Té múscul la indústria biotech? (6)

 Informe de la BioRegió de Catalunya 2025

La xifra d'inversió privada en empreses noves de ciències de la vida (startups) de 517 milions hauria de ser motiu per a la reflexió. Per contribuir a situar el context, podem agafar el llistat de noves empreses i el seu finançament al 2026 que és el que tinc a mà ara. Mireu nomésla primera empresa, Isomorphic Labs, 2.100 milions $. És a dir, que tota la inversió a Catalunya és equivalent al 26% de la primera empresa nova creada en biomedicina. Només poso aquest exemple per reduir el triomfalisme de les dades que respira l'informe de la BioRegió. Algú s'ho ha de fer mirar.

I també s'ha de fer mirar el que obtenim a canvi de tota la inversió en recerca biomèdica, però d'això ja n'he parlat altres dies.

Miro un informe sobre CAR-T in vivo i no hi veig cap empresa de la BioRegió, per exemple. Miro vacunes per al cancer i tampoc. 

La resposta a la pregunta del títol és clara a la llum de les dades. El mateix ja ho vaig dir fa 3 anys i no ha variat.  Cal prescriure una dosi de realisme. Una medicina que molts no volen prendre perquè per a ells és millor viure contents i enganyats. Deixem-ho aquí.

A continuació es detallen els aspectes clau i dades addicionals de l'Informe de la BioRegió de Catalunya 2025:

1. Estructura i Composició de l'Ecosistema

L'ecosistema el formen 1.650 empreses i 94 institucions de recerca:

• Distribució empresarial: 423 empreses biotecnològiques (26%), 259 de digital health (16%), 238 de tecnologia mèdica (14%), 130 farmacèutiques (8%), 81 firmes d'inversió (5%), 240 proveïdores (14%) i 279 de serveis professionals.
• Teixit institucional: 39 centres de recerca, 24 hospitals universitaris, 14 parcs científics i tecnològics, 12 universitats, 3 grans infraestructures i 2 centres tecnològics.

2. Desenvolupament Clínic i Pipeline Terapèutic

Catalunya manté una posició capdavantera en recerca clínica:

• Assajos clínics: 5.768 assajos clínics en actiu (el 92% del total a Espanya), fet que situa Catalunya com la 4a potència a Europa i la 7a al món en desenvolupament clínic biofarmacèutic.
• Estat de les molècules en desenvolupament: El pipeline biofarmacèutic compta amb 51 molècules en fase clínica, de les quals un 47% es troba en Fase II i un 31% en Fase III.
• Teràpies avançades: Compta amb 156 assajos en actiu (82% de l'Estat), la 6a posició a Europa i 8a al món. El pipeline inclou 20 actius en desenvolupament clínic impulsats per empreses (com Esteve, Theriva, OneChain o SpliceBio) i per hospitals tractors com l'Hospital Clínic (8 teràpies), el VHIO (4) i l'Hospital de Sant Pau (2).
• Healthtech: El portafolis s'orienta majoritàriament als dispositius mèdics (69%), on el 56% de les entitats triga només un any a arribar al mercat.

3. Transferència Tecnològica i Spinoffs

• Creació i supervivència: Des de 2016 s'han creat 168 spinoffs (amb una mitjana de 16-17 projectes/any) i una taxa de supervivència de l'83%.
• Finançament acumulat: Les spinoffs han captat 789,5 M€ en deu anys, destaquen operacions d'empreses com SpliceBio, Inbrain Neuroelectronics, Seqera Labs, Ona Therapeutics o Integra Therapeutics.
• Lideratge institucional (2021–2024):
  • En creació de spinoffs destaca el VHIR (8), seguit de l'IDIBAPS, l'IBEC, l'IGTP, el CRG i l'IRSJD (3 cadascun).
  • En llicenciament de patents lideren l'IDIBAPS (14), l'ICN2 (13) i el CRG (10).
  • En ingressos de comercialització destaquen el VHIO (171,1 M€) i l'IDIBAPS (129,1 M€).

4. Generació de Talent i Aterratge de Hubs

• Generació de talent: Catalunya produeix 26.000 persones titulades cada any en graus, màsters i doctorats en salut (amb una paritat de gènere del 50–53% de dones) i compta amb més de 18.000 professionals de la recerca.
• Aterratge de hubs: Aquestes capacitats han afavorit l'aterratge de més de 30 hubs tecnològics i digitals en salut entre 2021 i 2025, amb una projecció de més de 8.000 nous llocs de treball creats o anunciats.

5. Principals Iniciatives i Equipaments Estratègics

En l'àmbit d'infraestructures i projectes de país destaquen:

• El desenvolupament del Bioclúster d'Innovació i Salut a l'Hospitalet de Llobregat / Bellvitge.
• La construcció de l'edifici PRBB Ciutadella per a medicina regenerativa a la Ciutadella del Coneixement.
• El desenvolupament del CaixaResearch Institute.
• La creació del Clínic Barcelona Comprehensive Cancer Center i la Plataforma de Medicina de Precisió (OMIQ-HES).
• La posada en marxa del primer banc públic de microbiota fecal de l'Estat.

A continuació es detallen els aspectes clau i dades addicionals de l'Informe de la BioRegió de Catalunya 2025:

---

1. Estructura i Composició de l'Ecosistema

L'ecosistema el formen 1.650 empreses i 94 institucions de recerca:

• Distribució empresarial: 423 empreses biotecnològiques (26%), 259 de digital health (16%), 238 de tecnologia mèdica (14%), 130 farmacèutiques (8%), 81 firmes d'inversió (5%), 240 proveïdores (14%) i 279 de serveis professionals.
• Teixit institucional: 39 centres de recerca, 24 hospitals universitaris, 14 parcs científics i tecnològics, 12 universitats, 3 grans infraestructures i 2 centres tecnològics.

---

2. Desenvolupament Clínic i Pipeline Terapèutic

Catalunya manté una posició capdavantera en recerca clínica:

• Assajos clínics: 5.768 assajos clínics en actiu (el 92% del total a Espanya), fet que situa Catalunya com la 4a potència a Europa i la 7a al món en desenvolupament clínic biofarmacèutic.
• Estat de les molècules en desenvolupament: El pipeline biofarmacèutic compta amb 51 molècules en fase clínica, de les quals un 47% es troba en Fase II i un 31% en Fase III.
• Teràpies avançades: Compta amb 156 assajos en actiu (82% de l'Estat), la 6a posició a Europa i 8a al món. El pipeline inclou 20 actius en desenvolupament clínic impulsats per empreses (com Esteve, Theriva, OneChain o SpliceBio) i per hospitals tractors com l'Hospital Clínic (8 teràpies), el VHIO (4) i l'Hospital de Sant Pau (2).
• Healthtech: El portafolis s'orienta majoritàriament als dispositius mèdics (69%), on el 56% de les entitats triga només un any a arribar al mercat.

---

3. Transferència Tecnològica i Spinoffs

• Creació i supervivència: Des de 2016 s'han creat 168 spinoffs (amb una mitjana de 16-17 projectes/any) i una taxa de supervivència de l'83%.
• Finançament acumulat: Les spinoffs han captat 789,5 M€ en deu anys, destaquen operacions d'empreses com SpliceBio, Inbrain Neuroelectronics, Seqera Labs, Ona Therapeutics o Integra Therapeutics.
• Lideratge institucional (2021–2024):
  • En creació de spinoffs destaca el VHIR (8), seguit de l'IDIBAPS, l'IBEC, l'IGTP, el CRG i l'IRSJD (3 cadascun).
  • En llicenciament de patents lideren l'IDIBAPS (14), l'ICN2 (13) i el CRG (10).
  • En ingressos de comercialització destaquen el VHIO (171,1 M€) i l'IDIBAPS (129,1 M€).

---

4. Generació de Talent i Aterratge de Hubs

• Generació de talent: Catalunya produeix 26.000 persones titulades cada any en graus, màsters i doctorats en salut (amb una paritat de gènere del 50–53% de dones) i compta amb més de 18.000 professionals de la recerca.
• Aterratge de hubs: Aquestes capacitats han afavorit l'aterratge de més de 30 hubs tecnològics i digitals en salut entre 2021 i 2025, amb una projecció de més de 8.000 nous llocs de treball creats o anunciats.

5. Principals Iniciatives i Equipaments Estratègics

En l'àmbit d'infraestructures i projectes de país destaquen:

• El desenvolupament del Bioclúster d'Innovació i Salut a l'Hospitalet de Llobregat / Bellvitge.
• La construcció de l'edifici PRBB Ciutadella per a medicina regenerativa a la Ciutadella del Coneixement.
• El desenvolupament del CaixaResearch Institute.
• La creació del Clínic Barcelona Comprehensive Cancer Center i la Plataforma de Medicina de Precisió (OMIQ-HES).
• La posada en marxa del primer banc públic de microbiota fecal de l'Estat.

L'envelliment de qualitat (4)

 Fetched: The Longevity Shift: Valuing The Extension Of Healthy Human Life

Tesi central. L'envelliment no és un únic procés uniforme lligat a l'edat cronològica. És una desregulació progressiva de molts mecanismes biològics mesurables. L'article defensa que la longevitat és un problema científic abordable i no «antienvelliment» especulatiu. L'autora precisa que això no vol dir que l'envelliment estigui «resolt» ni que la longevitat extrema sigui imminent.

1. La mortalitat s'ha desplaçat cap a edats avançades.

• L'esperança de vida mundial ha passat de 46,5 anys el 1950 a 73 el 2023.
• Als EUA, el 2024 les persones de 55 anys o més van representar ~90% de les morts. Les malalties cardiovasculars i el càncer en causen més de la meitat.

