat amb tota la força comuna, i per mitjà de la qual cadascú, unint-se a tots, no obeeixi, no obstant, més que a si mateix i romangui tan lliure com abans".
    • Alienació Total: Les clàusules del contracte es redueixen a la "alienació total de cada associat amb tots els seus drets a tota la comunitat". Això assegura que "la condició és igual per a tots, i com que la condició és igual per a tots, ningú té cap interès a fer-la feixuga per a la resta". L'objectiu és que ningú estigui pitjor per entrar en societat.
    • Voluntat General: La "voluntat general" és la voluntat de la comunitat que s'expressa sota els termes del contracte social, dirigida al bé comú. Es distingeix de la "voluntat de tots" (una mera agregació d'interessos particulars). Els individus es veuen obligats a "escollir per a tots" des d'una perspectiva que abstrau els seus interessos particulars.
    • Propietat en el Contracte Social: Rousseau tracta el sistema de propietat com a part del contracte social (convencional), a diferència de Locke (natural).
    • Religió Civil i Estabilitat: Rousseau reconeix la perspicàcia de Hobbes en veure la necessitat d'unir el poder civil i espiritual per a l'estabilitat. Proposa una "religió civil" amb dogmes simples (existència de la deïtat, vida futura, santedat del contracte social) i un dogma negatiu: "qui s'atreveix a dir, no hi ha salvació fora de l'Església, ha de ser expulsat de l'Estat". Això mostra una intolerància teològica per a aquells que no toleren els altres, la qual cosa el posa en contrast amb Hobbes, que acceptaria la hipocresia.
  6. L'Ascens de l'Utilitarisme al Segle XIX:

    • El segle XIX va veure un declivi de la teoria del contracte social.
    • Jeremy Bentham: Va ridiculitzar la idea del contracte social, però va defensar el sufragi universal masculí i altres reformes parlamentàries basades en el "principi de la major felicitat" (utilitarisme).
    • John Stuart Mill: Encara que utilitarista, Mill va reconèixer un "límit moral" al poder del govern en les teories del contracte social: el govern no ha de prendre a cap individu més del que li dóna, i tothom ha de beneficiar-se de viure en societat (un "criteri de reciprocitat"). Va defensar un sufragi ampli (incloent dones), però també el vot plural per als més educats o intel·ligents.
  7. John Rawls, Revivalista del Contracte Social:

    • Projecte: Rawls va buscar "generalitzar i portar a un nivell d'abstracció superior la concepció tradicional del contracte social". El seu objectiu principal era oferir una alternativa a l'utilitarisme que pogués protegir la "inviolabilitat" de cada persona.
    • La Posició Original i el Vel d'Ignorància: El "vel d'ignorància" és un dispositiu que priva les parts hipotètiques del coneixement de les seves posicions socials, talents, sexe, raça o doctrines comprehensives particulars. Això garanteix que l'elecció dels principis de justícia sigui equitativa i imparcial, modelant la llibertat i la igualtat dels ciutadans. Representa la idea de Rousseau que "cadascú es veu obligat a triar per a tots".
    • Béns Primaris: Les parts en la posició original estan motivades per maximitzar la seva part de "béns primaris" (drets, llibertats, oportunitats, ingressos, riquesa i les bases socials de l'autoestima).
    • Els Dos Principis de Justícia ("La Justícia com a Equitat"):
      • (a) Principi de Llibertats Bàsiques Iguals: Cada persona té el mateix dret inalienable a un esquema totalment adequat de llibertats bàsiques iguals, compatible amb el mateix esquema per a tots. Aquestes inclouen llibertat de consciència, d'expressió, dret de vot i a la propietat personal.
      • (b) Principi de la Diferència i Igualtat Equitativa d'Oportunitats: Les desigualtats socials i econòmiques han de satisfer dues condicions: estar lligades a càrrecs i posicions oberts a tots sota condicions d'igualtat equitativa d'oportunitats, i ser per al "màxim benefici dels membres menys afavorits de la societat".
    • Prioritat Lexical: El primer principi té prioritat absoluta sobre el segon. Això significa que les llibertats bàsiques no es poden intercanviar per guanys econòmics, i la igualtat equitativa d'oportunitats té prioritat sobre el principi de la diferència. Aquesta prioritat es justifica per la importància de les "interessos d'ordre superior" dels ciutadans a desenvolupar la seva capacitat de formar i perseguir una concepció de la bona vida.
    • Crítica a l'Utilitarisme: Rawls argumenta que l'utilitarisme, en la seva cerca de maximitzar la utilitat mitjana, pot permetre restriccions o negacions de les llibertats bàsiques d'alguns en benefici de la societat en el seu conjunt, la qual cosa és "totalment inacceptable i intolerable" per a les parts en la posició original. Utilitza la "regla maximin" (triar l'opció amb el pitjor resultat menys dolent) com a principi de decisió en condicions d'incertesa.
    • Estructura Bàsica de la Societat: La justícia s'aplica principalment a l'"estructura bàsica de la societat" (les principals institucions polítiques i socials i com s'integren en un sistema de cooperació), no a associacions més petites. Rawls ho veu com un sistema de cooperació per a la producció de mitjans per a la subsistència i el bé comú.
    • Justícia Procedimental Pura: Rawls vol que la distribució d'ingressos i riquesa es pugui veure com un assumpte de justícia procedimental pura, si les institucions de fons són justes. Això implica regular l'estructura bàsica al llarg del temps per evitar l'erosió de la justícia, fins i tot si les transaccions individuals són justes.
    • Societat Ben Ordenada: És una societat regulada eficaçment per una concepció pública de la justícia que tots els ciutadans accepten i s'esforcen per complir. Això requereix estabilitat "per les raons adequades", fomentant virtuts cooperatives i respecte mutu.
    • Igualtat Política (Valor Just): Rawls insisteix en el "valor just de les llibertats polítiques", la qual cosa significa que els ciutadans igualment dotats i motivats tinguin una influència aproximadament igual en la política, independentment de la seva classe o riquesa. Això es pot aconseguir amb el finançament públic de les eleccions, la regulació de les contribucions de campanya i la dispersió de la propietat. Aquesta igualtat és crucial per a l'autoestima dels ciutadans i la vitalitat de la vida cívica.
    • Fet del Pluralisme Raonable i de l'Opression: Rawls va reconèixer que una societat justa i liberal ha d'esperar i acollir una pluralitat de doctrines comprehensives (religioses, filosòfiques, morals) raonables i incompatibles. No es pot mantenir un consens basat en una única doctrina sense l'"ús opressiu del poder estatal". Això porta al "Principi Liberal de Legitimitat": el poder polític només és legítim si s'exerceix d'acord amb una constitució que els ciutadans lliures i iguals poden raonablement acceptar.
    • Criteri de Reciprocitat: Aquest criteri és fonamental per a la doctrina del contracte de Rawls. Requereix un "benefici mutu respecte a una línia de base adequada" (que no és l'statu quo, sinó la igualtat). Les desigualtats només són admissibles si beneficien cada ciutadà representatiu. La reciprocitat justifica la garantia del valor just de les llibertats polítiques i un mínim social.
    • El Dilema de Rawls: La qüestió esdevé si la justícia com a equitat, per ser estable "per les raons correctes", requereix una educació cívica i una aculturació que, segons el fet de l'opressió, serien il·legítimament coercitives.

Conclusió El llibre conclou que, tot i les diferències fonamentals en el contingut del contracte social entre els pensadors de la tradició, la noció perdura com un "tòpic durador". La tradició del contracte social dota l'estat de poders morals, però també el limita amb certes immunitats per al poble, definint un "govern limitat" com una característica acceptada. Rawls va intentar donar especificitat a aquest contingut, especialment la igualtat política, per tal de superar la fragmentació i la disputa sobre la justícia. Encara que alguns crítics qüestionen si la teoria de Rawls pot superar el pluralisme de la justícia sense recórrer a una opressió, el projecte de Rawls proporciona un marc per abordar la legitimitat política i la igualtat en les democràcies constitucionals modernes. Edmundson convida el lector a jutjar si el discurs del contracte ha estat útil per al progrés moral.




16 de juliol 2025

Pharma, big pharma (38)

 Twenty-first Century Drug Discovery: An Expanding Landscape

Llibre resumit amb IA.

El llibre "Twenty-first Century Drug Discovery: An Expanding Landscape", editat per Edward D. Zanders, és una obra que sorgeix a partir dels seus cursos de formació en descoberta de fàrmacs, amb l'objectiu de cobrir els temes emergents en la R+D biofarmacèutica. El text inicial del llibre va ser generat per ChatGPT, il·lustrant el poder dels models de llenguatge grans.

El llibre es divideix en dues parts principals: l'estat actual de la descoberta i el desenvolupament de fàrmacs (a partir del 2025) i les oportunitats emergents.

Part I: Estat Actual de la Descoberta i el Desenvolupament de Fàrmacs

Introducció

La descoberta i el desenvolupament de fàrmacs sempre han estat complexos, fins i tot quan els medicaments eren gairebé exclusivament petites molècules orgàniques. El segle XXI ha vist avenços significatius, amb innovacions tecnològiques i noves perspectives científiques que han transformat el panorama. Medicaments que abans eren novetat, com els anticossos monoclonals, ara estan fermament establerts, i més recentment, les teràpies gèniques i els fàrmacs basats en àcids nucleics, juntament amb les teràpies cel·lulars, han arribat a la clínica.

Tipus de Medicaments i Tendències del Mercat

El 2025, les petites molècules orgàniques continuen sent la majoria dels medicaments receptats i de venda lliure, per la seva facilitat i baix cost de fabricació, sovint amb administració oral. No obstant això, la proporció de petites molècules entre els 10 productes més venuts globalment ha disminuït dràsticament: del 90% el 2003 al 20% el 2023, amb un augment notable de les teràpies basades en proteïnes (principalment anticossos monoclonals) i vacunes basades en ARNm (com Comirnaty). Això ha portat a una ampliació significativa de les línies de productes de les empreses biofarmacèutiques des del canvi de mil·lenni.

Aspectes Comercials i Reguladors de la Indústria Biofarmacèutica

La indústria biofarmacèutica global és una gran xarxa d'organitzacions, amb els EUA mantenint-se com el mercat més gran. El 2024, hi havia 6124 empreses biofarmacèutiques amb línies d'R+D actives.

