Podem reimaginar-nos una nova democràcia? (2)

El retorno de los chamanes 

El llibre "El retorno de los chamanes" de Víctor Lapuente és un assaig que es presenta com un "thriller polític" per investigar qui és el responsable del fracàs de les nacions i l'assassí de les bones polítiques públiques. La tesi central de l'autor és que la diferència entre el bon i el mal govern no depèn dels recursos, la democràcia o una ideologia concreta, sinó de qui controla la retòrica política: els xamans o les exploradores.

A continuació, es detalla el contingut del llibre basat en les fonts proporcionades:

1. El duel de retòriques: Xamanes vs. Exploradores

L'autor divideix la forma d'entendre la política en dos arquetips oposats:

• El Xaman: Ofereix una teoria sobre l'arrel dels problemes i un gran pla transformador dissenyat de dalt a baix. La seva retòrica es basa en la indignació, la lluita, la recerca de culpables i la utopia. Tot i que és seductor perquè promet solucions ambicioses i "política gran", l'autor argumenta que acaba sent contraproduent i asfixia la gestió.
• L'Exploradora: Parteix del dubte, l'escepticisme i l'experimentació de baix a dalt. Es basa en la solidaritat, el consens, el pragmatisme i en buscar la solució "menys dolenta" comparant alternatives factibles. L'exploradora promou una "política petita", però viva i en constant revisió.

2. L'Incrementalisme com a motor de progrés

Lapuente defensa l'incrementalisme (el mètode de la "branca" en lloc del de la "arrel"). Sosté que els canvis reals s'aconsegueixen amb passos petits però freqüents, i no amb grans salts que solen acabar en grans caigudes i frustració. Els estats de benestar més avançats no han nascut de programes detallats, sinó d'experiments constants i ajustos parcials.

3. El paper dels professionals públics

Una peça clau del llibre és la defensa dels professionals del sector públic (docents, sanitaris, gestors, tècnics). L'autor argumenta que la bona política és el fruit de tota la maquinària de l'Estat i no només dels polítics.

• En la retòrica de l'exploradora, els empleats públics són autònoms i treballen amb el polític, tenint llicència per innovar.
• En la retòrica del xaman, els empleats són vistos com autòmats que treballen per al polític i s'han de limitar a executar el pla establert.

4. La crítica al Populisme i la "Nova Política"

L'autor identifica el populisme actual (tant d'esquerres com de dretes) com un retorn dels xamanes. Tot i que es presenten com a "nova política", utilitzen mètodes ancestrals:

• Identificació de culpables: En lloc d'analitzar dades, busquen malfactors (els mercats, la casta, els immigrants) per motivar a través de la ira.
• Patriotisme i Estat fort: Tots dos extrems solen ser nacionalistes i volen un poder polític centralitzat que "posi ordre".
• Democràcia directa: Lapuente adverteix contra la "californització" de la política, on l'excés de referèndums i primàries pot portar a la ingovernabilitat i a la captura de l'agenda per part dels més poderosos.

5. Exemples i Models: El "Mig Nòrdic" i el "Spaghetti Welfare"

• El model nòrdic: L'autor desmunta el mite que sigui un paradís socialista; l'èxit de països com Dinamarca o Suècia es deu al fet que són liberals en l'econòmic i protectors en lo social, actuant amb pragmatisme i universalisme.
• Universalismes vs. Robin Hood: Defesa que les polítiques universalistes (per a tothom, inclosos els rics) són més eficaces que les que només es dirigeixen als pobres, ja que creen sentit de comunitat i incentiven la classe mitjana a exigir qualitat.
• Spaghetti Welfare: Terme per descriure sistemes (com el del sud d'Europa) on l'Estat creix molt en mida però és poc inclusiu, protegint només uns "insiders" connectats políticament.

6. La Responsabilitat dels "Missatgers"

El llibre posa el focus en els intel·lectuals, periodistes i creadors d'opinió. L'autor els acusa de preferir sovint la retòrica xamànica perquè el canvi radical i els conceptes abstractes (com "neoliberalisme" o "injustícia social") venen més diaris i generen més efervescència que la discussió tècnica sobre dades concretes.

Conclusió: La lluita interna

Lapuente conclou que el progrés no depèn de triar entre esquerra o dreta, sinó d'adoptar la templança en lloc de la indignació. La lluita política més rellevant no és contra un enemic extern, sinó la lluita interna per reprimir el xaman que tots portem dins i deixar pas a l'exploradora que busca solucions reals.

Som el que mengem (o gairebé) (2)

The Real Cost of Cheap Food

 El llibre "The Real Cost of Cheap Food" (Tercera edició, 2024) de Michael Carolan és una anàlisi crítica i exhaustiva del sistema alimentari global actual. La tesi central de l'autor és que el menjar "barat" és, en realitat, extremadament car, ja que el seu baix preu al mercat s'aconsegueix externalitzant costos massius cap al medi ambient, la salut pública i la justícia social. Carolan argumenta que no ens podem permetre aquest sistema i que cal passar d'un paradigma de "barat" a un de "assequible" (que capaciti les persones i les nacions).

A continuació es detallen els punts clau del llibre segons les fonts proporcionades:

1. La il·lusió del preu baix i el concepte de "Foodscape"

Carolan defineix el menjar barat com aquell amb preus de venda al detall molt baixos, però demostra que això no es tradueix en una millor qualitat de vida. Utilitzant l'Índex del Planeta Feliç (HPI), assenyala que els països amb el menjar més barat solen tenir nivells de prosperitat i satisfacció vital més baixos. A més, introdueix el terme "foodscape" per descriure el sistema alimentari no només com una cadena de subministrament, sinó com una xarxa complexa de poder, cultura, relacions i política.

2. Globalització, desenvolupament i el "biaix urbà"

El llibre critica les teories clàssiques del desenvolupament que han intentat desplaçar els petits agricultors cap a les ciutats per convertir-los en mà d'obra industrial. Aquesta estratègia ha generat:

• Inseguretat alimentària i dependència de les nacions exportadores de gra.
• Un "biaix urbà" en les polítiques internacionals que extreu recursos del món rural per beneficiar les ciutats.
• Suïcidis massius de camperols en llocs com l'Índia a causa del deute aclaparador. L'autor també denuncia que el "lliure comerç" no és real, ja que els països rics protegeixen els seus sectors amb subsidis massius mentre forcen l'obertura dels mercats del Sud Global.

3. Conflicte i seguretat alimentària

Existeix un vincle directe entre el menjar barat i el desordre global. El llibre sosté que:

• La pobresa erosiona la capacitat dels estats, facilitant el reclutament de grups extremistes.
• El "land grabbing" (acaparament de terres) per part de corporacions i estats estrangers priva les comunitats locals de la seva sobirania.
• La guerra d'Ucraïna ha posat de manifest com la interrupció de les exportacions de gra pot desestabilitzar els preus a tot el món.

4. Salut, Nutricionisme i l'epidèmia de l'obesitat

Carolan critica el "nutricionisme", una visió reduccionista que entén el menjar només com una combinació de nutrients i calories. Aquesta mentalitat ha portat a:

• La paradoxa de la fam i l'obesitat: un excés de calories barates (greixos i sucres) però una manca de nutrients essencials ("fam oculta").
• Costos sanitaris astronòmics: als EUA, el cost de l'obesitat i les malalties cròniques derivades s'estima en 1,72 bilions de dòlars anuals.

5. El cost ambiental de la producció industrial

El sistema de menjar barat és insostenible pel seu impacte ecològic:

• Carn i aqüicultura: La producció industrial de carn, especialment de boví, té una petjada de gasos d'efecte hivernacle i d'aigua desproporcionada. L'ús preventiu d'antibiòtics en el bestiar accelera la resistència bacteriana en humans.
• Mite de les "milles alimentàries": L'autor matisa que la distància no ho és tot; a vegades el mètode de producció o el transport (per exemple, avió vs. vaixell) influeix més en la petjada de carboni.
• Malbaratament: Es perd entre el 33% i el 50% del menjar produït, un fet que sovint està incentivat per deduccions fiscals per a les empreses.

6. Concentració de poder: El "Rellotge de Sorra"

El mercat alimentari està dominat per un grapat de corporacions transnacionals. Carolan utilitza la metàfora del rellotge de sorra per descriure com un gran nombre de productors i consumidors estan connectats per un "coll d'ampolla" molt estret de processadors i detallistes que dicten els preus (monopoli i monopsoni). També destaca la financiarització del menjar, on l'especulació en els mercats de futur provoca una volatilitat extrema dels preus.

7. Comunitat, cultura i pèrdua de gust

L'agricultura industrial destrueix el teixit social de les zones rurals (Tesi de Goldschmidt). A més, la globalització imposa monocultures del gust, on varietats tradicionals (com el plàtan Gros Michel) desapareixen en favor d'unes poques varietats comercials (com el Cavendish), reduint la biodiversitat i la riquesa cultural.