2. Es pot frenar l'envelliment?

• El marc dels «hallmarks of aging» i la gerociència sostenen que actuar sobre la biologia de l'envelliment podria afectar moltes malalties alhora.
• En ratolins, intervencions com la rapamicina, els senolítics, anticossos antiinflamatoris, teràpia gènica i combinacions han allargat la vida. En alguns casos, segons la intervenció i el moment, més d'un 100% de la vida restant.

3. Mesurar l'edat biològica és cada cop més precís.

• Abans s'usaven marcadors funcionals (pressió arterial, força de mà, velocitat de marxa, densitat òssia), que reflecteixen les conseqüències de l'envelliment.
• Ara hi ha rellotges epigenètics (metilació de l'ADN), signatures de proteïnes, marcadors inflamatoris i dades de wearables.

4. Com arriben les «teràpies de longevitat» al mercat.

• No s'aproven per «envelliment», sinó per indicacions de malalties concretes.
• Conducta: dieta, exercici i son són les intervencions amb més evidència, però l'adherència és baixa. Per exemple, només ~24% dels adults compleixen els nivells d'activitat física recomanats.
• GLP-1: l'assaig SELECT va mostrar una reducció del 20% del risc cardiovascular amb semaglutida, i el 2024 la FDA va aprovar-ne aquesta indicació.
• Edició gènica: teràpies d'una sola dosi contra gens lipídics (ANGPTL3, LPA) podrien substituir dècades de medicació crònica.
• Canvi regulatori: el desembre de 2025 la FDA va acceptar la densitat mineral òssia com a criteri substitut en assaigs d'osteoporosi. Això permetria assaigs més petits i curts (~500-1.000 pacients durant dos anys, en lloc de 10.000+ durant 3-5 anys). ARK estima que el retorn del capital de fase 3 podria millorar ~7 vegades. Esmenta Relation Therapeutics com a possible beneficiària.

5. Quant val el mercat de la longevitat als EUA (segons ARK).

• La mort prematura fa perdre ~46 milions d'anys de vida l'any, uns ~4,6 bilions de dòlars a 100.000 $ per any de vida ajustat per qualitat (QALY).
• Si s'eliminessin les morts no accidentals i el declivi funcional, el potencial teòric seria de ~1,2 quadrilions de dòlars (~350 bilions descomptant al 3%).
• Alentir l'envelliment biològic un 5-15% generaria ~10-30 bilions de dòlars en valor total. Un alentiment del 10% equivaldria a ~930.000 milions de dòlars l'any, aproximadament el doble de la despesa nord-americana en medicaments amb recepta el 2024 (467.000 milions).
• La major part del valor va als grups més joves, per l'efecte acumulatiu dels anys guanyats.

Conclusió. Els avenços seran graduals. A curt termini dominaran la millor mesura i la prevenció. A mitjà termini hi haurà teràpies amb indicacions de malaltia concretes. A llarg termini, enfocaments experimentals de regeneració o restauració parcial. La convergència d'IA, multiòmica i robòtica hauria d'accelerar el procés.

Cal tenir en compte: el valor de ~1,2 quadrilions és un límit superior teòric, no una previsió de mercat, i l'article ho reconeix. Les xifres depenen de convencions (100.000 $/QALY) i de supòsits de modelatge d'ARK. Els resultats d'allargament de vida són en ratolins, i les comparacions entre estudis no són directes. És un document d'una gestora amb interès a invertir en aquest sector, no una recomanació d'inversió.

El problema de fons. A les agències com la FDA se'ls demana que aprovin fàrmacs per a una indicació de malaltia concreta, amb criteris d'avaluació clínicament significatius (menys esdeveniments, millora de símptomes, preservació de funció). L'envelliment no és una indicació reconeguda. Per això, fins i tot els fàrmacs que actuen sobre mecanismes d'envelliment (cèl·lules senescents, control de qualitat cel·lular, pèrdua d'informació epigenètica) han d'entrar «per la porta del costat»: com a tractament d'una malaltia associada a l'edat.

El cas de l'osteoporosi (el canvi més important).

• Fins ara, per aprovar un fàrmac calia demostrar menys fractures, cosa que exigia assaigs de milers de pacients durant 3-5 anys. Això va generar una «sequera» de desenvolupament: no s'ha aprovat cap teràpia amb mecanisme nou des de romosozumab (2019).
• El desembre de 2025, la FDA va qualificar el canvi en la densitat mineral òssia de maluc com a criteri substitut. Es basa en el projecte SABRE, que va reunir dades de més de 160.000 participants de 52 assaigs i va trobar una relació estadística sòlida entre guanys de densitat òssia i reducció de fractures.
• Conseqüència: assaigs de ~500-1.000 pacients durant ~2 anys. Això abarateix la fase 3 i allarga els anys de protecció per patent després de l'aprovació.
• ARK modela un exemple: amb 12 anys de vendes protegides (assaig amb fractures) enfront de 14 (assaig amb densitat òssia), el retorn del capital de fase 3 millora ~7 vegades. L'article precisa que aquest càlcul només aïlla l'efecte del canvi regulatori. No inclou la inversió total en R+D, ni retorns ajustats pel risc, ni marges.

La lògica general que n'extreu ARK. Quan els reguladors accepten biomarcadors lligats a la biologia de l'envelliment com a criteris d'avaluació, es creen «vies d'accés» per a teràpies que preserven la funció, sense haver de passar per una indicació d'«envelliment». L'article ho presenta com un patró que podria repetir-se en altres malalties de l'edat, però és una hipòtesi d'ARK, no un fet.

Metodologia del càlcul

Unitat bàsica: el QALY. Cada any de vida es pondera de 0 (mort) a 1 (salut perfecta). Cada QALY es valora a 100.000 $, un llindar de disposició a pagar que s'usa sovint en economia de la salut dels EUA.

Tres xifres que no s'han de confondre:

1. ~4,6 bilions de dòlars l'any: ~46 milions d'anys de vida perduts per mort prematura, multiplicats per 100.000 $. Els anys perduts es calculen amb l'esperança de vida restant al punt mitjà de cada franja d'edat.
2. ~1,2 quadrilions de dòlars (TAM teòric): s'obté suposant una vida màxima de 120 anys, eliminació de les morts no accidentals i del declivi funcional (les morts accidentals es mantenen). Això donaria ~11,9 mil milions de QALY addicionals per a la població actual. És una xifra sense descompte temporal: mesura la mida de la bretxa, no avalua cap intervenció.
3. ~350 bilions de dòlars: la mateixa bretxa, però amb el descompte del 3% anual que s'usa per convenció (ICER, Second Panel) en l'avaluació d'intervencions concretes. Un any de salut futur val menys que un de proper.

Escenaris d'alentiment de l'envelliment (5%, 10%, 15%).

• Per a cada edat, el model simula la supervivència any a any amb dos components. La mortalitat no accidental segueix l'edat biològica (alentida), mentre que la mortalitat per accident continua seguint l'edat cronològica.
• La qualitat de vida s'estima amb pesos d'utilitat EQ-5D-5L, també avaluats a l'edat biològica. Es descompta al 3% i es limita la vida a 120 anys.
• Resultat per persona: fins a ~107.000 $ per a algú de mitjans dels vint anys en l'escenari del 15%, i ~35.000 $ en el del 5%. El valor baixa amb l'edat perquè queden menys anys per acumular el benefici.
• Agregat a tota la població: ~10 bilions (5%), ~20 bilions (10%) i ~30 bilions (15%). La major part va als grups joves, per mida de cohort i anys per davant. Els majors de 85 hi contribueixen de manera negligible.
• La xifra anual de ~930.000 milions per al 10% resulta de convertir el valor descomptat de cada persona en pagaments anuals iguals durant la seva esperança de vida restant, i sumar-los per a tota la població.

Matisos crítics

• Comparació de pomes i taronges: els 930.000 milions són disposició a pagar per guanys de salut, mentre que els 467.000 milions de medicaments són despesa real. L'article ho avisa explícitament.
• Sensibilitat al supòsit de 100.000 $/QALY: tots els resultats escalen linealment amb aquest valor, que és una convenció i no una dada.
• Idea implícita discutible: un «alentiment de l'envelliment del 10%» és un escenari hipotètic. No hi ha cap intervenció humana demostrada que ho aconsegueixi. L'evidència d'allargament de vida és sobretot en ratolins.
• Equivalència de TAM: el 1,2 quadrilions no és un mercat que algú pugui capturar. L'article ho diu, però la comparació amb el PIB mundial (~110 bilions) o el sector biotecnològic (~1,5-2 bilions) pot induir a error si es llegeix com a oportunitat de negoci.

Qui assumeix el risc de la innovació farmacèutica?

L'article que he preparat amb la IA es titula Qui assumeix el risc de la innovació farmacèutica? El de-risking, les operacions financeres i les seves implicacions , i examina com les grans empreses farmacèutiques utilitzen estratègies financeres de de-risking per gestionar l'alta incertesa científica del sector, avalua casos recents de revaloració o fracàs clínic i proposa orientacions de política pública.

1. El risc clínic estructural i l'origen de la innovació

• Probabilitat d'èxit molt baixa: Basant-se en dades de 9.704 programes clínics (2011–2020), la probabilitat acumulada que un medicament que entra en Fase I obtingui l'autorització de la FDA és de només el 7,9%. La Fase II representa el principal coll d'ampolla, on només el 28,9% dels candidats avancen a Fase III.
• Variació segons l'àrea terapèutica: La taxa d'aprovació varia dràsticament entre especialitats: des del 23,9% en hematologia i el 15,5% en malalties metabòliques, fins a xifres molt menors en neurologia (5,9%), oncologia (5,3%) i urologia (3,6%).
• Canvi de model d'R+D: Segons estudis recents (Schuhmacher et al., 2026) sobre medicaments llançats entre 2011 i 2022, només el 36% s'havia descobert internament, mentre que el 56% tenia origen extern (adquisicions o llicències) i l'8% s'havia co-inventat.