  • Organització de la Indústria: Inclou grans farmacèutiques, petites biotecnològiques, organitzacions de recerca per contracte (CROs), acadèmia (amb finançament governamental per a recerca bàsica), organitzacions filantròpiques (com la Fundació Bill i Melinda Gates i la Iniciativa Chan Zuckerberg), suport legal (propietat intel·lectual, contractes) i fabricants d'equips i consumibles.
  • Assumptes Reguladors: Els productes biofarmacèutics estan estrictament regulats per agències com la FDA (EUA), EMA (Europa), PMDA (Japó) i NMPA (Xina). Aquestes agències regeixen les sol·licituds clau com la Investigational New Drug (IND) o Clinical Trial Authorisation (CTA) per a proves en humans, i la New Drug Application (NDA) o Marketing Authorisation Application (MAA) per a l'aprovació de comercialització. Organitzacions com l'ICH (International Council for Harmonisation) busquen harmonitzar els procediments globals per fer el desenvolupament de fàrmacs més eficient.
  • Farmacoeconomia: La indústria biofarmacèutica és sovint acusada de lucre excessiu. El cost de desenvolupar un fàrmac es va estimar en 2.600 milions de dòlars el 2016, incloent programes fallits i el cost del capital. Els acords basats en el valor (VBAs) vinculen el preu dels tractaments als resultats clínics, sent crucials per a les teràpies avançades costoses, com les teràpies gèniques que poden costar milions de dòlars, però que potencialment són curatives ("un cop i ja està").
  • Propietat Intel·lectual (IP): La IP és fonamental per a les activitats comercials de la indústria. Inclou drets d'autor, secrets comercials, marques registrades, bailments (acords de transferència de material) i patents. Les patents tenen una vida útil de 20 anys des de la presentació, però el temps de desenvolupament del fàrmac redueix la protecció efectiva al mercat. Es poden obtenir extensions de fins a 5 anys. Les patents de composició de matèria protegeixen compostos nous. La patentabilitat de teràpies gèniques i cel·lulars és complexa; per exemple, els gens humans no es poden patentar per ser "productes de la natura", però les cèl·lules modificades i els àcids nucleics sí que poden rebre protecció IP. El llibre discuteix el "patent cliff" (pèrdua de ingressos per la competència genèrica) i l'"evergreening" (extensió de la vida útil de les patents mitjançant patents secundàries per reformulacions, noves indicacions o formes químiques/físiques). També esmenta les patents de segon ús mèdic.

Línia de Descoberta de Fàrmacs Actual

El procés és una seqüència complexa de processos i interrelacions que no sempre segueixen una línia de temps lineal.

  • Descoberta: S'inicia amb la identificació de dianes (targets), que pot ser l'observació d'un ús per a una molècula existent o la identificació d'una diana biològica basada en observacions de laboratori i clíniques. La genètica pot revelar noves dianes. Es busca l'eficiència a través de la identificació i validació d'alt rendiment amb eines com la genòmica i l'ús de mètodes computacionals com l'aprenentatge automàtic (machine learning). La selecció de la intervenció adequada és crucial, per exemple, els anticossos monoclonals per a interaccions proteïna-proteïna complexes.
  • Desenvolupament Preclínic: Aquesta fase, entre la selecció del candidat a fàrmac i la presentació de l'IND/CTA, és un "vall de la mort" amb una alta taxa de fracàs.
    • Fabricació: La producció del candidat ha de ser rendible, especialment per a productes de teràpia avançada (ATMPs).
    • Formulació: Assegura que l'ingredient farmacèutic actiu (API) estigui disponible de manera consistent al cos, abordant problemes com la solubilitat en aigua.
    • DMPK (Metabolisme i Farmacocinètica): Avalua com el cos afecta el fàrmac (farmacocinètica, PK, inclou absorció, distribució, metabolisme, excreció - ADME) i com el fàrmac afecta el cos (farmacodinàmica, PD). El fetge és el lloc principal del metabolisme. Es discuteix l'ús de profàrmacs i fàrmacs deuterats per millorar la PK.
    • Farmacologia de Seguretat: Requisit regulador per garantir la seguretat en humans, incloent proves en espècies animals i avaluació d'efectes cardíacs (torsades de pointes).
    • Toxicologia i Farmacologia Secundària: Examina els efectes sobre les estructures corporals (carcinogenicitat, genotoxicitat, etc.) i les interaccions amb dianes no desitjades (off-target). La FDA ara permet evitar proves amb animals si es pot demostrar raonablement la seguretat.
    • Interaccions Farmacològiques: Principalment a través dels enzims CYP450, que poden inhibir o induir la concentració d'altres fàrmacs.
    • Sol·licitud IND/CTA: Es basa en totes les dades preclíniques acumulades per estimar la dosi per a les primeres proves en humans (FTIH).
  • Desenvolupament Clínic:
    • Fases dels Assajos Clínics: Van de la fase 0 (microdosis, exploratòria en humans) a la fase V (vigilància post-comercialització). El llibre destaca la possibilitat de realitzar assajos de fase 0 per guanyar confiança en l'exposició humana i evitar models animals.
    • Farmacovigilància: Detecció, avaluació, comprensió i prevenció d'efectes adversos dels medicaments.
  • Aprovació Reguladora i Comercialització:
    • Procediments Regulats: Inclouen Good Laboratory Practice (GLP), Good Clinical Practice (GCP) i Good Manufacturing Practice (GMP) per garantir la qualitat i la seguretat en tot el procés.
    • Autorització de Comercialització: Un cop el fàrmac ha demostrat eficàcia i seguretat en assajos clínics de fase III, es pot sol·licitar l'aprovació reguladora. Existeixen procediments ràpids per a emergències de salut pública (Emergency Use Authorisations - EUAs, Conditional Marketing Authorisations - CMAs).

Aproximacions Computacionals a la Descoberta de Fàrmacs

Els ordinadors han revolucionat la descoberta de fàrmacs.

  • Biologia Molecular i Estructural: Des de la determinació de l'estructura 3D de proteïnes mitjançant cristal·lografia de raigs X (John Kendrew) fins a la predicció de la conformació de proteïnes (protein folding problem) i el desenvolupament de la bioinformàtica (Margaret Dayhoff). Les bases de dades de seqüències de nucleòtids i proteïnes són fonamentals.
  • Quimioinformàtica i Cribratge Virtual: La quimioinformàtica gestiona la informació química. El cribratge virtual simula interaccions entre molècules i dianes per identificar candidats a fàrmacs in silico, amb l'objectiu de reduir el temps i l'esforç. S'utilitzen funcions de puntuació i algorismes de cerca per predir l'afinitat d'unió.
  • Biologia de Sistemes: Adopta un enfocament de dalt a baix per entendre els sistemes biològics complexos (cèl·lula/teixit) utilitzant eines computacionals.
  • Intel·ligència Artificial (IA) i Aprenentatge Automàtic (ML): La IA és un camp ampli, amb el ML com a subcamp que aprèn de dades, i el Deep Learning (DL) com el camp més actiu del ML basat en xarxes neuronals profundes.
    • Aplicacions en R+D: Permet analitzar malalties complexes i identificar dianes de fàrmacs i diagnòstics mitjançant la mineria de grans volums de literatura biomèdica i bases de dades com UK Biobank.
    • Conceptes Bàsics: Es descriuen arbres de decisió (usats per classificar dades), random forests (col·leccions d'arbres de decisió per resultats més robustos) i xarxes neuronals profundes (DNNs) que imiten el cervell humà.
    • Models Fonamentals: Inclouen Transformers (per processar seqüències, com el llenguatge natural) i Diffusion Models (per generar dades, com la imatge a text).
    • Gràfics de Coneixement (Knowledge Graphs - KGs): Integren fonts d'informació biomèdica en un gràfic on els nodes representen entitats i les vores representen relacions, facilitant la consulta i generació d'hipòtesis.
    • Fluxos de Treball (Workflows): Des de l'adquisició de dades (text, dades experimentals, APIs) fins a l'avaluació del rendiment del model (precisió, recall, puntuació F1).
    • Desafiaments: Tot i l'entusiasme, hi ha problemes com la "al·lucinació" en els models de llenguatge grans. També hi ha qüestions de propietat intel·lectual, ja que els algorismes d'IA sovint es consideren idees abstractes i no patentables als EUA.
    • Recursos de Càlcul (Compute): La IA requereix recursos de hardware (GPUs) massius, amb un alt cost financer, i s'està explorant la computació neuromòrfica basada en l'estructura del cervell.

Part II: Oportunitats Emergents

Punts d'Impacte Científic

L'objectiu futur és una medicina ideal: oralment biodisponible, que indueixi remissió de la malaltia o control a llarg termini en una àmplia població, ben tolerada i rendible. Això implica el repte de substituir les bioterapèutiques amb petites molècules o millorar l'administració oral de molècules grans. L'aprenentatge automàtic es preveu que tingui un impacte a totes les etapes de la línia de descoberta de fàrmacs.

Cerca de Dianes (Targets)