8. Solucions i Sobirania Alimentària

El llibre acaba proposant un canvi cap a la sobirania alimentària, defensada per moviments com La Via Campesina. Les propostes inclouen:

• Donar suport a la diversitat de cultius i als mercats locals.
• Facilitar l'accés a la terra per a nous agricultors.
• Fomentar l'empatia en les nostres xarxes alimentàries per reconèixer el valor del treball darrere del que mengem.

Com es formen les creences i opinions

How Minds Change: The New Science of Belief, Opinion and Persuasion

L'obra "How Minds Change" (2022) de David McRaney és una exploració profunda de la neurociència i la psicologia que s'amaga darrere la formació i l'actualització de les creences, les opinions i els valors. El llibre documenta la transformació de l'autor des d'un escepticisme total sobre la possibilitat de canviar l'opinió dels altres fins a la comprensió que les ments humanes estan dissenyades evolutivament per aprendre i canviar quan es donen les condicions adequades.

1. La naturalesa de la realitat i la percepció

El llibre estableix que la realitat que experimentem no és una còpia exacta del món exterior, sinó una simulació o al·lucinació generada pel cervell dins del crani. McRaney utilitza el famós cas del vestit ("The Dress") i experiments amb mitjons i sabates Crocs per explicar el model SURFPAD (Substantial Uncertainty with Ramified or Forked Priors or Assumptions you will get Disagreement). Aquest model demostra que, davant d'una informació ambigua o incerta, el cervell utilitza "priors" (assumpcions basades en experiències passades) per resoldre l'ambigüitat de manera inconscient i automàtica. Això fa que dues persones puguin veure fets diferents a partir de la mateixa evidència, generant la il·lusió de realisme ingenu: la creença que veiem el món tal com és i que els qui no hi estan d'acord han d'estar equivocats o informats de manera errònia.

2. Mecanismes de canvi mental: Assimilació i Acomodació

Basant-se en les teories de Jean Piaget, l'autor explica que el canvi mental depèn de dos processos clau:

• Assimilació: Consisteix a encabir informació nova en els nostres models mentals existents, sovint interpretant les anomalies com a confirmacions.
• Acomodació: És el procés més costós d'actualitzar i reconstruir el model mental per incloure noves realitats que ja no es poden ignorar.

El cervell tendeix a resistir-se a l'acomodació fins que s'arriba a un punt d'inflexió afectiu (affective tipping point), generalment quan al voltant del 30% de la informació rebuda és incongruent amb el model anterior. En situacions de trauma o desequilibri extrem, podem experimentar un creixement posttraumàtic que accelera aquest canvi de visió del món per supervivència.

3. La veritat és tribal

Un dels missatges centrals de l'obra és que la identitat social és més poderosa que la lògica. Els humans som animals "ultra-socials" que valoren la pertinença al grup per sobre de la veritat factual. Aquesta psicologia tribal fa que rebutgem evidències aclaparadores si acceptar-les posa en risc el nostre estatus o reputació dins de la comunitat (SD > PD: la mort social és més temuda que la mort física). McRaney il·lustra això amb la història de membres de l'església de Westboro o grups de teòrics de la conspiració (com en Charlie Veitch), que només es van obrir a canviar de mentalitat quan van trobar una xarxa de suport o una comunitat alternativa fora del seu cercle tancat.

4. Per què l'argumentació sol fallar

L'autor introdueix el model interaccionista d'Hugo Mercier i Dan Sperber, que postula que la raó no va evolucionar per descobrir la veritat de forma individual, sinó per produir i avaluar arguments en entorns socials per arribar a un consens. El nostre biaix de confirmació és una eina útil per a la divisió del treball cognitiu en grup, però quan raonem sols o en cambres d'eco digitals, simplement guanyem els nostres propis arguments sense qüestionar-nos.

5. Tècniques eficaces de persuasió

El llibre detalla mètodes que s'ha demostrat que funcionen per canviar ments sense coacció:

• Deep Canvassing: Una tècnica de conversa de porta en porta que evita el debat de fets i se centra en l'escolta no jutjadora i l'intercanvi de relats personals emocionals.
• Epistemologia de Carrer ("Street Epistemology"): Un mètode que utilitza el qüestionament socràtic per ajudar a la persona a examinar no què creu, sinó com ha arribat a creure-ho i si el seu mètode és fiable.
• Entrevista Motivacional: Centrada a resoldre l'ambivalència d'una persona cap al canvi de comportament.

Tots aquests mètodes comparteixen passos comuns: establir rapport (confiança), demanar permís, fer preguntes obertes, resumir el que diu l'altre i fomentar la metacognició (pensar sobre el propi pensament).

6. El canvi social i les cascades

McRaney conclou analitzant com les societats canvien en massa. Els canvis sovint semblen lents i estancats durant dècades fins que es produeix una cascada social. Això passa quan es toquen els clústers vulnerables de la xarxa: persones amb llindars baixos de resistència que, en canviar d'opinió, influeixen en els seus veïns, provocant un efecte dominó que pot capgirar la visió de tota una nació en menys d'una generació.

Com a tancament, el llibre proposa una humilitat epistèmica basada en la comprensió que tots som subjectes als mateixos biaixos i que només mitjançant converses empàtiques i col·laboratives podem perseguir la veritat compartida.

IA pertot arreu (11)

 The Economist January 10th 2026

Un disbarat rere l'altre (34)

 Avui toca parlar d'un disbarat en la recerca mèdica. N'hi ha uns quants (molts) que s'omplen la boca de la capacitat de recerca mèdica que tenim al país. I és cert, però tenim alguns problemes que no es volen explicar. El primer de tots i sobre el que hem insistit repetidament és que de talent n'hi ha molt, però d'apropiació d'aquest talent, i per tant de coneixement i patents que en surten, ningú en vol parlar obertament. Dos motius almenys: perquè no en surt tant com es voldria, i perquè el que surt se silencia (inversió pública vs. apropiació privada de resultats) (preneu el cas Stat DX Qiagen si voleu).

Però el disbarat dels disbarats és tenir talent, que a més a més te'l reconeguin, i després et diguin que la seu des d'on es gestionarà tots els recursos serà ben lluny, a 600 km. Ja us ho podeu imaginar. Estic parlant de la seu del Consorci de Teràpies Avançades (Certera) a Majadahonda . I el govern d'aquí apel·lant al lideratge científic indiscutible s'ha quedat amb un pam de nas, els seus mateixos li han pres els recursos. I ja estava decidit mentre han jugat al trilerisme que d'això en saben i molt. Ara el govern català calla i no defensa els nostres interessos, aquest és un motiu suficient pel qual algú l'hauria de posar contra les cordes.

Les teràpies avançades són l'eix central de la nova biomedicina. Els que seguiu aquest blog ho sabeu bé prou. Just ahir parlava per exemple d'edició epigenètica. Ara el govern espanyol ens ha dit: tindràs ciència i coneixement però no recursos, i per tant poder. Això és el que li ha passat al Clínic. Majadahonda dominarà la biomedicina. Una vergonya i desconsideració internacional per a una institució capdavantera com el Clínic, que ha posat en marxa el CRISPR acadèmic a nivell mundial entre moltes altres coses. Un escàndol en majúscula, una extracció colonial més. I arribats aquí, algú ha de dir prou, ja no hi fem res a Espanya.

PS. En un futur proper quan algú vegi que alguns dels millors talents de recerca fugen, que recordi aquest escrit d'avui.

El país està gripat. Sigfrid Casals

 

Més despesa sanitària contribueix a més longevitat?

La resposta elemental i en genèric és no, més recursos sanitaris no signifiquen més anys de vida, si mirem els gràfics agregats de sota a nivell poblacional. Hi ha casos millors que altres. I n'hi ha un d'horrorós, els USA. Un bon motiu per a reflexionar. En la mesura que hi hagi tendències que s'adrecin cap aquell sistema horrífic ens conduiran al fracàs social i individual. En tenim algunes molt properes que ja he explicat altres dies.

Suposo que alguns ja heu vist que he fet una pregunta trampa. El que calia era preguntar-nos quins factors contribueixen a la longevitat, i en quina mesura hi contribueixen els recursos disponibles. Però això és més complicat de posar en un sol gràfic...

Avui ens diuen a la premsa que podríem separar la mortalitat extrínseca (accidents, violència, infeccions,....) de la intrínseca (genètica), tal com fa aquest article de Science. La conclusió a la que arriben és que la meitat de la longevitat s'explica per l'herència genètica. Em sorprèn molt tot plegat perquè no hi sé veure enlloc com han considerat l'epigenètica.  Funciona bé com a titular per a tots aquells que són favorables a la predestinació genètica. Personalment, ho deixo en quarentena.

Per arribar a conclusions amb impacte, enlloc de longevitat hauríem de tenir dades de anys de vida saludables més desagregats geogràficament. Llavors podríem preguntar-nos-ho una altre vegada. La mètrica la vam explicar fa anys a un article a PLOS. Malauradament no ens han fet cas ni aquí ni més enllà.