2. Què és el de-risking i quines formes adopta?

Cal distingir clarament entre tres dimensions del de-risking:

1. Científic: Reduir la incertesa mitjançant millors dades, biomarcadors o assaigs més informatius.
2. Financer: Limitar l'exposició inicial de capital o condicionar pagaments a fites.
3. Institucional: Repartir els costos i riscos entre capital privat, universitats, hospitals i sector públic.

Les principals eines de de-risking financer inclouen:

• Adquisició d'innovació externa: Comprar empreses biotecnològiques o actius en fases avançades (com l'compra de Turning Point por BMS per 4.100 M$ per obtenir repotrectinib, aprovat el 2023).
• Llicències i pagaments condicionats (milestones): Estructurar pagaments dividits en un import inicial (upfront) i fites futures (com l'acord de GSK per efimosfermin amb 1.200 M\( inicials i fins a 800 M\) condicionats).
• Capital risc, aliances i IA: Delegar la recerca inicial en startups o utilitzar eines computacionals, tot i que la presència de la IA no garanteix per se una millor taxa d'èxit clínic.

3. Casos d'estudi: Fracassos clínics i ajustos comptables

L'article descriu casos emblemàtics on les expectatives financeres o clíniques d'una adquisició han patit revaloracions negatives importants:

• Novartis i Avidity Biosciences (2026): Després d'adquirir Avidity per uns 12.000 M$ el febrer de 2026, l'assaig de Fase III HARBOR del medicament del-desiran per a la distròfia miotònica tipus 1 no va assolir l'objectiu principal el setembre de 2026. Això va provocar un deteriorament comptable no monetari de 1.940 M$ en el valor de l'actiu i una provisió de 600 M$ per un contracte de subministrament onerós.
• AbbVie i Cerevel (2023–2025): Adquisició per 8.700 M$; després de resultats negatius de Fase II amb emraclidine el 2024, es va registrar un deteriorament estimat de 3.500 M$ el 2025.
• Novo Nordisk i KBP Bio (2023–2024): L'assaig de Fase III amb ocedurenone es va aturar per futilitat, registrant un deteriorament d'uns 820 M$ (5.700 M DKK).
• Pfizer i Global Blood Therapeutics (2022–2024): Adquisició per 5.400 M$; Pfizer va haver de retirar mundialment el medicament Oxbryta (voxelotor) el 2024 per problemes de seguretat.
• Roche i Spark Therapeutics: Deteriorament del fons de comerç de 2.122 M CHF reconegut el 2024 per expectatives de sinergies no complertes.

Un deteriorament comptable és un ajust no monetari (revisió del valor d'un actiu als balanços).

4. Preus dels medicaments i el paper del sector públic

• Els fracassos no determinen els preus directament: L'article rebat la idea simplista que les pèrdues de projectes fallits es recuperin augmentant automàticament el preu dels medicaments exitosos. Els preus depenen del benefici clínic incremental, l'existència d'alternatives, la mida del mercat i la negociació amb els compradors públics.
• El deure de retorn social: Quan el sector públic assumeix el risc inicial (mitjançant recerca bàsica universitària, assaigs en hospitals públics o subvencions), és legítim exigir transparència i condicions raonables d'accés i preu.

5. Implicacions 

 Sis criteris clau de política pública:

1. Transparència de les aportacions públiques: Identificar clarament el finançament públic inicial de les molècules.
2. Clàusules de retorn proporcionades: Incorporar royalties, dret a llicències no exclusives o mecanismes de preu condicional quan la contribució pública sigui rellevant.
3. Avaluació independent i publicació de resultats negatius: Obligar a registrar i publicar assaigs fallits per evitar duplicacions improductives.
4. Compra pública vinculada al valor (CatSalut): Avaluar els medicaments segons el seu benefici clínic incremental i necessitat no coberta, no segons els costos històrics declarats per l'empresa.
5. Indicadors de retorn social: Mesurar l'èxit de l'ecosistema català no només pel capital captat, sinó pels assaigs completats, llocs de treball qualificats, acords de transferència i accés real dels pacients.
6. Governança rigorosa de dades i IA: Exigir validació externa i demostració de benefici clínic real per als projectes basats en eines digitals.

Redefinint l'Alzheimer

 The Alzheimer’s Wars: How redefining the disease has polarized scientists

A continuació es presenta un resum de l'article «The Alzheimer’s Wars: How redefining the disease has polarized scientists», escrit per l'antropòleg Manvir Singh i publicat a la secció Dept. of Medicine de la revista The New Yorker (pàgina 46):

1. El context actual: L'espectacle de Londres i la "Edat d'Or"

• L'Alzheimer’s Association International Conference: El juliol de 2026, 13.000 investigadors i metges es van reunir a Londres (10.000 de presencials i 3.000 de virtuals). La conferència va començar amb un espectacle massiu: sis trompeters vestits com a guàrdies del Palau de Buckingham, ballarins de disco i vogueing, un violí transparent il·luminat i la noria London Eye il·luminada de color purpra en honor als assistents.
• Un canvi de clima eufòric: La presidenta i CEO de l'Alzheimer's Association, Joanne Pike, i la cap científica, Maria Carrillo, van declarar que la lluita contra la malaltia es troba en un "moment de viratge decisiu". Figures com Bill Gates han afirmat que estem entrant en una «edat d'or de la recerca sobre l'Alzheimer».
• Contrast amb dècades de frustració: Aquest entusiasme arriba després que, entre 1974 i 2020, el govern dels EUA gastés més de 20.000 milions de dòlars en recerca sobre l'Alzheimer sense aconseguir l'aprovació de cap tractament que actués sobre la biologia subjacent de la malaltia. Avui dia, l'Alzheimer afecta 1 de cada 9 nord-americans majors de 65 anys i té un cost econòmic de 750.000 milions de dòlars anuals.

2. Els dos pilars de la revolució: Fàrmacs i anàlisis de sang

L'optimisme actual es recolza directament en dos desenvolupaments tecnològics i mèdics recents:

1. Anticossos monoclonals (fàrmacs): La FDA ha aprovat tractaments basats en anticossos dissenyats per eliminar la proteïna amiloide del cervell. Dos d'ells —lecanemab (comercialitzat com a Leqembi) i donanemab (Kisunla)— estan en el mercat i coberts per Medicare.
2. Biomarcadors en sang: Fins fa poc, mesurar els nivells d'amiloide requeria escàners PET molt cars o puncions lumbars invasives. Des del maig de 2025, la FDA ha aprovat quatre anàlisis de sang de gran precisió que permeten detectar dipòsits d'amiloide i proteïna tau de manera tan senzilla com mesurar el colesterol.

3. El cas de Donald Kewman i el diagnòstic d'«Alzheimer Preclínic»

Per analitzar la dimensió humana i ètica d'aquest canvi, l'article exposa la història de Donald Kewman:

• Perfil: Psicòleg clínic jubilat de 76 anys resident a Sacramento. Adoptat de nadó, el 2016 es va fer una prova genètica a 23andMe i va descobrir que porta dues còpies del gen APOE4, la qual cosa augmenta dràsticament el risc de desenvolupar la malaltia.
• Resultats biològics vs. Vida real: Un escàner posterior va confirmar que el seu cervell té una acumulació moderada de plaques d'amiloide. Malgrat això, la seva funció cognitiva és 100% normal: camina tres milles cada matí, identifica ocells per la seva cantada, cuida dels seus cinc néts i manté una vida social plena.
• El dilema de la malaltia: Sota els criteris de l'Alzheimer's Association, Kewman té «Alzheimer preclínic». Quan l'autor li pregunta si té la malaltia, Kewman respon amb dubtes («tinc els canvis associats a la malaltia»), mentre que la seva dona, Sandy (infermera de cures intensives durant 25 anys), afirma categòricament que NO té Alzheimer.

4. Evolució Històrica: Com s'ha definit l'Alzheimer?

L'article repassa les transformacions de la definició de la malaltia al llarg del darrer segle:

• 1901 (L'origen): El metge alemany Alois Alzheimer examina Auguste Deter, una dona de 51 anys amb un declivi mental accelerat. Després de la seva mort el 1906, examina el seu cervell i descriu tres elements: dipòsits d'amiloide beta, filaments de proteïna tau i pèrdua neuronal.
• 1910 (Demència presenil): Emil Kraepelin anomena la condició «malaltia d'Alzheimer» al seu manual de psiquiatria, registrant-la com una malaltia rara d'aparició primerenca en persones de 40 o 50 anys.
• 1976 (La gran expansió de Katzman): El neuròleg Robert Katzman escriu un editorial de dues pàgines defensant unificar la demència presenil rara i la demència senil comú sota l'etiqueta única de «Malaltia d'Alzheimer». El seu objectiu era convertir l'Alzheimer en un «nom de domini públic» (household word) per atreure fons de recerca federals cap al National Institute on Aging (NIA), seguint el model de la «Guerra contra el Càncer» de Nixon.
• 1992 (La hipòtesi de la cascada d'amiloide): John Hardy i David Higgins formulen la teoria que l'acumulació d'amiloide és la causa primària desencadenant de les plaques, els glos de tau, la pèrdua neuronal i la demència. Els seus defensors (anomenats Baptistes) van imposar la idea que eliminar l'amiloide era la clau per curar la malaltia.