  • Antecedents Històrics: Des dels "bales màgiques" de Paul Ehrlich, els receptors i els enzims s'han consolidat com a dianes principals. L'enginyeria genètica primerenca, amb la clonació de gens receptors, va obrir el camí per a l'anàlisi del genoma humà complet.
  • Descoberta Tradicional de Dianes: Implica estudiar mecanismes biològics i utilitzar recursos de la literatura en línia (com PubMed) per identificar oportunitats. La serendipitat (descobriments accidentals) continua sent un factor, malgrat l'augment de les dades i els models computacionals.
  • Genòmica:
    • Seqüències del Genoma Humà: El Projecte Genoma Humà (completat el 2003 i el 2022 amb el 8% restant) ha proporcionat el fonament. La diversitat de genomes és crucial per identificar variants genètiques i dianes de fàrmacs, amb esforços per seqüenciar poblacions subrepresentades.
    • El Genoma Fosc (Dark Genome): El 98% del genoma humà amb funció poc entesa, incloent retrotransposons i ARN no codificants (lncRNAs), que poden ser dianes terapèutiques.
    • Seqüenciació de Segona i Tercera Generació: Inclouen piroseqüenciació, seqüenciació per síntesi (Illumina), i tecnologies d'lectura llarga d'alta precisió com PacBio HiFi i Oxford Nanopore. La gran quantitat de dades (exabytes) generades requereix arquitectures de computació i bioinformàtica sofisticades.
    • Variants de Seqüència: Mutacions (SBS, DBS, Indels, CN, SV, RNA SBS, SNP, Microsatèl·lits) que contribueixen a la variació fenotípica.
    • Cartografia de Gens de Malaltia:
      • Malalties Mendelianes: Causades per un sol gen, amb bases de dades com OMIM que s'han expandit gràcies a la seqüenciació d'exomes.
      • Estudis d'Associació de Genoma Complet (GWAS): Identifiquen variants genètiques comunes i rares associades a fenotips d'interès, com la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC).
      • Locus de Trets Quantitatius (QTL): Regions d'ADN associades amb trets fenotípics variables.
      • Randomització Mendeliana (MR): Utilitza variants genètiques com a variables instrumentals per inferir causalitat entre l'exposició (gens) i el resultat (malaltia), ajudant a prioritzar dianes farmacològiques.
    • Genomes del Càncer: El càncer és una malaltia genètica inestable amb mutacions somàtiques. Els estudis de WGS revelen la diversitat de signatures mutacionals geogràfiques i identifiquen gens driver.
  • Genòmica Funcional - Expressió Gènica:
    • Transcriptòmica: Catàleg de tots els tipus de transcripcions d'ADN (mRNA, lncRNAs, miRNAs). La seqüenciació d'ARN de cèl·lula única (scRNA-seq) ha permès examinar la transcripció a un nivell de resolució sense precedents, amb models d'aprenentatge profund com Geneformer que prediuen la regulació gènica.
    • Regulació Transcripcional: Implica el genoma 3D, la cromatina i les modificacions epigenètiques. Tècniques com ATAC-seq i ChIP-seq analitzen l'accessibilitat de la cromatina i la unió de factors de transcripció. S'estan desenvolupant mètodes de cèl·lula única i assajos reporters massivament paral·lels (MPRAs) per a una anàlisi més fina.
    • Splicing Pre-mRNA: El splicing alternatiu genera múltiples isoformes d'ARNm i pot contribuir a malalties, sent una diana biofarmacèutica.
    • Epigenètica: Modificacions (com la metilació de l'ADN i les modificacions de les histones) que regulen l'expressió gènica. Les disfuncions epigenètiques són dianes potencials.
  • Edició del Genoma:
    • CRISPR-Cas9: Un potent mètode d'edició gènica derivat de bacteris, que permet la modificació selectiva de seqüències d'ADN. S'estan desenvolupant variants de Cas més petites i l'aprenentatge automàtic ajuda a identificar-les.
    • Edició de l'Epigenoma: Implica modificar epigenèticament l'ADN (metilació/demetilació) utilitzant proteïnes Dead-Cas fusionades.
    • Interferència d'ARN (RNAi): Silencia l'expressió gènica mitjançant la degradació d'ARNm per siRNAs. El sistema DdmDE de Vibrio cholerae és un nou mecanisme de defensa bacteriana amb potencial per a agents antiinfecciosos i eines d'edició gènica.
  • Letalitat Sintètica (SL) i Rescat Sintètic (SR):
    • SL: Implica l'alteració combinada de gens individualment viables, sent una estratègia important en oncologia per a dianes inabastables, sovint a través de vies de reparació d'ADN. Els mètodes computacionals (ML i DL) s'utilitzen per identificar parells de gens amb SL.
    • SR: És el concepte invers, on la inactivació d'un gen pot rescatar un defecte en un altre. Té potencial per a malalties genètiques monogèniques.
  • Proteòmica: L'anàlisi de proteïnes és fonamental per a la selecció de dianes de fàrmacs.
    • Proteòmica de Cèl·lula Única (scp-MS): Permet identificar mecanismes i dianes que quedarien ocults en poblacions cel·lulars homogènies.
    • Modificacions Post-traduccionals (PTMs): Centenars de modificacions que afecten la funció proteica i que són dianes potencials.
    • Determinació de l'Estructura 3D: La microscòpia crioelectrònica (CryoEM) i els models d'aprenentatge profund com AlphaFold i RoseTTAFold han revolucionat la predicció d'estructures de proteïnes, tot i que encara hi ha preguntes sobre la seva utilitat per al cribratge virtual.
    • Druggabilitat de la Diana Proteica: Classificació de proteïnes en druggable (modificable per petites molècules) i undruggable (manca de butxaques d'unió). S'estan desenvolupant eines virtuals per avaluar-la.
  • Metabolòmica i Metabònica: Analitzen els metabolits cel·lulars per identificar biomarcadors i dianes, sent una forma de "empremta dactilar" per classificar respostes a fàrmacs. La metabolòmica espacial de cèl·lula única (scSpaMet) ofereix una gran resolució.
  • Biologia Cel·lular:
    • Anàlisi de Tipus i Funcions Cel·lulars: La microscòpia (llum, electrònica, crioelectrònica) i les tècniques d'imatge de masses de citometria (IMC) són clau. L'aprenentatge automàtic s'utilitza per a l'anàlisi d'imatges. L'Atles Cel·lular Humà (HCA) és un projecte global per catalogar totes les cèl·lules humanes i les seves funcions.
    • Homeòstasi Proteica (Proteostasis): El control de la síntesi, translocació i degradació de proteïnes és una àrea d'alt perfil en la recerca biofarmacèutica. S'inclou la Resposta a Proteïnes Desplegades (UPR) en el reticle endoplasmàtic, la relocalització subcel·lular de proteïnes, i la Degradació Proteica Dirigida (TPD) i Estabilització (TPS) mitjançant el sistema ubiquitina-proteasoma (PROTACs i molecular glues).
    • Vies de Mort Cel·lular: Són una font de dianes de fàrmacs per induir (càncer) o protegir cèl·lules (inflamació). Es descriuen múltiples vies (apoptosi, necroptosi, ferroptosi, etc.).

Intervencions (Medicaments)

  • Petites Molècules: El seu desenvolupament s'enfronta a desafiaments com la potència, la selectivitat, el metabolisme, la viabilitat sintètica i els problemes de fabricació.
    • Espai Químic: El "chemical space" conté un nombre massiu de compostos potencials. L'"Escape from Flatland" es refereix a la tendència a utilitzar estructures alifàtiques 3D en lloc d'anells aromàtics plans. Els productes naturals ofereixen una gran diversitat química. Les biblioteques codificades per ADN (DELs) permeten cribrar 10^12 molècules. Els models generatius d'aprenentatge automàtic exploren espais químics teòrics.
    • Selecció de Candidats: La viabilitat sintètica és crucial. La química digital i l'automatització amb robots i llenguatges de programació química (XDL) estan millorant la planificació i execució de síntesis. El cribratge físic i virtual s'utilitza per trobar "hits" (compostos amb activitat).
    • "Drugging the Undruggable": L'objectiu és trobar petites molècules que actuen sobre dianes sense butxaques d'unió clares, mitjançant fàrmacs covalents o degradació proteica dirigida (PROTACs, molecular glues).
    • Tipus de Dianes: Es destaquen els Receptors Acoblats a Proteïnes G (GPCRs), que són dianes del 35% dels fàrmacs aprovats per la FDA. També s'estudia l'ARN com a diana per petites molècules (splicing, degradació).
    • Desenvolupament Primerenc: Inclou la millora de la biodisponibilitat oral (p. ex., macròcicles peptídics com MK-0616/enlicitide, que poden inhibir PCSK9 i ser administrats oralment) i l'ús de profàrmacs per millorar l'administració, la permeació i reduir la toxicitat.
  • Proteïnes: Els anticossos terapèutics són una modalitat important.
    • Formats d'Anticossos Terapèutics: Inclouen anticossos radiomarcats, conjugats anticòs-degradador (DACs), quimeres que dirigeixen els lisosomes (LYTACs) per degradar proteïnes extracel·lulars o de membrana, anticossos biespecífics (BsAbs) que reconeixen dues dianes, i profàrmacs d'anticossos (Probody Therapeutics) que s'activen al microambient tumoral.
    • Enginyeria de Proteïnes i Pèptids: Implica modificar proteïnes naturals com els anticossos (humanització) i citocines per millorar l'activitat i la PK. S'estan desenvolupant formats més petits com els Nanobodies (anticossos d'una sola cadena d'aproximadament 15 kDa) i Pèptids Bicíclics per millorar la penetració en teixits i la fabricació. L'aprenentatge automàtic s'utilitza per dissenyar proteïnes amb funcions desitjades ("RoseTTAfold").
  • Àcids Nucleics: Les medicines genòmiques (teràpia gènica, edició genòmica, oligonucleòtids antisentit, siRNA, aptàmers) són un camp en creixement.
    • Teràpies Gèniques: Se centren en malalties monogèniques rares (com l'hemofília B amb Hemgenix, o la drepanocitosi amb Casgevy, la primera teràpia editada amb CRISPR-Cas aprovada). Els reptes inclouen la immunogenicitat i la capacitat limitada dels vectors virals (AAV). S'estan investigant sistemes de lliurament no viral (p. ex., nanopartícules lipídiques, LNPs) per evitar els problemes dels virus. Els alts costos de les teràpies gèniques són un repte important.
    • Teràpies Basades en ARN: Han guanyat importància amb les vacunes d'ARNm contra la COVID-19. S'estan desenvolupant teràpies d'ARNm per a malalties cròniques. El disseny d'ARNm implica la selecció de codons, el disseny de les regions 5' i 3' UTR per optimitzar la traducció i l'estabilitat.
    • Edició d'ARN: Utilitza enzims ADARs per convertir nucleòtids A en I, que es llegeix com a G, oferint una via potencialment més segura que l'edició d'ADN.
    • Interferència d'ARN (siRNA): Els siRNAs (small interfering RNA) silenciïn l'expressió gènica. Sis fàrmacs siRNA ja estan aprovats, amb millores en l'estabilitat i la dosi gràcies a la química de l'estabilització (ESC). Els oligonucleòtids antisentit (ASOs) també s'uneixen a l'ARNm per inhibir directament la traducció o modificar l'splicing.
    • Aptàmers: Molècules d'ADN o ARN de cadena senzilla que s'uneixen directament a dianes proteiques. Tot i els avantatges, només un ha estat comercialitzat amb èxit com a fàrmac.
    • Administració d'ARN: El desenvolupament de nanopartícules lipídiques (LNPs) ha estat crucial per al lliurament d'ARNm i ARN d'interferència, amb l'objectiu d'orientar-se a òrgans específics.
    • Fabricació: La producció a gran escala d'ARNm-LNPs i fàrmacs basats en oligonucleòtids és un repte, però s'estan desenvolupant mètodes per millorar l'escalabilitat i la sostenibilitat.
  • Teràpies Cel·lulars:
    • Cèl·lules Mare: L'èxit del trasplantament de medul·la òssia ha demostrat el benefici de substituir cèl·lules malaltes. Les cèl·lules mare hematopoètiques (HSPCs) modificades genèticament i les cèl·lules mare pluripotents induïdes (hiPSCs) tenen un gran potencial per a la teràpia regenerativa, evitant el rebuig immunitari.
    • Teràpies de Cèl·lules Adoptives: Com les Cèl·lules T CAR (Chimeric Antigen Receptor T-cells), que són cèl·lules T del pacient modificades genèticament per atacar cèl·lules canceroses. També s'estan investigant cèl·lules NK i cèl·lules T gamma-delta (γδ). Els efectes adversos com la síndrome d'alliberament de citocines es monitoren. El cost elevat és un desafiament, però s'estan fent esforços per reduir-lo. El desenvolupament de CAR T-cells in vivo eliminaria la necessitat de processar cèl·lules ex vivo.

Desenvolupament i Implementació

  • Desenvolupament Preclínic: L'objectiu és reduir l'alta taxa de fracàs en la traducció de dades d'animals a humans. S'estan implementant cèl·lules mare i organoides (models 3D que reprodueixen la complexitat d'òrgans) i la microfisiologia ("lab-on-a-chip" o "organs-on-chips") per a proves in vitro que puguin substituir els models animals.
  • Avaluacions de Seguretat: S'estan millorant amb panells de cribratge de farmacologia secundària més amplis i toxicologia investigativa.
  • Aproximacions Computacionals:
    • Modelització Farmacocinètica Basada en la Fisiologia (PBPK): Quantifica els paràmetres PK en humans i animals per suportar l'estimació de dosis i la farmacologia de seguretat.
    • IA i ML: S'utilitzen random forests per associar reaccions adverses a fàrmacs amb la farmacologia in vitro, gràfics de coneixement per visualitzar interaccions entre defectes de naixement, gens i fàrmacs, i xarxes neuronals profundes (DNNs) per a prediccions de toxicologia.
  • Desenvolupament Clínic:
    • Disseny d'Assajos Clínics: Els dissenys adaptatius, basats en estadístiques bayesianes, són més flexibles i eficients, reduint la mida de la mostra i accelerant els resultats.
    • Augment de l'Eficiència amb ML: L'aprenentatge automàtic, inclosos els grans models de llenguatge (LLMs) com TrialGPT, pot millorar la selecció de pacients, el disseny d'assajos i el processament de dades, ajudant a superar els problemes de reclutament.
    • Altres Aspectes: Es destaca la importància de la disseminació de resultats dels assajos clínics per evitar duplicacions i la vigilància post-comercialització.
  • Administració de Fàrmacs: L'administració oral és la preferida, però els nous sistemes de lliurament (DDS) busquen superar barreres com la baixa adherència del pacient i la necessitat d'administració parenteral. S'estan investigant dispositius ingeribles (com SOMA) i microorganismes modificats per a l'administració oral de bioterapèutics.
  • Diagnòstics: El diagnòstic precoç és crucial. S'estan fent avenços en totes les àrees (imatge, endoscòpia, patologia, mesura fisiològica, genòmica), particularment amb l'aplicació de l'aprenentatge automàtic per processar dades. Les biòpsies líquides i els dispositius portàtils (wearable devices) tenen un gran potencial per a la monitorització en temps real i la medicina preventiva.