PS. A tots aquells que van anar al concert d'ahir, convé que sàpiguen què és Gaza i qui hi governava i com.  I per això aquí els deixo el llibre. Segurament s'ho pensarien dues vegades d'haver-hi anat si sabessin el que han de saber. I potser també es manifestarien contra Iran. Altrament tot plegat és una maniobra més d'hipocresia col·lectiva.

Font: https://ourworldindata.org/financing-healthcare

El potencial de l'edició epigenètica

 Epigenetic editing: from concept to clinic

El present article de revisió, "Epigenetic editing: from concept to clinic" d'Elizabeth A. Heller, Lacramioara Bintu i Marianne G. Rots, ofereix una anàlisi detallada de l'evolució de l'edició epigenètica (EE) des dels seus inicis fins als assajos clínics, destacant-ne el potencial com a nova estratègia terapèutica que permet reprogramar l'expressió gènica sense modificar la seqüència d'ADN.

1. Concepte i Fonaments de l'Edició Epigenètica (EE)

L'edició epigenètica es defineix com la reescriptura dirigida de modificacions epigenètiques en un locus genòmic específic per alterar-ne el funcionament, com ara l'expressió gènica.

• Diferència amb l'Edició Genòmica: A diferència de l'edició genòmica (com el CRISPR-Cas9), l'EE modifica la signatura epigenètica (el programari), no el genoma mateix (el hardware). Això ofereix un enfocament potencialment més segur i reversible.
• Mecanismes Epigenètics: L'expressió gènica està regulada pels mecanismes epigenètics, que inclouen modificacions químiques de l'ADN (metilació de la citosina) i modificacions post-traduccionals de les histones. La disregulació epigenètica s'associa freqüentment amb gairebé totes les malalties humanes, impulsant la recerca d'intervencions.
• Editors Directes vs. Indirectes: El present article se centra en els editors epigenètics directes, que utilitzen dominis efectors catalítics (escriptors o esborradors d'enzims) fusionats a un domini d'unió a l'ADN programable (DBD) per escriure o esborrar directament les modificacions. En canvi, els editors indirectes, com els factors de transcripció artificials (ATFs), recluten la maquinària epigenètica endògena per canviar indirectament la signatura, amb efectes que solen ser menys previsibles i més transitoris.

2. Evolució Històrica i Impuls de la Investigació

Tot i que el concepte d'orientar un efector catalític a un locus genòmic es va reportar per primera vegada el 2003, l'EE va ser un camp relativament ignorat durant una dècada.

• Catalitzador CRISPR: El desenvolupament de la plataforma CRISPR (un domini d'unió a l'ADN assequible, flexible i altament específic) va revolucionar el camp. La seva versió desnucleasa (dCas9) va fer que l'EE fos àmpliament accessible.
• Models d'Èxit: Les demostracions recents in vivo d'un silenciament gènic terapèutic durador i eficient en models de ratolins i micos mitjançant EE (comparable al knock-out de CRISPR) han generat un gran interès.

3. Consideracions Crucials per a l'EE Eficient i Segura (Desafiaments Inicials)

L'EE es va enfrontar inicialment a quatre grans obstacles, que la investigació ha anat superant:

1. Suficiència i Eficàcia: Els primers estudis van demostrar que l'escriptura o l'esborrament de marques epigenètiques és suficient per canviar l'expressió gènica en la majoria dels casos, provant la causalitat i no només l'associació. No obstant això, l'eficàcia depèn del context (tipus de cèl·lula, locus objectiu i efector epigenètic). La confusió rau en el coneixement limitat del vincle mecanicista entre la transcripció i la cromatina.
2. Especificitat del Locus: L'EE ha d'evitar modificacions no desitjades (off-target) en altres regions del genoma. Tot i que el CRISPR simplifica l'orientació, el dCas9 utilitzat en l'EE pot tenir problemes d'especificitat. L'ús de dominis més petits, com les proteïnes de dit de zinc (ZFPs) i els TALE (utilitzats en els primers assajos clínics d'EE), podria ser més rellevant clínicament a causa de la seva mida més petita, menor immunogenicitat i mode d'unió.
3. Accessibilitat al Locus Silenciat: Inicialment es temia que l'heterocromatina (ADN molt empaquetat) limités l'accés dels editors. Els estudis han confirmat que l'heterocromatina no impedeix l'accés als editors epigenètics, tot i que sí que afecta la cinètica de la unió.
4. Estabilitat de la Reprogramació (Memòria Epigenètica): Un dels principals reptes és garantir que el canvi d'expressió gènica es mantingui un cop l'editor epigenètic (que s'administra de manera transitòria) s'hagi eliminat del sistema (hit-and-run).
   • S'ha demostrat que la combinació d'editors repressius (especialment el silenciament mitjançant metilació de l'ADN i els efectes indirectes del domini KRAB sobre les modificacions d'histones) augmenta el manteniment del silenciament gènic.
   • Un estudi innovador va demostrar que l'edició epigenètica per silenciar el gen PCSK9 (implicat en la hipercolesterolèmia) va ser duradora durant gairebé un any en primats no humans, fins i tot després de la regeneració hepàtica, i va ser totalment reversible mitjançant un activador dCas9–TET1.

4. La Promesa Terapèutica i la Traducció Clínica

L'EE és una estratègia prometedora per tractar una àmplia gamma de malalties, incloent-hi càncer, trastorns neurodegeneratius i genètics.

• Estudis Preclínics In Vivo (Classe IV): Nombrosos estudis in vivo han demostrat el potencial terapèutic de l'EE, especialment en malalties neurològiques i psiquiàtriques.
  • Trastorns Psiquiàtrics: L'EE s'ha aplicat per modular gens clau implicats en l'addicció (Fosb) i el trastorn d'estrès posttraumàtic (TEPT) (Cdk5).
  • Malaltia d'Alzheimer i Parkinson: L'EE ha aconseguit silenciar gens com APP (precursor de la proteïna amiloide) o SNCA (alfa-sinucleïna) mitjançant la metilació de l'ADN.
• Assajos Clínics: Diverses empreses s'han fundat per portar l'EE a la clínica. Els primers assajos clínics es van iniciar amb:
  • OTX-2002 (Omega Therapeutics): Dissenyat per silenciar l'oncogèn MYC en el carcinoma hepatocel·lular. Tot i ser el primer a entrar en fase clínica el 2022, no va continuar.
  • Tune-401 (Tune Therapeutics): Utilitza metilació d'ADN basada en CRISPR per reprimir gens del virus de l'hepatitis B (HBV).
  • EPI-321 (Epicrispr): Orientat a restaurar la metilació d'ADN en el locus DUX4 per tractar la distròfia muscular facioescapulohumeral (FSHD).
  • Sangamo Biosciences és un pioner en la utilització de ZFPs per a l'edició epigenètica, amb assajos que van començar fa dues dècades i que van servir de precedent de seguretat.

5. Repte Major: Mètodes d'Administració (Delivery)

L'administració segura i eficient de les grans construccions d'editors epigenètics continua sent un desafiament principal per a la traducció clínica.

• Vehicles Virals (AAV): Els virus adenoassociats (AAV) són la via més utilitzada. No obstant això, la mida gran dels editors (Cas9 + domini efector) sovint excedeix la capacitat de càrrega de l'AAV, i hi ha risc de reaccions immunitàries adverses greus. S'estan explorant solucions com vectors duals AAV o variants de Cas més petites.
• Nanopartícules Lipídiques (LNPs): Després de l'èxit de les vacunes d'ARNm, les LNPs s'estan utilitzant per lliurar editors d'ARNm d'EE. El lliurament mitjançant LNP va ser crucial per a la demostració d'eficàcia i durabilitat en el model de primats (PCSK9).
• Altres Mètodes sense Vector: També s'estan investigant el lliurament mitjançant proteïnes recombinants, exosomes i lentivirus.

6. Conclusions i Perspectiva de Futur

L'EE ha avançat significativament, demostrant especificitat, eficàcia i un potencial terapèutic preclínic considerable. Tot i el progrés, les directrius clares sobre com induir una modulació sostinguda i eficaç de l'expressió gènica en qualsevol gen donat encara són majoritàriament absents.

• Necessitat de Coneixement: El desenvolupament clínic actual supera el nostre coneixement de la regulació epigenètica, cosa que podria portar a provar agents subòptims.
• Seguretat i Ètica: L'EE es considera menys invasiva i potencialment més fàcilment reversible que l'edició genòmica. També és molt menys probable que sigui heretable. No obstant això, es requereix una innovació rigorosa i responsable per garantir la seva aplicació segura. El suport tècnic i els recursos de l'edició d'ADN (incloent-hi els mètodes d'administració) "aplanaran el camí" perquè l'EE es converteixi en un nou actor en l'arena clínica.

