Com pensa el nostre cervell?

The Neural Mind: How Brains Think 

Avui proposo un llibre important. Els que seguiu el blog ja sabeu que Lakoff és una referència clau per a comprendre tot allò que ens envolta. Trobareu totes les entrades aquí. Laimportància d'aquest llibre ve donada perquè ha estat escrit després d'una carrera acadèmica extraordinària i per tant en època de maduresa intel·lectual.

Llibre resumit amb IA.

El llibre "The Neural Mind: How Brains Think" de George Lakoff i Srini Narayanan, publicat el 2025, presenta una teoria sobre com el cervell pensa i com les idees i el llenguatge sorgeixen del circuit neural. La premissa fonamental del llibre, inspirada en una cita d'Antonio Damasio, és que les idees no són entitats abstractes o no físiques que suren en l'aire o són seqüències digitals, sinó que sorgeixen i resideixen en els circuits neurals que interactuen amb el món social i físic.

A continuació, es detallen els conceptes clau del llibre:

1. La Hipòtesi de la Ment Neural:

• Les idees són circuits neurals: Totes les idees humanes són constituïdes per circuits neurals, essent tan part del nostre cos com el sistema immunitari. El pensament no es produeix neurona a neurona, sinó a un nivell de sistemes, on les neurones formen circuits simples i complexos.
• El desafiament central: Com poden les idees, que es perceben com a no físiques, ser constituïdes per circuits neurals que són entitats físiques i electroquímiques?.
• El cos és neural: El cervell està estructurat per connectar-se de manera òptima amb el cos. El cos està travessat per connexions neurals, incloent-hi el còrtex somatosensorial, el còrtex motor i els centres del dolor.

2. Mecanismes Clau del Pensament (Capítols 1 i 2):

• Esquemes Encarnats (Image Schemas): Són idees primàries, compartides universalment, que sorgeixen de manera natural de l'experiència corporal (p. ex., esquemes per a "amunt" i "avall", "dins" i "fora", "moviment", "contingut", "part-tot"). S'utilitzen tant per estructurar la percepció com el raonament. Les persones cegues de naixement també els posseeixen.
• Marcs Conceptuals (Frames): Són estructures mentals que organitzen el coneixement, definits per rols i escenaris (accions i esdeveniments). Presenten la propietat gestalt: l'activació d'una o més parts activa el tot. Tots els esquemes i marcs tenen aquesta propietat. Són majoritàriament inconscients i s'activen en entendre una paraula, fins i tot quan es neguen. El concepte modern de marc va sorgir de la investigació independent d'Erving Goffman (sociologia), Charles Fillmore (lingüística) i Marvin Minsky (informàtica).
• Generalització Funcional: Sorgeix de manera natural perquè utilitzar un únic circuit general consumeix menys energia que caracteritzar neuralment cada cas específic. Hi ha una jerarquia de generalització al còrtex prefrontal: els conceptes més generals s'activen més cap a la part frontal (rostral), i els més específics cap a la part posterior (caudal).
• Cascades: Són fluxos d'activació neural que travessen diverses àrees del cervell, definits per circuits fixos que dirigeixen el flux. Un exemple és el procés de lectura, que "reaprofitament" la circuiteria evolucionada per reconèixer formes i objectes.
• Zones de Convergència-Divergència (ZCDs): Són llocs on els circuits en cascada s'entrecreuen. Les ZCDs integren i controlen l'activació d'informació computada en altres regions cerebrals, formant jerarquies i connexions heteràrquiques. No contenen representacions de les idees en si, sinó que controlen les activacions d'ensembles neurals en altres llocs mitjançant la unió neural. Aquesta evidència refuta la "metàfora del magatzem" per a la memòria i el coneixement.
• Del Control Motor al Pensament: La circuiteria neural per al control motor complex s'ha "reaprofitat" (exaptat) durant l'evolució humana per a dos propòsits: entendre accions i esdeveniments conceptualment i estructurar el raonament i el llenguatge. La "sorpresa" és que l'aspecte lingüístic (l'estructura conceptual de les accions i esdeveniments) és control motor. Els X-Nets (xarxes que executen accions) modelen aquestes seqüències d'accions i són fonamentals per a l'aspecte lingüístic i el concepte d'acció amb propòsit.
• Metàfora Conceptual: Una forma de pensament en què un domini abstracte (domini objectiu) s'entén en termes d'un domini més concret (domini font). Són majoritàriament inconscients. Les metàfores primàries (p. ex., "els propòsits són destinacions") sorgeixen de correlacions repetides en l'experiència encarnada. Els circuits mapen rols del domini font a rols corresponents del domini objectiu.
• Metonímia Conceptual: Un procés cognitiu on un rol en un marc representa un altre rol en el mateix marc o el marc complet (p. ex., "l'hamburguesa vol el seu compte" on el plat representa el client).
• Integració Conceptual (Blending): Un mecanisme mental per combinar idees, resolent contradiccions i creant wholes integrats. Aquest procés és central per a la consciència i gran part de la imaginació.
• Categories: Són significatives i complexes, definides per propietats, prototips i conceptes de nivell bàsic. Moltes són "radials", amb un cas central i variacions sistemàticament relacionades.

3. Mecanismes Neurals del Pensament (Capítol 3):

• Disparament Neural: Es descriuen els detalls del disparament d'una neurona (alliberament de neurotransmissors, polarització, potencial d'acció, etc.). L'enfortiment sinàptic (aprenentatge hebbian), on les sinapsis s'enforteixen quan les neurones pre i post-sinàptiques es disparen juntes, és fonamental per a l'aprenentatge i la formació de circuits.
• Model Computacional Neural Estructurat (fSNC): Un model que serveix de "pont" entre les propietats computacionals funcionals del sistema neural encarnat i les propietats computacionals del sistema conceptual-lingüístic.
• Tipus Bàsics de Circuits Neurals Hipotetitzats:
  • Circuits Gestalt: Permeten que l'activació d'una part activi el tot i viceversa.
  • Circuits d'Unió (Binding Circuits): Identifiquen dos elements diferents de dos esquemes o marcs com la mateixa entitat (p. ex., el client d'un negoci i el comensal d'un restaurant són la mateixa persona). Són bidireccionals.
  • Circuits de Mapeig: Projeccions asimètriques d'un element d'un domini (font) a un element d'un altre domini (objectiu), com en les metàfores.
  • Circuits de Control i Coordinació: Orquestren comportaments complexos acoblant el processament perceptual i motor. Poden implicar "bucles" i "paquets" d'accions.
  • Circuits Integratius: Mecanismes per formar circuits complexos i localitzar el seu control, activant o inhibint combinacions de nodes de control i portes. Tenen la capacitat de construir complexitat estructurada de manera recursiva.
• Simulació: Gran part de la comprensió humana es produeix mitjançant la simulació imaginativa utilitzant el nostre sistema neural encarnat. La memòria no es "emmagatzema" sinó que és una simulació parcial activada i "omplerta" per la circuiteria existent.

4. Llenguatge Neural (Capítol 4):

• El Llenguatge és Significatiu i Encarnat: El llenguatge es vincula a les idees i utilitza la mateixa circuiteria neural que les idees. El llenguatge natural és inherentment significatiu i no es pot deslligar de l'experiència encarnada, les emocions i la cognició social.
• Gramàtica de Construccions: Sosté que el llenguatge consisteix en parells de forma lingüística i significats dels sistemes conceptuals. Les construccions són circuiteries neurals complexes per al significat, la forma i la seva unió.
• El poder de les idees en la gramàtica: La circuiteria neural per a les idees és suficient per caracteritzar el llenguatge.
• Lèxic i Gramàtica: Totes les paraules es defineixen en relació amb marcs conceptuals. Les categories gramaticals (nom, verb, etc.) són categories de formes que s'aparellen amb significats mitjançant "doblets gestalt" [271, 303t].
• Integració en la Gramàtica: Els circuits d'integració s'utilitzen per formar wholes lingüístics integrats a partir de parts (p. ex., "won't you" de "will not you"). Exemples complexos com "reusable wine cork" mostren com s'integren múltiples marcs i unions neurals per crear significats complexos i coherents.
• Optimització Neural: En l'aprenentatge del llenguatge, quan la forma s'aparella amb un significat ja après, la forma pot ser optimitzada neuralment (p. ex., omesa o escurçada). Això explica fenòmens com la "instanciació nul·la".
• Contrast de dos tipus de llengües: Leonard Talmy i Dan Slobin van distingir entre llengües que prioritzen el "manera de moviment" (com l'anglès) i les que prioritzen el "canvi d'estat" (com l'espanyol) en els seus verbs. Aquesta diferència es reflecteix en com els doblets neurals vinculen significat i forma.

5. La Propagació de les Idees i la Fonologia Neural:

• Memes com a Circuits Neurals: Les idees ("memes") es propaguen mitjançant el reclutament neural i l'enfortiment per l'ús.
• Fonologia Neural: Els fonemes i els telèfons es caracteritzen per circuits d'integració capaços d'activar totes les seves "característiques distintives" (p. ex., vibració de les cordes vocals per a la sonorització) que vinculen la boca amb el còrtex auditiu.

En resum, el llibre proposa una visió de la ment on la major part del pensament és inconscient, el llenguatge està profundament lligat a idees encarnades, i els mecanismes neurals són els que creen la nostra realitat experimentada, fins i tot fenòmens com el color. L'obra representa un pas significatiu en la recerca científica per comprendre com els nostres sistemes neurals constitueixen el pensament i el llenguatge.

L'envelliment de qualitat

Super Agers.  An Evidence-Based Approach to Longevity

Llibre resumit amb IA.

El llibre "Super Agers" del Dr. Eric Topol ofereix una visió detallada i basada en l'evidència sobre la longevitat i la salut, desafiant les afirmacions exagerades i la pseudociència en aquest camp. Topol és reconegut per la seva experiència personal com a metge i per la seva posició com a expert en els avenços de la salut durant els darrers trenta anys. El llibre suggereix que el secret de la longevitat rau en els avenços científics innovadors, especialment la convergència radical de la intel·ligència artificial (IA) i la biociència.

A continuació, es resumeixen els punts clau del llibre:

L'Era de la Salut i els Seus Factors Modificables (Lifestyle+)

El Dr. Topol defensa que la capacitat de prevenir o endarrerir substancialment les malalties relacionades amb l'edat dependrà en gran mesura de l'atenció als factors d'estil de vida (anomenats "lifestyle+").