En resum, el llibre destaca com la descoberta de fàrmacs en el segle XXI és un camp en constant expansió, impulsat per l'avanç de la genòmica, la proteòmica, la biologia cel·lular, les noves modalitats d'intervenció (teràpies gèniques, cel·lulars, ARNm) i la revolució de la intel·ligència artificial i l'aprenentatge automàtic, que busquen superar els alts costos i les taxes de fracàs del desenvolupament de medicaments i obrir noves vies per tractar malalties complexes.



15 de juliol 2025

Com pensa el nostre cervell?

The Neural Mind: How Brains Think 

Avui proposo un llibre important. Els que seguiu el blog ja sabeu que Lakoff és una referència clau per a comprendre tot allò que ens envolta. Trobareu totes les entrades aquí. Laimportància d'aquest llibre ve donada perquè ha estat escrit després d'una carrera acadèmica extraordinària i per tant en època de maduresa intel·lectual.

Llibre resumit amb IA.

El llibre "The Neural Mind: How Brains Think" de George Lakoff i Srini Narayanan, publicat el 2025, presenta una teoria sobre com el cervell pensa i com les idees i el llenguatge sorgeixen del circuit neural. La premissa fonamental del llibre, inspirada en una cita d'Antonio Damasio, és que les idees no són entitats abstractes o no físiques que suren en l'aire o són seqüències digitals, sinó que sorgeixen i resideixen en els circuits neurals que interactuen amb el món social i físic.

A continuació, es detallen els conceptes clau del llibre:

1. La Hipòtesi de la Ment Neural:

  • Les idees són circuits neurals: Totes les idees humanes són constituïdes per circuits neurals, essent tan part del nostre cos com el sistema immunitari. El pensament no es produeix neurona a neurona, sinó a un nivell de sistemes, on les neurones formen circuits simples i complexos.
  • El desafiament central: Com poden les idees, que es perceben com a no físiques, ser constituïdes per circuits neurals que són entitats físiques i electroquímiques?.
  • El cos és neural: El cervell està estructurat per connectar-se de manera òptima amb el cos. El cos està travessat per connexions neurals, incloent-hi el còrtex somatosensorial, el còrtex motor i els centres del dolor.

2. Mecanismes Clau del Pensament (Capítols 1 i 2):

  • Esquemes Encarnats (Image Schemas): Són idees primàries, compartides universalment, que sorgeixen de manera natural de l'experiència corporal (p. ex., esquemes per a "amunt" i "avall", "dins" i "fora", "moviment", "contingut", "part-tot"). S'utilitzen tant per estructurar la percepció com el raonament. Les persones cegues de naixement també els posseeixen.
  • Marcs Conceptuals (Frames): Són estructures mentals que organitzen el coneixement, definits per rols i escenaris (accions i esdeveniments). Presenten la propietat gestalt: l'activació d'una o més parts activa el tot. Tots els esquemes i marcs tenen aquesta propietat. Són majoritàriament inconscients i s'activen en entendre una paraula, fins i tot quan es neguen. El concepte modern de marc va sorgir de la investigació independent d'Erving Goffman (sociologia), Charles Fillmore (lingüística) i Marvin Minsky (informàtica).
  • Generalització Funcional: Sorgeix de manera natural perquè utilitzar un únic circuit general consumeix menys energia que caracteritzar neuralment cada cas específic. Hi ha una jerarquia de generalització al còrtex prefrontal: els conceptes més generals s'activen més cap a la part frontal (rostral), i els més específics cap a la part posterior (caudal).
  • Cascades: Són fluxos d'activació neural que travessen diverses àrees del cervell, definits per circuits fixos que dirigeixen el flux. Un exemple és el procés de lectura, que "reaprofitament" la circuiteria evolucionada per reconèixer formes i objectes.
  • Zones de Convergència-Divergència (ZCDs): Són llocs on els circuits en cascada s'entrecreuen. Les ZCDs integren i controlen l'activació d'informació computada en altres regions cerebrals, formant jerarquies i connexions heteràrquiques. No contenen representacions de les idees en si, sinó que controlen les activacions d'ensembles neurals en altres llocs mitjançant la unió neural. Aquesta evidència refuta la "metàfora del magatzem" per a la memòria i el coneixement.
  • Del Control Motor al Pensament: La circuiteria neural per al control motor complex s'ha "reaprofitat" (exaptat) durant l'evolució humana per a dos propòsits: entendre accions i esdeveniments conceptualment i estructurar el raonament i el llenguatge. La "sorpresa" és que l'aspecte lingüístic (l'estructura conceptual de les accions i esdeveniments) és control motor. Els X-Nets (xarxes que executen accions) modelen aquestes seqüències d'accions i són fonamentals per a l'aspecte lingüístic i el concepte d'acció amb propòsit.
  • Metàfora Conceptual: Una forma de pensament en què un domini abstracte (domini objectiu) s'entén en termes d'un domini més concret (domini font). Són majoritàriament inconscients. Les metàfores primàries (p. ex., "els propòsits són destinacions") sorgeixen de correlacions repetides en l'experiència encarnada. Els circuits mapen rols del domini font a rols corresponents del domini objectiu.
  • Metonímia Conceptual: Un procés cognitiu on un rol en un marc representa un altre rol en el mateix marc o el marc complet (p. ex., "l'hamburguesa vol el seu compte" on el plat representa el client).
  • Integració Conceptual (Blending): Un mecanisme mental per combinar idees, resolent contradiccions i creant wholes integrats. Aquest procés és central per a la consciència i gran part de la imaginació.
  • Categories: Són significatives i complexes, definides per propietats, prototips i conceptes de nivell bàsic. Moltes són "radials", amb un cas central i variacions sistemàticament relacionades.

3. Mecanismes Neurals del Pensament (Capítol 3):

  • Disparament Neural: Es descriuen els detalls del disparament d'una neurona (alliberament de neurotransmissors, polarització, potencial d'acció, etc.). L'enfortiment sinàptic (aprenentatge hebbian), on les sinapsis s'enforteixen quan les neurones pre i post-sinàptiques es disparen juntes, és fonamental per a l'aprenentatge i la formació de circuits.
  • Model Computacional Neural Estructurat (fSNC): Un model que serveix de "pont" entre les propietats computacionals funcionals del sistema neural encarnat i les propietats computacionals del sistema conceptual-lingüístic.
  • Tipus Bàsics de Circuits Neurals Hipotetitzats:
    • Circuits Gestalt: Permeten que l'activació d'una part activi el tot i viceversa.
    • Circuits d'Unió (Binding Circuits): Identifiquen dos elements diferents de dos esquemes o marcs com la mateixa entitat (p. ex., el client d'un negoci i el comensal d'un restaurant són la mateixa persona). Són bidireccionals.
    • Circuits de Mapeig: Projeccions asimètriques d'un element d'un domini (font) a un element d'un altre domini (objectiu), com en les metàfores.
    • Circuits de Control i Coordinació: Orquestren comportaments complexos acoblant el processament perceptual i motor. Poden implicar "bucles" i "paquets" d'accions.
    • Circuits Integratius: Mecanismes per formar circuits complexos i localitzar el seu control, activant o inhibint combinacions de nodes de control i portes. Tenen la capacitat de construir complexitat estructurada de manera recursiva.
  • Simulació: Gran part de la comprensió humana es produeix mitjançant la simulació imaginativa utilitzant el nostre sistema neural encarnat. La memòria no es "emmagatzema" sinó que és una simulació parcial activada i "omplerta" per la circuiteria existent.

4. Llenguatge Neural (Capítol 4):

  • El Llenguatge és Significatiu i Encarnat: El llenguatge es vincula a les idees i utilitza la mateixa circuiteria neural que les idees. El llenguatge natural és inherentment significatiu i no es pot deslligar de l'experiència encarnada, les emocions i la cognició social.
  • Gramàtica de Construccions: Sosté que el llenguatge consisteix en parells de forma lingüística i significats dels sistemes conceptuals. Les construccions són circuiteries neurals complexes per al significat, la forma i la seva unió.
  • El poder de les idees en la gramàtica: La circuiteria neural per a les idees és suficient per caracteritzar el llenguatge.
  • Lèxic i Gramàtica: Totes les paraules es defineixen en relació amb marcs conceptuals. Les categories gramaticals (nom, verb, etc.) són categories de formes que s'aparellen amb significats mitjançant "doblets gestalt" [271, 303t].
  • Integració en la Gramàtica: Els circuits d'integració s'utilitzen per formar wholes lingüístics integrats a partir de parts (p. ex., "won't you" de "will not you"). Exemples complexos com "reusable wine cork" mostren com s'integren múltiples marcs i unions neurals per crear significats complexos i coherents.
  • Optimització Neural: En l'aprenentatge del llenguatge, quan la forma s'aparella amb un significat ja après, la forma pot ser optimitzada neuralment (p. ex., omesa o escurçada). Això explica fenòmens com la "instanciació nul·la".
  • Contrast de dos tipus de llengües: Leonard Talmy i Dan Slobin van distingir entre llengües que prioritzen el "manera de moviment" (com l'anglès) i les que prioritzen el "canvi d'estat" (com l'espanyol) en els seus verbs. Aquesta diferència es reflecteix en com els doblets neurals vinculen significat i forma.

5. La Propagació de les Idees i la Fonologia Neural:

  • Memes com a Circuits Neurals: Les idees ("memes") es propaguen mitjançant el reclutament neural i l'enfortiment per l'ús.
  • Fonologia Neural: Els fonemes i els telèfons es caracteritzen per circuits d'integració capaços d'activar totes les seves "característiques distintives" (p. ex., vibració de les cordes vocals per a la sonorització) que vinculen la boca amb el còrtex auditiu.

En resum, el llibre proposa una visió de la ment on la major part del pensament és inconscient, el llenguatge està profundament lligat a idees encarnades, i els mecanismes neurals són els que creen la nostra realitat experimentada, fins i tot fenòmens com el color. L'obra representa un pas significatiu en la recerca científica per comprendre com els nostres sistemes neurals constitueixen el pensament i el llenguatge.




14 de juliol 2025

L'envelliment de qualitat

Super Agers.  An Evidence-Based Approach to Longevity

Llibre resumit amb IA.

El llibre "Super Agers" del Dr. Eric Topol ofereix una visió detallada i basada en l'evidència sobre la longevitat i la salut, desafiant les afirmacions exagerades i la pseudociència en aquest camp. Topol és reconegut per la seva experiència personal com a metge i per la seva posició com a expert en els avenços de la salut durant els darrers trenta anys. El llibre suggereix que el secret de la longevitat rau en els avenços científics innovadors, especialment la convergència radical de la intel·ligència artificial (IA) i la biociència.

A continuació, es resumeixen els punts clau del llibre:

L'Era de la Salut i els Seus Factors Modificables (Lifestyle+)

El Dr. Topol defensa que la capacitat de prevenir o endarrerir substancialment les malalties relacionades amb l'edat dependrà en gran mesura de l'atenció als factors d'estil de vida (anomenats "lifestyle+").