5. La redefinició de 2018 i 2024: De símptomes a «constructe biològic»

• La paradoxa dels escàners PET (2007-2009): L'estudi ADNI va revelar que algunes persones amb demència greu gairebé no tenien amiloide, mentre que un terç de la gent gran cognitivament sana tenia el cervell ple de plaques d'amiloide.
• La resposta dels investigadors d'amiloide: En lloc de posar en dubte el paper de l'amiloide, investigadores com Reisa Sperling (Harvard) i Maria Carrillo van concloure que el tractament s'havia d'iniciar anys o dècades abans de l'aparició dels símptomes.
• Els nous criteris (2018 i 2024): L'Alzheimer's Association va definir l'Alzheimer com un «constructe biològic». Si un anàlisi mostra amiloide i tau, la persona té Alzheimer, encara que no pateixi cap pèrdua de memòria ni demència.
• La divisió científica:
  • A favor (Alzheimer's Association, Sperling, Carrillo): Equiparen l'amiloide al colesterol alt; afirmen que cal tractar la biologia abans de la destrucció neuronal irreversible.
  • En contra (National Institute on Aging - NIA, International Working Group - IWG, Howard Feldman, Edo Richard): El NIA va retirar el seu nom de les directrius de 2024. L'IWG argumenta que l'amiloide és només un factor de risc, no la malaltia. Defensen que s'estan convertint centenars de milions de persones sanes en pacients de per vida, tot i que només entre un 5% i un 10% d'aquestes desenvoluparan demència en els següents cinc anys.

6. Eficàcia clínica, la controvèrsia d'Aduhelm i els riscos (ARIA)

• Lecanemab (Dades d'eficàcia): En l'assaig clínic de 18 mesos, el grup placebo va deteriorar-se 1.66 punts en una escala de demència de 18 punts, mentre que el grup amb lecanemab va deteriorar-se 1.21 punts. La diferència és de 0.45 punts (menys de mig punt en una escala de 18), un efecte molt modest que molts neuròlegs consideren imperceptible per als pacients o les seves famílies.
• Efectes secundaris greus (ARIA): Més del 25% dels pacients tractats amb aquests anticossos pateixen ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities), que inclou inflamació cerebral i microhemorràgies.
• L'afer tèrbol d'Aduhelm (aducanumab): El 2020, el comitè d'experts independents de la FDA va votar 10 a 0 en contra de l'aprovació d'aducanumab per falta de proves d'eficàcia clínica. Malgrat això, el 2021 la FDA li va concedir l'«aprovació accelerada» basant-se només en la reducció d'amiloide com a indicador subrogat. Posteriorment, investigacions del Congrés van revelar converses i coordinació «atípica» entre la FDA i l'empresa Biogen (que preveia facturar 12.000 milions de dòlars a Medicare). Biogen va acabar retirant Aduhelm el 2024.
• La revisió Cochrane (2026): Un estudi independent dirigit per Edo Richard va analitzar 17 assaigs clínics amb més de 20.000 pacients i va concloure que els anticorps no aporten cap millora clínica significativa. L'Alzheimer's Association va reaccionar demanant la retractació d'aquest estudi.

7. Conflictes d'interès financers

L'article posa en relleu la profunda vinculació entre els promotors de la redefinició biològica i les empreses farmacèutiques:

• Directrius de 2018: 12 dels 20 autors del marc biològic de l'Alzheimer tenien relacions financeres o d'ocupació amb Biogen, Eisai o Eli Lilly. Entre ells hi havia executius de Biogen i exdirectors de Lilly.
• Resposta a Cochrane: Gairebé dos terços dels 37 autors de la protesta de la Alzheimer's Association contra l'estudi Cochrane tenien vincles financers recents amb aquestes tres multinacionals farmacèutiques.
• Patrocini de conferències: Biogen, Eisai i Lilly figura habitualment com a «patrocinadors platí» de les conferències de la mateixa Alzheimer's Association.

8. Conclusió: Un síndrome complex i la vida de Donald Kewman

• De malaltia única a síndrome: Molts científics independents conclouen que l'Alzheimer no és una malaltia única amb una sola causa, sinó un síndrome complex provocat per múltiples factors (dany vascular, fallida en els sistemes cel·lulars de neteja de proteïnes, edat).
• L'experiència de Donald Kewman: Kewman continua anant un cop al mes a la Universitat de Stanford per rebre injeccions de lecanemab. Ha escrit la seva pròpia biografia ("memorial minute") per als seus familiars i gaudeix de la natura, conscient de la paradoxa de sentir-se un "pacient" només el dia que es troba a la clínica, mentre manté una vida plenament activa i autònoma.

Estratègia, incertesa i predictibilitat

 Strategic Decision-Making, Prediction Machines, and Knightian Uncertainty: What are the (Empirical) Challenges?

L'article Strategic Decision-Making, Prediction Machines, and Knightian Uncertainty: What are the (Empirical) Challenges? (publicat el 2026 a la revista Journal of Management Scientific Reports pels professors Nicolai J. Foss i Paul Hünermund) analitza la intersecció entre dos dels desenvolupaments més rellevants en la direcció estratègica: la incertesa de Knight (KU) i la intel·ligència artificial (IA).

La investigació parteix de la constatació que l'efectivitat de la IA com a eina de suport a la presa de decisions estratègiques depèn directament del tipus específic d'incertesa al qual s'enfronti la direcció de l'empresa. Els autors desglossen la incertesa de Knight en quatre nivells conceptuals, proposen un marc d'alineació (matching) entre aquests nivells i diferents paradigmes d'IA, i dissenyen una agenda d'investigació empírica per avaluar-ne l'impacte en la qualitat de les decisions.

1. Els quatre nivells de la Incertesa de Knight (KU)

• Els autors assenyalen que en la literatura d'estratègia el concepte de KU s'ha utilitzat sovint de manera vaga o conflada. Per superar aquesta ambigüitat, proposen una taxonomia de quatre nivells d'incertesa, ordenats de menor a major radicalitat [10–15]:

• • KU I: Desconeixement de les probabilitats objectives (remédiable uncertainty)
    El prenador de decisions no coneix la distribució de probabilitat objectiva dels esdeveniments o resultats futurs a causa d'una manca d'informació inicial. Tanmateix, aquesta informació es pot obtenir o apropar recollint dades i experimentant, transformant la incertesa inicial en un risc calculable.

  • KU II: Probabilitats subjectives (Enfocament baiesià)
    En absència de dades de freqüència objectiva, els agents assignen distribucions de probabilitat subjectiva (priors) o conjunts de probabilitats (credal sets). Aquestes creences inicials s'actualitzen posteriorment mitjançant l'aprenentatge baiesià a mesura que s'obté nova informació.

  • KU III: Ambigüitat i inestabilitat de models
    Existeix incertesa sobre quina distribució de probabilitat s'aplica exactament o quin és l'interval de probabilitats adequat. Acostuma a produir-se quan hi ha canvis estructurals o de distribució en l'entorn (distribution shifts), fent que les dades del passat deixin de ser representatives i impedint assignar una única probabilitat subjectiva de manera racional.

  • KU IV: Ignorància o desconeixement (Unknown Unknowns / Unawareness)
    Representa la forma més radical d'incertesa, en la qual el prenador de decisions és incapaç de caracteritzar o definir completament l'espai d'estats futurs. Inclou el desconeixement absolut (sheer ignorance) de certes opcions o conseqüències, de manera que la materialització de novetats genera sorpreses.

2. Matriu d'alineació: Emparellament entre KU i tecnologies d'IA

L'article demostra que diferents formes de KU requereixen el suport de diferents eines d'IA:

• Alineació per a KU I → Màquines de predicció (Prediction Machines / Aprenentatge Supervisat)
  • Els models d'aprenentatge supervisat analitzen grans volums de dades històriques per identificar patrons i assignar probabilitats a esdeveniments futurs. Són molt eficaços quan la incertesa es deu a la manca de processament de dades existents.
• Alineació per a KU II i KU III → IA Causal (Causal AI) i aprenentatge per transferència
  • Quan l'entorn canvia (KU III), els models predictius tradicionals fallen perquè les relacions correlacionals del passat es trenquen. La IA Causal (models causals estructurals, inferència contrafàctica) ofereix estructures estables gràcies al principi d'autonomia de les relacions causals.
  • Eines associades: Proves A/B (experimentació digital), aprenentatge per reforç (Reinforcement Learning) i eines de descobriment causal (causal discovery) per avaluar intervencions i adaptar el coneixement a nous contextos (transportability).
• Alineació per a KU IV → IA Generativa (Generative AI) i simulació
  • En situacions de desconeixement radical (KU IV), la IA no pot predir el futur en sentit determinista. Tanmateix, els grans models de llenguatge (LLM) actuen com a amplificadors de la imaginació estratègica. En haver estat entrenats amb grans volums de dades que inclouen casos hipotètics i contrafàctics, ajuden a generar escenaris plausibles, detectar "sisgles negres" potencials i transformar "desconeguts desconeguts" en hipòtesis formulables.

3. Agenda d'investigació empírica: Els tres grans desafiaments

Els autors assenyalen que, per validar teòricament i pràcticament aquests beneficis, cal superar tres reptes metodològics:

1. Mesurar la Incertesa de Knight (Challenge I)

• El problema: A diferència del risc —que es pot quantificar amb mètriques estàndard com la desviació típica o la variància—, la KU es caracteritza per la manca de probabilitats ben definides o per la incapacitat de definir l'espai d'estats futurs. Els indicadors tradicionals (com la dispersió de previsions d'experts o els índexs d'incertesa política) s'utilitzen com a proxies indirectes, però no aconsegueixen diferenciar entre els diferents nivells de KU (KU I a KU IV).
• La solució empírica: Proposen construir instruments d'enquesta i mesura multidimensionals basats en tres eixos de classificació:
  1. Assignabilitat de probabilitats: Avaluar si els prenadors de decisions poden assignar probabilitats puntuals, intervals o si consideren que no és possible assignar-ne cap.
  2. Completitud de l'espai d'estats: Identificar si la direcció creu que coneix tots els escenaris possibles o si admet l'existència de contingències desconegudes (unknown unknowns).
  3. Estabilitat del model: Mesurar si la estructura causal entre accions i resultats es manté constant o si pateix ruptures estructurals.