• Òmiques i Medicina Individualitzada: El llibre introdueix el concepte d'òmiques, que són les diverses capes d'informació biològica dins de les nostres cèl·lules i teixits, incloent-hi el genoma, l'ARN, les proteïnes, l'epigenètica i el microbioma. Aquesta rica informació biològica és fonamental per definir la nostra singularitat com a individus i constitueix la base per a una medicina individualitzada. Els avenços en la ciència òmica són "impressionants", ja que permeten identificar variants genètiques, diagnosticar càncers precoçment mitjançant "biòpsies líquides" i detectar indicadors de malalties neurodegeneratives o preeclampsia.
• Dieta:
  • Una dieta pobra està vinculada al 22% de totes les morts a 195 països, superant el tabac o el càncer.
  • Aliments ultraprocessats (AUP): Estan associats amb un augment de pes, alteració dels senyals intestí-cervell, malaltia del fetge gras, la majoria de tipus de càncer, trastorns del son, malaltia inflamatòria intestinal, depressió i demència. Un augment del 62% en la mortalitat per totes les causes està lligat a més de quatre porcions diàries d'AUP.
  • Consells dietètics: Llegir etiquetes, evitar additius i sucres afegits/falsos, i comprar aliments frescos al perímetre de les botigues. L'aplicació "Open Food Facts" pot ser útil per verificar la informació dels aliments.
  • Edulcorants no nutritius: Hi ha informes contradictoris. Alguns estudis grans han trobat una associació directa entre el consum de certs edulcorants (aspartam, acesulfam de potassi, sucralosa) i el risc de malalties cardiovasculars i cerebrovasculars, mentre que altres no han trobat evidències convincents de risc.
  • Tipus de greixos: Els greixos insaturats (mono o poliinsaturats) vegetals s'associen amb dades de longevitat més favorables i una reducció substancial del risc cardiovascular i de diabetis tipus 2. La dieta cetogènica, rica en greixos, s'associa amb colesterol alt, risc cardiovascular, "boira cerebral", i pot promoure la malaltia del fetge gras.
  • Alcohol: Tant el consum moderat com l'elevat són perjudicials. El mite sobre els beneficis del vi negre ha estat refutat. Les begudes alcohòliques es classifiquen com a cancerígenes i s'associen clarament amb l'augment de la mortalitat.
  • Carns vermelles i processades: Un estudi recent va concloure que ambdues estan lligades a un petit augment del risc de mortalitat per totes les causes. El canvi d'una dieta rica en carn a una vegetariana podria reduir els gasos d'efecte hivernacle.
  • Dieta saludable: Inclou fruites, verdures, llegums, cereals integrals, fruits secs, llavors, greixos saludables (oli d'oliva, alvocats) i peix gras (salmó, tonyina). L'oli d'oliva s'ha vinculat a una menor mortalitat general i un risc reduït de demència. Una ingesta elevada de fibra (recomanada 30 g/dia) es relaciona amb un 31% menys de malalties cardíaques i un 16% menys de diabetis tipus 2 o càncer de còlon.
  • Dieta Mediterrània: Un assaig controlat amb 7.477 participants va demostrar una reducció del 30% en el risc de mort cardiovascular, atac cardíac o ictus.
  • Nutrició Personalitzada: Un estudi amb 800 participants sense diabetis va establir les bases per a la nutrició personalitzada, demostrant que el microbioma intestinal és un determinant clau de les pujades de glucosa.
• Exercici:
  • L'exercici té beneficis clars per reduir la inflamació. Un minut d'exercici pot "comprar" cinc minuts de vida extra, i l'exercici d'alta intensitat pot augmentar-ho a set o vuit minuts.
  • Passejar: Fins a 9.800 passos diaris es van associar amb protecció contra la demència en un estudi de 78.000 participants del UK Biobank.
  • Cognició: Més de 2.000 informes i 80 assaigs aleatoris han estudiat la relació entre l'exercici físic i la cognició, mostrant un efecte favorable consistent, encara que petit.
  • Entrenament de força/resistència: L'adopció d'entrenament de força regular (4-5 vegades per setmana, 20-30 minuts) és recomanable.
  • Equilibri: La prova d'equilibri amb una sola cama és important; no poder mantenir-se durant 10 segons duplica el risc de mortalitat per totes les causes. Es pot millorar amb la pràctica.
• Son:
  • La irregularitat del son s'associa amb un major risc de mortalitat per totes les causes, cardiovascular i càncer.
  • Dormir menys de sis hores entre els 50 i 60 anys s'associa amb un augment del 30% del risc de demència.
  • La privació de son pot provocar canvis pro-inflamatoris en teixits i hormones.
  • L'apnea del son és una interrupció comuna del son que afecta el 34% dels homes i el 17% de les dones als EUA, i s'associa amb un risc dues vegades més gran de malalties cardiovasculars i metabòliques. El seu diagnòstic i maneig són crucials.
• Determinants Socials de la Salut i Soledat: L'estatus socioeconòmic és un factor de risc independent per a la mortalitat prematura, tan important com fumar o la inactivitat física. La soledat i l'aïllament social estan lligats a un major risc de depressió, ansietat, suïcidi, demència i càncer de pulmó.

Malalties Cròniques i Avancaments Tecnològics

El llibre aborda com els avenços mèdics estan transformant el maneig de les malalties que abans es consideraven incurables.

• Obesitat i Diabetis:
  • Les medicaments GLP-1 (com Ozempic, Wegovy, Mounjaro, Zepbound) han revolucionat el maneig de l'obesitat i la diabetis. Mimetitzen hormones naturals que regulen el metabolisme. S'han demostrat els seus beneficis en malalties cardiovasculars, insuficiència cardíaca amb fracció d'ejecció preservada, fibril·lació auricular, funció renal i apnea del son. No obstant això, comporten efectes secundaris gastrointestinals i pèrdua de massa muscular.
  • El teixit adipós (greix) no només emmagatzema energia sinó que també està implicat en la inflamació de tot el cos, un procés anomenat "meta-inflamació". L'obesitat s'ha reclassificat com una malaltia crònica complexa.
  • La prediabetis és una condició real lligada a un major risc d'infarts, ictus i mort, malgrat la confusió i escepticisme inicials.
  • Les puntuacions de risc poligènic poden ajudar a predir el risc de diabetis tipus 2 en diferents ancestries.
• Malaltia Cardiovascular (Aterosclerosi):
  • És la principal causa de mort a tot el món.
  • La detecció precoç és crucial. Els angio-TC coronaris revelen una alta freqüència de malaltia coronària en persones asimptomàtiques, amb un risc significatiu fins i tot en malalties no obstructives.
  • Factors de risc: Els "Life's Essential 8" de l'American Heart Association inclouen una dieta saludable, activitat física, evitar la nicotina, son saludable, pes saludable, i nivells saludables de lípids, glucosa i pressió arterial. La genètica també hi juga un paper.
  • Les puntuacions de risc poligènic ajuden a determinar el risc individual de malalties cardíaques i poden guiar la decisió d'iniciar el tractament amb estatines.
  • Lípids: El colesterol LDL és un factor clau. Noves drogues com l'olesarsen i els fàrmacs que interfereixen amb l'ARN poden reduir dràsticament els triglicèrids i Lp(a). L'Apolipoproteïna B (apoB) és un predictor de risc més precís que el colesterol LDL en molts casos.
  • Inflamació: La inflamació de tot el cos és un factor clau en l'aterosclerosi. Assaigs clínics amb fàrmacs antiinflamatoris com el canakinumab i la colchicina han demostrat la seva capacitat per reduir atacs cardíacs, ictus i morts cardiovasculars. L'any 2023, la FDA va aprovar Lodoco (colchicina) com el primer fàrmac per tractar la inflamació cardiovascular.
  • Imatge oportunista: L'IA pot utilitzar fotos de la retina o radiografies de tòrax per determinar amb precisió la puntuació de calci de l'artèria coronària i predir el risc d'atac cardíac i ictus.
• Càncer:
  • Es descriuen diverses teories sobre l'origen del càncer (basada en cèl·lules, teixits, o "mala sort").
  • La biologia espacial i les eines d'IA estan transformant la comprensió de l'evolució del càncer, permetent mapes 3D de tumors i el seu microambient. El càncer pot segrestar neurones, vasos sanguinis i fins i tot mitocondris de les cèl·lules T.
  • Avaluació de riscos: L'IA pot identificar individus d'alt risc analitzant registres mèdics electrònics, anàlisis de laboratori, exploracions, puntuacions de risc poligènic i biomarcadors sanguinis emergents. La puntuació de risc poligènic pot guiar la detecció del càncer (p. ex., mamografies, colonoscòpies).
  • Detecció precoç multicàncer (MCED): Les "biòpsies líquides" (anàlisis de sang o altres fluids corporals) busquen evidència microscòpica de càncer. La prova GRAIL Galleri, per exemple, detecta senyals de càncer i localitza la seva font amb IA. No obstant això, la majoria de casos detectats amb Galleri eren en etapes avançades, i encara es necessiten assaigs aleatoris per confirmar el benefici net. Les exploracions de ressonància magnètica de cos sencer per a cribratge massiu no estan recolzades per evidència suficient i poden portar a "incidentalomes" i ansietat.
  • Teràpies dirigides: La caracterització molecular del càncer és vital, ja que moltes mutacions (HER2, BRCA1/2, EGFR, KRAS, etc.) guien els tractaments aprovats.
  • Vacunes personalitzades contra el càncer: Basades en ARN missatger (ARNm) i nanopartícules, poden codificar mutacions cancerígenes per estimular una resposta immunitària dirigida. S'estan mostrant resultats prometedors en assaigs clínics per a melanoma i càncer de pàncrees.
  • Gegants digitals: Els "bessons digitals" podrien utilitzar grans conjunts de dades de pacients amb càncer per predir el tractament òptim.
• Neurodegeneració (Alzheimer's i Parkinson's):
  • Vies del cervell: El cervell té un sistema de neteja de residus (sistema glimfàtic) i vasos limfàtics especialitzats que ajuden a eliminar proteïnes tòxiques. Les micròglies (cèl·lules immunitàries residents) són clau en la interacció amb la resposta immunitària i contribueixen a la neuroinflamació.
  • Alzheimer's: El seu desenvolupament triga dècades. Els biomarcadors en sang (com p-tau-217) són un gran avenç per a la detecció precoç. L'exercici millora la cognició i pot rejovenir les cèl·lules de la micròglia. La dieta alta en AUP augmenta el risc de demència. Els medicaments GLP-1 s'estan investigant pel seu potencial en l'Alzheimer's.
  • Microbioma intestinal i Eix Intestí-Cervell: El microbioma intestinal té un paper fonamental en el desenvolupament de l'Alzheimer's, influint en l'activació microglial i la producció de plaques Aβ i Tau. La manipulació del microbioma (prebiòtics, probiòtics) podria ser una intervenció futura.
  • Parkinson's: No és només un trastorn cerebral, sinó que també afecta el tracte gastrointestinal, amb símptomes que poden precedir les manifestacions motores per dècades. L'α-sinucleïna pot estendre's de l'intestí al cervell. Els biomarcadors en sang són prometedors per a la detecció precoç del Parkinson's. Les drogues GLP-1 han mostrat beneficis en assaigs aleatoris per al Parkinson's.
  • Rejoveniment cerebral: Factors com la proteïna Klotho i el factor plaquetari 4 (PF-4) de la sang han mostrat beneficis cognitius en models animals. Els fàrmacs senolítics (que eliminen cèl·lules senescents) i la neuromodulació amb dispositius són àrees d'investigació activa.
  • Prevenció: Un biomarcador sanguini de la inflamació (hs-CRP) en l'edat adulta primerenca pot estratificar el risc de deteriorament cognitiu. L'IA multimodal que integra dades clíniques, genètiques, biomarcadors, microbioma i imatges pot quantificar el nivell de risc i guiar intervencions.

Curació de Malalties Rares i el Futur de la Medicina

El llibre posa èmfasi en com les malalties rares sovint obren portes a tractaments per a malalties comunes.