Sergio Larrain

L'obesitat com a repte global (2)

 The evolution of the obesity drug market

Aquest informe, titulat "The evolution of the obesity drug market" i elaborat per Carles Recasens-Alvarez, Gideon Heap i Graeme Green, analitza la transformació radical del panorama terapèutic de l'obesitat impulsada per l'emergència dels agonistes del receptor GLP-1 (GLP-1 RAs), i examina les noves teràpies en desenvolupament.

La Crisi de l'Obesitat 

L'obesitat afecta aproximadament 1.300 milions de persones a tot el món i contribueix a una àmplia gamma de malalties cròniques, incloent-hi trastorns metabòlics, cardiovasculars i càncer. La creixent prevalença de l'obesitat i la càrrega associada als sistemes sanitaris han fet urgent la necessitat de noves teràpies.

• Tractaments Tradicionals: Els canvis en l'estil de vida continuen sent la base de la gestió de l'obesitat, però rarament són efectius per si sols. La cirurgia bariàtrica ofereix la pèrdua de pes més efectiva, però és invasiva i normalment es limita a pacients amb obesitat severa.
• Fàrmacs Anteriorment Fallits: Els tractaments farmacològics històrics es van dirigir principalment al sistema nerviós central (CNS), com la fentermina o la combinació de bupropió i naltrexona. Aquests fàrmacs van oferir una pèrdua de pes modesta i es van associar amb efectes secundaris neuropsiquiàtrics. Altres fàrmacs, com l'orlistat (inhibidor de l'absorció de greix dietètic), són segurs, però tenen una eficàcia modesta. La confiança en els enfocaments farmacològics es va veure minada per múltiples retirades del mercat d'alt perfil a causa de riscos cardiovasculars (sibutramina, fenfluramina) o riscos de suïcidi (rimonabant) i càncer (lorcaserina).

La Revolució dels Agonistes del Receptor GLP-1 (GLP-1 RAs)

El panorama va canviar amb l'aparició dels GLP-1 RAs, que imiten les hormones intestinals que regulen la gana i el metabolisme energètic. Aquests fàrmacs ofereixen efectes més dirigits i una seguretat cardiovascular i neuropsiquiàtrica millorada en comparació amb els fàrmacs anteriors.

• Punts d'Inflexió: La liraglutida (Saxenda) va marcar un punt d'inflexió amb la seva aprovació per a l'obesitat el 2014. La semaglutida (Wegovy) i la tirzepatida (Zepbound/Mounjaro) han impulsat una ràpida adopció gràcies a la seva eficàcia superior i la comoditat de l'administració (un cop per setmana en lloc de diària).
• Wegovy (Semaglutida): Aprovat als EUA el 2021, produeix una pèrdua de pes mitjana del 15%. El Wegovy va ser el primer fàrmac per a l'obesitat que va mostrar un benefici cardiovascular en l'assaig SELECT.
• Tirzepatida (Doble Agonista): La tirzepatida, un agonista dual del polipèptid insulinotròpic dependent de la glucosa (GIP) i del GLP-1 RA, va mostrar una eficàcia encara major, amb una reducció mitjana de pes d'aproximadament el 20%. Les dades de l'assaig SURMOUNT-5 van confirmar la seva superioritat sobre el Wegovy. La tirzepatida ha demostrat beneficis clínics en pacients amb obesitat i insuficiència cardíaca o apnea obstructiva del son.
• Canvi de Percepció: Aquestes dades estan ajudant a redefinir els fàrmacs per a l'obesitat com a tractaments salvavides i protectors d'òrgans, més que com una simple reducció de pes cosmètica, cosa que ajuda a abordar la reticència dels pagadors i l'estigma social.

Desafiaments i la Nova Generació de Teràpies

Tot i l'avenç, l'èxit dels GLP-1 RAs ha revelat reptes pendents. La pèrdua de pes s'estanca, alguns pacients responen de manera subòptima, i hi ha una recuperació de pes després de la interrupció del tractament.

• Pèrdua de Massa Muscular: Una preocupació creixent és la qualitat de la pèrdua de pes. Els agents actuals redueixen la gana sense orientar-se directament a les reserves de greix o preservar la massa muscular. Com a resultat, una part considerable (entre el 15% i el 40%) del pes perdut pot provenir de la massa muscular, cosa que suposa un risc per als adults grans o pacients amb obesitat sarcopènica.
• Enfocament en Nous Mecanismes: Aquestes preocupacions impulsen el desenvolupament de fàrmacs de nova generació que es basen en la teràpia amb GLP-1. Les teràpies emergents inclouen:
  • Agonistes Multi-receptor: Combinen GLP-1 amb anàlegs del glucagó (GCG) o GIP (com la retatrutida, un tri-agonista GLP-1/GIP/GCG, i la survodutida). Aquests busquen reduir la ingesta de calories i el greix visceral, augmentant l'eficàcia.
  • Anàlegs de l'Amilina i Moduladors GIP: S'espera que anàlegs de l'amilina (com CagriSema, MariTide, i AZD6234) i moduladors GIP millorin la supressió de la gana i la glucèmia.
  • Inhibidors de la Via de la Miostatina: Fàrmacs com el trevogrumab o el bimagrumab tenen com a objectiu preservar el múscul esquelètic durant la ràpida pèrdua de pes induïda per GLP-1. Aquesta estratègia podria ser especialment valuosa per optimitzar la pèrdua de greix en grups vulnerables.

Adherència i Mercat Futurs

• Tolerabilitat i Nàusees: Una millora clau és l'adherència al tractament. Els GLP-1 RAs sovint causen efectes secundaris gastrointestinals (GI), com nàusees, vòmits o restrenyiment. La recerca suggereix la possibilitat de compostos que indueixin la pèrdua de pes minimitzant l'aversió i les nàusees.
• Comoditat: Més enllà de les injeccions setmanals (semaglutida, tirzepatida), s'estan desenvolupant injeccions d'acció perllongada (bimensuals o mensuals) i molècules petites orals (com l'orforglipron o el TERN-601) per facilitar l'adherència a llarg termini.
• Projecció de Vendes: S'estima que les vendes de fàrmacs per a l'obesitat en els set mercats principals augmentaran de 5.500 milions de dòlars el 2023 a 57.000 milions de dòlars el 2033.
• Dominadors del Mercat: Es preveu que els agonistes multi-receptor, incloent-hi la tirzepatida, la retatrutida, la CagriSema i la survodutida, dominin el mercat. La tirzepatida es preveu que esdevingui l'agent líder en vendes i quota de pacients, gràcies a la seva forta eficàcia i les dades d'evolució en comorbiditats.

L'article conclou que la generació actual i la pròxima de fàrmacs ofereixen una major eficàcia i nous mecanismes que tenen el potencial d'ampliar encara més el tractament de l'obesitat i millorar els resultats de la malaltia.

PS. El documental que cal veure: La verdad sobre Ozempic.

PS. Poc se'n parla. Els lobbys lluiten i sen surten. L'alcohol com a repte glocal. 

Pharma, big pharma (60)

 Preus de medicaments de la Nació Més Afavorida als EUA: Comparativa de GENEROUS, GLOBE i GUARD

Fa uns dies, en Jason Shafrin al seu blog va penjar una entrada suggerent. Explicava el significat de la clàusula de Nació Més Afavorida aplicada als preus dels medicaments que ha començat a aplicar-se enguany als USA. He traduït i resumit amb IA aquesta entrada perquè hem de seguir de prop aquest canvi. Ja vaig dir que tenia implicacions profundes pels preus dels nostres medicaments però caldrà veure com. Alhora tindrà repercusions sobre la confidencialitat dels preus actuals.

A hores d'ara tinc la impressió que ningú n'és conscient de tot plegat ni s'està analitzant. L'impacte previsiblement serà un augment notable dels preus per tal de salvaguardar les rendes als USA per part de les big pharma. 

******

L'administració Trump ha introduït tres iniciatives de preus de medicaments basades en la clàusula de la Nació Més Afavorida (MFN), dissenyades per vincular els costos farmacèutics dels Estats Units als preus pagats en països econòmicament comparables. El sistema de preus MFN exigeix que els fabricants proporcionin rebaixes (rappels) quan els preus als EUA superen els de les nacions de referència, una resposta directa a la bretxa persistent entre els preus dels medicaments als EUA i els d'altres economies desenvolupades.

S'han implementat tres programes:

1. Model GENEROUS (GENErating cost Reductions fOr U.S. Medicaid)

2. Model GLOBE (Global Benchmark for Efficient Drug Pricing)

3. Model GUARD (Guarding U.S. Medicare Against Rising Drug Costs)

A continuació, resumeixo i comparo cadascun d'aquests programes.

GENEROUS: L'opció voluntària de Medicaid

El model GENEROUS representa el primer marc MFN voluntari adoptat pels pagadors governamentals als EUA. Llançat l'1 de gener de 2026, els fabricants poden optar per inscriure's i negociar condicions de cobertura uniformes directament amb els Centres de Serveis de Medicare i Medicaid (CMS) en lloc de negociar amb cada estat individualment.