2. Examinar l'ajust (Matching) entre KU i els paradigmes d'IA (Challenge II)

• El problema: Les grans enquestes d'innovació (com la Community Innovation Survey de la UE) recullen dades sobre quines tecnologies d'IA adopten les empreses, però no mesuren per a quina finalitat ni sota quin paradigma s'utilitzen. Un mateix algorisme es pot utilitzar per predir el passat (IA predictiva), per dissenyar experiments i avaluar intervencions (IA causal) o per generar escenaris i simular futurs alternatius (IA generativa).
• La solució empírica:
  • Ampliar els mòduls d'enquesta per capturar la finalitat epistèmica de l'ús de la IA i relacionar-la amb el tipus de KU que afronta l'empresa.
  • Combinar aquestes dades amb traces digitals (com l'ús d'eines d'A/B testing en línia), experiments de vinyetes i dissenys de mètodes mixtos (enquestes longitudinals i estudis de cas qualitatius) per avaluar si l'ajust entre la tecnologia i el nivell d'incertesa millora realment el rendiment.

3. Mesurar la qualitat de les decisions sota KU (Challenge III)

• El problema: Avaluar la qualitat d'una decisió estratègica només a partir dels seus resultats financers ex post (com els beneficis o la supervivència) és altament imperfecte en entorns d'alta incertesa, ja que la sort o els xocs externs imprevistos poden distorsionar el resultat.
• La solució empírica: Desplaçar el focus des dels resultats cap a la qualitat procedimental (procedural quality) i l'ajust epistèmic del procés de decisió:
  • Indicadors procedimentals: Mesurar el rigor en la formulació d'hipòtesis, la freqüència d'experiments controlats, la velocitat de pivotatge davant evidència desconfirmatòria i la diversitat d'escenaris considerats.
  • Adaptabilitat en KU IV: En situacions de desconeixement radical (KU IV), la qualitat no s'avalua per l'optimització d'una opció inicial, sinó per la capacitat de descobriment del procés (la velocitat per detectar contingències no previstes i adaptar-s'hi preservant la reversibilitat).

La financiarització dels medicaments i el seu impacte en la innovació (2)

The invisible capital market: how the pharmaceutical industry learned to raise billions without ever calling it finance 

L'article «The invisible capital market: how the pharmaceutical industry learned to raise billions without ever calling it finance», escrit per l'advocada Alison Leroy (sòcia del despatx UGGC a França) i publicat per la International Bar Association (IBA), detalla la naturalesa i el funcionament d'un mercat financer paral·lel i gegantí que opera sota l'aparença d'acords científics.

A continuació s'analitza la transformació del contracte en un actiu financer, les condicions de la seva finançabilitat, els vehicles de monetització avançada i els imperatius legals de la seva redacció.

1. La magnitud i la naturalesa del mercat invisible

• Operar fora del sistema regulat: Els acords de col·laboració i llicència (collaboration and licence agreements) no figuren en les estadístiques dels mercats de capitals convencionals, no generen prospectes d'emissió i funcionen al marge de la regulació financera tradicional.
• Volum financer: Entre els anys 2020 i 2024 es van registrar més de 133 transaccions vinculades a regalies en el sector de les ciències de la vida, representant un valor acumulat superior als 32.000 milions de dòlars a principis de 2026.
• Funció econòmica: Aquest mercat finança empreses biotecnològiques en fases primerenques, refinança grups farmacèutics consolidats en fase comercial i ha permès el naixement d'una classe d'inversors especialitzats el negoci dels quals es basa en drets contractuals sobre ingressos futurs de medicaments.
• Ocultació lingüística: El mercat no és invisible per ser marginal, sinó perquè s'emmascara sota el llenguatge de la cooperació científica i industrial.

2. De la llibreta de laboratori al balanç: La creació de l'actiu contractual

El document contractual no es limita a finançar una associació; la seva funció principal és crear l'actiu financer. L'innovador que concedeix una llicència sobre la seva plataforma no ven el seu laboratori ni la tecnologia en si, sinó un dret d'explotació delimitat (territori, indicacions, exclusivitat) vinculat a obligacions de pagament estrictament calibrades.

El model fundacional es remunta a l'acord entre Genentech i Eli Lilly el 1978 (el model tradicional BigCo/SmallCo), on una biotecnològica sense recursos comercials s'associa amb un gegant industrial que aporta capital i infraestructura. Aquest model es manté estructurat entorn de quatre mecanismes de pagament:

1. Pagament inicial (Upfront payment):

   • Funció: Aportació immediata, incondicional i no dilutiva que cobreix les necessitats operatives de la biotecnològica sense alterar la taula de capitalització.
   • Exemple real: L'abril de 2024, TreeFrog Therapeutics va rebre 25 milions de dòlars a la signatura per part de Vertex Pharmaceuticals (juntament amb inversió en capital i finançament d'I+D) a canvi de la llicència de la seva plataforma C-Stem per al tractament de la diabetis tipus 1, a més de fins a 215M$ en fites de desenvolupament i 540M$ en fites de comercialització.

2. Pagaments per fites (Milestone payments):

   • Funció: Mecanisme de compartició del risc que allibera trams de capital a mesura que se superen fites clíniques, regulatòries o de vendes, replicant la lògica de desplaçaments progressius de capital d'un crèdit condicionat.
   • Exemple real: En la col·laboració entre GSK i Flagship Pioneering (juliol de 2024), GSK es va comprometre a aportar fins a 150M$ per a la fase d'exploració inicial, opcions meves sobre fins a deu programes i pagaments de fins a 720 milions de dòlars en fites per programa un cop exercida l'opció, a més dels reialmes.

3. Flux de regalies (Royalty stream):

   • Funció: Percentatge sobre les vendes netes (normalment entre el 2-3% i el 15-19% o high teens). Un cop consolidat sobre un producte comercial, es converteix en un actiu contractual autònom que es pot vendre, pignorar o securititzar per obtenir capital immediat per al desenvolupament de la pipeline.

4. Regalia mínima garantida:

   • Funció: Clàusula que estableix un sòl financer i transforma un dret contingent sobre el rendiment comercial en un instrument de renda fixa amb un cupó variable. Aquest sòl es pot modelar i subscriure de manera independent per part dels inversors.

3. Quan el contracte esdevé instrument: Les tres condicions de finançabilitat

Perquè un flux de regalies creat per un contracte pugui ser subscrit o finançat per un inversor especialitzat, ha de complir tres condicions acumulatives:

• 1. Definició precisa del flux de caixa (Net Sales): L'inversor subscriu un flux calculable, auditable i resistent a manipulacions. Tota deducció autoritzada en la definició de "vendes netes" (descomptes, devolucions, rebaixes o ajustos de managed care) redueix la base de càlcul del la regalia. Per això, els inversors especialitzats tracten la definició de vendes netes com una variable de crèdit, amb el mateix rigor que el tipus d'interès d'un préstec.
• 2. Seguretat jurídica de la Propietat Intel·lectual (PI): A la majoria de jurisdiccions, les operacions que afecten drets de patents (assignacions, llicències, garanties) s'han d'inscriure en el registre nacional o regional corresponent per ser oposables a tercers. Aquesta inscripció no és un simple tràmit administratiu post-closing, sinó que determina si la reclamació de l'inversor gaudeix de la protecció d'un dret de propietat (property right) o queda limitada a una feble posició contractual.
• 3. Estructura contractual adaptada a la monetització: Clàusules generals d'anti-assignació, clàusules de canvi de control que provoquin la resolució automàtica de la llicència o restriccions de subllicència poden impossibilitar la monetització o l'aïllament del flux en un vehicle de propòsit especial (SPV).

4. Nivells avançats de monetització i reialmes sintètics

Quan es compleixen les condicions de finançabilitat, el flux de regalies pot accedir a estructures financeres d'alta complexitat:

• Venda real (True sale): Consisteix a vendre tot o part del flux a un inversor especialitzat amb un descompte sobre el seu valor actual esperat. Si s'estructura com una venda real, no genera un deute en el balanç de la companyia llicenciant.
• Regalies sintètiques (Synthetic royalties): És la fase més avançada, on una empresa que no disposa d'un flux de regalies preexistent crea contractualment un dret de participació sobre els seus propis ingressos futurs.
  • Exemple Revolution Medicines (juny 2025): Va tancar un acord de 2.000 milions de dòlars amb Royalty Pharma, estructurat en fins a 1.250M$ en finançament de regalies sintètiques i una línia de crèdit senior separada de fins a 750M$.
  • Exemple BridgeBio (juny 2025): Va aconseguir 300 milions de dòlars monetitzant el 60% dels seus reialmes europeus sobre acoramidis (BEYONTTRA, per a la miocardiopatia per amiloïdosi de transtiretic) sobre els primers 500M$ de vendes netes anuals, amb un sostre d'1,45 vegades l'import inicial.