• Edició genòmica (CRISPR):
  • El CRISPR permet l'edició precisa de l'ADN. Els avenços inclouen l'edició de bases (canvi d'una sola base) i l'edició primerenca (inserció de noves seqüències).
  • Aplicacions: S'han obtingut resultats molt prometedors en la reducció del colesterol LDL en assaigs clínics per a la hipercolesterolèmia familiar, la correcció de l'anèmia falciforme, i el tractament de l'angioedema hereditari.
  • Reptes: L'edició de gens "in vivo" (dins del cos) encara està limitada pel seu abast. Els nanopartícules són crucials per a l'entrega precisa de l'ARN missatger (ARNm) o les eines d'edició a les cèl·lules diana.
  • Edició de l'epigenoma: Modifica l'expressió gènica (encesa/apagada) sense canviar directament la seqüència d'ADN, oferint un "ajust" o "gene tuning" més temporal i amb un perfil de seguretat potencialment millorat. S'està investigant per a la reducció del colesterol, l'Alzheimer's i altres malalties.
  • Edició mitocondrial: S'estan fent avenços per editar l'ADN mitocondrial (ADNmt), amb aplicacions potencials per a les malalties mitocondrials i el procés d'envelliment.
  • Ètica i accés: La tecnologia CRISPR planteja qüestions ètiques i d'equitat, especialment pels alts costos. No obstant això, es planteja que existeix una "obligació ètica" d'accelerar la implementació d'aquestes teràpies per a malalties com l'anèmia falciforme.
• Control del Sistema Immunitari:
  • El sistema immunitari és extremadament complex. S'estan fent avenços en la comprensió i manipulació de les cèl·lules immunitàries (cèl·lules T, cèl·lules B, macròfags, etc.).
  • Malalties autoimmunitàries: Es poden curar mitjançant l'enginyeria cel·lular (p. ex., cèl·lules CAR-T que s'han utilitzat amb èxit en el lupus) o la restauració de la tolerància immunitària. Les nanopartícules amb "antígens esquer" poden generar un gran nombre de cèl·lules T reguladores (Tregs) per desactivar les cèl·lules auto-reactives. El fetge també pot ser utilitzat per "ensenyar" les cèl·lules immunitàries a ignorar els autoantígens.
  • Vacunes Universals: S'està treballant intensament en una vacuna universal contra la grip que podria apuntar a tots els subtipus coneguts.
  • Virus d'Epstein-Barr (EBV) i Esclerosi Múltiple (EM): S'ha consolidat la connexió entre la infecció per EBV i l'EM, amb mecanismes de mimetisme molecular. El desenvolupament d'una vacuna contra l'EBV és una prioritat per prevenir l'EM.
• Infeccions i Resistència Antimicrobiana:
  • La IA està revolucionant el descobriment d'antibiòtics. S'han identificat noves classes estructurals d'antibiòtics utilitzant xarxes neuronals gràfiques i IA generativa. També s'estan buscant molècules amb activitat antibiòtica a partir de proteomes d'organismes extints i bases de dades microbianes.
  • La teràpia amb bacteriòfags (fags), que utilitza virus que infecten bacteris, està guanyant interès per tractar infeccions multiresistents als antibiòtics.
  • La metagenòmica (seqüenciació completa de l'ADN d'una mostra) permet una identificació ràpida i imparcial dels patògens (bacteris, virus, fongs, paràsits) i de la seva resistència a antibiòtics, superant els mètodes de cultiu tradicionals que són lents i imprecisos.

El Camí a Seguir

Topol critica el "circ de la longevitat" (clíniques cares, suplements no provats), i subratlla la importància d'un enfocament basat en l'evidència.

• Envelliment Biològic vs. Cronològic: L'envelliment es considera l'acumulació de danys a cèl·lules i molècules. Les "senyals distintives de l'envelliment" s'han ampliat de nou a dotze, incloent-hi la inflamació crònica, el microbioma intestinal i l'eliminació de residus.
• Rellotges Biològics: Diversos "rellotges" (epigenètics, proteòmics, metabolòmics, organístics, immunes) intenten mesurar l'edat biològica. No obstant això, el que realment significa "edat biològica" a nivell individual és incert i no té un "ancoratge" adequat en assaigs clínics. L'enfocament actual continua sent la importància dels factors d'estil de vida.
• Envelliment dels Òrgans: Els estudis han revelat que els òrgans dins d'un mateix individu envelleixen a ritmes molt diferents. L'alcohol, per exemple, accelera l'envelliment del cervell, el ronyó i l'intestí; el tabac afecta múltiples òrgans. Aquesta comprensió suggereix que les futures intervencions anti-envelliment haurien de ser personalitzades i dirigides als òrgans més envellits.
• Rejoveniment Cel·lular i Sistèmic:
  • Reprogramació epigenètica parcial: El treball de Juan Carlos Izpisua Belmonte ha demostrat el potencial de rejovenir cèl·lules i animals sencers. L'ús dels factors de Yamanaka (OKSM) de manera transitòria pot eliminar les signatures epigenètiques de l'envelliment sense que les cèl·lules perdin la seva identitat o es transformin en càncer.
  • "Sang jove": Experiments amb parabiosi (unió quirúrgica de ratolins joves i vells) han suggerit que la sang jove pot rejovenir múltiples òrgans. No obstant això, es necessiten proves més pràctiques i la identificació dels factors responsables. La investigació sobre els factors plasmàtics i el líquid cefaloraquidi joves és prometedora.
  • Cèl·lules senescents ("zombi"): L'eliminació d'aquestes cèl·lules mitjançant fàrmacs senolítics (com dasatinib i quercetina) ha mostrat beneficis en models animals i s'està provant en assaigs clínics per a diverses malalties (fibrosi pulmonar, malaltia renal, Alzheimer's, artrosi).
  • NAD+ i sirtuïnes: Els nivells de NAD+ disminueixen amb l'edat, però no hi ha evidència convincent que els suplements de precursors de NAD+ (NR, NMN) o els activadors de sirtuïnes (com el resveratrol del vi negre) proporcionin beneficis de longevitat.
• Compressió de la Morbiditat vs. Retard de la Morbiditat: El llibre qüestiona la idea que una vida més llarga portarà a una "compressió de la morbiditat" (poc temps amb malalties abans de la mort), suggerint que, de moment, només es pot aspirar a un "retard de la morbiditat".
• Futur Impulsat per la IA: L'IA, amb models com GraphCast per a la predicció meteorològica (99,7% de precisió), pot simular l'èxit en la previsió mèdica. La integració de dades multi-capa (factors clínics, genètics, biomarcadors, microbioma, imatge) amb IA serà essencial per identificar individus d'alt risc i personalitzar les intervencions. La tecnologia per avaluar l'exposició a virus i autoanticossos a partir d'una gota de sang (Infinity Bio) és un exemple de les futures capacitats.

En resum, "Super Agers" del Dr. Topol proporciona una guia exhaustiva i basada en l'evidència sobre els factors que influeixen en l'envelliment i el potencial de la IA per avançar en la ciència biomèdica, promoure la salut i estendre la longevitat. El llibre és una crida a l'acció per a que els individus facin canvis en el seu estil de vida i per a que la societat adopti canvis sistèmics en benefici de la salut de tothom.

PS. Països amb menys nens i adolescents. 

El govern de tothom i de totadon

 WHO IS GOVERNMENT

Llibre resumit amb IA.

El llibre "WHO IS GOVERNMENT" de Michael Lewis, amb assajos d'altres autors, explora el funcionament intern del govern dels Estats Units a través de les històries de funcionaris públics poc reconeguts que realitzen un treball essencial.

Introducció: "Directions to a Journalistic Gold Mine" per Michael Lewis Michael Lewis va començar a investigar el govern federal després que Donald Trump acomiadés el seu equip de transició presidencial el 2016 i nomenés a Rick Perry com a Secretari d'Energia, malgrat que aquest havia proposat eliminar el departament sense conèixer les seves funcions crítiques, com la gestió d'armes nuclears. Lewis va trobar una "oportunitat periodística feliç" en el fet que els funcionaris sortints d'Obama havien preparat informació vital que ningú de l'administració entrant de Trump s'havia molestat a consultar. Va passar setmanes explorant el Departament d'Energia i el Departament de Comerç, descobrint "personatges meravellosos dedicats a una feina crítica per al destí del nostre país i la nostra espècie".

Aquesta experiència el va portar a escriure una sèrie d'articles que es van publicar com el llibre "The Fifth Risk", que va tenir un èxit inesperat. Lewis va suposar que el mercat periodístic es corregiria i que altres escriurien sobre la burocràcia federal, però això no va passar. No obstant això, la sèrie posterior a The Washington Post, també titulada "Who is Government?", va demostrar que hi havia un interès per aquestes històries, ja que els articles d'altres sis escriptors (Casey Cep, Dave Eggers, John Lanchester, Geraldine Brooks, Sarah Vowell i W. Kamau Bell) van ser dels més llegits l'any 2024. Lewis especula sobre les raons per les quals aquestes històries romanen "passades per alt", incloent la falta de finançament per al periodisme de llarga durada, la incapacitat del govern per explicar la seva pròpia història, la reticència dels funcionaris a buscar atenció i l'estereotip negatiu de l'empleat governamental. El seu objectiu amb el llibre és subvertir l'estereotip del funcionari públic, que considera "mandrós i estúpid" i cada cop més "mortífer".

"The Canary" per Michael Lewis (Christopher Mark) Aquest assaig presenta a Christopher Mark, un funcionari del Departament de Treball, el treball del qual es va destacar accidentalment en una llista de nominats als Sammies, premis creats per la Partnership for Public Service per reconèixer fites extraordinàries al govern federal. Mark va ser l'impulsor del desenvolupament d'estàndards i pràctiques per prevenir la caiguda de sostres en mines subterrànies, aconseguint el 2016 el primer any sense morts per aquest motiu als Estats Units.

Contràriament a les suposicions de Lewis, Mark no va créixer en una família minera de carbó, sinó a Princeton, Nova Jersey, fill d'un professor d'enginyeria civil. El seu pare, Robert Mark, es va fer famós per utilitzar models fotoelàstics per estudiar les tensions físiques en estructures, incloses les catedrals gòtiques, revelant per què certes parts cedien i distingint elements estructurals de decoratius. El jove Chris, tot i tenir una ment similar a la del seu pare, tenia un profund sentit de rebuig a l'elitisme i una inclinació anti-establishment. Després d'abandonar la universitat, es va unir a un grup que buscava organitzar treballadors i va acabar treballant en una mina de carbó a West Virginia, on es va adonar de la diferència entre la seva idea romàntica dels treballadors i la realitat de les seves vides.

La seva experiència com a miner, incloent dues vegades en què gairebé va morir, va transformar el seu interès polític en els drets dels treballadors en un interès tècnic per la seva seguretat. Va estudiar enginyeria minera a Penn State i es va centrar en el problema del disseny de pilars, ja que la indústria minera considerava les morts per caigudes com un cost de fer negocis. Es va adonar que les fórmules existents per dissenyar pilars eren inconsistents i que cap universitat o empresa estava disposada a finançar la investigació necessària. Per això, va decidir unir-se al govern federal, concretament a l'Oficina de Mines, on tenia la llibertat de dur a terme la seva investigació.

Al Bureau of Mines, Mark va desenvolupar el seu "factor d'estabilitat" per avaluar la seguretat dels sostres de les mines, basant-se en l'anàlisi estadística de dades de fallades de sostre. Va descobrir que la geologia de la roca variava molt i que l'estrès horitzontal massiu, causat per la tectònica de plaques, era un factor clau en els col·lapses. Va crear una llista de verificació i programari que els enginyers de mines de tot el món podien utilitzar per avaluar la seguretat dels sostres, una eina que va ser adoptada voluntàriament per la indústria. El seu treball va ser un factor crucial en la reducció de les morts per caigudes de sostre, amb un 50% de les morts evitades atribuïdes al seu treball i nous coneixements, i l'altre 50% a canvis culturals impulsats per la regulació federal.

Mark també va investigar la història dels perns de sostre, una tecnologia que inicialment no va reduir les morts i lesions, sinó que va augmentar l'eficiència de les mines mentre mantenia el mateix nivell de risc, ja que les empreses mineres instal·laven només els perns necessaris per mantenir els marges de benefici. Va concloure que, deixat a la seva sort, el mercat lliure no protegiria els treballadors, un punt que es va provar en el desastre de la mina Crandall Canyon el 2007, on la companyia va ignorar la seva fórmula de disseny de pilars i 27 persones van morir. Després d'aquest desastre, totes les mines de més de 1.000 peus de profunditat van haver de ser inspeccionades per l'oficina de Mark.

"The Sentinel" per Casey Cep (Ronald E. Walters) Aquesta secció se centra en Ronald E. Walters, líder de l'Administració Nacional de Cementiris (NCA), una organització del Departament d'Afers de Veterans que realitza una tasca admirable amb un nivell d'excel·lència excepcional. La NCA ha rebut constantment la qualificació més alta en l'American Customer Satisfaction Index (ACSI), superant totes les altres entitats, públiques o privades, amb una puntuació de 97, el més alt en la història de l'enquesta. Walters persegueix incessantment la perfecció, creient que la NCA ha d'aconseguir una puntuació perfecta perquè "Només tenim una oportunitat per fer-ho bé".