Un cop el CMS estableix els criteris de cobertura (incloent-hi la inclusió en la Llista de Medicaments Preferits i la gestió de la utilització), els estats individuals decideixen si volen participar i rebre la rebaixa MFN. El programa funcionarà durant cinc anys, fins al 31 de desembre de 2030, i cobreix medicaments ambulatoris de font única i innovadors de font múltiple en totes les categories terapèutiques de Medicaid, excepte els productes de teràpia cel·lular i gènica.

GLOBE: L'expansió obligatòria de Medicare Part B

El model GLOBE aplica els preus MFN als medicaments de Medicare Part B administrats en entorns institucionals (hospitals o consultoris). A diferència del GENEROUS, el GLOBE imposa la participació obligatòria a tots els fabricants que subministrin medicaments aptes.

El programa s'inicia l'1 d'octubre de 2026 i estarà vigent fins al 30 de setembre de 2031. El GLOBE es dirigeix a medicaments de font única i biològics de font exclusiva dins de set categories terapèutiques específiques que han impulsat la despesa de Medicare Part B per sobre dels 100 milions de dòlars anuals. Un punt crític és que el GLOBE només s'aplica a aproximadament el 25% dels beneficiaris de Medicare Part B en àrees geogràfiques seleccionades aleatòriament, funcionant com un projecte de demostració estructurat.

GUARD: L'enfocament integral de Medicare Part D

El model GUARD estén els preus MFN a Medicare Part D (la prestació de medicaments amb recepta ambulatoris) amb participació obligatòria per als fabricants. Es llançarà l'1 de gener de 2027 i s'allargarà fins al 31 de desembre de 2031.

El programa se centra en medicaments de font exclusiva amb una despesa bruta en la Part D superior als 69 milions de dòlars el 2027 (ajustat anualment per l'IPC). Cobrint 17 categories terapèutiques, el GUARD s'aplica a prop del 25% dels beneficiaris de la Part D en àrees seleccionades aleatòriament, incloent-hi tant els plans de receptes independents com Medicare Advantage.

Anàlisi Comparativa

Medicaments inclosos i exclosos

• GENEROUS: Té l'abast més ampli: tots els medicaments ambulatoris de font única i innovadors de font múltiple, excepte teràpies cel·lulars i gèniques.

• GLOBE: S'enfoca en una cartera més estreta de 7 categories (com agents antineoplàsics, immunològics i oftàlmics) per a teràpies hospitalàries d'alt cost.

• GUARD: Té un abast intermedi amb 17 categories de medicaments orals i injectables.

• Tots tres programes exclouen els medicaments que ja estan subjectes a la Negociació de Preus de Medicare sota la Llei de Reducció de la Inflació (IRA).

Participació del fabricant: Voluntària vs. Obligatòria

L'estructura voluntària del GENEROUS el distingeix dels seus homòlegs de Medicare. Els fabricants poden triar si s'hi inscriuen per obtenir vies de negociació estandarditzades i possibles beneficis de volum. Per contra, GLOBE i GUARD obliguen a tots els fabricants a complir amb els càlculs de rebaixes, cosa que podria enfrontar-se a una major resistència de la indústria i reptes legals.

Cistelles de països de referència

• GENEROUS (8 països): Canadà, Dinamarca, França, Alemanya, Itàlia, Japó, Suïssa i el Regne Unit.

• GLOBE i GUARD (19 països de l'OCDE): Inclouen els anteriors més Austràlia, Àustria, Bèlgica, Espanya, Corea del Sud, Noruega, Països Baixos, entre d'altres. Aquesta cistella més àmplia redueix la vulnerabilitat a preus atípics d'un sol país.

Diferències clau en la selecció:

GENEROUS utilitza una cistella més petita per fer comparacions més directes i simplificades per als estats.

GLOBE i GUARD utilitzen una llista més àmplia (OCDE) per evitar que el preu d'un sol país (com podria ser un amb preus molt baixos) afecti excessivament la mitjana, proporcionant una base de dades més robusta.

Metodologia de càlcul (Benchmarks)

• GENEROUS: Utilitza el segon preu net més baix ajustat pel PIB (PPA), per evitar l'efecte de preus mínims extrems.

• GLOBE i GUARD: Poden usar el preu mitjà més baix (ajustat pel PIB) més un percentatge addicional (102% per defecte o 105% si s'aporta dades de volum). El GLOBE inclou, a més, un pagament addicional del 6% per mantenir el reemborsament als proveïdors.

Conclusió

Aquests tres programes són demostracions temporals de cinc anys (no requisits permanents per llei), cosa que permetrà al Congrés avaluar-ne els resultats abans de decidir si s'estenen a escala nacional. L'objectiu final és reduir la despesa pública i el cost directe per al pacient, alineant els preus dels EUA amb els estàndards internacionals.

PS. La millor crítica a MFN clause.

PS. La sèrie Pharma, big pharma arriba a 60 capítols!

La preparació davant pandèmies

Investing in Pandemic Prevention, Preparedness, and Response 

L'informe "Investing in Pandemic Prevention, Preparedness, and Response", que forma part del segon volum de la quarta edició de Disease Control Priorities (DCP4), proporciona un marc integral per abordar el cicle complet de les pandèmies: prevenció, preparació, resposta i recuperació. A continuació es detallen els conceptes i les troballes clau del document:

1. Avaluació del Risc i Modelització de la Mortalitat

• Probabilitat de futur: Les noves modelitzacions suggereixen que hi ha una probabilitat superior al 20% que es produeixi una altra pandèmia amb una mortalitat comparable a la de la COVID-19 en la pròxima dècada.
• Estimació de morts: Es preveu una mitjana anual de 2,5 milions de morts per pandèmies respiratòries i 26.000 morts per febres hemorràgiques virals.
• Principals amenaces: La grip pandèmica es considera l'amenaça més gran, amb pèrdues anuals esperades que dupliquen les dels nous coronvairus.

2. Prevenció i l'Enfocament "One Health"

• Interconnexió de la salut: L'enfocament One Health reconeix que la salut humana, animal i ambiental estan estretament vinculades i és essencial per prevenir el salt de patògens dels animals als humans (desbordament zoonòtic).
• Bioseguretat i bioprotecció: La bioseguretat busca reduir el risc d'exposició accidental a organismes biològics, mentre que la bioprotecció se centra a evitar l'ús indegut intencionat d'aquests agents.
• Regulació de mercats: Es destaca la necessitat de monitorar i regular el comerç de vida silvestre i els mercats d'animals vius per minimitzar el risc de transmissió de patògens.

3. Detecció Precoç i Vigilància

• Eines de vigilància: La vigilància genòmica i el monitoratge d'aigües residuals s'identifiquen com a mètodes rendibles per a la detecció primerenca de nous patògens i variants.
• Resposta "sense penediment": Les decisions s'han de prendre basant-se en l'evidència disponible, encara que sigui incompleta, ja que els costos de la intervenció precoç són baixos comparats amb les conseqüències catastròfiques del retard.

4. Mesures de Salut Pública i Socials (PHSM)

• Eficàcia i limitacions: Les mesures inclouen l'ús de mascaretes, el distanciament social, la ventilació i els tancaments d'activitats, tot i que l'evidència sobre l'impacte individual de cada mesura és limitada.
• Impacte de l'escolarització: El tancament d'escoles va provocar pèrdues d'aprenentatge d'entre 6 i 12 mesos, afectant greument la formació de capital humà, especialment en poblacions vulnerables.
• Manca de consens acadèmic: No existeix un consens sobre si el tancament d'escoles va reduir significativament la transmissió de la COVID-19 en la població general.

5. Sistemes de Salut "Always On"

• Capacitats permanents: Es proposa construir sistemes de salut amb funcionalitat dual, que proporcionin serveis de qualitat de manera rutinària i, alhora, mantinguin capacitats de resposta davant d'emergències.
• Àrees d'aplicació: Aquest enfocament s'aplica especialment a la vacunació d'adults, la recerca clínica integrada en l'atenció rutinària i la vigilància de patògens.
• Atenció aguda: La preparació ha d'incloure la garantia de subministrament d'oxigen i el reforç dels hospitals de districte per evitar la saturació dels centres terciaris.

6. Contramesures Mèdiques i Equitat en Vacunes

• Missió de 100 dies: L'objectiu de desenvolupar i fabricar vacunes en 100 dies podria evitar milions de morts i estalviar bilions de dòlars en pèrdues econòmiques.
• Barreres a l'equitat: El nacionalisme de les vacunes i les limitacions en la fabricació geogràficament concentrada van impedir un accés equitatiu durant la darrera pandèmia.
• Inversions a risc: És crucial finançar la capacitat de fabricació i la recerca abans de tenir l'aprovació reguladora per accelerar el desplegament massiu.