5. On es guanyen o es perden les operacions: Els imperatius de redacció

L'article conclou que el principal coll d'ampolla d'aquest mercat es troba en la redacció inicial de l'acord de llicència. Qualsevol transacció de monetització que fracassa o s'aplica amb un descompte sever té l'origen en errors de negociació previs. Les quatre disciplines clau de redacció són:

1. Abast (Scope): El camp d'ús, el territori, el perímetre d'exclusivitat i els drets de subllicència són els límits de l'actiu finançat. Qualsevol ambigüitat sobre l'abast impedeix a l'inversor valorar l'actiu i pot destruir el valor de la cartera anys més tard.
2. Fites (Milestones): Una fita vinculada a un esdeveniment regulatori objectiu és un compromís de pagament subscribible que l'inversor pot modelar; en canvi, una fita vinculada a la "conclusió amb èxit" d'un estudi clínic sense més especificació és una obligació litigiosa.
3. Insolvència: En transaccions transfrontereres, la protecció del llicenciatari en cas de fallida del llicenciant varia segons la jurisdicció i la categoria de la propietat intel·lectual (les patents i secrets comercials reben sovint un tractament diferent de les marques), requerint clàusules de continuïtat, drets d'intervenció (step-in rights) i accés als actius tecnològics.
4. Registre de la propietat intel·lectual: La verificació de la cadena de títol i la inscripció formal en els registres oficials s'han de tractar com un requisit indispensable de tancament (closing deliverable) per garantir la prioritat del dret real.

IA pertot arreu

Medicine Needs to Get Serious About AI 

L'article Medicine Needs to Get Serious About AI ("La medicina s'ha de prendre l'IA seriosament"), escrit per Ezekiel J. Emanuel i Vinod Khosla i publicat a The Atlantic (setembre de 2026), analitza el debat al voltant del paper de la intel·ligència artificial en l'atenció mèdica clínica.

1. La controvèrsia central: Suport vs. Autonomia

• La postura de les associacions mèdiques: Organitzacions com l'American Medical Association (AMA) i l'American College of Physicians (ACP) mantenen una posició unificada: els metges humans han de tenir sempre la decisió final en l'atenció clínica, relegant l'IA a un paper merament secundari o de suport.
• La tesi dels autors: Després de publicar un article d'opinió al Journal of the American Medical Association (JAMA) que va generar un fort rebuig per part de l'AMA, Emanuel i Khosla defensen que limitar l'IA a ser un assistent ignora l'evidència disponible. Argumenten que per oferir la millor medicina possible cal estar disposats a experimentar amb models on l'IA tingui el control directe de les decisions clíniques.

2. El caràcter algorítmic de la medicina i els errors humans

• Medicina basada en guies: Gran part de la medicina clínica moderna (com la gestió de la hipertensió, l'ajust de tractaments oncològics o la gestió dels efectes secundaris de la quimioteràpia) és altament algorítmica i es regeix per guies detallades de les mateixes societats mèdiques.
• L'alta taxa d'error humà: Malgrat les bones intencions dels professionals, fins a un 15% dels pacients als EUA són diagnosticats erròniament cada any, causant desenes de milers de morts evitables.
• IA especialitzada amb salvaguardes: Els autors no proposen l'ús de xatbots genèrics com ChatGPT, sinó de models especialitzats entrenats en coneixements mèdics i amb salvaguardes específiques. Aquestes eines poden verificar interaccions farmacològiques de manera més exhaustiva i fer seguiments molt més freqüents als pacients que els metges humans.

3. Evidència científica i estudis citats

• Diagnòstic i relació amb el pacient (Google AMIE): En un estudi sobre el model AMIE (Articulate Medical Intelligence Explorer) de Google, metges experts van determinar que l'IA superava significativament els metges humans en aconseguir que pacients simulats revelessin informació crucial sobre els seus símptomes i historials mèdics.
• Gestió automàtica de la diabetis (2023): Un estudi aleatoritzat amb pacients de diabetis tipus 2 va mostrar que una IA autònoma va aconseguir ajustar la dosi d'insulina de manera més ràpida, reduint l'estrès dels pacients i aconseguint un major compliment del tractament que els metges humans.
• Avaluació d'equips híbrids (2025): Una revisió de 52 estudis va concloure que els equips híbrids (metge + IA) no superaven la IA en solitari, excepte quan la mateixa IA mantenia el control de la decisió final.
• Empatia i atenció humana: En 13 de 15 estudis comparatius, els pacients van percebre que els xatbots d'IA oferien un nivell d'empatia significativament superior al dels metges. A més, una enquesta de Gallup va revelar que el 21% dels usuaris van recórrer a la IA perquè s'havien sentit prèviament menystinguts o desatesos pels seus professionals de la salut.

4. Resposta a les objeccions de la comunitat mèdica

• Falta d'estudis en entorns reals a llarg termini: Davant les crítiques de dirigents de l'AMA (com John Whyte) sobre el fet que molts estudis es basen en simulacions o casos retrospeditaments, els autors reconeixen la necessitat de dur a terme estudis reals de llarga durada, però demanen no utilitzar aquesta manca com a pretext per aturar la recerca autònoma.
• La falta de "connexió humana" o contacte visual: Responent a al·legacions de l'ACP sobre la incapacitat de la IA per fer contacte visual, els autors recorden que molts metges humans actuals actuen de manera "robòtica", pressionats per consultes de 15 minuts i una càrrega administrativa aclaparadora.

5. Conclusió i paral·lelisme històric

• Un deure de progrés: Emanuel i Khosla sostenen que, si l'ús de l'IA té el potencial de reduir la mortalitat per error mèdic (encara que sigui en un percentatge petit), la comunitat mèdica té el deure de no bloquejar-ne el desenvolupament.
• Lliçons de la història de la medicina: L'article recorda que, abans d'acceptar la teoria dels gèrmens de Louis Pasteur o les tècniques asèptiques de Joseph Lister, la medicina tradicional defensava les sangries i el tractament dels "humors". La medicina avança superant els errors del passat; la comunitat mèdica ha de col·laborar en la regulació, l'ètica i la reforma de l'educació Mèdica en lloc d'interposar-se davant d'una eina que pot millorar la salut de milions de persones.

Segons l'article, la implantació de sistemes especialitzats d'intel·ligència artificial podria ajudar a prevenir diversos errors humans freqüents en la pràctica mèdica:

• Errors de diagnòstic (diagnòstics incorrectes): S'estima que fins al 15% dels pacients als Estats Units són diagnosticats erròniament cada any, la qual cosa causa desenes de milers de morts evitables.
• Errors de prescripció i interaccions farmacològiques: Els metges poden cometre equivocacions com prescriure dosis perilloses d'un medicament; l'IA pot comprovar les interaccions entre fons de manera més exhaustiva i constant.
• Omissió de dades clau en l'historial clínic: Els professionals humans sovint no aconsegueixen que els pacients revelin tota la informació rellevant. En proves realitzades amb el model AMIE de Google, l'IA va superar els metges en aconseguir que els pacients detallessin millor els seus símptomes i els seus antecedents Mèdics i familiars.
• Ajustos lents o poc precisos en els tractaments: En la gestió de malalties cròniques (com la regulació de la dosi d'insulina en la diabetis tipus 2), l'IA autònoma ha aconseguit estabilitzar el tractament més ràpidament que els metges humans.
• Falta de seguiment continuat: Els metges tenen un temps limitat i no poden fer controls molt freqüents als pacients, una tasca que els sistemes digitals poden dur a terme sense restriccions d'horari.
• Desatenció o falta d'empatia per la pressió assistencial: A causa de les consultes breus de 15 minuts i la càrrega administrativa, un 21% dels usuaris afirmen haver après a utilitzar l'IA perquè prèviament s'havien sentit menystinguts per un metge. En la majoria dels estudis comparatius, els pacients van percebre que l'IA mostrava un nivell d'empatia superior al dels professionals humans.

Podem reimaginar-nos una nova democràcia?

After the Fall: From the End of History to the Crisis of Democracy, How Politicians Broke Our World 

El llibre After the Fall: From the End of History to the Crisis of Democracy, How Politicians Broke Our World (2026), escrit pel politòleg de la Universitat de Yale Ian Shapiro, analitza la trajectòria de la democràcia liberal des de l'eufòria de la caiguda del Mur de Berlín el 1989 fins a l'actual crisi d'autoritarisme, polarització i populisme.

La tesi central de l'autor és que el deteriorament democràtic no era inevitable, sinó el resultat d'una acumulació de decisions curts de mira i oportunitats desaprofitades per part de líders polítics i econòmics, tant de dretes com d'esquerres, que van desmantellar l'ordre internacional basat en regles i van abandonar les classes treballadores.

1. Introducció: La fi del «Fi de la Història»

L'any 1989 va obrir una finestra d'oportunitat única per consolidar un ordre global multilateral, desarmar velles tensions geopolítiques i construir un model econòmic inclusiu. En lloc d'això, les elits occidentals van gestionar malament la transició postsoviètica, van destruir la legitimitat de les intervencions internacionals amb guerres de canvi de règim i van accentuar les polítiques neoliberals que van augmentar la precarietat de milions de ciutadans.

2. Capítol 1: La Guerra Global contra el Terror

• El contrast entre Bush pare i Bush fill: Shapiro contraposa la disciplina de George H. W. Bush en la Guerra del Golf (qui va respectar les resolucions de l'ONU, la doctrina Powell i l'autocontenció) amb la resposta de George W. Bush després del 9/11.
• El fracàs a l'Afganistan i l'Iraq: La doctrina Bush va abraçar el canvi de règim unilateral i l'Estat-construcció (nation-building) en països pobres o afectats per la "maldició del petroli", on la democràcia instal·lada per la força no tenia viabilitat. L'exclusió dels talibans a Bonn, la incapacitat de capturar Bin Laden a Tora Bora, la invasió de l'Iraq basada en falses armes de destrucció massiva i la dissolució de l'exèrcit iraquiana van crear Estats fallits i van destruir la legitimitat moral dels EUA.