La missió de la NCA és honrar els veterans i les seves famílies, proporcionant enterraments amb honors militars i mantenint la memòria de prop de 4 milions de veterans en 155 cementiris nacionals. Aquesta tradició de repatriar els morts de guerra i enterrar-los amb honor es remunta a la Guerra Civil, i és una "expressió més profunda del compromís que fem amb aquells que serveixen aquest país". Els cementiris nacionals són profundament igualitaris, oferint les mateixes cerimònies i làpides a tothom, independentment del rang o la condició.

Walters, fill d'una secretària federal i un veterà de la Guàrdia Costanera, ha treballat al VA durant 39 anys. Va començar com a analista de pressupostos i va ascendir ràpidament, unint-se finalment a la NCA, que ell considera el "secret més ben guardat del govern federal". La seva filosofia de lideratge, inspirada en els criteris Baldrige i el cicle PDCA, es basa a establir estàndards elevats, complir-los i millorar-los contínuament. Ha cultivat una cultura d'excel·lència en què cada interacció és una oportunitat per al millor servei, com l'empleat que es va treure les botes per ajudar una dona a arribar a la tomba del seu avi en un dia de pluja.

Entre les iniciatives de Walters destaquen:

• Estandardització i mesures operatives: Va desenvolupar un document de 40 pàgines que defineix clarament les expectatives per a tots els cementiris nacionals, des de l'altura de l'herba fins al temps per col·locar les làpides.
• Centre de formació: Va ajudar a desenvolupar un centre de formació per a directors i cuidadors de cementiris, creant una cultura de formació contínua.
• Centre de trucades nacional: Va obrir un centre de trucades a St. Louis per atendre preguntes de veterans i les seves famílies.
• Elegibilitat "pre-need": Va permetre als veterans sol·licitar l'elegibilitat prèvia a la necessitat, facilitant els arranjaments funeraris per a les seves famílies.
• Veterans Legacy Memorial (VLM): Va crear una base de dades i un llibre de memòries en línia per als enterrats en cementiris nacionals, permetent als usuaris compartir fotografies i records.
• Veterans Legacy Program (VLP): Un programa per connectar les generacions més joves amb els sacrificis dels veterans a través de plans de lliçons i beques de recerca.
• Programa d'aprenentatge per a veterans sense llar: Iniciat fa 12 anys, ofereix formació i llocs de treball com a cuidadors de cementiris a veterans sense llar.
• Expansió de cementiris: Va analitzar dades de la població de veterans per obrir nous cementiris i va persuadir el Congrés de canviar el procés de finançament per a l'adquisició de terres, assegurant que el 94% dels veterans viuen a menys de 75 milles d'un cementiri.

Malgrat el seu èxit, Walters defuig el reconeixement individual i prefereix que les seves idees s'institucionalitzin i siguin adoptades per tota l'organització.

"The Searchers" per Dave Eggers (Tiffany Kataria, Bertrand Mennesson, Vanessa Bailey i Kim Aaron de la NASA JPL) Aquesta part se centra en la recerca de vida extraterrestre per part del Jet Propulsion Laboratory (JPL) de la NASA, un centre de recerca i desenvolupament que construeix satèl·lits no tripulats, exploradors i rovers. L'autor afirma que és "molt probable que en els propers 25 anys trobem proves de vida en un altre planeta". Aquesta recerca, finançada pel govern, és única perquè "cap bilionari finançarà un treball com aquest perquè no hi ha diners".

El JPL, fundat el 1936, ha estat fonamental en l'exploració espacial dels EUA, construint des del primer satèl·lit americà, Explorer 1 (1958), fins a parts clau del Telescopi Espacial James Webb i el Hubble, i la sonda Voyager 1, que va sortir del nostre sistema solar el 2012 i segueix enviant dades. Gran part del treball actual al JPL es dedica a trobar i examinar exoplanetes (planetes fora del nostre sistema solar), i hi ha una urgència palpable.

Vanessa Bailey, una científica del JPL, va descobrir un dels 82 exoplanetes que han estat directament fotografiats fins ara. La seva troballa va ser inusual perquè la majoria d'exoplanetes es detecten per inferència. Bailey, qui va créixer observant el cel estrellat de Dakota del Sud, va quedar fascinada per les imatges clares del Hubble. La seva capacitat de tenir "ulls frescos" i no estar lligada a "preconcepcions fermament arrelades" la va ajudar a trobar un planeta que estava molt més lluny de la seva estrella del que s'esperava, desafiant la saviesa convencional. La humilitat és una característica comuna entre els científics del JPL i la NASA, que eviten prendre crèdit individual i emfatitzen el treball en equip.

El repte en la recerca de vida és trobar exoplanetes que estiguin en la "zona Goldilocks" (ni massa calents ni massa freds) de les seves estrelles, però aquests són els més difícils de veure a causa de la brillantor de l'estrella. Aquí és on entra en joc el coronògraf, un dispositiu que bloqueja la llum d'una estrella distant per permetre veure els planetes propers. El coronògraf de la NASA Nancy Grace Roman Space Telescope, que es llançarà no més tard del 2027, serà molt més ajustable i sensible.

Nick Siegler, tecnòleg en cap del programa d'exoplanetes de la NASA, defensa una tecnologia alternativa al coronògraf anomenada Starshade. El Starshade seria una estructura enorme, de 60 metres de diàmetre, que es desplegaria a l'espai com una "gran flor daurada" per bloquejar la llum de les estrelles. Encara que el coronògraf és l'elecció imminent per al telescopi Roman, el Starshade podria ser l'opció per al futur Observatori de Mons Habitables, previst per als anys 2030. Siegler, que va canviar una carrera en enginyeria química per la seva passió per l'astronomia, creu que la NASA, a més de la ciència, està en el "negoci de la inspiració". Vanessa Bailey afegeix que és un "privilegi increïble treballar en un lloc i viure en un país que està disposat a destinar diners per respondre a aquestes preguntes existencials", el que porta a una "humilitat existencial".

"The Number" per John Lanchester (Consumer Price Index) Aquest assaig destaca la importància de les dades i les estadístiques generades pel govern federal, posant èmfasi en el Índex de Preus al Consum (IPC) com a protagonista principal. L'autor argumenta que la recol·lecció de dades és una part central del projecte il·lustrat de la societat estatunidenca, que busca la raó i les veritats empíriques per governar-se a si mateixa.

L'IPC és una mesura crucial de la inflació, que s'utilitza per ajustar pagaments de la Seguretat Social, pensions, llindars fiscals i salaris. Es defineix com "una mesura del canvi mitjà al llarg del temps en els preus pagats pels consumidors per una cistella representativa de béns i serveis de consum". La seva creació és un projecte "colossal" que implica milers d'elements i la feina de milers de persones arreu del país. El Bureau of Labor Statistics (BLS) és l'agència responsable de calcular-lo, utilitzant un procés d'iniciació complex basat en mostreig aleatori per seleccionar articles específics a preus en diferents punts de venda. La categoria més gran de despesa en l'IPC és l'habitatge (shelter), que representa el 36,3% del pressupost típic de la llar.

La història de l'IPC és una de debat i contenció constants, que es remunta a les seves primeres formes a principis del segle XX. S'ha adaptat amb el temps, introduint índexs com el CPI-W (per a treballadors urbans), el CPI-U (per a tots els consumidors urbans, la mesura estàndard actual), i el "chained CPI" (C-CPI-U) que té en compte la substitució de productes per part dels consumidors quan els preus canvien. També existeix un índex separat per a la gent gran (CPI-E).

Un punt clau és que, si bé l'IPC és una veritat general, "rarament reflecteix l'experiència particular d'un consumidor" a causa de les diferències en les vides de les persones. Els pobres, per exemple, pateixen una inflació més alta ja que gasten una major proporció dels seus ingressos en aliments i combustible, que són categories "noncore" que experimenten grans fluctuacions.

L'assaig també aborda la desconnexió entre les dades econòmiques objectives i la percepció pública. Encara que la inflació ha baixat considerablement des del 2022, molts americans perceben que els preus segueixen pujant, en part perquè la "taxa de pujada de preus" està baixant, però els preus absoluts no. Aquesta percepció s'amplifica per veus polítiques i mediàtiques que afirmen que les dades de l'IPC són "falses" o "propaganda", fomentant una "celebració de la ignorància". L'autor cita Carl Sagan i la seva preocupació per una "dumbing down of America" (simplificació) i el risc de caure en la "superstició i la foscor" si abandonem els valors de la Il·lustració, com la recerca de veritats objectives a través de dades i estadístiques. La conclusió és que l'IPC, tot i les seves imperfeccions, és una eina necessària per a una societat que vol governar-se de manera racional.

"The Cyber Sleuth" per Geraldine Brooks (Jarod Koopman de l'Internal Revenue Service) Aquesta secció revela la feina crucial de Jarod Koopman, director executiu de Ciber i Forenses per a la Investigació Criminal de l'IRS. Malgrat la mala reputació de l'IRS, el petit equip de ciberdelinqüència de Koopman ha aconseguit èxits extraordinaris, com el rescat de 23 nens de violació i assalt, la confiscació d'un quart de milió de vídeos d'abús infantil, l'arrest de 370 presumptes pedòfils, i la confiscació més gran de criptomoneda destinada a organitzacions terroristes com Hamas, Al-Qaeda i l'Estat Islàmic. També van ser fonamentals en la condemna de Changpeng Zhao, CEO de Binance, per blanqueig de diners.

Koopman, un expert en jiu-jitsu brasiler i un home de família de l'oest de Nova York, va descobrir la investigació criminal de l'IRS a través d'una companya universitària i es va sentir atret per la combinació de l'aplicació de la llei i les seves habilitats comptables. Va ascendir ràpidament i, cap al 2012, ell i el seu col·lega Chris Janczewski van començar a explorar el món de la criptomoneda. El 2015, Koopman va ser l'encarregat de construir la unitat de ciberdelinqüència de l'IRS Criminal Investigation, que, tot i ser petita en comparació amb agències més grans, sovint descobreix proves crítiques en casos multiespècie.

La clau de l'èxit de Koopman és la capacitat de rastrejar transaccions en la blockchain, una xarxa descentralitzada on cap transacció pot ser ocultada, revisada o esborrada. Aquesta unitat ha aconseguit identificar delinqüents darrere d'operacions com Silk Road, un mercat de drogues il·lícites a la dark web, i ha recuperat milions de dòlars en bitcoin. Un dels casos més significatius per a Koopman va ser la desmantellament del lloc web "Welcome to Video", que venia vídeos d'abusos sexuals a nens, un cas que va permetre el rescat de 23 nens. La unitat també va interceptar fons destinats a organitzacions terroristes com Hamas, redirigint-los al Fons per a Víctimes del Terrorisme Patrocinat per l'Estat.

Tot i l'impacte monumental del seu treball, Koopman i els seus agents romanen en gran part desconeguts pel públic, una situació que el comissionat de l'IRS, Danny Werfel, lamenta. La manca de reconeixement i els atacs polítics contra l'IRS i els seus agents (com la limitació de bales que poden comprar) són un repte constant. No obstant això, Koopman mai ha considerat deixar el servei públic, ja que el seu objectiu és la missió de protegir a tothom, no els diners.

"The Equalizer" per Sarah Vowell (Pamela Wright de la National Archives) Aquesta secció narra la importància dels Arxius Nacionals i l'esforç de Pamela Wright, Cap d'Innovació de l'Administració Nacional d'Arxius i Registres (NARA), per fer que la història del país sigui accessible per a tothom. NARA, fundada el 1934 per protegir els registres federals, ara busca impulsar l'obertura i la participació pública a través d'un accés equitatiu als registres governamentals d'alt valor. Wright, que va créixer en un ranxo a Montana, entén la necessitat de connectar els ciutadans de les "zones rurals" amb les seves pròpies històries.