7. Finançament i Mecanismes de Disparador

• Finançament prearranjat: Cal establir mecanismes de finançament que es puguin activar ràpidament mitjançant disparadors (triggers) objectius i preacordats.
• Cicle del "pànic i l'oblit": Els governs solen invertir en salut només durant les crisis; el nou paradigma requereix un finançament sostingut per mantenir les infraestructures preparades.
• Instruments financers: S'identifiquen eines com l'assegurança pandèmica, les línies de crèdit contingents i el finançament basat en el valor social.

8. Consideracions Ètiques

• Assignació de recursos: La distribució de contramesures escasses ha de prioritzar el benefici directe, la mitigació del desavantatge social i la reciprocitat cap als qui assumeixen riscos, com el personal sanitari.
• Drets i llibertats: Les polítiques que restringeixen llibertats individuals han de tenir objectius clars, ser proporcionades i considerar l'impacte diferencial en les diverses poblacions.

PharmaXina

The rise of China’s pharmaceutical industry from 2015–2024: a decade of innovation 

L'article "L'article "The rise of China’s pharmaceutical industry from 2015–2024: a decade of innovation" analitza la transformació radical de l'ecosistema farmacèutic xinès, que ha passat de ser un fabricant de genèrics a un centre emergent d'innovació biofarmacèutica global gràcies a una dècada de reformes reguladores i inversió.

A continuació, es presenta un resum detallat dels punts clau:

1. Transformació Impulsada per la Reforma Regulatòria

Des del 2015, la Xina ha implementat una sèrie de reformes reguladores fonamentals que han remodelat el seu panorama farmacèutic:

• Acceleració del Procés: Polítiques com les "Opinions on the Reform of Review and Approval Process for Drugs and Medical Devices" (2015) van iniciar la reforma del procés de revisió, reduint els endarreriments i fomentant la innovació.
• Eficiència Clínica: Les "Opinions on Deepening the Reform of the Review and Approval Processes to Encourage Innovation" (2017) van ser crucials per reduir el termini de revisió de l'Investigational New Drug (IND) a 60 dies. Aquestes mesures, juntament amb la implementació de programes accelerats (com la revisió prioritària, l'aprovació condicional i la designació de teràpia innovadora del 2020), han augmentat l'eficiència de la R+D.
• Validació Global: Aquests canvis sistèmics han millorat l'eficiència de la R+D i han augmentat la penetració global al mercat de les teràpies desenvolupades a nivell nacional.

2. Creixement de la Innovació i Posició Global

L'efecte d'aquestes reformes es reflecteix directament en l'augment de l'aprovació de nous fàrmacs:

• Aprovacions Nacionals: El 2024, es van aprovar per primera vegada a la Xina un total de 93 fàrmacs innovadors, la xifra més alta en una dècada. El 42% d'aquests van ser desenvolupats a nivell nacional.
• Lideratge Mundial: A escala mundial (entre 2015 i 2024), els Estats Units es van mantenir com el mercat predominant per a les primeres aprovacions (50% del total). No obstant això, la Xina va augmentar constantment la seva quota i va superar el Japó i Europa el 2021 per convertir-se en la segona regió més gran per a les primeres aprovacions. El 2024, la quota de la Xina va assolir el 39%, acostant-se a la dels Estats Units.
• Pipeline de Candidats: Les empreses xineses van tenir 4.382 candidats a fàrmacs innovadors que van entrar en assajos de primera prova en humans a tot el món durant el període. Tot i que la majoria (89%) es troben en fases inicials (fase I o II), el perfil terapèutic es compon principalment de teràpies cel·lulars (28%), molècules petites (19%) i anticossos monoclonals (9%).

3. Inversió i Finances del Sector

El capital d'inversió ha estat un motor clau per a la innovació:

• Finançament Rècord: Durant la darrera dècada, el sector biofarmacèutic xinès va atreure més de ¥418.4 mil milions (yuan xinès) en finançament del mercat primari. El finançament va assolir el seu punt màxim el 2021 amb ¥103.4 mil milions, dirigit principalment a molècules petites (34%), teràpies cel·lulars (21%) i vacunes terapèutiques (12%).
• Nous Canals: Les reformes financeres, incloses les normes de cotització 18A de Hong Kong (2018) i el llançament del STAR Market (2019) i el Beijing Stock Exchange (2021), van obrir nous canals de finançament per als innovadors en fase inicial.
• Contracció Post-2021: Després del 2021, la inversió va experimentar una contracció generalitzada, impulsada per la volatilitat del mercat i els vents en contra de l'economia global. Tot i això, àrees d'alt potencial com els conjugats anticòs-fàrmac (ADCs), els radiofàrmacs i les teràpies amb àcids nucleics van mantenir una inversió constant el 2024.

4. Estratègia de Globalització i Llicenciament (Out-Licensing)

La creixent competència interna i les restriccions de finançament des del 2021 han obligat les empreses xineses a accelerar les estratègies de globalització:

• Expansió Internacional: El 2019 va ser una fita, ja que la teràpia oncològica zanubrutinib es va convertir en el primer fàrmac innovador desenvolupat a la Xina a rebre una aprovació internacional. El 2024, 18 fàrmacs d'origen xinès havien obtingut aprovacions a l'estranger, amb més del 60% d'aquests per a indicacions oncològiques.
• Model de Col·laboració: Per mitigar els reptes regulatoris i comercials de l'expansió independent, les empreses xineses han prioritzat un model d'associació estratègica a través d'acords de llicenciament de sortida (out-licensing). Aquesta estratègia permet aprofitar les xarxes comercials i l'R+D dels socis multinacionals, assegurant capital extern i optimitzant la valoració dels actius.
• Volum dels Acords: Entre el 2015 i el 2024, el nombre d'acords de llicenciament de sortida va augmentar significativament, amb 94 acords tancats només el 2024. El valor potencial acumulat d'aquests acords (inclosos els pagaments per fites) va arribar als 51.9 mil milions de dòlars EUA.
• Receptors Clau: Les empreses amb seu als Estats Units van ser els llicenciataris principals, representant el 47% de tots els acords.
• Focus en Actius Primerencs: El 64% dels acords de llicenciament de sortida el 2024 van involucrar actius en fase preclínica, reflectint un canvi estratègic cap a associacions globals per a candidats prometedors en etapes inicials.

5. Perspectives i Desafiaments Persistents

Malgrat els avenços, la indústria xinesa encara s'enfronta a diversos reptes que influiran en el seu desenvolupament futur:

• Homogeneïtzació de l'R+D: La competitivitat a llarg termini es veu obstaculitzada per la innovació original limitada i una àmplia homogeneïtzació de l'R+D.
• Restriccions Comercials: Tot i que les reformes han accelerat l'adopció de fàrmacs, els rendiments comercials es limiten per les reduccions de preus que segueixen a la inclusió a la Llista Nacional de Reemborsament de Medicaments i les baixes taxes d'adopció hospitalària.
• Competitivitat Global: L'expansió global requereix alinear-se amb els estàndards reguladors internacionals i el desenvolupament de teràpies veritablement diferenciades.

Per abordar aquests reptes, la iniciativa "Full-Chain Support Plan for Innovative Drugs" (2024) va introduir mesures per fomentar la innovació original d'alt valor, optimitzar els marcs reguladors i millorar el suport financer mitjançant ofertes públiques inicials i fusions estratègiques.: a decade of innovation" analitza la transformació radical de l'ecosistema farmacèutic xinès, que ha passat de ser un fabricant de genèrics a un centre emergent d'innovació biofarmacèutica global gràcies a una dècada de reformes reguladores i inversió.

A continuació, es presenta un resum detallat dels punts clau:

1. Transformació Impulsada per la Reforma Regulatòria

Des del 2015, la Xina ha implementat una sèrie de reformes reguladores fonamentals que han remodelat el seu panorama farmacèutic:

• Acceleració del Procés: Polítiques com les "Opinions on the Reform of Review and Approval Process for Drugs and Medical Devices" (2015) van iniciar la reforma del procés de revisió, reduint els endarreriments i fomentant la innovació.
• Eficiència Clínica: Les "Opinions on Deepening the Reform of the Review and Approval Processes to Encourage Innovation" (2017) van ser crucials per reduir el termini de revisió de l'Investigational New Drug (IND) a 60 dies. Aquestes mesures, juntament amb la implementació de programes accelerats (com la revisió prioritària, l'aprovació condicional i la designació de teràpia innovadora del 2020), han augmentat l'eficiència de la R+D.
• Validació Global: Aquests canvis sistèmics han millorat l'eficiència de la R+D i han augmentat la penetració global al mercat de les teràpies desenvolupades a nivell nacional.

