L'envelliment de qualitat

Super Agers.  An Evidence-Based Approach to Longevity

Llibre resumit amb IA.

El llibre "Super Agers" del Dr. Eric Topol ofereix una visió detallada i basada en l'evidència sobre la longevitat i la salut, desafiant les afirmacions exagerades i la pseudociència en aquest camp. Topol és reconegut per la seva experiència personal com a metge i per la seva posició com a expert en els avenços de la salut durant els darrers trenta anys. El llibre suggereix que el secret de la longevitat rau en els avenços científics innovadors, especialment la convergència radical de la intel·ligència artificial (IA) i la biociència.

A continuació, es resumeixen els punts clau del llibre:

L'Era de la Salut i els Seus Factors Modificables (Lifestyle+)

El Dr. Topol defensa que la capacitat de prevenir o endarrerir substancialment les malalties relacionades amb l'edat dependrà en gran mesura de l'atenció als factors d'estil de vida (anomenats "lifestyle+").

• Òmiques i Medicina Individualitzada: El llibre introdueix el concepte d'òmiques, que són les diverses capes d'informació biològica dins de les nostres cèl·lules i teixits, incloent-hi el genoma, l'ARN, les proteïnes, l'epigenètica i el microbioma. Aquesta rica informació biològica és fonamental per definir la nostra singularitat com a individus i constitueix la base per a una medicina individualitzada. Els avenços en la ciència òmica són "impressionants", ja que permeten identificar variants genètiques, diagnosticar càncers precoçment mitjançant "biòpsies líquides" i detectar indicadors de malalties neurodegeneratives o preeclampsia.
• Dieta:
  • Una dieta pobra està vinculada al 22% de totes les morts a 195 països, superant el tabac o el càncer.
  • Aliments ultraprocessats (AUP): Estan associats amb un augment de pes, alteració dels senyals intestí-cervell, malaltia del fetge gras, la majoria de tipus de càncer, trastorns del son, malaltia inflamatòria intestinal, depressió i demència. Un augment del 62% en la mortalitat per totes les causes està lligat a més de quatre porcions diàries d'AUP.
  • Consells dietètics: Llegir etiquetes, evitar additius i sucres afegits/falsos, i comprar aliments frescos al perímetre de les botigues. L'aplicació "Open Food Facts" pot ser útil per verificar la informació dels aliments.
  • Edulcorants no nutritius: Hi ha informes contradictoris. Alguns estudis grans han trobat una associació directa entre el consum de certs edulcorants (aspartam, acesulfam de potassi, sucralosa) i el risc de malalties cardiovasculars i cerebrovasculars, mentre que altres no han trobat evidències convincents de risc.
  • Tipus de greixos: Els greixos insaturats (mono o poliinsaturats) vegetals s'associen amb dades de longevitat més favorables i una reducció substancial del risc cardiovascular i de diabetis tipus 2. La dieta cetogènica, rica en greixos, s'associa amb colesterol alt, risc cardiovascular, "boira cerebral", i pot promoure la malaltia del fetge gras.
  • Alcohol: Tant el consum moderat com l'elevat són perjudicials. El mite sobre els beneficis del vi negre ha estat refutat. Les begudes alcohòliques es classifiquen com a cancerígenes i s'associen clarament amb l'augment de la mortalitat.
  • Carns vermelles i processades: Un estudi recent va concloure que ambdues estan lligades a un petit augment del risc de mortalitat per totes les causes. El canvi d'una dieta rica en carn a una vegetariana podria reduir els gasos d'efecte hivernacle.
  • Dieta saludable: Inclou fruites, verdures, llegums, cereals integrals, fruits secs, llavors, greixos saludables (oli d'oliva, alvocats) i peix gras (salmó, tonyina). L'oli d'oliva s'ha vinculat a una menor mortalitat general i un risc reduït de demència. Una ingesta elevada de fibra (recomanada 30 g/dia) es relaciona amb un 31% menys de malalties cardíaques i un 16% menys de diabetis tipus 2 o càncer de còlon.
  • Dieta Mediterrània: Un assaig controlat amb 7.477 participants va demostrar una reducció del 30% en el risc de mort cardiovascular, atac cardíac o ictus.
  • Nutrició Personalitzada: Un estudi amb 800 participants sense diabetis va establir les bases per a la nutrició personalitzada, demostrant que el microbioma intestinal és un determinant clau de les pujades de glucosa.
• Exercici:
  • L'exercici té beneficis clars per reduir la inflamació. Un minut d'exercici pot "comprar" cinc minuts de vida extra, i l'exercici d'alta intensitat pot augmentar-ho a set o vuit minuts.
  • Passejar: Fins a 9.800 passos diaris es van associar amb protecció contra la demència en un estudi de 78.000 participants del UK Biobank.
  • Cognició: Més de 2.000 informes i 80 assaigs aleatoris han estudiat la relació entre l'exercici físic i la cognició, mostrant un efecte favorable consistent, encara que petit.
  • Entrenament de força/resistència: L'adopció d'entrenament de força regular (4-5 vegades per setmana, 20-30 minuts) és recomanable.
  • Equilibri: La prova d'equilibri amb una sola cama és important; no poder mantenir-se durant 10 segons duplica el risc de mortalitat per totes les causes. Es pot millorar amb la pràctica.
• Son:
  • La irregularitat del son s'associa amb un major risc de mortalitat per totes les causes, cardiovascular i càncer.
  • Dormir menys de sis hores entre els 50 i 60 anys s'associa amb un augment del 30% del risc de demència.
  • La privació de son pot provocar canvis pro-inflamatoris en teixits i hormones.
  • L'apnea del son és una interrupció comuna del son que afecta el 34% dels homes i el 17% de les dones als EUA, i s'associa amb un risc dues vegades més gran de malalties cardiovasculars i metabòliques. El seu diagnòstic i maneig són crucials.
• Determinants Socials de la Salut i Soledat: L'estatus socioeconòmic és un factor de risc independent per a la mortalitat prematura, tan important com fumar o la inactivitat física. La soledat i l'aïllament social estan lligats a un major risc de depressió, ansietat, suïcidi, demència i càncer de pulmó.