La seva missió és digitalitzar els més de 13.000 milions de registres de NARA perquè puguin ser accessibles des de qualsevol lloc, inclosos els telèfons mòbils. Fins ara, uns 300 milions de registres han estat escanejats i publicats en línia. Aquest procés fa que l'agència i el país siguin "més democràtics i més justos".

Un dels programes clau de Wright és el Citizen Archivist program, fundat el 2011, que busca la col·laboració de voluntaris per digitalitzar i transcriure documents, democratitzant l'accés als registres. Els voluntaris han transcrit més de 3 milions de pàgines i han afegit 10 milions d'etiquetes a registres existents, fent-los més fàcils de cercar. Aquest programa és una resposta a la crònica falta de finançament de NARA, que no té els recursos per digitalitzar tots els seus fons per si mateixa.

Wright també va fundar History Hub el 2016, una plataforma de referència digital on qualsevol persona pot enviar preguntes gratuïtament i rebre respostes d'arxivistes de NARA, altres empleats federals i voluntaris. Aquesta plataforma fomenta la cortesia, la curiositat i el coneixement, servint com un lloc on les persones poden trobar veritat i plaer en el coneixement.

L'assaig subratlla com NARA permet als ciutadans connectar-se amb la seva història personal i col·lectiva, des dels registres de l'Acta Homestead fins als censos. La digitalització facilita l'accés, especialment per a aquells que es troben geogràficament lluny de les seus físiques de NARA. L'experiència de Wright com a estudiant amb el programa Federal Work-Study, que li va permetre treballar en els arxius de la Universitat de Montana, va ser fonamental per la seva vocació en el servei públic.

"The Rookie" per W. Kamau Bell (Olivia Rynberg-Going del Departament de Justícia) Aquesta secció presenta a Olivia Rynberg-Going, la fillola de l'autor, que treballa com a especialista paralegal a la divisió antitrust del Departament de Justícia (DOJ). La història d'Olivia posa de manifest les motivacions i els desafiaments dels joves que es dediquen al servei públic. Malgrat la percepció negativa que a vegades hi ha sobre els treballadors del govern ("deep state", "swamp"), Bell afirma que els empleats federals estan dedicats a millorar la vida dels americans.

Olivia va triar la divisió antitrust, tot i haver sol·licitat inicialment la divisió de drets civils, perquè ha trobat en el dret antitrust una manera d'assolir el seu objectiu de "canviar el món, fer Amèrica més equitativa, segura per a tothom". La seva identitat, com a dona negra adoptada per una parella de lesbianes, l'ha fet ser inherentment política i conscient de les desigualtats socials.

Kathy O'Neill, una experta en dret antitrust, explica que la funció principal de l'antitrust és "preservar i protegir la competència", un principi fonamental per a l'economia i l'ètica dels EUA, ja que promou preus més baixos, millor qualitat i innovació. Sense lleis antitrust, les empreses podrien formar monopolis i cobrar preus exorbitants, com en l'exemple de l'antiga AT&T, que va ser desmantellada pel DOJ en els anys 80 per monopolitzar el mercat telefònic, portant a una explosió d'innovació i preus més baixos per als consumidors. Aquesta feina assegura que el "Somni Americà" no impedeixi el de la resta de la gent.

La divisió antitrust del DOJ, juntament amb la Federal Trade Commission (FTC), actuen com a vigilants, aplicant la Sherman Act i la Clayton Act, que regulen el comportament anticompetitiu i les fusions, respectivament. Encara que els casos antitrust són complexos i sovint enfronten equips governamentals amb recursos limitats contra empreses amb "butxaques molt profundes", tenen un impacte directe en la vida diària dels consumidors.

La secció també aborda el repte de mantenir joves talentosos com Olivia en el servei públic. Max Stier, president i CEO de la Partnership for Public Service, que va iniciar el programa de paralegals al DOJ, subratlla la necessitat d'una nova generació en el servei públic, ja que només el 7% de la força laboral federal té menys de 30 anys. No obstant això, l'alt cost de la formació legal pot obligar els joves a triar feines més lucrativa en el sector privat, fins i tot si prefereixen la missió del servei públic. La conclusió és que cal assegurar un camí perquè els joves puguin entrar i romandre en el govern, ja que el seu talent és essencial per al futur del país.

"The Free-Living Bureaucrat" per Michael Lewis (Heather Stone de la Food and Drug Administration) Aquest assaig narra la història de Heather Stone, una funcionària de la Food and Drug Administration (FDA) que es dedica a trobar nous tractaments per a malalties rares i mortals. La seva història il·lustra els desafiaments i la resistència que pot trobar el treball innovador dins de la burocràcia governamental, especialment quan el mercat lliure no té interès a resoldre un problema.

Heather va créixer amb una mare metgessa de malalties infeccioses que la va inspirar a voler "curar malalties infeccioses rares". Malgrat patir diverses malalties cròniques ella mateixa, va romandre decidida a dedicar-se a la recerca de cures. Mentre treballava a la FDA, va conèixer Leonard Sacks, un metge de malalties infeccioses que va tenir la idea de crear un mecanisme perquè els metges poguessin informar sobre els seus casos de malalties rares. Heather es va oferir a fer realitat aquesta idea.

El resultat va ser CURE ID, un lloc web i una aplicació dissenyats per recopilar casos d'estudi de metges de tot el món que havien provat tractaments no convencionals per a malalties rares. La FDA era el lloc ideal per a aquest projecte, ja que les malalties rares, a causa del seu nombre limitat de pacients, no atrauen la inversió de les grans empreses farmacèutiques ni permeten els assajos clínics tradicionals. CURE ID buscava donar visibilitat a "anècdotes" que, tot i no ser "ciència" en el sentit estricte, tenien un gran valor per a altres metges que s'enfrontaven a malalties similars.

No obstant això, CURE ID va enfrontar-se a nombroses crítiques internes dins de la FDA, que no volia patrocinar res que no fos "científicament respectable". També hi havia la crítica que la majoria de malalties rares tropicals no afectaven directament els Estats Units, a la qual Heather va respondre que el servei generaria "bona voluntat a l'estranger, amb poca despesa" i que era una forma de "soft power". La manca de pressupost per a la comercialització i la por intrínseca de la institució a l'atenció pública també van dificultar la seva adopció. Molts metges, tot i trobar la idea "fantàstica", no van enviar els seus casos, fent que l'eina fos infrautilitzada.

La història il·lustra la necessitat de CURE ID a través del cas d'Alaina Smith, una nena de cinc anys diagnosticada amb balamuthia, una ameba devoradora de cervells amb una taxa de mortalitat del 95% i sense tractament efectiu conegut. La família Smith va experimentar la futilitat dels tractaments existents i la manca de coneixement per part dels metges sobre un possible tractament.

Joe DeRisi, un bioquímic de la Universitat de Califòrnia a San Francisco, va descobrir el 2015, utilitzant noves màquines de seqüenciació genòmica, que la balamuthia havia estat la causa d'una mort misteriosa. Després va descobrir que un antibiòtic anomenat nitroxoline, utilitzat per a infeccions del tracte urinari fora dels EUA, era sorprenentment eficaç contra la balamuthia al laboratori. Aquest descobriment es va publicar el 2018, però la informació no va arribar als metges que la necessitaven.

Malgrat que CURE ID havia estat creat per difondre aquest tipus de coneixement, no va tenir cap paper directe en el salvament d'Alaina Smith. En canvi, va ser la mare d'Alaina qui, després de llegir sobre el descobriment de DeRisi en un article, va contactar amb Heather Stone, ja que el nom de Heather apareixia com a agraïment en l'article per haver obtingut l'autorització d'emergència per a un cas anterior. Heather va actuar ràpidament per aconseguir subministraments de nitroxoline per a Alaina, que es va recuperar "milagrosament" en qüestió de dies.

La història d'Alaina subratlla que, tot i el gran èxit de Heather en salvar una vida, el sistema en el seu conjunt va fallar en la difusió de coneixement crític. Això es deu al fet que a ningú li "paga" per recollir i difondre aquests coneixements, i hi ha una "regla implícita" contra l'ús dels mecanismes creats pel govern. Aquest cas de "miracle" va ser necessari només perquè els sistemes no van funcionar com haurien d'haver-ho fet, deixant entreveure una societat que ignora els seus propis mecanismes de salvació.

Pharma, big pharma (37)

Powerful Medicines: The Benefits, Risks, and Costs of Prescription Drugs

Llibre resumit amb IA. 

"Powerful Medicines: The Benefits, Risks, and Costs of Prescription Drugs" de Jerry Avorn és una anàlisi profunda i oportuna de la indústria farmacèutica i el seu impacte en la sanitat pública. El llibre, escrit per Jerry Avorn, un professor de medicina de la Harvard Medical School i cap de la Divisió de Farmacoepidemiologia i Farmacoeconomia del Brigham and Women's Hospital de Boston, ofereix una mirada experta i ben documentada sobre l'ús de medicaments.

El llibre se centra en la idea central que cada medicament és un triangle amb tres cares: els beneficis que pot aportar, els perills que pot infligir i l'impacte econòmic de cadascun. Avorn argumenta que tots els actors implicats –metges, pacients, reguladors, contribuents, asseguradores, responsables polítics– han d'aprendre a equilibrar millor aquestes tres dimensions per obtenir el màxim benefici de les intervencions amb medicaments.

El llibre s'estructura en cinc parts principals:

• Primera part: Beneficis

  • Explora la naturalesa sorprenentment fràgil de la determinació de si un medicament funciona.
  • Aborda l'efecte placebo, que pot generar una millora simptomàtica significativa i té una dimensió fisiològica real, ja que pot desencadenar la secreció d'endorfines del cervell. Això subratlla la necessitat de mesurar si un nou fàrmac és realment millor que una píndola de sucre.
  • Destaca la importància dels assaigs clínics controlats aleatoritzats (RCT) com l'únic "heroi" capaç de demostrar realment l'eficàcia d'un tractament, a diferència dels estudis observacionals. L'exemple de la teràpia de reemplaçament hormonal (HERS i WHI) il·lustra com els estudis observacionals poden ser enganyosos i concloure beneficis (protecció cardíaca) que més tard es contradiuen amb RCTs, que mostren riscos significatius com atacs de cor, ictus i càncer de mama.
  • Revisa la història de la regulació de fàrmacs als EUA, incloent la "Massengill Massacre" de 1937, que va portar a la llei que exigia que els fàrmacs no fossin verinosos, i la Llei Kefauver dels anys 60, que finalment va exigir que els medicaments demostressin eficàcia abans de la seva comercialització.
  • El llibre fa servir exemples històrics d'assaigs clínics, com l'experiment dietètic del Llibre de Daniel (el primer assaig clínic registrat) i l'estudi de James Lind sobre l'escorbut, per il·lustrar l'evolució del mètode científic.

• Segona part: Riscos

  • Descriu la dificultat de distingir entre esdeveniments aleatoris i aquells causats per medicaments, utilitzant la metàfora de "dues caixes de desastres" per a informes d'esdeveniments adversos.
  • Subratlla que la majoria de fàrmacs amb recepta són més beneficiosos que perillosos, però hi ha molt per aprendre sobre aquest equilibri.
  • Presenta estudis de cas de fàrmacs amb problemes de seguretat importants, com ara:
    • Fen-phen (Pondimin i Redux): Utilitzat per a la pèrdua de pes, es va associar amb hipertensió pulmonar i danys a les vàlvules cardíaques, malgrat la supressió d'informació per part de l'empresa Wyeth. L'autor es va involucrar com a assessor pro bono en el litigi de demanda col·lectiva.
    • Rezulin: Un medicament per a la diabetis retirat del mercat a Europa molt abans que als EUA a causa de la toxicitat hepàtica fatal, amb evidències de supressió de dades per part del fabricant Parke-Davis i conflictes d'interès a la NIH.
    • Fenilpropanolamina (PPA): Un descongestiu i supressor de la gana, associat amb un augment del risc d'ictus, que va trigar més de 20 anys a ser retirat del mercat malgrat les advertències primerenques.
    • Vioxx: Un analgèsic que va causar un augment del risc d'atac de cor, amb evidències que Merck va retardar la investigació i va intentar suavitzar els resultats dels estudis, inclosa una investigació realitzada per l'equip de l'autor a Harvard.
  • Descriu les limitacions dels RCTs per detectar efectes secundaris rars i la importància de la farmacoepidemiologia (estudis observacionals basats en grans bases de dades) per monitoritzar la seguretat dels fàrmacs un cop comercialitzats.
  • Aborda els reptes de la comunicació de riscos a pacients i metges, i la insuficiència de les informacions oficials dels prospectes (PDR).