  • Òmiques i Medicina Individualitzada: El llibre introdueix el concepte d'òmiques, que són les diverses capes d'informació biològica dins de les nostres cèl·lules i teixits, incloent-hi el genoma, l'ARN, les proteïnes, l'epigenètica i el microbioma. Aquesta rica informació biològica és fonamental per definir la nostra singularitat com a individus i constitueix la base per a una medicina individualitzada. Els avenços en la ciència òmica són "impressionants", ja que permeten identificar variants genètiques, diagnosticar càncers precoçment mitjançant "biòpsies líquides" i detectar indicadors de malalties neurodegeneratives o preeclampsia.
  • Dieta:
    • Una dieta pobra està vinculada al 22% de totes les morts a 195 països, superant el tabac o el càncer.
    • Aliments ultraprocessats (AUP): Estan associats amb un augment de pes, alteració dels senyals intestí-cervell, malaltia del fetge gras, la majoria de tipus de càncer, trastorns del son, malaltia inflamatòria intestinal, depressió i demència. Un augment del 62% en la mortalitat per totes les causes està lligat a més de quatre porcions diàries d'AUP.
    • Consells dietètics: Llegir etiquetes, evitar additius i sucres afegits/falsos, i comprar aliments frescos al perímetre de les botigues. L'aplicació "Open Food Facts" pot ser útil per verificar la informació dels aliments.
    • Edulcorants no nutritius: Hi ha informes contradictoris. Alguns estudis grans han trobat una associació directa entre el consum de certs edulcorants (aspartam, acesulfam de potassi, sucralosa) i el risc de malalties cardiovasculars i cerebrovasculars, mentre que altres no han trobat evidències convincents de risc.
    • Tipus de greixos: Els greixos insaturats (mono o poliinsaturats) vegetals s'associen amb dades de longevitat més favorables i una reducció substancial del risc cardiovascular i de diabetis tipus 2. La dieta cetogènica, rica en greixos, s'associa amb colesterol alt, risc cardiovascular, "boira cerebral", i pot promoure la malaltia del fetge gras.
    • Alcohol: Tant el consum moderat com l'elevat són perjudicials. El mite sobre els beneficis del vi negre ha estat refutat. Les begudes alcohòliques es classifiquen com a cancerígenes i s'associen clarament amb l'augment de la mortalitat.
    • Carns vermelles i processades: Un estudi recent va concloure que ambdues estan lligades a un petit augment del risc de mortalitat per totes les causes. El canvi d'una dieta rica en carn a una vegetariana podria reduir els gasos d'efecte hivernacle.
    • Dieta saludable: Inclou fruites, verdures, llegums, cereals integrals, fruits secs, llavors, greixos saludables (oli d'oliva, alvocats) i peix gras (salmó, tonyina). L'oli d'oliva s'ha vinculat a una menor mortalitat general i un risc reduït de demència. Una ingesta elevada de fibra (recomanada 30 g/dia) es relaciona amb un 31% menys de malalties cardíaques i un 16% menys de diabetis tipus 2 o càncer de còlon.
    • Dieta Mediterrània: Un assaig controlat amb 7.477 participants va demostrar una reducció del 30% en el risc de mort cardiovascular, atac cardíac o ictus.
    • Nutrició Personalitzada: Un estudi amb 800 participants sense diabetis va establir les bases per a la nutrició personalitzada, demostrant que el microbioma intestinal és un determinant clau de les pujades de glucosa.
  • Exercici:
    • L'exercici té beneficis clars per reduir la inflamació. Un minut d'exercici pot "comprar" cinc minuts de vida extra, i l'exercici d'alta intensitat pot augmentar-ho a set o vuit minuts.
    • Passejar: Fins a 9.800 passos diaris es van associar amb protecció contra la demència en un estudi de 78.000 participants del UK Biobank.
    • Cognició: Més de 2.000 informes i 80 assaigs aleatoris han estudiat la relació entre l'exercici físic i la cognició, mostrant un efecte favorable consistent, encara que petit.
    • Entrenament de força/resistència: L'adopció d'entrenament de força regular (4-5 vegades per setmana, 20-30 minuts) és recomanable.
    • Equilibri: La prova d'equilibri amb una sola cama és important; no poder mantenir-se durant 10 segons duplica el risc de mortalitat per totes les causes. Es pot millorar amb la pràctica.
  • Son:
    • La irregularitat del son s'associa amb un major risc de mortalitat per totes les causes, cardiovascular i càncer.
    • Dormir menys de sis hores entre els 50 i 60 anys s'associa amb un augment del 30% del risc de demència.
    • La privació de son pot provocar canvis pro-inflamatoris en teixits i hormones.
    • L'apnea del son és una interrupció comuna del son que afecta el 34% dels homes i el 17% de les dones als EUA, i s'associa amb un risc dues vegades més gran de malalties cardiovasculars i metabòliques. El seu diagnòstic i maneig són crucials.
  • Determinants Socials de la Salut i Soledat: L'estatus socioeconòmic és un factor de risc independent per a la mortalitat prematura, tan important com fumar o la inactivitat física. La soledat i l'aïllament social estan lligats a un major risc de depressió, ansietat, suïcidi, demència i càncer de pulmó.

Malalties Cròniques i Avancaments Tecnològics

El llibre aborda com els avenços mèdics estan transformant el maneig de les malalties que abans es consideraven incurables.

  • Obesitat i Diabetis:
    • Les medicaments GLP-1 (com Ozempic, Wegovy, Mounjaro, Zepbound) han revolucionat el maneig de l'obesitat i la diabetis. Mimetitzen hormones naturals que regulen el metabolisme. S'han demostrat els seus beneficis en malalties cardiovasculars, insuficiència cardíaca amb fracció d'ejecció preservada, fibril·lació auricular, funció renal i apnea del son. No obstant això, comporten efectes secundaris gastrointestinals i pèrdua de massa muscular.
    • El teixit adipós (greix) no només emmagatzema energia sinó que també està implicat en la inflamació de tot el cos, un procés anomenat "meta-inflamació". L'obesitat s'ha reclassificat com una malaltia crònica complexa.
    • La prediabetis és una condició real lligada a un major risc d'infarts, ictus i mort, malgrat la confusió i escepticisme inicials.
    • Les puntuacions de risc poligènic poden ajudar a predir el risc de diabetis tipus 2 en diferents ancestries.
  • Malaltia Cardiovascular (Aterosclerosi):
    • És la principal causa de mort a tot el món.
    • La detecció precoç és crucial. Els angio-TC coronaris revelen una alta freqüència de malaltia coronària en persones asimptomàtiques, amb un risc significatiu fins i tot en malalties no obstructives.
    • Factors de risc: Els "Life's Essential 8" de l'American Heart Association inclouen una dieta saludable, activitat física, evitar la nicotina, son saludable, pes saludable, i nivells saludables de lípids, glucosa i pressió arterial. La genètica també hi juga un paper.
    • Les puntuacions de risc poligènic ajuden a determinar el risc individual de malalties cardíaques i poden guiar la decisió d'iniciar el tractament amb estatines.
    • Lípids: El colesterol LDL és un factor clau. Noves drogues com l'olesarsen i els fàrmacs que interfereixen amb l'ARN poden reduir dràsticament els triglicèrids i Lp(a). L'Apolipoproteïna B (apoB) és un predictor de risc més precís que el colesterol LDL en molts casos.
    • Inflamació: La inflamació de tot el cos és un factor clau en l'aterosclerosi. Assaigs clínics amb fàrmacs antiinflamatoris com el canakinumab i la colchicina han demostrat la seva capacitat per reduir atacs cardíacs, ictus i morts cardiovasculars. L'any 2023, la FDA va aprovar Lodoco (colchicina) com el primer fàrmac per tractar la inflamació cardiovascular.
    • Imatge oportunista: L'IA pot utilitzar fotos de la retina o radiografies de tòrax per determinar amb precisió la puntuació de calci de l'artèria coronària i predir el risc d'atac cardíac i ictus.
  • Càncer:
    • Es descriuen diverses teories sobre l'origen del càncer (basada en cèl·lules, teixits, o "mala sort").
    • La biologia espacial i les eines d'IA estan transformant la comprensió de l'evolució del càncer, permetent mapes 3D de tumors i el seu microambient. El càncer pot segrestar neurones, vasos sanguinis i fins i tot mitocondris de les cèl·lules T.
    • Avaluació de riscos: L'IA pot identificar individus d'alt risc analitzant registres mèdics electrònics, anàlisis de laboratori, exploracions, puntuacions de risc poligènic i biomarcadors sanguinis emergents. La puntuació de risc poligènic pot guiar la detecció del càncer (p. ex., mamografies, colonoscòpies).
    • Detecció precoç multicàncer (MCED): Les "biòpsies líquides" (anàlisis de sang o altres fluids corporals) busquen evidència microscòpica de càncer. La prova GRAIL Galleri, per exemple, detecta senyals de càncer i localitza la seva font amb IA. No obstant això, la majoria de casos detectats amb Galleri eren en etapes avançades, i encara es necessiten assaigs aleatoris per confirmar el benefici net. Les exploracions de ressonància magnètica de cos sencer per a cribratge massiu no estan recolzades per evidència suficient i poden portar a "incidentalomes" i ansietat.
    • Teràpies dirigides: La caracterització molecular del càncer és vital, ja que moltes mutacions (HER2, BRCA1/2, EGFR, KRAS, etc.) guien els tractaments aprovats.
    • Vacunes personalitzades contra el càncer: Basades en ARN missatger (ARNm) i nanopartícules, poden codificar mutacions cancerígenes per estimular una resposta immunitària dirigida. S'estan mostrant resultats prometedors en assaigs clínics per a melanoma i càncer de pàncrees.
    • Gegants digitals: Els "bessons digitals" podrien utilitzar grans conjunts de dades de pacients amb càncer per predir el tractament òptim.
  • Neurodegeneració (Alzheimer's i Parkinson's):
    • Vies del cervell: El cervell té un sistema de neteja de residus (sistema glimfàtic) i vasos limfàtics especialitzats que ajuden a eliminar proteïnes tòxiques. Les micròglies (cèl·lules immunitàries residents) són clau en la interacció amb la resposta immunitària i contribueixen a la neuroinflamació.
    • Alzheimer's: El seu desenvolupament triga dècades. Els biomarcadors en sang (com p-tau-217) són un gran avenç per a la detecció precoç. L'exercici millora la cognició i pot rejovenir les cèl·lules de la micròglia. La dieta alta en AUP augmenta el risc de demència. Els medicaments GLP-1 s'estan investigant pel seu potencial en l'Alzheimer's.
    • Microbioma intestinal i Eix Intestí-Cervell: El microbioma intestinal té un paper fonamental en el desenvolupament de l'Alzheimer's, influint en l'activació microglial i la producció de plaques Aβ i Tau. La manipulació del microbioma (prebiòtics, probiòtics) podria ser una intervenció futura.
    • Parkinson's: No és només un trastorn cerebral, sinó que també afecta el tracte gastrointestinal, amb símptomes que poden precedir les manifestacions motores per dècades. L'α-sinucleïna pot estendre's de l'intestí al cervell. Els biomarcadors en sang són prometedors per a la detecció precoç del Parkinson's. Les drogues GLP-1 han mostrat beneficis en assaigs aleatoris per al Parkinson's.
    • Rejoveniment cerebral: Factors com la proteïna Klotho i el factor plaquetari 4 (PF-4) de la sang han mostrat beneficis cognitius en models animals. Els fàrmacs senolítics (que eliminen cèl·lules senescents) i la neuromodulació amb dispositius són àrees d'investigació activa.
    • Prevenció: Un biomarcador sanguini de la inflamació (hs-CRP) en l'edat adulta primerenca pot estratificar el risc de deteriorament cognitiu. L'IA multimodal que integra dades clíniques, genètiques, biomarcadors, microbioma i imatges pot quantificar el nivell de risc i guiar intervencions.