Malalties Cròniques i Avancaments Tecnològics

El llibre aborda com els avenços mèdics estan transformant el maneig de les malalties que abans es consideraven incurables.

• Obesitat i Diabetis:
  • Les medicaments GLP-1 (com Ozempic, Wegovy, Mounjaro, Zepbound) han revolucionat el maneig de l'obesitat i la diabetis. Mimetitzen hormones naturals que regulen el metabolisme. S'han demostrat els seus beneficis en malalties cardiovasculars, insuficiència cardíaca amb fracció d'ejecció preservada, fibril·lació auricular, funció renal i apnea del son. No obstant això, comporten efectes secundaris gastrointestinals i pèrdua de massa muscular.
  • El teixit adipós (greix) no només emmagatzema energia sinó que també està implicat en la inflamació de tot el cos, un procés anomenat "meta-inflamació". L'obesitat s'ha reclassificat com una malaltia crònica complexa.
  • La prediabetis és una condició real lligada a un major risc d'infarts, ictus i mort, malgrat la confusió i escepticisme inicials.
  • Les puntuacions de risc poligènic poden ajudar a predir el risc de diabetis tipus 2 en diferents ancestries.
• Malaltia Cardiovascular (Aterosclerosi):
  • És la principal causa de mort a tot el món.
  • La detecció precoç és crucial. Els angio-TC coronaris revelen una alta freqüència de malaltia coronària en persones asimptomàtiques, amb un risc significatiu fins i tot en malalties no obstructives.
  • Factors de risc: Els "Life's Essential 8" de l'American Heart Association inclouen una dieta saludable, activitat física, evitar la nicotina, son saludable, pes saludable, i nivells saludables de lípids, glucosa i pressió arterial. La genètica també hi juga un paper.
  • Les puntuacions de risc poligènic ajuden a determinar el risc individual de malalties cardíaques i poden guiar la decisió d'iniciar el tractament amb estatines.
  • Lípids: El colesterol LDL és un factor clau. Noves drogues com l'olesarsen i els fàrmacs que interfereixen amb l'ARN poden reduir dràsticament els triglicèrids i Lp(a). L'Apolipoproteïna B (apoB) és un predictor de risc més precís que el colesterol LDL en molts casos.
  • Inflamació: La inflamació de tot el cos és un factor clau en l'aterosclerosi. Assaigs clínics amb fàrmacs antiinflamatoris com el canakinumab i la colchicina han demostrat la seva capacitat per reduir atacs cardíacs, ictus i morts cardiovasculars. L'any 2023, la FDA va aprovar Lodoco (colchicina) com el primer fàrmac per tractar la inflamació cardiovascular.
  • Imatge oportunista: L'IA pot utilitzar fotos de la retina o radiografies de tòrax per determinar amb precisió la puntuació de calci de l'artèria coronària i predir el risc d'atac cardíac i ictus.
• Càncer:
  • Es descriuen diverses teories sobre l'origen del càncer (basada en cèl·lules, teixits, o "mala sort").
  • La biologia espacial i les eines d'IA estan transformant la comprensió de l'evolució del càncer, permetent mapes 3D de tumors i el seu microambient. El càncer pot segrestar neurones, vasos sanguinis i fins i tot mitocondris de les cèl·lules T.
  • Avaluació de riscos: L'IA pot identificar individus d'alt risc analitzant registres mèdics electrònics, anàlisis de laboratori, exploracions, puntuacions de risc poligènic i biomarcadors sanguinis emergents. La puntuació de risc poligènic pot guiar la detecció del càncer (p. ex., mamografies, colonoscòpies).
  • Detecció precoç multicàncer (MCED): Les "biòpsies líquides" (anàlisis de sang o altres fluids corporals) busquen evidència microscòpica de càncer. La prova GRAIL Galleri, per exemple, detecta senyals de càncer i localitza la seva font amb IA. No obstant això, la majoria de casos detectats amb Galleri eren en etapes avançades, i encara es necessiten assaigs aleatoris per confirmar el benefici net. Les exploracions de ressonància magnètica de cos sencer per a cribratge massiu no estan recolzades per evidència suficient i poden portar a "incidentalomes" i ansietat.