• Tercera part: Costos

  • Examina la relació entre el preu dels medicaments i els seus beneficis i riscos, criticant el "silo mentality" (mentalitat de sitja) que només se centra en un ítem de despesa.
  • Presenta el cas de la política de limitació de medicaments de Medicaid a New Hampshire, que va portar a una reducció de l'ús de fàrmacs vitals i, posteriorment, a un augment de les hospitalitzacions i ingressos en residències d'avis, demostrant que les polítiques d'estalvi de costos miopes poden generar despeses majors en altres parts del sistema sanitari.
  • Discuteix els models econòmics per avaluar el valor dels medicaments, com l'enfocament del "capital humà" (que valora la vida per la productivitat econòmica) i la "disposició a pagar", amb les seves limitacions ètiques i metodològiques.
  • Analitza el cost-efectivitat d'intervencions, com la comparació entre tPA i estreptocinasa per a atacs de cor, mostrant com una anàlisi formal pot guiar decisions difícils.
  • Destaca la desproporció de les despeses en màrqueting i beneficis de la indústria farmacèutica en comparació amb la R+D.
  • Argumenta que la major part de la innovació important en fàrmacs prové de la investigació finançada públicament (NIH, universitats), amb la indústria sovint reticent a invertir en malalties rares o fàrmacs menys rendibles, com il·lustra el cas de Gleevec.

• Quarta part: Informació

  • Descriu el "kudzu informatiu", la sobreabundància d'informació de qualitat desigual, especialment la promoció farmacèutica que inunda metges i pacients.
  • Subratlla la manca de dades comparatives sobre l'eficàcia i seguretat de fàrmacs alternatius, ja que la FDA només exigeix que els nous fàrmacs siguin millors que el placebo.
  • Presenta l'"academic detailing" (detallament acadèmic) com una solució per oferir informació imparcial i basada en l'evidència als metges, emulant les tàctiques de venda de la indústria però amb objectius educatius. Els estudis de l'equip de l'autor van demostrar que aquesta estratègia va reduir significativament l'ús de medicaments excessivament prescrits i va ser cost-efectiva.
  • Destaca la necessitat d'una millor utilització de la tecnologia de la informació per guiar la prescripció en temps real, mitjançant sistemes d'entrada d'ordres computaritzats.

• Cinquena part: Política

  • Proposa un seguit de solucions per millorar el sistema de medicaments als EUA, incloent la generació de dades que falten, la millora de la transferència d'informació i l'alineació d'incentius.
  • Argumenta a favor d'una avaluació de fàrmacs més rigorosa i independent, suggerint un sistema de dues fases per a l'aprovació inicial (MEAT/FAT/TOFU/LARD) i una reavaluació obligatòria després de tres anys al mercat per valorar el rendiment en la pràctica rutinària.
  • Critica la ineficàcia de les agències governamentals anteriors (OTA, AHCPAR, CERTs) en la realització d'avaluacions independents de tecnologies sanitàries a causa de pressions polítiques i industrials.
  • Fa una crida a la creació d'organitzacions independents, sense ànim de lucre, per realitzar avaluacions comparatives de fàrmacs, similar als models reeixits a Austràlia (National Prescribing Service - NPS) i el Regne Unit (National Institute for Clinical Excellence - NICE).
  • Reafirma la importància de la consiliència (la convergència de diferents disciplines) en la ciència biomèdica i la necessitat d'aplicar-la a l'ús de medicaments.

En essència, "Powerful Medicines" és una crítica detallada de les deficiències del sistema de salut nord-americà en la gestió dels medicaments, emfatitzant la necessitat d'un enfocament més basat en l'evidència, transparent i responsable per garantir que els medicaments siguin assequibles, efectius i segurs.

El llibre ha estat àmpliament aclamat per la seva anàlisi exhaustiva i les seves propostes creatives, sent descrit com una obra "autoritària, sorprenentment completa i bellament escrita" i una "apreciació oportuna i desafiant de la política sanitària". El propi autor va actualitzar el text per reflectir els dramàtics esdeveniments relacionats amb fàrmacs que van tenir lloc el 2004, com la crisi de Vioxx, que van il·lustrar moltes de les qüestions plantejades al llibre.

Política en temps foscos

Uncommon Sense 

Llibre resumit amb IA.

"Uncommon Sense" d'Ian Shapiro, publicat el 2024, és una obra que es proposa renovar els principis de la Il·lustració en lloc d'abandonar-los, malgrat les seves falles aparents en el món actual. Shapiro sosté que, si bé moltes de les narratives originals de la Il·lustració han demostrat ser defectuoses, el nucli del seu projecte –la cerca de coneixement mitjançant la raó i els mètodes de la ciència per millorar la condició humana– és fonamental i s'ha de mantenir. El llibre, estructurat en tres parts, argumenta que el focus central per assolir aquest objectiu ha de ser la mitigació de la dominació.

A continuació, es detalla el contingut del llibre:

Part I: Renovant la Il·lustració

La primera part del llibre aborda la cerca d'un "punt de vista arquimèdic" en les discussions sobre la justícia i el que en queda un cop s'entén el fracàs d'aquesta cerca. Shapiro critica els intents de basar la justícia en principis imparcials i proposa la no-dominació com a fonament més sòlid.

• 1. Contra la Imparcialitat

  • Shapiro qüestiona la idea que la justícia, com la deessa Iustitia amb els ulls embenats, es basa principalment en la imparcialitat. Sosté que les disputes sobre la justícia dels arranjaments polítics no es resolen per apel·lacions a la imparcialitat. En canvi, el que realment "fa el treball pesat" és l'hostilitat a la dominació.
  • Examina el cas de Brian Barry i la seva distinció entre la imparcialitat de primer ordre (decisions individuals) i la de segon ordre (justificació de principis legals, morals i polítics fonamentals). Shapiro argumenta que la distinció de Barry és insostenible i que les seves afirmacions convincents es basen implícitament en la no-dominació. Per exemple, la defensa de Barry de la llibertat religiosa o l'orientació sexual, o el seu "principi de dany positiu" (garanties de necessitats bàsiques com sanejament o atenció mèdica), revelen la seva aversió a la dominació en lloc d'una imparcialitat abstracta.
  • Conclou que Barry hauria fet millor en centrar-se en la democràcia de majoria com la millor via per reduir la dominació, en lloc de perseguir el "miratge de la imparcialitat". A més, alerta que confiar en els tribunals per limitar la política democràtica en nom de la justícia és arriscat, ja que els tribunals poden ser "segrestats per persones amb agendes diferents".

• 2. Sobre Sen versus Rawls sobre la Justícia

  • Shapiro analitza les teories de la justícia d'Amartya Sen i John Rawls. Reconeix la preocupació de Sen per la justícia en el món real i el seu rebuig a la "cerca de la justícia transcendental" de Rawls. Sen utilitza analogíes com la del "home a la sauna" o la de la "Mona Lisa" per il·lustrar que no cal una teoria perfecta de la justícia per identificar i abordar les injustícies greus.
  • Tot i les seves preferències filosòfiques més properes a Sen, Shapiro troba els arguments de Sen contra Rawls poc convincents i la seva pròpia defensa de la justícia insuficientment desenvolupada. Shapiro argumenta que Rawls també utilitza el raonament comparatiu i ordenacions incompletes, reduint la diferència entre ells.
  • Finalment, Shapiro sosté que les afirmacions més convincents de Sen, com la condemna de l'esclavitud o l'opressió de les dones, es basen en l'antipatia per la dominació, no en els conceptes de capacitats o imparcialitat de Sen. També critica la manca d'orientació de Sen sobre com fer judicis comparatius concrets o resoldre dilemes reals.

• 3. Sobre la No-Dominació

  • Shapiro desenvolupa la seva pròpia concepció de la no-dominació com a fonament de la justícia, un ideal que és inherentment hostil a la dominació. Defineix la dominació com "l'ús il·lícit del poder per controlar persones o les seves eleccions". Aquesta pot ser directa o indirecta, conscient o inconscient, i sempre és "alterable".
  • Identifica quatre característiques clau de la dominació: implica un element humà significatiu, és una forma d'opressió que pot ser mitigada (no necessàriament inevitable), porta un "aire d'il·licitud" (abús de poder amb propòsits il·legítims), i és particularista (arrelada en arranjaments col·lectius humans específics).
  • Diferencia la no-dominació de la llibertat i la igualtat. Si bé la dominació es relaciona estretament amb la llibertat (és un tipus d'inllibertat), Shapiro argumenta que merita una demarcació independent per evitar controvèrsies innecessàries. Tampoc la considera trivialment lligada a la igualtat; més aviat, la no-dominació aborda les injustícies més greus, especialment quan els interessos bàsics (seguretat, nutrició, salut, educació) estan en joc.
  • Critica altres concepcions de la no-dominació:
    • Habermas: La seva "situació ideal de parla" i l'acord no coercit són massa idealitzats i ignoren la naturalesa "endèmica" del poder en la interacció humana.
    • Foucault: Encara que reconeix la ubiqüitat del poder, Foucault és massa "reduccionista" i no proporciona eines per distingir usos lícits d'il·lícits de poder, ni per avaluar la gravetat de les diferents formes de dominació.
    • Walzer: El seu focus en la no-dominació a través de l'ús de recursos en "esferes separades" és vàlid, però no explica com fer efectiva la resistència ni com resoldre desacords sobre la definició de béns en les diferents esferes.
    • Skinner: La seva noció de llibertat "neo-romana" com a absència de dominació és atractiva, però Skinner "no aprecia la força" de l'argument de MacCallum contra la dicotomia llibertat negativa/positiva, i la seva teoria és massa "parcial" en centrar-se en l'estatus de l'agent sense abordar les accions o restriccions.
    • Pettit: Comparteix amb Shapiro la importància de la participació i la contestació democràtica, però Shapiro el critica per ignorar la "seriositat relativa dels diferents tipus de dominació" (no vinculant la dominació amb la importància de les eleccions o els recursos materials). A més, Pettit defineix la dominació exclusivament per la "capacitat d'interferència arbitrària" sense distingir entre potencial i ús real, i subestima com el poder pot mitigar la dominació o com els moviments socials poden fomentar-la.

Part II: Fortificant la Democràcia

Aquesta secció se centra en el tipus de democràcia més adequat per combatre la dominació i refuta els atacs a les seves bases normatives.

• 4. El Nou Autoritarisme en l'Elecció Pública (amb David Froomkin)

  • Shapiro i Froomkin examinen com els atacs a la majoria han facilitat l'ascens de l'autoritarisme populista. Critiquen els "nous autoritaris" (com Eric Posner, Adrian Vermeule, William Howell, Terry Moe i Francis Fukuyama) que, a diferència dels teòrics clàssics de l'elecció pública (com James Buchanan i Gordon Tullock que defensaven els tribunals), advoquen per la concentració del poder en l'executiu en nom de l'eficiència.
  • Els autors refuten aquesta noció, argumentant que la centralització executiva té més probabilitats d'augmentar el clientelisme i la corrupció i de reduir la responsabilitat democràtica. Subratllen que els presidents no són "actors unitaris" immunes als problemes d'agència-principal, i que les decisions jeràrquiques poden ser menys raonades. La solució, en canvi, és enfortir les legislatures i els partits polítics.