3. Capítol 2: La reaparició de la Guerra Freda

• La gestió de la transició russa: Els EUA van ignorar crides (com la de Richard Nixon) per implementar un "Pla Marshall" per a Rússia. En canvi, van donar suport a una "teràpia de xoc" econòmica devastadora que va afavorir la corrupció, la gestió dels oligarques i el descontentament social.
• L'expansió de la NATO: Clinton i els seus successors van impulsar l'expansió de la NATO cap a l'est. Shapiro recorda les advertències d'experts com George Kennan o Sam Nunn, que veien en aquesta expansió un error fatal que alimentaria el nacionalisme rus. Aquesta dinàmica va atrapar Washington i Moscou en un "dilema del presoner", conduint directament a les invasions de Geòrgia (2008) i Ucraïna (2014, 2022).

4. Capítol 3: La caiguda de la intervenció humanitària

• De Kosovo a la Responsabilitat de Protegir (R2P): L'acció de la NATO a Kosovo (considerada "il·legal però legítima") va portar l'ONU a institucionalitzar la doctrina de la R2P el 2005 per prevenir genocidis.
• L'abús a Líbia: El 2011, Obama, Cameron i Sarkozy van instrumentalitzar la resolució 1973 de l'ONU —dissenyada per protegir civils a Bengasi— per executar un canvi de règim i matar Gaddafi. Això va convertir Líbia en un Estat fallit, va escampar armes per l'Àfrica i va matar la doctrina R2P, fent que Rússia i la Xina vetessin qualsevol acció posterior a Síria.

5. Capítol 4: Els errors domèstics d'Obama

• Capitulació preventiva i "triangulació": Després de la crisi financera de 2008, Obama va disposar d'un capital polític enorme que va malbaratar aplicant la "triangulació" clintoniana.
• Rescat a Wall Street vs. abandonament de les famílies: L'administració Obama va salvar els grans bancs i executius sense exigir contrapartides estructurals, mentre va permetre més de 9 milions de desnonaments de famílies. A més, va cedir davant els republicans fent permanents el 82% de les retallades de impostos regressives de Bush, consolidant la imatge dels demòcrates com a servidors de les elits financeres interiors.

6. Capítol 5: La collita del desastre (El sorgiment del populisme)

• La traïció del centre-esquerra europeu: Partits com el Labour al Regne Unit (Blair/Starmer), l'SPD a Alemanya (reformes Hartz) o els Socialistes a França (Hollande) van adoptar l'austeritat i la flexibilització laboral neoliberal.
• El buit aprofitat per la dreta populista: En abandonar la classe treballadora, el centre-esquerra va deixar el camp lliure a líders com Marine Le Pen, Nigel Farage, Giorgia Meloni o Donald Trump, que van saber articular la fúria social connectant la precarietat econòmica amb el nativisme i l'anti-immigració.
• L'oportunitat perduda de Trump el 2016: En lloc de construir un "Nou Acord" industrial i bipartidista basat en infraestructures i ajuts al treball (EITC), Trump es va limitar a l'agenda republicana tradicional de retallades d'impostos als rics i desregulació.

7. Capítol 6: Balanç i camí cap al futur

• Psicologia econòmica de la suma zero: Quan la població viu sota estrès financer i estagnació salarial, desenvolupa una mentalitat de suma zero (aversió a la pèrdua), on la prosperitat d'un altre o la millora d'un immigrant es percep com una pèrdua pròpia. Els discursos d'optimisme abstracte (com els de Hillary Clinton o Kamala Harris) fracassen perquè no connecten amb aquesta realitat.
• L'engany de les solucions populistes: Les polítiques de la dreta populista (aranzels, restricció d'immigració, incentius a la natalitat) no solucionen els problemes estructurals ni la transició demogràfica (vells ràtios de dependència) ni la revolució de la IA i la robòtica.
• La proposta de Shapiro: Predistribució i inversió pública:
  • Per combatre el populisme cal reconstruir la seguretat econòmica de la ciutadania.
  • L'autor defensa la predistribució (crear llocs de treball qualificats i directes mitjançant inversió pública en infraestructures, formació continuada, atenció a la infància i mobilitat laboral) en lloc de simples subsidis posteriors.
  • Reivindica la Segona Declaració de Drets Econòmics de Franklin D. Roosevelt (1944): la veritable llibertat és impossible sense seguretat econòmica ("els homes necessitats no són homes lliures").

Les capacitats dels humans

 Agency: The Psychological History of Human Progress

A continuació es presenta un resum  de Agency: The Psychological History of Human Progress (2026), de Martin E. P. Seligman.

1. La Definició d'Agència i la Revolució Cognitiva

Seligman defineix l'agència com la creença psicològica fonamental que «puc aconseguir els meus objectius» (I can accomplish my goals). Aquesta creença no és un estat passiu, sinó el motor immediat i la causa proximal de les accions humanes i de la innovació. L'agència es compon de tres elements interconnectats:

1. Eficàcia (Efficacy): La valoració en el present de poder assolir un objectiu concret. L'eficàcia genera l'esforç actiu (trying hard).
2. Optimisme (Optimism): La projecció cap al futur (a mitjà i llarg termini) de poder assolir els objectius. L'optimisme genera la persistència davant els obstacles i fracassos.
3. Imaginació (Imagination): La capacitat de representar mentalment un ampli ventall d'objectius possibles més enllà de la realitat immediata. La imaginació impulsa la innovació creativa i constitueix el nucli de la llibertat humana.

El sorgiment d'aquesta ciència requereix superar tres grans cels del conductisme i el freudisme dels anys 60, els quals tractaven el lliure albir com una il·lusió i l'ésser humà com un reflex condicionat o un presoner de traumes. La Revolució Cognitiva demostra que els pensaments conscients tenen poder causal sobre les emocions i la conducta. Seligman parteix de la seva recerca sobre la desvalidesa adquirida (learned helplessness) per demostrar que, si la passivitat s'aprèn quan es percep una manca de control, l'esperança i l'agència també es poden aprendre i cultivar.

2. Metodologia: Llegir la Ment dels Morts mitjançant Big Data

Més enllà dels experiments de laboratori amb pacients o animals, l'autor demostra que és possible mesurar l'estat d'agència de societats del passat o de figures públiques analitzant el seu llenguatge:

• Anàlisi Lèxica i Diccionaris d'Agència: Mitjançant la freqüència de paraules agentiques (com triar, decidir, aconseguir, intentar, esperança) en milers de milions de paraules extretes de llibres, diaris i discursos, es quantifica el nivell d'agència d'un període o d'un col·lectiu.
• Predicció electoral i política: Seligman mostra com el nivell d'optimisme en els discursos dels candidats ha permès predir amb precisió els guanyadors de la majoria de les eleccions presidencials als EUA des de 1900 fins a les de 2024.
• Causes immediates vs. Affordances: El llibre distingeix entre l'agència (la causa immediata o proximal de la innovació) i les «affordances» (causes remotes o circumstancials com la geografia, els recursos naturals, l'economia o les institucions), argumentant que les circumstàncies externes afavoreixen el progrés, però és el mindset de l'agent qui realment el materialitza.

3. Recorregut Històric de l'Agència

A. Prehistòria i la Revolució Agrícola

• Caçadors-recol·lectors: Tenien una eficàcia immediata (control del foc, creació d'eines de caça, art rupestre), però amb un horitzó futur i una imaginació acotats principalment a la supervivència.
• El salt de l'Agricultura (11.000 aC): Conrear la terra i domesticar animals no va ser una mera resposta al clima, sinó un canvi de mindset. Va requerir un augment dràstic de l'optimisme a llarg termini (esperar la collita, emmagatzemar gra) i de la imaginació per transformar la natura en lloc de només recollir-ne els fruits.
• L'Edat del Bronze (3500–1000 aC): Els textos d'aquest període mostren un «jo» mínim, no introspectiu ni agentic. La població interpretava les seves accions com a ordres directes o oracles dels déus (ment bicameral de Julian Jaynes).

B. El Despertar del Món Antic

• Grècia (De l'Ilíada a l'Odissea): A l'Ilíada, els mortals són titelles manipulats per la voluntat dels déus. A l'Odissea, Odisseu deliberadament avalua opcions, planifica i assumeix la responsabilitat dels seus actes. L'anàlisi quantitativa de paraules mostra que l'Odissea duplica la freqüència de termes agentics respecte a l'Ilíada.
• L'Època Daurada d'Atenes: Pensadors com Sòcrates, Plató i Aristòtil situen el progrés en el desenvolupament de la virtut interior (arete) i de decisions que «depenen de nosaltres» (eph’hēmin), desvinculant el destí de l'arbitrarietat divina.
• Antiga Xina: A diferència del model individualista occidental, la Xina va desenvolupar un equilibri entre l'Agència Individual (I-agency) i l'Agència Col·lectiva (We-agency). Mentre que Confuci promou el perfeccionament moral de l'individu per al bé comú, el Legalisme de la dinastia Qin extingeix l'agència individual per maximitzar un control estatal autoritari. La dinastia Han troba posteriorment una síntesi més sostenible.
• Judaïsme, Pèrsia i el Xoc Cultural: L'agència és molt baixa al Torà i augmenta significativament als Profetes, Escriptures i al Nou Testament. A Pèrsia, Zoroastre (1500–1000 aC) revolucionà el pensament en situar l'elecció moral de l'individu entre la Veritat (Asha) i la Mentida (Druj) en el centre del cosmos. Seligman sosté que el xoc i la convivència amb cultures estrangeres (com l'exili de Babilònia) van seleccionar evolutivament la creació de noves paraules agentiques per sobreviure.