Curació de Malalties Rares i el Futur de la Medicina

El llibre posa èmfasi en com les malalties rares sovint obren portes a tractaments per a malalties comunes.

  • Edició genòmica (CRISPR):
    • El CRISPR permet l'edició precisa de l'ADN. Els avenços inclouen l'edició de bases (canvi d'una sola base) i l'edició primerenca (inserció de noves seqüències).
    • Aplicacions: S'han obtingut resultats molt prometedors en la reducció del colesterol LDL en assaigs clínics per a la hipercolesterolèmia familiar, la correcció de l'anèmia falciforme, i el tractament de l'angioedema hereditari.
    • Reptes: L'edició de gens "in vivo" (dins del cos) encara està limitada pel seu abast. Els nanopartícules són crucials per a l'entrega precisa de l'ARN missatger (ARNm) o les eines d'edició a les cèl·lules diana.
    • Edició de l'epigenoma: Modifica l'expressió gènica (encesa/apagada) sense canviar directament la seqüència d'ADN, oferint un "ajust" o "gene tuning" més temporal i amb un perfil de seguretat potencialment millorat. S'està investigant per a la reducció del colesterol, l'Alzheimer's i altres malalties.
    • Edició mitocondrial: S'estan fent avenços per editar l'ADN mitocondrial (ADNmt), amb aplicacions potencials per a les malalties mitocondrials i el procés d'envelliment.
    • Ètica i accés: La tecnologia CRISPR planteja qüestions ètiques i d'equitat, especialment pels alts costos. No obstant això, es planteja que existeix una "obligació ètica" d'accelerar la implementació d'aquestes teràpies per a malalties com l'anèmia falciforme.
  • Control del Sistema Immunitari:
    • El sistema immunitari és extremadament complex. S'estan fent avenços en la comprensió i manipulació de les cèl·lules immunitàries (cèl·lules T, cèl·lules B, macròfags, etc.).
    • Malalties autoimmunitàries: Es poden curar mitjançant l'enginyeria cel·lular (p. ex., cèl·lules CAR-T que s'han utilitzat amb èxit en el lupus) o la restauració de la tolerància immunitària. Les nanopartícules amb "antígens esquer" poden generar un gran nombre de cèl·lules T reguladores (Tregs) per desactivar les cèl·lules auto-reactives. El fetge també pot ser utilitzat per "ensenyar" les cèl·lules immunitàries a ignorar els autoantígens.
    • Vacunes Universals: S'està treballant intensament en una vacuna universal contra la grip que podria apuntar a tots els subtipus coneguts.
    • Virus d'Epstein-Barr (EBV) i Esclerosi Múltiple (EM): S'ha consolidat la connexió entre la infecció per EBV i l'EM, amb mecanismes de mimetisme molecular. El desenvolupament d'una vacuna contra l'EBV és una prioritat per prevenir l'EM.
  • Infeccions i Resistència Antimicrobiana:
    • La IA està revolucionant el descobriment d'antibiòtics. S'han identificat noves classes estructurals d'antibiòtics utilitzant xarxes neuronals gràfiques i IA generativa. També s'estan buscant molècules amb activitat antibiòtica a partir de proteomes d'organismes extints i bases de dades microbianes.
    • La teràpia amb bacteriòfags (fags), que utilitza virus que infecten bacteris, està guanyant interès per tractar infeccions multiresistents als antibiòtics.
    • La metagenòmica (seqüenciació completa de l'ADN d'una mostra) permet una identificació ràpida i imparcial dels patògens (bacteris, virus, fongs, paràsits) i de la seva resistència a antibiòtics, superant els mètodes de cultiu tradicionals que són lents i imprecisos.

El Camí a Seguir

Topol critica el "circ de la longevitat" (clíniques cares, suplements no provats), i subratlla la importància d'un enfocament basat en l'evidència.

  • Envelliment Biològic vs. Cronològic: L'envelliment es considera l'acumulació de danys a cèl·lules i molècules. Les "senyals distintives de l'envelliment" s'han ampliat de nou a dotze, incloent-hi la inflamació crònica, el microbioma intestinal i l'eliminació de residus.
  • Rellotges Biològics: Diversos "rellotges" (epigenètics, proteòmics, metabolòmics, organístics, immunes) intenten mesurar l'edat biològica. No obstant això, el que realment significa "edat biològica" a nivell individual és incert i no té un "ancoratge" adequat en assaigs clínics. L'enfocament actual continua sent la importància dels factors d'estil de vida.
  • Envelliment dels Òrgans: Els estudis han revelat que els òrgans dins d'un mateix individu envelleixen a ritmes molt diferents. L'alcohol, per exemple, accelera l'envelliment del cervell, el ronyó i l'intestí; el tabac afecta múltiples òrgans. Aquesta comprensió suggereix que les futures intervencions anti-envelliment haurien de ser personalitzades i dirigides als òrgans més envellits.
  • Rejoveniment Cel·lular i Sistèmic:
    • Reprogramació epigenètica parcial: El treball de Juan Carlos Izpisua Belmonte ha demostrat el potencial de rejovenir cèl·lules i animals sencers. L'ús dels factors de Yamanaka (OKSM) de manera transitòria pot eliminar les signatures epigenètiques de l'envelliment sense que les cèl·lules perdin la seva identitat o es transformin en càncer.
    • "Sang jove": Experiments amb parabiosi (unió quirúrgica de ratolins joves i vells) han suggerit que la sang jove pot rejovenir múltiples òrgans. No obstant això, es necessiten proves més pràctiques i la identificació dels factors responsables. La investigació sobre els factors plasmàtics i el líquid cefaloraquidi joves és prometedora.
    • Cèl·lules senescents ("zombi"): L'eliminació d'aquestes cèl·lules mitjançant fàrmacs senolítics (com dasatinib i quercetina) ha mostrat beneficis en models animals i s'està provant en assaigs clínics per a diverses malalties (fibrosi pulmonar, malaltia renal, Alzheimer's, artrosi).
    • NAD+ i sirtuïnes: Els nivells de NAD+ disminueixen amb l'edat, però no hi ha evidència convincent que els suplements de precursors de NAD+ (NR, NMN) o els activadors de sirtuïnes (com el resveratrol del vi negre) proporcionin beneficis de longevitat.
  • Compressió de la Morbiditat vs. Retard de la Morbiditat: El llibre qüestiona la idea que una vida més llarga portarà a una "compressió de la morbiditat" (poc temps amb malalties abans de la mort), suggerint que, de moment, només es pot aspirar a un "retard de la morbiditat".
  • Futur Impulsat per la IA: L'IA, amb models com GraphCast per a la predicció meteorològica (99,7% de precisió), pot simular l'èxit en la previsió mèdica. La integració de dades multi-capa (factors clínics, genètics, biomarcadors, microbioma, imatge) amb IA serà essencial per identificar individus d'alt risc i personalitzar les intervencions. La tecnologia per avaluar l'exposició a virus i autoanticossos a partir d'una gota de sang (Infinity Bio) és un exemple de les futures capacitats.

En resum, "Super Agers" del Dr. Topol proporciona una guia exhaustiva i basada en l'evidència sobre els factors que influeixen en l'envelliment i el potencial de la IA per avançar en la ciència biomèdica, promoure la salut i estendre la longevitat. El llibre és una crida a l'acció per a que els individus facin canvis en el seu estil de vida i per a que la societat adopti canvis sistèmics en benefici de la salut de tothom.



PS. Països amb menys nens i adolescents. 



13 de juliol 2025

El govern de tothom i de totadon

 WHO IS GOVERNMENT

Llibre resumit amb IA.

El llibre "WHO IS GOVERNMENT" de Michael Lewis, amb assajos d'altres autors, explora el funcionament intern del govern dels Estats Units a través de les històries de funcionaris públics poc reconeguts que realitzen un treball essencial.

Introducció: "Directions to a Journalistic Gold Mine" per Michael Lewis Michael Lewis va començar a investigar el govern federal després que Donald Trump acomiadés el seu equip de transició presidencial el 2016 i nomenés a Rick Perry com a Secretari d'Energia, malgrat que aquest havia proposat eliminar el departament sense conèixer les seves funcions crítiques, com la gestió d'armes nuclears. Lewis va trobar una "oportunitat periodística feliç" en el fet que els funcionaris sortints d'Obama havien preparat informació vital que ningú de l'administració entrant de Trump s'havia molestat a consultar. Va passar setmanes explorant el Departament d'Energia i el Departament de Comerç, descobrint "personatges meravellosos dedicats a una feina crítica per al destí del nostre país i la nostra espècie".

Aquesta experiència el va portar a escriure una sèrie d'articles que es van publicar com el llibre "The Fifth Risk", que va tenir un èxit inesperat. Lewis va suposar que el mercat periodístic es corregiria i que altres escriurien sobre la burocràcia federal, però això no va passar. No obstant això, la sèrie posterior a The Washington Post, també titulada "Who is Government?", va demostrar que hi havia un interès per aquestes històries, ja que els articles d'altres sis escriptors (Casey Cep, Dave Eggers, John Lanchester, Geraldine Brooks, Sarah Vowell i W. Kamau Bell) van ser dels més llegits l'any 2024. Lewis especula sobre les raons per les quals aquestes històries romanen "passades per alt", incloent la falta de finançament per al periodisme de llarga durada, la incapacitat del govern per explicar la seva pròpia història, la reticència dels funcionaris a buscar atenció i l'estereotip negatiu de l'empleat governamental. El seu objectiu amb el llibre és subvertir l'estereotip del funcionari públic, que considera "mandrós i estúpid" i cada cop més "mortífer".

"The Canary" per Michael Lewis (Christopher Mark) Aquest assaig presenta a Christopher Mark, un funcionari del Departament de Treball, el treball del qual es va destacar accidentalment en una llista de nominats als Sammies, premis creats per la Partnership for Public Service per reconèixer fites extraordinàries al govern federal. Mark va ser l'impulsor del desenvolupament d'estàndards i pràctiques per prevenir la caiguda de sostres en mines subterrànies, aconseguint el 2016 el primer any sense morts per aquest motiu als Estats Units.

Contràriament a les suposicions de Lewis, Mark no va créixer en una família minera de carbó, sinó a Princeton, Nova Jersey, fill d'un professor d'enginyeria civil. El seu pare, Robert Mark, es va fer famós per utilitzar models fotoelàstics per estudiar les tensions físiques en estructures, incloses les catedrals gòtiques, revelant per què certes parts cedien i distingint elements estructurals de decoratius. El jove Chris, tot i tenir una ment similar a la del seu pare, tenia un profund sentit de rebuig a l'elitisme i una inclinació anti-establishment. Després d'abandonar la universitat, es va unir a un grup que buscava organitzar treballadors i va acabar treballant en una mina de carbó a West Virginia, on es va adonar de la diferència entre la seva idea romàntica dels treballadors i la realitat de les seves vides.