• 5. Col·lusió en la Restricció de la Democràcia: Contra la Deliberació Política

  • Shapiro critica la suposició de la teoria democràtica deliberativa que l'acord és inherentment bo en política. Argumenta que la cerca d'acord en política pot ser una "col·lusió poc saludable en la restricció de la democràcia", anàloga a la col·lusió en l'economia que soscava la competència.
  • Defensa la competència estructurada sobre les polítiques públiques com la manera més efectiva de millorar la democràcia i avançar en el coneixement, com ja va suggerir John Stuart Mill. La deliberació, especialment amb regles que promouen el consens (com els requisits d'unanimitat en jurats), pot ser "segrestada" per la negociació i el "poder de veto".
  • Destaca la importància dels partits polítics en "agrupar" les qüestions en plataformes, forçant als candidats a considerar les compensacions, en lloc de votar qüestions individualment com en els referèndums, que poden distorsionar les prioritats públiques i afavorir activistes d'una sola qüestió.

• 6. Sobre els Partits Polítics

  • Aquest capítol aprofundeix en la importància dels partits polítics forts i disciplinats per a una democràcia eficaç. Shapiro rebutja la noció que la majoria de votants "autoritza" les accions dels seus representants (model d'agent principal). En canvi, adopta una visió de vot retrospectiu on els partits governants busquen implementar polítiques que creuen que serviran els interessos de la majoria, anticipant la seva reelecció.
  • Sosté que la competència entre dos grans partits fortament disciplinats és el millor per fomentar una "competència programàtica" que serveixi a l'interès públic. Això es deu al fet que els sistemes de dos partits incentiven la recerca del "votant mitjà" per guanyar-ho tot, a diferència dels sistemes multipartidistes on els partits més petits poden centrar-se en bases més intenses.
  • La força del partit implica que els líders tinguin autoritat considerable per disciplinar els membres i assegurar la coherència del programa, tot i sent responsables davant els seus partits si no aconsegueixen victòries electorals. Aquesta dinàmica ajuda a gestionar el monopoli natural del poder de l'estat de manera democràtica i en l'interès públic.

Part III: La Política en Temps Foscos

La tercera part del llibre ofereix una base per a l'esperança fins i tot en circumstàncies polítiques descoratjadores, centrant-se en la llibertat i el lideratge.

• 7. Llibertat Negativa i la Guerra Freda (amb Alicia Steinmetz)

  • Shapiro i Steinmetz exploren l'influent assaig d'Isaiah Berlin "Dos conceptes de llibertat" i el seu paper en el context de la Guerra Freda. Berlin va distingir entre la llibertat negativa (absència d'interferència) i la llibertat positiva (capacitat d'autorealització), sent un defensor de la primera.
  • Els autors argumenten que la perdurabilitat de la llibertat negativa en la teoria política va ser "reforçada per la Guerra Freda" com a "baluard contra el comunisme". No obstant això, assenyalen que la dicotomia llibertat negativa/positiva "descansa en fonaments lògics qüestionables". Reprenent la crítica de Gerald MacCallum, Jr., sostenen que la llibertat és un concepte relacional que sempre implica agents, condicions de restricció o habilitació, i accions, i que la distinció binària distreu del que realment importa: identificar qui és lliure o no, de quines restriccions o a causa de quines condicions facilitadores, per fer què.
  • Berlin va reconèixer la "vulnerabilitat psicològica" humana a ser mobilitzada per ideologies que prometen llibertat absoluta (com el rousseaunisme o el marxisme) encara que acabin en opressió. El missatge clau és que la gent és més susceptible als populistes quan se sent insegura. Per tant, els defensors de la llibertat han de centrar-se en reduir la inseguretat econòmica i social de la població per combatre aquestes apel·lacions.

• 8. Transformant les Relacions de Poder: Lideratge, Risc i Esperança (amb James Read)

  • Aquest capítol, coescrit amb James Read, analitza com les disputes cròniques es poden resoldre mitjançant "accions estratègicament esperançadores" per part dels líders. Aquest concepte implica una "assumpció de riscos calculada" per transformar un statu quo destructiu en una "nova i millor dispensació".
  • El cas d'estudi central és la transició democràtica a Sud-àfrica, destacant el paper de Nelson Mandela i F. W. de Klerk. Tots dos líders van assumir riscos personals i polítics significatius, com les "converses sobre converses" secretes de Mandela o el referèndum de De Klerk entre votants blancs, per canviar la percepció del conflicte d'un joc de "suma zero" a un de "suma variable".
  • A diferència de la teoria dels jocs clàssica que sovint assumeix actors racionals immutables, Shapiro i Read emfatitzen que els líders poden "remodelar les preferències i creences de la gent". L'esperança actua com un element "performativo", creant una nova realitat.
  • Els líders esperançadors han de: 1) Percebre el conflicte com a potencialment de suma variable, amb beneficis per a ambdues parts; 2) Acceptar riscos personals per iniciar la cooperació; 3) Convèncer les seves pròpies bases per travessar un pont en construcció; 4) Evitar que les faccions radicals facin descarrilar les negociacions; 5) Abordar les pors i la inseguretat de les seves comunitats. Aquest tipus de lideratge és "necessari" per resoldre conflictes crònics.

Conclusió General

En conjunt, "Uncommon Sense" defensa que la democràcia, tot i les seves imperfeccions i la seva vulnerabilitat a la descomposició, és "el millor sistema polític dissenyat fins ara per combatre la dominació". Shapiro reitera que la resposta als desafiaments actuals no és abandonar el projecte, sinó "afrontar els reptes amb les eines de la raó i la ciència". La persistència de la dominació en moltes formes requereix un compromís continu amb la no-dominació com a valor polític fonamental i la fortificació dels mecanismes democràtics (especialment partits forts i majoria) que poden mitigar-la. El llibre conclou amb un missatge d'esperança, inspirat en figures com Tom Paine i els líders sud-africans, que "el cultiu d'una 'passió pel possible' pot ampliar horitzons" i inspirar a prendre riscos per a un futur millor.

L'edició genètica personalitzada

Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease

Aquest article, titulat "Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease", descriu el desenvolupament i l'administració d'una teràpia d'edició de bases personalitzada per a un neonat amb deficiència severa de carbamoil-fosfat sintetasa 1 (CPS1).

Aquí teniu un resum detallat de l'article:

1. Context i malaltia

• La deficiència de carbamoil-fosfat sintetasa 1 (CPS1) és un trastorn metabòlic ultrarar, que afecta 1 de cada 1.300.000 persones, i es manifesta com un error innat del metabolisme que afecta el cicle de la urea.
• Té una mortalitat estimada del 50% en la primera infància.
• Els símptomes de la deficiència de CPS1, com letargia i dificultat respiratòria, van aparèixer en el pacient (un neonat masculí) dins de les primeres 48 hores de vida.
• Les anàlisis de sang van revelar nivells d'amoni superiors a 1000 μmol per litre (el rang de referència és de 9 a 33 μmol per litre).
• L'anàlisi genètica ràpida va identificar dues variants truncants de CPS1: c.1003C→T (Q335X, a l'al·lel patern) i c.2140G→T (E714X, a l'al·lel matern). La variant Q335X s'ha reportat en un cas de deficiència de CPS1 d'aparició neonatal.
• El trasplantament de fetge proporciona un cicle de la urea funcional i millora els resultats. No obstant això, les crisis d'hiperamonèmia i la lesió neurològica irreversible sovint ocorren en nadons abans que siguin prou grans per sotmetre's a un trasplantament. A causa de la gravetat de la seva malaltia, el pacient va ser inclòs en la llista per a un trasplantament de fetge als 5 mesos d'edat.
• El pacient va ser tractat inicialment amb teràpia de reemplaçament renal contínua, medicació eliminadora de nitrogen (fenilbutirat de glicerol), suplementació de citrulina i una dieta restringida en proteïnes. Malgrat això, el seu estat bioquímic va empitjorar, requerint una major restricció de proteïnes i un augment de la dosi de medicació.

2. La Tecnologia d'Edició de Gens i la Teràpia "k-abe"

• La tecnologia d'edició de gens programable basada en CRISPR-Cas9 ha evolucionat cap a enfocaments terapèutics.
• L'edició de bases ("base editing") és una tecnologia CRISPR-Cas9 precisa i correctiva que pot realitzar canvis de citosina a timina (edició de bases de citosina) o d'adenina a guanina (edició de bases d'adenina). Aquesta i l'edició prime ("prime editing") tenen el potencial d'abordar més del 90% de les variants patògenes en malalties genètiques.
• Els autors van desenvolupar un flux de treball per al desenvolupament ràpid de teràpies d'edició genètica correctives i personalitzades per a pacients amb variants ultrarres o úniques ("N-of-1").
• La teràpia en qüestió, anomenada kayjayguran abengcemeran (o k-abe), és una teràpia d'edició de bases que es lliura in vivo als hepatòcits mitjançant nanopartícules lipídiques.
• El gRNA utilitzat es va anomenar "kayjayguran", l'mRNA que codifica l'editor de bases d'adenina (ABE) es va anomenar "abengcemeran", i la teràpia es va abreujar com a "k-abe".
• Es va seleccionar un ABE amb preferència pels motius protospacer-adjacents NGC, anomenat NGC-ABE8e-V106W, i un gRNA que es va trobar com l'enfocament d'edició de bases més eficient i precís per a la variant Q335X.

3. Desenvolupament Ràpid i Estudis Preclínics

• El procés de desenvolupament de l'editor de gens específic per al pacient es va completar 2 mesos després del naixement del pacient.
• Després del diagnòstic genètic del pacient, immediatament es va començar a generar models de ratolí per avaluar l'eficiència d'edició in vivo de k-abe.
• Es va crear un model de ratolí (Rosa26-Q335X mice) on es va inserir una seqüència genòmica humana amb la variant Q335X. Un estudi limitat de dosi-resposta en aquests ratolins va mostrar fins a un 42% d'edició correctiva en tot el fetge amb la dosi més baixa (0,1 mg per quilogram).
• També es va realitzar un estudi de seguretat limitat en micos cinomòlgics (un primat no humà) per caracteritzar la toxicitat d'una dosi única de la teràpia amb nanopartícules lipídiques. No es van observar signes clínics d'efectes tòxics i es van registrar elevacions transitòries d'alanina aminotransferasa i aspartat aminotransferasa, consistents amb estudis previs. Els resultats van donar suport a una dosi de 0,1 mg per quilogram com a dosi clínica inicial potencialment segura per al pacient.
• Es van dur a terme anàlisis d'edició off-target utilitzant el genoma del pare del pacient i cèl·lules hepàtiques humanes primàries. Es va observar un baix nivell d'edició off-target en un lloc intrònic a l'ATP7B en les cèl·lules HuH-7, però no en les cèl·lules hepàtiques humanes primàries, i no es va considerar que representés un risc biològic.

4. Aprovació Regulatòria i Administració Clínica

• Es va presentar una sol·licitud d'Investigational New Drug (IND) d'accés ampliat per a un sol pacient a la FDA quan el pacient tenia 6 mesos d'edat, la qual va ser aprovada una setmana després.
• El protocol clínic va ser revisat pel comitè d'ètica de Children's Hospital of Philadelphia (CHOP). Els pares del pacient van proporcionar el consentiment informat per escrit.
• El pacient va rebre dues infusions intravenoses de k-abe:
  • La primera dosi (0,1 mg per quilogram) es va administrar al voltant dels 7 mesos d'edat (dia 208 després del naixement).
  • La segona dosi (0,3 mg per quilogram) es va administrar 22 dies després de la primera infusió.
• Es va iniciar una immunosupressió profilàctica amb sirolimus i tacrolimus abans del tractament.