2. Creixement de la Innovació i Posició Global

L'efecte d'aquestes reformes es reflecteix directament en l'augment de l'aprovació de nous fàrmacs:

• Aprovacions Nacionals: El 2024, es van aprovar per primera vegada a la Xina un total de 93 fàrmacs innovadors, la xifra més alta en una dècada. El 42% d'aquests van ser desenvolupats a nivell nacional.
• Lideratge Mundial: A escala mundial (entre 2015 i 2024), els Estats Units es van mantenir com el mercat predominant per a les primeres aprovacions (50% del total). No obstant això, la Xina va augmentar constantment la seva quota i va superar el Japó i Europa el 2021 per convertir-se en la segona regió més gran per a les primeres aprovacions. El 2024, la quota de la Xina va assolir el 39%, acostant-se a la dels Estats Units.
• Pipeline de Candidats: Les empreses xineses van tenir 4.382 candidats a fàrmacs innovadors que van entrar en assajos de primera prova en humans a tot el món durant el període. Tot i que la majoria (89%) es troben en fases inicials (fase I o II), el perfil terapèutic es compon principalment de teràpies cel·lulars (28%), molècules petites (19%) i anticossos monoclonals (9%).

3. Inversió i Finances del Sector

El capital d'inversió ha estat un motor clau per a la innovació:

• Finançament Rècord: Durant la darrera dècada, el sector biofarmacèutic xinès va atreure més de ¥418.4 mil milions (yuan xinès) en finançament del mercat primari. El finançament va assolir el seu punt màxim el 2021 amb ¥103.4 mil milions, dirigit principalment a molècules petites (34%), teràpies cel·lulars (21%) i vacunes terapèutiques (12%).
• Nous Canals: Les reformes financeres, incloses les normes de cotització 18A de Hong Kong (2018) i el llançament del STAR Market (2019) i el Beijing Stock Exchange (2021), van obrir nous canals de finançament per als innovadors en fase inicial.
• Contracció Post-2021: Després del 2021, la inversió va experimentar una contracció generalitzada, impulsada per la volatilitat del mercat i els vents en contra de l'economia global. Tot i això, àrees d'alt potencial com els conjugats anticòs-fàrmac (ADCs), els radiofàrmacs i les teràpies amb àcids nucleics van mantenir una inversió constant el 2024.

4. Estratègia de Globalització i Llicenciament (Out-Licensing)

La creixent competència interna i les restriccions de finançament des del 2021 han obligat les empreses xineses a accelerar les estratègies de globalització:

• Expansió Internacional: El 2019 va ser una fita, ja que la teràpia oncològica zanubrutinib es va convertir en el primer fàrmac innovador desenvolupat a la Xina a rebre una aprovació internacional. El 2024, 18 fàrmacs d'origen xinès havien obtingut aprovacions a l'estranger, amb més del 60% d'aquests per a indicacions oncològiques.
• Model de Col·laboració: Per mitigar els reptes regulatoris i comercials de l'expansió independent, les empreses xineses han prioritzat un model d'associació estratègica a través d'acords de llicenciament de sortida (out-licensing). Aquesta estratègia permet aprofitar les xarxes comercials i l'R+D dels socis multinacionals, assegurant capital extern i optimitzant la valoració dels actius.
• Volum dels Acords: Entre el 2015 i el 2024, el nombre d'acords de llicenciament de sortida va augmentar significativament, amb 94 acords tancats només el 2024. El valor potencial acumulat d'aquests acords (inclosos els pagaments per fites) va arribar als 51.9 mil milions de dòlars EUA.
• Receptors Clau: Les empreses amb seu als Estats Units van ser els llicenciataris principals, representant el 47% de tots els acords.
• Focus en Actius Primerencs: El 64% dels acords de llicenciament de sortida el 2024 van involucrar actius en fase preclínica, reflectint un canvi estratègic cap a associacions globals per a candidats prometedors en etapes inicials.

5. Perspectives i Desafiaments Persistents

Malgrat els avenços, la indústria xinesa encara s'enfronta a diversos reptes que influiran en el seu desenvolupament futur:

• Homogeneïtzació de l'R+D: La competitivitat a llarg termini es veu obstaculitzada per la innovació original limitada i una àmplia homogeneïtzació de l'R+D.
• Restriccions Comercials: Tot i que les reformes han accelerat l'adopció de fàrmacs, els rendiments comercials es limiten per les reduccions de preus que segueixen a la inclusió a la Llista Nacional de Reemborsament de Medicaments i les baixes taxes d'adopció hospitalària.
• Competitivitat Global: L'expansió global requereix alinear-se amb els estàndards reguladors internacionals i el desenvolupament de teràpies veritablement diferenciades.

Per abordar aquests reptes, la iniciativa "Full-Chain Support Plan for Innovative Drugs" (2024) va introduir mesures per fomentar la innovació original d'alt valor, optimitzar els marcs reguladors i millorar el suport financer mitjançant ofertes públiques inicials i fusions estratègiques.

Sigfrid Casals

PS. Els medicaments més cars als USA.

Els que mouen els fils sense que ningú se n'adoni (12)

Una reflexió des de l'ètica.

Aquest número especial de l'AMA Journal of Ethics (maig de 2025) explora l'impacte del capital privat (Private Equity o PE) en la medicina, analitzant si la cerca de beneficis és compatible amb una atenció de qualitat. A continuació es resumeixen els articles d'aquest especial:

1. Editorial: És compatible el benefici amb la bona atenció?

L'editor, Jad F. Zeitouni, planteja el conflicte entre l'ideal de l'equitat en salut i la realitat d'un model impulsat pel lucre. Explica que el PE utilitza un model únic: compra empreses mitjançant adquisicions amb palanquejament (leveraged buyouts), redueix costos i ven els actius en un horitzó curt de temps, generalment menys de set anys, per maximitzar els rendiments dels inversors.

2. Deures dels metges en vendre les seves pràctiques

Lucy Xu i Matthew R. Naunheim analitzen els deures fiduciaris dels metges quan s'enfronten a una oferta de compra d'una firma de PE. L'estudi destaca que el PE té un deure cap als seus inversors, no cap als pacients, i que les adquisicions s'associen amb una reducció del personal, un augment dels costos per als pacients i una degradació de l'autonomia professional. Els autors suggereixen que els metges han de considerar alternatives i codificar proteccions per a la presa de decisions clíniques en els contractes de venda.

3. Com informar els pacients sobre la venda al PE

Cheryl Erwin i Sheryl Tatar Dacso discuteixen l'obligació ètica de divulgar la propietat de la pràctica als pacients. Atès que les adquisicions poden augmentar els costos i disminuir la qualitat, els pacients han de ser informats de manera honesta un cop es tanca l'acord per mantenir la confiança. L'article també destaca que el 78% dels metges als EUA ja treballen per corporacions, sovint a causa de l'elevada càrrega administrativa i financera de la pràctica independent.

4. PE i la propietat de places de residència (GME)

Mark Varvares, Jad F. Zeitouni i Stacey Gray argumenten que el PE no hauria de posseir places de residència mèdica. El cas de l'Hospital Hahnemann serveix d'advertència: després d'una fallida, la firma de PE va intentar subhastar 570 places de residència com a actius financers. A més, el focus del PE en casos senzills i rendibles priva els residents d'aprendre amb pacients crítics o complexos.

5. L'adequació de les eines legals actuals

Robert I. Field explica com les firmes de PE utilitzen estructures corporatives opaques per eludir responsabilitats legals per atenció deficient. Sovint carreguen el deute de la compra a l'entitat adquirida i venen el seu sector immobiliari per generar liquiditat immediata, cosa que pot portar empreses viables a la fallida. L'autor proposa mandats de transparència més estrictes i vincular els reemborsaments públics directament a l'atenció del pacient.

6. Codi d'Ètica de l'AMA i el compromís amb el PE

Amber R. Comer i Jake Young detallen que, segons el codi de l'AMA, el benestar del pacient ha de ser sempre la prioritat, deixant el guany financer com una consideració subordinada. Els metges han de negociar contractes que evitin la interferència corporativa en el judici clínic i tenen el deure d'informar de pràctiques abusives com l'"upcoding" (facturar serveis de nivell superior al realitzat).

7. Explotació de les assegurances de salut públiques

Yashaswini Singh analitza com el PE se centra en especialitats lucratives per explotar els reemborsaments de Medicare i Medicaid. L'article documenta canvis en els patrons de pràctica, com l'augment de proves diagnòstiques no indicades i la derivació de pacients a altres centres propietat de la mateixa firma, posant en risc la sostenibilitat del sistema públic.

8. Estratègies de PE en la sanitat sense ànim de lucre

Zachary J. Gallin i Emily L. Xu denuncien que alguns sistemes de salut no lucratius estan imitant el PE, adquirint hospitals comunitaris per després tancar-los i desviar recursos cap a serveis més rendibles per a pacients rics (com a clíniques de consergeria o nous centres oncològics). Proposen moratòries i avaluacions d'impacte en l'equitat abans de permetre el tancament de serveis essencials.

9. Profiteering i la manca d'opció del pacient

Thomas Statchen i Colleen M. Grogan expliquen com el PE s'aprofita de sectors on els pacients no tenen llibertat d'elecció, com la salut a les presons o els tractaments de addicció. En aquests entorns, les firmes consoliden mercats fragmentats per crear monopolis que els permeten retallar personal i qualitat sense por de perdre "clients".