C. De Roma a l'Edat Mitjana i la Reforma

• El Col·lapse Agustinià: Tot i l'alta agència de les escoles estoica i epicúria a Roma, la teologia de Sant Agustí sobre el pecat original i la depravació humana va establir que la voluntat humana és powerless i que la salvació depèn exclusivament de la gràcia divina arbitrària. Aquest canvi d'un ràtio 0:1 d'agència humana/divina va coincidir amb un llarg període d'estancament intel·lectual i material a l'Edat Mitjana.
• El Reagrupament Scholàstic: A partir del segle XII, la reaparició del pensament lògic (Pere Abelard) i la síntesi de Tomàs d'Aquino tornen a atorgar a l'ésser humà agència sobre les decisions terrenals i morals.
• La paradoxa de la Reforma: Tot i que Luter i Calví tornen a negar l'agència humana en la salvació (predestinació), la seva exigència que cada fidel llegeixi la Bíblia dispara l'alfabetització i l'activisme en el món real, desembocant en la Il·lustració.

D. El Gran Progrés Modern i la Democratització de l'Agència

• Segles XIX i XX: S'assisteix a una democratització de l'agència. figures com James Watt, Charles Darwin, Samuel Morse, Ludwig van Beethoven o Abraham Lincoln desafien l'ortodòxia mitjançant la persistència individual. Al segle XX, l'agència s'organitza en sistemes col·lectius a gran escala (el programa Apol·lo, la producció massiva de penicil·lina, la Revolució Verda).
• Agència de la Població Negra: L'anàlisi de Big Data en 112 diaris des de 1900 fins a 2022 demostra que l'agència de la població negra va superar la de la població blanca a partir de finals dels anys 60, coincidint amb les victòries legislatives dels Drets Civils i el lideratge de figures com Rosa Parks, Martin Luther King o Malcolm X.
• Agència de les Dones: L'estudi de novel·les i revistes (com Vogue) de 1900 a 2022 revela un augment exponencial de l'agència femenina a partir de 1980, data en què supera la masculina i reflecteix el pas d'un rols de víctima o objecte al d'actora plena.

4. Com Desenvolupar l'Agència en la Vida Personal

En el capítol 18, Seligman detalla intervencions validades per la ciència per incrementar l'agència individual:

• Fomentar l'Optimisme (Model ABCDE): Identificar l'Adversitat, la Creença catastròfica (Belief), la Conseqüència emocional, i realitzar una Disputa (Disputation) activa amb proves realistes per aconseguir l'Energització. Utilitzar l'exercici del Millor Jo Possible (Best Possible Self) i la gratitud.
• Incrementar l'Eficàcia:
  1. Començar per objectius absurdament petits: La ment enregistra la finalització, no la magnitud. Una micro-victòria desencadena cascades de domini.
  2. Buscar models de referència similars: Observar algú similar a un mateix que ha superat obstacles equivalents (Someone like you who succeeded).
  3. Reinterpretar el fracàs: Atribuir els errors a factors modificables (manca de preparació o estratègia) i no a carències fixes.
  4. Reinterpretar els senyals corporals: Veure l'ansietat o el ritme cardíac accelerat com una preparació del cos per a l'acció i no com un senyal de pànics o incapacitat.
• Escansejar la Imaginació: Practicar els cinc tipus de pensament divergent (integració, separació, inversió de la figura i el fons, distabilitat i descoberta) i mantenir entorns que afavoreixin la creativitat.

5. El Futur: La IA com a Superagència Col·laborativa

El llibre conclou abordant el paper de la Intel·ligència Artificial. Seligman rebutja el discurs purament apocalíptic i proposa veure la IA com un col·laborador alienígena que amplifica la capacitat humana (superagency):

• Creativitat col·laborativa: La creativitat sovint no sorgeix d'un geni aïllat, sinó del diàleg entre dos agents (com els germans Wright o Lennon i McCartney). La IA actua com aquest segon agent que respon, desafia i complementa la ment humana.
• Eines com Ask Martin: Descriu com models de llenguatge entrenats amb la seva pròpia obra poden construir la «identitat narrativa» d'un pacient a partir dels seus pensaments o oferir consells terapèutics precisos.
• El límit de l'abducció: Encara que la IA funciona principalment per teories de coherència interna, els grans salts de la humanitat (com els de Darwin o Einstein) requereixen un raonament abductiu i una experiència directa amb el món real que continuen sent, per ara, el domini exclusiu de l'esperit humà.

Un altre borbó acabat

Downfall of a King 

Downfall of a King (2026), de l'hispanista Sir Paul Preston, ofereix una biografia detallada i una anàlisi rigorosa de la trajectòria de Joan Carles I d'Espanya. El llibre busca reconciliar les dues dimensions oposades de la seva figura: la d'un líder que va tenir un paper decisiu i valent en la gestió de la transició democràtica espanyola, i la d'un monarca que posteriorment va dilapidar el seu prestigi públic en un mar d'escàndols financers i matrimonials.

1. La infantesa i joventut: Un "ostatge" entre el dictador i el pretendent (1931–1969)

• El sacrifici d'un nen: L'any 1948, amb només deu anys, el príncep Joan Carles va ser enviat a Espanya per decisió del seu pare, Don Joan de Borbó, en un acord amb el general Francisco Franco. Preston sosté que Don Joan va "sacrificar" la infantesa del seu fill en favor de la lògica dinàstica per mantenir la monarquia en l'agenda de la successió.
• Una vida sota vigilància: El jove príncep va créixer aïllat de la seva família, sota la constant tutela i espionatge del règim franquista. L'angoixa d'aquesta etapa es va veure greument agreujada per la mort accidental del seu germà petit, Alfons, l'any 1956 en disparar-se una arma a Estoril, un succés que el va marcar profundament.
• La designació de 1969: Durant dues dècades, Franco va utilitzar la rivalitat entre Don Joan i el seu fill. Finalment, el juliol de 1969, el dictador va designar Joan Carles com el seu successor a títol de rei (Príncipe de España), obligant el jove a acceptar les Lleis Fonamentals del Movimiento i provocant un dolorós trencament temporal amb el seu pare.

2. El "bomber de la democràcia" i el triomf del 23-F (1975–1981)

• La desarticulació del franquisme: Després de la mort de Franco el novembre de 1975 i la seva proclamació com a rei, Joan Carles I va demostrar una gran astúcia política. En lloc de perpetuar el règim, va col·laborar amb figures clau com Torcuato Fernández-Miranda i Adolfo Suárez per desmantellar les institucions franquistes des de la legalitat vigent.
• Llegitimació democràtica: Va afavorir la legalització dels partits polítics (inclòs el PCE) i la celebració de les eleccions de juny de 1977. Aquell mateix any, Don Joan va renunciar oficialment als seus drets dinàstics, atorgant al seu fill la legitimitat històrica.
• La prova de foc del 23-F (1981): El punt àlgid del seu regnat va ser el cop d'Estat del 23 de febrer de 1981. Com a comandant en cap de les Forces Armades, Joan Carles va actuar amb fermesa, va ordenar als capitans generals mantenir-se fidels a la Constitució i va comparèixer de matinada a la televisió per frenar la conspiració militar, convertint-se en el "heroi" de la democràcia espanyola.

3. De l'èxit a la indulgència: Les arrels del declivi (1982–2012)

• L'heretatge del passat: Preston argumenta que, un cop consolidada la democràcia i reduïda la amenaça de cops militars, el Rei va començar a prendre's el que anomena "el descans del guerrer". Les privacions, la modèstia imposada i la vigilància de la seva joventut van donar pas a un estil de vida marcat per un hedonisme creixent, voracitat financera i un comportament sentimental irresponsable.
• Amistats perilloses i opacitat: Durant les dècades de 1980 i 1990, el Rei va actuar com un eficaç ambaixador comercial internacional (especialment al món àrab). Tanmateix, va establir vincles amb financers dubtosos i "amics" de la jet-set (com Mario Conde, Javier de la Rosa o Manuel Prado y Colón de Carvajal), molts dels quals van acabar empresonats o investigats per corrupció. Durant anys, un pacte no escrit dels mitjans de comunicació espanyols va mantenir la seva vida privada protegida de la llum pública.

4. El col·lapse de la imatge reial, l'abdicació i l'exili (2012–2024)

• El cas Urdangarín i Botswana (2012): El tall protector dels mitjans es va trencar definitivament amb la investigació judicial sobre els negocis il·lícits del seu gendre Iñaki Urdangarín i la Infanta Cristina (cas Nóos). L'abril de 2012, en plena crisi econòmica a Espanya, la revelació de la seva cacera d'elefants a Botswana en companyia de la seva llogatera Corinna Larsen va desencadenar un escàndol d'abast mundial que el va obligar a demanar disculpes públiques ("Em pareix molt greu, m'he equivocat i no tornarà a passar").
• Abdicació (2014) i exili a Abu Dhabi (2020): La pèrdua irreversible de suport popular va portar Joan Carles I a abdicar el juny de 2014 en favor del seu fill, Felip VI, per salvar la institució monàrquica. L'aparició posterior d'investigacions judicials a Suïssa i Espanya sobre fons en paraísos fiscals (com la donació de 65 milions d'euros a Corinna provinents del rei d'Àrabia Saudita) va obligar el seu fill a retirar-li la assignació oficial i va culminar en la sortida de Joan Carles cap a l'exili a Abu Dhabi l'agost de 2020.
• Anàlisi de les memòries (Reconciliación): El llibre es tanca examinant l'intent final de rehabilitació de l'exrei mitjançant la publicació de les seves memòries (Reconciliación, escrites amb la periodista francesa Laurence Debray). Preston qualifica aquest text de contradictori i poc autosuficient, ja que intenta blanquejar la seva relació amb Franco i no dona explicacions convincents sobre la seva conducta financera ni sentimental.

Conclusió de l'autor

Paul Preston conclou que Joan Carles I és la definició mateixa d'un "heroi imperfecte" (flawed hero). Les mateixes eines de reserva, astúcia i dissimulació que li van permetre sobreviure al franquisme i portar Espanya cap a la democràcia es van convertir en el seu taló d'Aquil·les quan va utilitzar la Corona per al seu benefici personal, deixant un llegat històric profundament dividit.