5. Resultats Clínics

• En les 7 setmanes posteriors a la infusió inicial, el pacient va poder augmentar la quantitat de proteïna dietètica i va reduir la dosi de medicació eliminadora de nitrogen a la meitat de la dosi inicial (de 10.1 a 5.0 ml per metre quadrat per dia).
• No es van produir esdeveniments adversos inacceptables. Es van observar elevacions transitòries dels nivells d'alanina aminotransferasa i aspartat aminotransferasa uns dies després de la segona infusió, i van recurrir unes setmanes més tard durant el curs d'una malaltia viral.
• El pacient es va recuperar de dues infeccions virals (gastroenteritis i una nova infecció per rinovirus o enterovirus) amb vòmits i diarrea sense que es produïssin crisis d'hiperamonèmia, i va poder continuar amb la seva dieta de proteïnes completa, a diferència d'una infecció prèvia al tractament. Això suggereix una millora en la tolerància a l'estrès metabòlic.
• Els nivells mitjans d'amoni en sang van mostrar una reducció relacionada amb el tractament. Els nivells abans de la primera dosi eren de 23 μmol/litre, entre les dosis de 9 μmol/litre, i després de la segona dosi de 13 μmol/litre.
• Els nivells d'àcid oròtic urinari, que sovint són baixos en pacients amb deficiència de CPS1, van augmentar després de les dues dosis de k-abe, sovint situant-se a l'extrem superior o per sobre del rang normal, suggerint una millora en l'activitat del cicle de la urea.
• El pacient va guanyar pes (del percentil 9 al 26) i el seu estat neurològic es va mantenir estable durant el període de seguiment de 7 setmanes.

6. Limitacions i Consideracions Futures

• Una limitació de l'estudi és el curt període de seguiment. Cal un seguiment més llarg per avaluar la seguretat i l'eficàcia a llarg termini de k-abe i la salut neurològica del pacient.
• La biòpsia hepàtica per avaluar l'edició correctiva de CPS1 es va ajornar a causa del risc inacceptable per al nadó.
• El potencial d'edició de la línia germinal amb k-abe no es va poder avaluar.
• Un avantatge de les teràpies amb nanopartícules lipídiques és el potencial de readministració, la qual cosa està contraindicada amb les teràpies lliurades per virus adenoassociats. En principi, el pacient podria rebre dosis addicionals i més altes de k-abe en el futur si fos necessari.
• Es creu que teràpies similars a k-abe podrien desenvolupar-se per a centenars d'errors innats del metabolisme hepàtics.
• Els autors anticipen que el desplegament ràpid de teràpies d'edició genètica específiques per a cada pacient es convertirà en rutinari per a moltes malalties genètiques, i que els estudis en animals podrien no ser necessaris per a futurs tractaments personalitzats, sent suficients els estudis basats en cèl·lules.

La cruïlla holandesa (2)

 Financial, Staffing and Societal Sustainability of Dutch Health Care: An Urgent Need for Clear Choices

Llibre resumit amb IA.

El llibre "Financial, Staffing and Societal Sustainability of Dutch Health Care: An Urgent Need for Clear Choices" (Sostenibilitat financera, de personal i social de l'atenció sanitària holandesa: una necessitat urgent de decisions clares) és un informe del Consell Científic Neerlandès per a la Política Governamental (WRR). Ha estat escrit per Gijsbert Werner (coordinador del projecte), Arthur van Riel, Mérove Gijsberts i Marianne de Visser, amb la col·laboració d'altres membres de l'equip i revisors experts.

Aquest informe sorgeix d'una sol·licitud del govern neerlandès, motivada per la creixent preocupació política i pública per l'augment de la despesa en sanitat, que a llarg termini sembla superar el creixement econòmic. L'estudi adopta una perspectiva a llarg termini, mirant cap al 2050, i una visió àmplia que abasta tot el sistema sanitari, des d'hospitals i atenció a la gent gran fins a l'atenció juvenil i els serveis de suport social, inclosa la prevenció de malalties. S'assenyala que les seves conclusions són àmpliament rellevants per a altres països occidentals que s'enfronten a reptes similars de sostenibilitat dels sistemes sanitaris.

La premissa central del llibre és que la qualitat i l'accessibilitat són els valors públics més importants associats a l'atenció sanitària i que han de ser salvaguardats. Perquè un sistema sanitari sigui sostenible, cal mantenir i equilibrar tres dimensions de sostenibilitat: financera, de personal i social.

Aquí teniu un resum detallat dels seus continguts:

• Les Tres Dimensions de la Sostenibilitat:

  • Sostenibilitat Financera: La despesa en sanitat als Països Baixos, com en altres països de l'OCDE, ha augmentat constantment com a percentatge del PIB. Es preveu que la despesa hospitalària i la cura de la gent gran augmentin dràsticament fins al 2060. Aquest creixement pot desplaçar la despesa en altres àmbits de la política pública, com l'educació o l'habitatge, i la gent és reticent a veure augmentades les seves primes i impostos per finançar-la. El creixement de la prosperitat i els avenços tecnològics són forces importants darrere d'aquest augment.
  • Sostenibilitat del Personal: Els Països Baixos s'enfronten a una escassetat de personal i condicions laborals difícils a molts sectors de l'atenció sanitària. Es preveu que la demanda laboral augmenti tant que, si no hi ha canvis, una quarta part de la força laboral neerlandesa hauria de treballar en el sector sanitari el 2040, i un terç entre el 2050 i el 2060, fet que es considera poc realista i que tindria greus repercussions en altres sectors.
  • Sostenibilitat Social: El suport públic a la sanitat està sota pressió. Els ciutadans estan genuïnament preocupats per la qualitat i l'accessibilitat de l'atenció, especialment en l'atenció a la gent gran, l'atenció a la infància i la joventut i la salut mental. La solidaritat, especialment la relacionada amb malalties vinculades a l'estil de vida i l'atenció a la gent gran, s'està debilitant. A més, hi ha una percepció de despesa ineficient i burocràcia.

• Reptes i Forçes Impulsores:

  • Desenvolupaments demogràfics: L'envelliment de la població i l'augment de l'edat mitjana de la gent gran impulsen l'augment dels costos de l'atenció, especialment en l'atenció a llarg termini. L'envelliment també redueix el potencial de cura informal.
  • Desenvolupaments econòmics: La prosperitat creixent fa que la demanda d'atenció augmenti més ràpid que el creixement econòmic.
  • Desenvolupaments tecnològics: Les tecnologies biomèdiques solen augmentar els costos de l'atenció, mentre que les tecnologies habilitadores (e-health, robòtica) prometen guanys d'eficiència, però la seva adopció generalitzada s'enfronta a barreres financeres i de coneixement.
  • Desenvolupaments socioculturals: L'expectativa creixent de disponibilitat de cures i la medicalització de la vida quotidiana també contribueixen a la creixent demanda.

• La Necessitat de Decisions Clares:

  • El WRR conclou que per garantir la qualitat i l'accessibilitat de l'atenció sanitària per a tothom en el futur, s'han de prendre decisions més precises i, de vegades, sense compromís.
  • L'eficiència és important, però no suficient: Es necessita organitzar l'atenció de manera més eficient i augmentar la contractació de personal. Tot i això, els guanys d'eficiència, fins i tot en un escenari optimista, són insuficients per resoldre el repte de la sostenibilitat. Les reformes del sistema, malgrat les seves promeses, no han demostrat ser substancialment més eficients i impliquen elevats costos de transició.

• Impediments a la Presa de Decisions:

  • Valors Sagrats i Decisions Tabú: La salut es considera un "valor sagrat", la qual cosa fa que les decisions de priorització, especialment quan impliquen renunciar a un tractament efectiu, siguin "decisions tràgiques" i difícils de prendre públicament.
  • Vides Estadístiques vs. Vides Reals: La gent té més empatia amb individus concrets ("vides identificades") que amb les "vides estadístiques" que es beneficien de les polítiques de salut pública o prevenció, dificultant la inversió en aquests àmbits.
  • Biaix d'Urgència: La urgència d'un cas tendeix a prioritzar-se, fins i tot quan altres principis de justícia distributiva podrien suggerir una priorització diferent.
  • Interessos Oposats: Els polítics tendeixen a evitar la culpa de decisions impopulars. Els grups d'interès (pacients, proveïdors, farmacèutiques) tenen un fort incentiu per influir en les decisions, especialment si els beneficis són concentrats en un grup petit i els costos difusos.
  • Opcions de Sortida Limitades: En moltes parts del sistema sanitari neerlandès, les opcions per canviar de proveïdor ("exit") són limitades, deixant la "veu" (queixes públiques, campanyes) com la principal via de pressió, però els grups vulnerables sovint tenen menys capacitat d'organització.
  • Manca de Gestió Sistemàtica de Sortida: Hi ha poca exclusió formal de tractaments obsolets o ineficaços del paquet bàsic de salut, la qual cosa suposa una ineficiència allocativa.
  • Dominació de Polítiques a Curt Termini: Les inversions en prevenció o formació de personal, amb beneficis a llarg termini, són menys atractives políticament i propenses a retallades.
  • Fragmentació de Dades: La gran quantitat de dades de rendiment i resultats no es recopila ni es difon de manera sistemàtica, dificultant la identificació i l'abordatge de problemes de qualitat i accessibilitat.

• Recomanacions: Tres Pilars per a Millors Decisions:

  1. Reforçar el Suport Públic a Decisions Més Clares (Pilar Social):

     • Preparar els ciutadans per a l'escassetat de cures i la necessitat de prendre decisions clares sobre prioritats.
     • Desenvolupar una visió a llarg termini amb ampli suport públic per a la provisió col·lectiva bàsica en l'atenció a la gent gran, l'atenció juvenil i la salut mental.
     • Establir un fòrum de ciutadans sobre decisions i prioritats en l'atenció, amb orientació neutral i informació estructurada.

  2. Assumir una Major Responsabilitat Política per la Sostenibilitat de l'Atenció (Pilar Polític):

     • Enfortir el control polític sobre la despesa col·lectiva en atenció i reestructurar el sistema pressupostari per al sector de la salut de la mateixa manera que per a altres àmbits.
     • Mantenir i equilibrar les tres dimensions de la sostenibilitat: Financera, de personal i social.
     • Garantir els estàndards mínims de qualitat i accessibilitat per a tots els pacients i usuaris, especialment els grups vulnerables.
     • Centrar-se més en la salut pública general i la prevenció des de múltiples perspectives polítiques, fins i tot a través de mesures coercitives com impostos i regulacions.
     • Eliminar els obstacles fiscals i millorar les condicions de conciliació laboral per augmentar la participació de la força laboral.
     • Reclutar personal de salut a l'estranger de manera dirigida per fer front a l'escassetat de personal.

  3. Reforçar la Capacitat Pràctica per prendre Decisions Efectives sobre la Delimitació de la Provisió Col·lectiva (Pilar d'Implementació):

     • Ampliar la gestió activa del paquet de beneficis sanitaris obligatoris, incloent l'avaluació de l'eficàcia clínica i la rendibilitat per a més formes d'atenció, no només medicaments.
     • Definir clarament els rols dels compradors d'atenció, els polítics i els reguladors en la gestió del paquet de beneficis.
     • Revisar l'eficàcia clínica i la rendibilitat de la provisió actual a tot el sector i evitar que les asseguradores reemborsin l'atenció inadequada.
     • Confiar la responsabilitat del desenvolupament, la recopilació i la difusió sistemàtica de dades sobre els resultats de l'atenció sanitària a una única organització.

En resum, el llibre argumenta que la societat neerlandesa ha d'acceptar la realitat de l'escassetat de recursos en el sector sanitari i fer eleccions explícites sobre les prioritats, ja que evitar aquestes decisions només perjudica la qualitat i l'accessibilitat de l'atenció i compromet altres àmbits de la política pública.