10. L'impacte en l'equitat de la salut rural

Jake Young analitza com la inestabilitat generada pel PE és devastadora per a les zones rurals. El model de compra i venda ràpida (en 3-7 anys) ignora les necessitats de salut a llarg termini de comunitats amb altes taxes de malalties cròniques. Tàctiques com el "sale-leaseback" (vendre l'edifici de l'hospital i després llogar-lo) sovint consumeixen els recursos necessaris per pagar salaris competitius.

11. PE i el principi de "No fer mal"

Preethi Subbiah i Richard M. Scheffler argumenten que la pressió pel benefici pot portar a violar el jurament hipocràtic. La substitució de personal qualificat per treballadors menys preparats i l'augment de la càrrega de pacients per hora degraden la seguretat fins a punts èticament inacceptables. Calen lleis més fortes contra la pràctica corporativa de la medicina per protegir l'autonomia del metge.

12. Punt de vista: Com avaluar la qualitat al PE?

Ambar La Forgia i Ryan C. McDevitt aporten una visió més matisada, advertint que el PE no és universalment negatiu. Segons la seva anàlisi, mentre que a les residències d'avis els resultats solen ser pitjors, en altres sectors com les clíniques de fertilitat o centres quirúrgics, el PE pot millorar l'eficiència i els processos mitjançant la injecció de capital i millors pràctiques de gestió.

Els que mouen els fils sense que ningú se n'adoni (12)

Life cycle of private equity investments in physician practices

L’article "Life cycle of private equity investments in physician practices" (2024), publicat a Health Affairs Scholar, ofereix la primera anàlisi sistemàtica sobre com les firmes de capital privat (Private Equity o PE) surten de les seves inversions en pràctiques mèdiques, centrant-se en les especialitats de dermatologia, oftalmologia i gastroenterologia entre 2016 i 2020 als Estats Units.

Aquest és un resum detallat de les seves troballes clau:

1. Naturalesa de les sortides: El predomini del "Secondary Buyout"

L'estudi revela que la gran majoria de les firmes de PE no venen les clíniques a sistemes hospitalaris o compradors corporatius permanents, sinó a altres firmes de capital privat.

• Vendes entre firmes: El 97,8% de les sortides es van realitzar mitjançant "secondary buyouts", on una firma de PE revèn la pràctica a una altra firma amb un fons d'inversió més gran.
• De mercat mitjà a gran: Habitualment, les vendes es produeixen de firmes del mercat mitjà-baix (fons <500 milions de dòlars) cap a firmes de gran capitalització (fons >5.000 milions de dòlars).
• Escassetat de vendes estratègiques: Només el 2,2% de les pràctiques es van vendre a compradors corporatius estratègics (com Optum o sistemes de salut), que solen tenir una visió de "comprar per mantenir" en lloc de "comprar per vendre".

2. Durada de la inversió: Un cicle accelerat

L'estratègia del capital privat es caracteritza per un horitzó temporal molt curt per generar retorns ràpids.

• Més de la meitat surten en 3 anys: El 51,6% de les pràctiques adquirides inicialment van experimentar una sortida en menys de 3 anys des de la inversió inicial.
• Mitjana de manteniment: El període mitjà entre la inversió i la sortida va ser de només 2,9 anys (mitjana de 3 anys).
• Variació temporal: S'ha observat que les pràctiques adquirides més recentment (2020) tenen períodes de manteniment encara més curts (1,7 anys de mitjana) fins a la sortida.

3. Estratègia de creixement: "Roll-up" i Arbitratge de Múltiples

L'objectiu principal del PE és augmentar el valor de la plataforma mitjançant la consolidació massiva abans de la venda.

• Creixement del 595%: Entre la inversió i la sortida, les firmes de PE van augmentar el nombre de centres afiliats en una mitjana del 595% en només 3 anys.
• Arbitratge de múltiples: Aquesta estratègia consisteix a comprar petites pràctiques a valoracions baixes i combinar-les en una plataforma més gran que pot exigir un preu de venda molt més elevat a causa de la seva mida i quota de mercat.
• Exemples d'especialitat: En oftalmologia, algunes plataformes van créixer un 3.000%, passant de 5 a 155 centres en menys de 3 anys.

4. Implicacions polítiques i preocupacions

Els autors subratllen diversos riscos derivats d'aquest cicle de propietat temporal:

• Escrutini Antimonopoli: El ràpid ritme de consolidació mitjançant adquisicions "add-on" (petites compres successives) suggereix la necessitat d'una major vigilància per part de la FTC i el Departament de Justícia pels seus efectes anticompetitius en mercats locals.
• Autonomia del personal mèdic: Amb cada nova sortida i venda a una altra firma de PE, els metges amb accions retenidors poden veure reduïda la seva influència en les decisions operatives i de gestió.
• Qualitat de l'atenció: Els incentius per obtenir retorns a curt termini i el deute contret en les operacions poden desviar els recursos que d'altra manera s'invertirien en infraestructura a llarg termini, personal i qualitat assistencial.

En conclusió, l'article destaca que el sector de les clíniques mèdiques s'ha convertit en un mercat d'actius financers de rotació ràpida, on el canvi constant de mans entre inversors temporals podria comprometre l'estabilitat del sistema de salut. 

La manipulació com a robatori

Manipulation: What It Is, Why It's Bad, What To Do About It 

L'obra "Manipulation: What It Is, Why It's Bad, What To Do About It" (2025), escrita per Cass R. Sunstein (pioner de la teoria de l'impuls o nudge), analitza com les noves tecnologies ofereixen oportunitats sense precedents per manipular els ciutadans, comprometent la seva llibertat i el seu benestar. El llibre s'estructura en tres parts: teoria, aplicacions i futur.

I. Teoria: Definint la Manipulació

Sunstein argumenta que, tot i ser un concepte difícil de delimitar, la manipulació es diferencia clarament de la coacció i de la persuasió racional.

• Definició principal: L'autor proposa que la manipulació és una forma de truc o engany, destinada a afectar el pensament o l'acció, que no respecta la capacitat de l'individu per a la tria reflexiva i deliberativa.
• Sistema 1 vs. Sistema 2: El llibre utilitza el marc de la ciència conductual per explicar que els manipuladors solen apuntar al Sistema 1 (automàtic, intuïtiu i propens a biaixos) per esquivar el Sistema 2 (deliberatiu i calculador).
• Per què és dolenta? Segons les fonts, és èticament qüestionable perquè insulta l'autonomia i la dignitat de les persones, tractant-les com a "eines o necis" (tools and fools) en lloc d'agents sobirans. Des d'una perspectiva de benestar, el manipulador sol ignorar els gustos i valors reals de la víctima, imposant els seus propis objectius.
• Un nou dret: L'autor proposa el reconeixement d'un dret moral i legal a no ser manipulat, especialment en l'àmbit digital.

II. Aplicacions: Enganys i Barreres

Sunstein analitza tres fenòmens moderns on la manipulació és omnipresent:

1. Deepfakes: Són productes de la IA que creen imatges o vídeos falsos però d'aparença real. L'autor els considera una forma de manipulació "insidiosa" perquè exploten el biaix de veritat de l'ésser humà (la tendència a creure el que veiem) i poden causar danys greus a la reputació i a la democràcia.
2. Sludge (Fang o Residu Administratiu): Es refereix a les friccions o barreres burocràtiques (com formularis excessivament complexos o dificultats per cancel·lar subscripcions) que impedeixen que la gent faci el que vol. El sludge és una eina de manipulació que roba temps i diners explotant la inèrcia i el biaix del present. Sunstein advoca per fer "Auditories de Sludge" per simplificar la vida dels ciutadans.
3. El problema de la Barbie (Pressió Social): Descriu situacions on la gent és manipulada per comprar béns o participar en activitats (com les xarxes socials) que desitjarien que no existissin, però que consumeixen per por a l'exclusió o per evitar enviar un senyal social negatiu.

III. El Futur: IA i Nudging Ètic

El llibre tanca explorant com la societat es pot protegir en el futur:

• Nudging sense manipulació: Sunstein defensa que no tots els impulsos (nudges) són manipuladors. Els recordatoris, les advertències factuals o les auditories de navegabilitat són eines que promouen l'agència en lloc de soscavar-la.
• Intel·ligència Artificial: Presenta una dicotomia. Per una banda, la IA pot crear "Motors de Decisió" (Choice Engines) personalitzats que ajudin a les persones a superar els seus biaixos i a prendre millors decisions segons els seus propis criteris. Per l'altra, la IA té un potencial "fresc i amenaçador" per explotar les vulnerabilitats humanes de manera quirúrgica.

En conclusió, el llibre és un crit d'alerta contra la manipulació entesa com una forma de robatori de l'autonomia personal. Sunstein sosté que, en l'era dels algorismes, la transparència i l'escrutini públic són els únics salvaguardes efectius per garantir que les persones continuïn sent els autors de les seves pròpies vides.