La seva experiència com a miner, incloent dues vegades en què gairebé va morir, va transformar el seu interès polític en els drets dels treballadors en un interès tècnic per la seva seguretat. Va estudiar enginyeria minera a Penn State i es va centrar en el problema del disseny de pilars, ja que la indústria minera considerava les morts per caigudes com un cost de fer negocis. Es va adonar que les fórmules existents per dissenyar pilars eren inconsistents i que cap universitat o empresa estava disposada a finançar la investigació necessària. Per això, va decidir unir-se al govern federal, concretament a l'Oficina de Mines, on tenia la llibertat de dur a terme la seva investigació.

Al Bureau of Mines, Mark va desenvolupar el seu "factor d'estabilitat" per avaluar la seguretat dels sostres de les mines, basant-se en l'anàlisi estadística de dades de fallades de sostre. Va descobrir que la geologia de la roca variava molt i que l'estrès horitzontal massiu, causat per la tectònica de plaques, era un factor clau en els col·lapses. Va crear una llista de verificació i programari que els enginyers de mines de tot el món podien utilitzar per avaluar la seguretat dels sostres, una eina que va ser adoptada voluntàriament per la indústria. El seu treball va ser un factor crucial en la reducció de les morts per caigudes de sostre, amb un 50% de les morts evitades atribuïdes al seu treball i nous coneixements, i l'altre 50% a canvis culturals impulsats per la regulació federal.

Mark també va investigar la història dels perns de sostre, una tecnologia que inicialment no va reduir les morts i lesions, sinó que va augmentar l'eficiència de les mines mentre mantenia el mateix nivell de risc, ja que les empreses mineres instal·laven només els perns necessaris per mantenir els marges de benefici. Va concloure que, deixat a la seva sort, el mercat lliure no protegiria els treballadors, un punt que es va provar en el desastre de la mina Crandall Canyon el 2007, on la companyia va ignorar la seva fórmula de disseny de pilars i 27 persones van morir. Després d'aquest desastre, totes les mines de més de 1.000 peus de profunditat van haver de ser inspeccionades per l'oficina de Mark.

"The Sentinel" per Casey Cep (Ronald E. Walters) Aquesta secció se centra en Ronald E. Walters, líder de l'Administració Nacional de Cementiris (NCA), una organització del Departament d'Afers de Veterans que realitza una tasca admirable amb un nivell d'excel·lència excepcional. La NCA ha rebut constantment la qualificació més alta en l'American Customer Satisfaction Index (ACSI), superant totes les altres entitats, públiques o privades, amb una puntuació de 97, el més alt en la història de l'enquesta. Walters persegueix incessantment la perfecció, creient que la NCA ha d'aconseguir una puntuació perfecta perquè "Només tenim una oportunitat per fer-ho bé".

La missió de la NCA és honrar els veterans i les seves famílies, proporcionant enterraments amb honors militars i mantenint la memòria de prop de 4 milions de veterans en 155 cementiris nacionals. Aquesta tradició de repatriar els morts de guerra i enterrar-los amb honor es remunta a la Guerra Civil, i és una "expressió més profunda del compromís que fem amb aquells que serveixen aquest país". Els cementiris nacionals són profundament igualitaris, oferint les mateixes cerimònies i làpides a tothom, independentment del rang o la condició.

Walters, fill d'una secretària federal i un veterà de la Guàrdia Costanera, ha treballat al VA durant 39 anys. Va començar com a analista de pressupostos i va ascendir ràpidament, unint-se finalment a la NCA, que ell considera el "secret més ben guardat del govern federal". La seva filosofia de lideratge, inspirada en els criteris Baldrige i el cicle PDCA, es basa a establir estàndards elevats, complir-los i millorar-los contínuament. Ha cultivat una cultura d'excel·lència en què cada interacció és una oportunitat per al millor servei, com l'empleat que es va treure les botes per ajudar una dona a arribar a la tomba del seu avi en un dia de pluja.

Entre les iniciatives de Walters destaquen:

  • Estandardització i mesures operatives: Va desenvolupar un document de 40 pàgines que defineix clarament les expectatives per a tots els cementiris nacionals, des de l'altura de l'herba fins al temps per col·locar les làpides.
  • Centre de formació: Va ajudar a desenvolupar un centre de formació per a directors i cuidadors de cementiris, creant una cultura de formació contínua.
  • Centre de trucades nacional: Va obrir un centre de trucades a St. Louis per atendre preguntes de veterans i les seves famílies.
  • Elegibilitat "pre-need": Va permetre als veterans sol·licitar l'elegibilitat prèvia a la necessitat, facilitant els arranjaments funeraris per a les seves famílies.
  • Veterans Legacy Memorial (VLM): Va crear una base de dades i un llibre de memòries en línia per als enterrats en cementiris nacionals, permetent als usuaris compartir fotografies i records.
  • Veterans Legacy Program (VLP): Un programa per connectar les generacions més joves amb els sacrificis dels veterans a través de plans de lliçons i beques de recerca.
  • Programa d'aprenentatge per a veterans sense llar: Iniciat fa 12 anys, ofereix formació i llocs de treball com a cuidadors de cementiris a veterans sense llar.
  • Expansió de cementiris: Va analitzar dades de la població de veterans per obrir nous cementiris i va persuadir el Congrés de canviar el procés de finançament per a l'adquisició de terres, assegurant que el 94% dels veterans viuen a menys de 75 milles d'un cementiri.

Malgrat el seu èxit, Walters defuig el reconeixement individual i prefereix que les seves idees s'institucionalitzin i siguin adoptades per tota l'organització.

"The Searchers" per Dave Eggers (Tiffany Kataria, Bertrand Mennesson, Vanessa Bailey i Kim Aaron de la NASA JPL) Aquesta part se centra en la recerca de vida extraterrestre per part del Jet Propulsion Laboratory (JPL) de la NASA, un centre de recerca i desenvolupament que construeix satèl·lits no tripulats, exploradors i rovers. L'autor afirma que és "molt probable que en els propers 25 anys trobem proves de vida en un altre planeta". Aquesta recerca, finançada pel govern, és única perquè "cap bilionari finançarà un treball com aquest perquè no hi ha diners".

El JPL, fundat el 1936, ha estat fonamental en l'exploració espacial dels EUA, construint des del primer satèl·lit americà, Explorer 1 (1958), fins a parts clau del Telescopi Espacial James Webb i el Hubble, i la sonda Voyager 1, que va sortir del nostre sistema solar el 2012 i segueix enviant dades. Gran part del treball actual al JPL es dedica a trobar i examinar exoplanetes (planetes fora del nostre sistema solar), i hi ha una urgència palpable.

Vanessa Bailey, una científica del JPL, va descobrir un dels 82 exoplanetes que han estat directament fotografiats fins ara. La seva troballa va ser inusual perquè la majoria d'exoplanetes es detecten per inferència. Bailey, qui va créixer observant el cel estrellat de Dakota del Sud, va quedar fascinada per les imatges clares del Hubble. La seva capacitat de tenir "ulls frescos" i no estar lligada a "preconcepcions fermament arrelades" la va ajudar a trobar un planeta que estava molt més lluny de la seva estrella del que s'esperava, desafiant la saviesa convencional. La humilitat és una característica comuna entre els científics del JPL i la NASA, que eviten prendre crèdit individual i emfatitzen el treball en equip.

El repte en la recerca de vida és trobar exoplanetes que estiguin en la "zona Goldilocks" (ni massa calents ni massa freds) de les seves estrelles, però aquests són els més difícils de veure a causa de la brillantor de l'estrella. Aquí és on entra en joc el coronògraf, un dispositiu que bloqueja la llum d'una estrella distant per permetre veure els planetes propers. El coronògraf de la NASA Nancy Grace Roman Space Telescope, que es llançarà no més tard del 2027, serà molt més ajustable i sensible.

Nick Siegler, tecnòleg en cap del programa d'exoplanetes de la NASA, defensa una tecnologia alternativa al coronògraf anomenada Starshade. El Starshade seria una estructura enorme, de 60 metres de diàmetre, que es desplegaria a l'espai com una "gran flor daurada" per bloquejar la llum de les estrelles. Encara que el coronògraf és l'elecció imminent per al telescopi Roman, el Starshade podria ser l'opció per al futur Observatori de Mons Habitables, previst per als anys 2030. Siegler, que va canviar una carrera en enginyeria química per la seva passió per l'astronomia, creu que la NASA, a més de la ciència, està en el "negoci de la inspiració". Vanessa Bailey afegeix que és un "privilegi increïble treballar en un lloc i viure en un país que està disposat a destinar diners per respondre a aquestes preguntes existencials", el que porta a una "humilitat existencial".

"The Number" per John Lanchester (Consumer Price Index) Aquest assaig destaca la importància de les dades i les estadístiques generades pel govern federal, posant èmfasi en el Índex de Preus al Consum (IPC) com a protagonista principal. L'autor argumenta que la recol·lecció de dades és una part central del projecte il·lustrat de la societat estatunidenca, que busca la raó i les veritats empíriques per governar-se a si mateixa.

L'IPC és una mesura crucial de la inflació, que s'utilitza per ajustar pagaments de la Seguretat Social, pensions, llindars fiscals i salaris. Es defineix com "una mesura del canvi mitjà al llarg del temps en els preus pagats pels consumidors per una cistella representativa de béns i serveis de consum". La seva creació és un projecte "colossal" que implica milers d'elements i la feina de milers de persones arreu del país. El Bureau of Labor Statistics (BLS) és l'agència responsable de calcular-lo, utilitzant un procés d'iniciació complex basat en mostreig aleatori per seleccionar articles específics a preus en diferents punts de venda. La categoria més gran de despesa en l'IPC és l'habitatge (shelter), que representa el 36,3% del pressupost típic de la llar.

La història de l'IPC és una de debat i contenció constants, que es remunta a les seves primeres formes a principis del segle XX. S'ha adaptat amb el temps, introduint índexs com el CPI-W (per a treballadors urbans), el CPI-U (per a tots els consumidors urbans, la mesura estàndard actual), i el "chained CPI" (C-CPI-U) que té en compte la substitució de productes per part dels consumidors quan els preus canvien. També existeix un índex separat per a la gent gran (CPI-E).

Un punt clau és que, si bé l'IPC és una veritat general, "rarament reflecteix l'experiència particular d'un consumidor" a causa de les diferències en les vides de les persones. Els pobres, per exemple, pateixen una inflació més alta ja que gasten una major proporció dels seus ingressos en aliments i combustible, que són categories "noncore" que experimenten grans fluctuacions.

L'assaig també aborda la desconnexió entre les dades econòmiques objectives i la percepció pública. Encara que la inflació ha baixat considerablement des del 2022, molts americans perceben que els preus segueixen pujant, en part perquè la "taxa de pujada de preus" està baixant, però els preus absoluts no. Aquesta percepció s'amplifica per veus polítiques i mediàtiques que afirmen que les dades de l'IPC són "falses" o "propaganda", fomentant una "celebració de la ignorància". L'autor cita Carl Sagan i la seva preocupació per una "dumbing down of America" (simplificació) i el risc de caure en la "superstició i la foscor" si abandonem els valors de la Il·lustració, com la recerca de veritats objectives a través de dades i estadístiques. La conclusió és que l'IPC, tot i les seves imperfeccions, és una eina necessària per a una societat que vol governar-se de manera racional.

"The Cyber Sleuth" per Geraldine Brooks (Jarod Koopman de l'Internal Revenue Service) Aquesta secció revela la feina crucial de Jarod Koopman, director executiu de Ciber i Forenses per a la Investigació Criminal de l'IRS. Malgrat la mala reputació de l'IRS, el petit equip de ciberdelinqüència de Koopman ha aconseguit èxits extraordinaris, com el rescat de 23 nens de violació i assalt, la confiscació d'un quart de milió de vídeos d'abús infantil, l'arrest de 370 presumptes pedòfils, i la confiscació més gran de criptomoneda destinada a organitzacions terroristes com Hamas, Al-Qaeda i l'Estat Islàmic. També van ser fonamentals en la condemna de Changpeng Zhao, CEO de Binance, per blanqueig de diners.

Koopman, un expert en jiu-jitsu brasiler i un home de família de l'oest de Nova York, va descobrir la investigació criminal de l'IRS a través d'una companya universitària i es va sentir atret per la combinació de l'aplicació de la llei i les seves habilitats comptables. Va ascendir ràpidament i, cap al 2012, ell i el seu col·lega Chris Janczewski van començar a explorar el món de la criptomoneda. El 2015, Koopman va ser l'encarregat de construir la unitat de ciberdelinqüència de l'IRS Criminal Investigation, que, tot i ser petita en comparació amb agències més grans, sovint descobreix proves crítiques en casos multiespècie.

La clau de l'èxit de Koopman és la capacitat de rastrejar transaccions en la blockchain, una xarxa descentralitzada on cap transacció pot ser ocultada, revisada o esborrada. Aquesta unitat ha aconseguit identificar delinqüents darrere d'operacions com Silk Road, un mercat de drogues il·lícites a la dark web, i ha recuperat milions de dòlars en bitcoin. Un dels casos més significatius per a Koopman va ser la desmantellament del lloc web "Welcome to Video", que venia vídeos d'abusos sexuals a nens, un cas que va permetre el rescat de 23 nens. La unitat també va interceptar fons destinats a organitzacions terroristes com Hamas, redirigint-los al Fons per a Víctimes del Terrorisme Patrocinat per l'Estat.

Tot i l'impacte monumental del seu treball, Koopman i els seus agents romanen en gran part desconeguts pel públic, una situació que el comissionat de l'IRS, Danny Werfel, lamenta. La manca de reconeixement i els atacs polítics contra l'IRS i els seus agents (com la limitació de bales que poden comprar) són un repte constant. No obstant això, Koopman mai ha considerat deixar el servei públic, ja que el seu objectiu és la missió de protegir a tothom, no els diners.

"The Equalizer" per Sarah Vowell (Pamela Wright de la National Archives) Aquesta secció narra la importància dels Arxius Nacionals i l'esforç de Pamela Wright, Cap d'Innovació de l'Administració Nacional d'Arxius i Registres (NARA), per fer que la història del país sigui accessible per a tothom. NARA, fundada el 1934 per protegir els registres federals, ara busca impulsar l'obertura i la participació pública a través d'un accés equitatiu als registres governamentals d'alt valor. Wright, que va créixer en un ranxo a Montana, entén la necessitat de connectar els ciutadans de les "zones rurals" amb les seves pròpies històries.

La seva missió és digitalitzar els més de 13.000 milions de registres de NARA perquè puguin ser accessibles des de qualsevol lloc, inclosos els telèfons mòbils. Fins ara, uns 300 milions de registres han estat escanejats i publicats en línia. Aquest procés fa que l'agència i el país siguin "més democràtics i més justos".

Un dels programes clau de Wright és el Citizen Archivist program, fundat el 2011, que busca la col·laboració de voluntaris per digitalitzar i transcriure documents, democratitzant l'accés als registres. Els voluntaris han transcrit més de 3 milions de pàgines i han afegit 10 milions d'etiquetes a registres existents, fent-los més fàcils de cercar. Aquest programa és una resposta a la crònica falta de finançament de NARA, que no té els recursos per digitalitzar tots els seus fons per si mateixa.

Wright també va fundar History Hub el 2016, una plataforma de referència digital on qualsevol persona pot enviar preguntes gratuïtament i rebre respostes d'arxivistes de NARA, altres empleats federals i voluntaris. Aquesta plataforma fomenta la cortesia, la curiositat i el coneixement, servint com un lloc on les persones poden trobar veritat i plaer en el coneixement.

L'assaig subratlla com NARA permet als ciutadans connectar-se amb la seva història personal i col·lectiva, des dels registres de l'Acta Homestead fins als censos. La digitalització facilita l'accés, especialment per a aquells que es troben geogràficament lluny de les seus físiques de NARA. L'experiència de Wright com a estudiant amb el programa Federal Work-Study, que li va permetre treballar en els arxius de la Universitat de Montana, va ser fonamental per la seva vocació en el servei públic.

"The Rookie" per W. Kamau Bell (Olivia Rynberg-Going del Departament de Justícia) Aquesta secció presenta a Olivia Rynberg-Going, la fillola de l'autor, que treballa com a especialista paralegal a la divisió antitrust del Departament de Justícia (DOJ). La història d'Olivia posa de manifest les motivacions i els desafiaments dels joves que es dediquen al servei públic. Malgrat la percepció negativa que a vegades hi ha sobre els treballadors del govern ("deep state", "swamp"), Bell afirma que els empleats federals estan dedicats a millorar la vida dels americans.

Olivia va triar la divisió antitrust, tot i haver sol·licitat inicialment la divisió de drets civils, perquè ha trobat en el dret antitrust una manera d'assolir el seu objectiu de "canviar el món, fer Amèrica més equitativa, segura per a tothom". La seva identitat, com a dona negra adoptada per una parella de lesbianes, l'ha fet ser inherentment política i conscient de les desigualtats socials.

Kathy O'Neill, una experta en dret antitrust, explica que la funció principal de l'antitrust és "preservar i protegir la competència", un principi fonamental per a l'economia i l'ètica dels EUA, ja que promou preus més baixos, millor qualitat i innovació. Sense lleis antitrust, les empreses podrien formar monopolis i cobrar preus exorbitants, com en l'exemple de l'antiga AT&T, que va ser desmantellada pel DOJ en els anys 80 per monopolitzar el mercat telefònic, portant a una explosió d'innovació i preus més baixos per als consumidors. Aquesta feina assegura que el "Somni Americà" no impedeixi el de la resta de la gent.

La divisió antitrust del DOJ, juntament amb la Federal Trade Commission (FTC), actuen com a vigilants, aplicant la Sherman Act i la Clayton Act, que regulen el comportament anticompetitiu i les fusions, respectivament. Encara que els casos antitrust són complexos i sovint enfronten equips governamentals amb recursos limitats contra empreses amb "butxaques molt profundes", tenen un impacte directe en la vida diària dels consumidors.

La secció també aborda el repte de mantenir joves talentosos com Olivia en el servei públic. Max Stier, president i CEO de la Partnership for Public Service, que va iniciar el programa de paralegals al DOJ, subratlla la necessitat d'una nova generació en el servei públic, ja que només el 7% de la força laboral federal té menys de 30 anys. No obstant això, l'alt cost de la formació legal pot obligar els joves a triar feines més lucrativa en el sector privat, fins i tot si prefereixen la missió del servei públic. La conclusió és que cal assegurar un camí perquè els joves puguin entrar i romandre en el govern, ja que el seu talent és essencial per al futur del país.

"The Free-Living Bureaucrat" per Michael Lewis (Heather Stone de la Food and Drug Administration) Aquest assaig narra la història de Heather Stone, una funcionària de la Food and Drug Administration (FDA) que es dedica a trobar nous tractaments per a malalties rares i mortals. La seva història il·lustra els desafiaments i la resistència que pot trobar el treball innovador dins de la burocràcia governamental, especialment quan el mercat lliure no té interès a resoldre un problema.

Heather va créixer amb una mare metgessa de malalties infeccioses que la va inspirar a voler "curar malalties infeccioses rares". Malgrat patir diverses malalties cròniques ella mateixa, va romandre decidida a dedicar-se a la recerca de cures. Mentre treballava a la FDA, va conèixer Leonard Sacks, un metge de malalties infeccioses que va tenir la idea de crear un mecanisme perquè els metges poguessin informar sobre els seus casos de malalties rares. Heather es va oferir a fer realitat aquesta idea.

El resultat va ser CURE ID, un lloc web i una aplicació dissenyats per recopilar casos d'estudi de metges de tot el món que havien provat tractaments no convencionals per a malalties rares. La FDA era el lloc ideal per a aquest projecte, ja que les malalties rares, a causa del seu nombre limitat de pacients, no atrauen la inversió de les grans empreses farmacèutiques ni permeten els assajos clínics tradicionals. CURE ID buscava donar visibilitat a "anècdotes" que, tot i no ser "ciència" en el sentit estricte, tenien un gran valor per a altres metges que s'enfrontaven a malalties similars.

No obstant això, CURE ID va enfrontar-se a nombroses crítiques internes dins de la FDA, que no volia patrocinar res que no fos "científicament respectable". També hi havia la crítica que la majoria de malalties rares tropicals no afectaven directament els Estats Units, a la qual Heather va respondre que el servei generaria "bona voluntat a l'estranger, amb poca despesa" i que era una forma de "soft power". La manca de pressupost per a la comercialització i la por intrínseca de la institució a l'atenció pública també van dificultar la seva adopció. Molts metges, tot i trobar la idea "fantàstica", no van enviar els seus casos, fent que l'eina fos infrautilitzada.

La història il·lustra la necessitat de CURE ID a través del cas d'Alaina Smith, una nena de cinc anys diagnosticada amb balamuthia, una ameba devoradora de cervells amb una taxa de mortalitat del 95% i sense tractament efectiu conegut. La família Smith va experimentar la futilitat dels tractaments existents i la manca de coneixement per part dels metges sobre un possible tractament.

Joe DeRisi, un bioquímic de la Universitat de Califòrnia a San Francisco, va descobrir el 2015, utilitzant noves màquines de seqüenciació genòmica, que la balamuthia havia estat la causa d'una mort misteriosa. Després va descobrir que un antibiòtic anomenat nitroxoline, utilitzat per a infeccions del tracte urinari fora dels EUA, era sorprenentment eficaç contra la balamuthia al laboratori. Aquest descobriment es va publicar el 2018, però la informació no va arribar als metges que la necessitaven.

Malgrat que CURE ID havia estat creat per difondre aquest tipus de coneixement, no va tenir cap paper directe en el salvament d'Alaina Smith. En canvi, va ser la mare d'Alaina qui, després de llegir sobre el descobriment de DeRisi en un article, va contactar amb Heather Stone, ja que el nom de Heather apareixia com a agraïment en l'article per haver obtingut l'autorització d'emergència per a un cas anterior. Heather va actuar ràpidament per aconseguir subministraments de nitroxoline per a Alaina, que es va recuperar "milagrosament" en qüestió de dies.

La història d'Alaina subratlla que, tot i el gran èxit de Heather en salvar una vida, el sistema en el seu conjunt va fallar en la difusió de coneixement crític. Això es deu al fet que a ningú li "paga" per recollir i difondre aquests coneixements, i hi ha una "regla implícita" contra l'ús dels mecanismes creats pel govern. Aquest cas de "miracle" va ser necessari només perquè els sistemes no van funcionar com haurien d'haver-ho fet, deixant entreveure una societat que ignora els seus propis mecanismes de salvació.