  • Teràpies dirigides: La caracterització molecular del càncer és vital, ja que moltes mutacions (HER2, BRCA1/2, EGFR, KRAS, etc.) guien els tractaments aprovats.
  • Vacunes personalitzades contra el càncer: Basades en ARN missatger (ARNm) i nanopartícules, poden codificar mutacions cancerígenes per estimular una resposta immunitària dirigida. S'estan mostrant resultats prometedors en assaigs clínics per a melanoma i càncer de pàncrees.
  • Gegants digitals: Els "bessons digitals" podrien utilitzar grans conjunts de dades de pacients amb càncer per predir el tractament òptim.
• Neurodegeneració (Alzheimer's i Parkinson's):
  • Vies del cervell: El cervell té un sistema de neteja de residus (sistema glimfàtic) i vasos limfàtics especialitzats que ajuden a eliminar proteïnes tòxiques. Les micròglies (cèl·lules immunitàries residents) són clau en la interacció amb la resposta immunitària i contribueixen a la neuroinflamació.
  • Alzheimer's: El seu desenvolupament triga dècades. Els biomarcadors en sang (com p-tau-217) són un gran avenç per a la detecció precoç. L'exercici millora la cognició i pot rejovenir les cèl·lules de la micròglia. La dieta alta en AUP augmenta el risc de demència. Els medicaments GLP-1 s'estan investigant pel seu potencial en l'Alzheimer's.
  • Microbioma intestinal i Eix Intestí-Cervell: El microbioma intestinal té un paper fonamental en el desenvolupament de l'Alzheimer's, influint en l'activació microglial i la producció de plaques Aβ i Tau. La manipulació del microbioma (prebiòtics, probiòtics) podria ser una intervenció futura.
  • Parkinson's: No és només un trastorn cerebral, sinó que també afecta el tracte gastrointestinal, amb símptomes que poden precedir les manifestacions motores per dècades. L'α-sinucleïna pot estendre's de l'intestí al cervell. Els biomarcadors en sang són prometedors per a la detecció precoç del Parkinson's. Les drogues GLP-1 han mostrat beneficis en assaigs aleatoris per al Parkinson's.
  • Rejoveniment cerebral: Factors com la proteïna Klotho i el factor plaquetari 4 (PF-4) de la sang han mostrat beneficis cognitius en models animals. Els fàrmacs senolítics (que eliminen cèl·lules senescents) i la neuromodulació amb dispositius són àrees d'investigació activa.
  • Prevenció: Un biomarcador sanguini de la inflamació (hs-CRP) en l'edat adulta primerenca pot estratificar el risc de deteriorament cognitiu. L'IA multimodal que integra dades clíniques, genètiques, biomarcadors, microbioma i imatges pot quantificar el nivell de risc i guiar intervencions.

Curació de Malalties Rares i el Futur de la Medicina

El llibre posa èmfasi en com les malalties rares sovint obren portes a tractaments per a malalties comunes.

• Edició genòmica (CRISPR):
  • El CRISPR permet l'edició precisa de l'ADN. Els avenços inclouen l'edició de bases (canvi d'una sola base) i l'edició prima (inserció de noves seqüències).
  • Aplicacions: S'han obtingut resultats molt prometedors en la reducció del colesterol LDL en assaigs clínics per a la hipercolesterolèmia familiar, la correcció de l'anèmia falciforme, i el tractament de l'angioedema hereditari.
  • Reptes: L'edició de gens "in vivo" (dins del cos) encara està limitada pel seu abast. Els nanopartícules són crucials per a l'entrega precisa de l'ARN missatger (ARNm) o les eines d'edició a les cèl·lules diana.
  • Edició de l'epigenoma: Modifica l'expressió gènica (encesa/apagada) sense canviar directament la seqüència d'ADN, oferint un "ajust" o "gene tuning" més temporal i amb un perfil de seguretat potencialment millorat. S'està investigant per a la reducció del colesterol, l'Alzheimer's i altres malalties.
  • Edició mitocondrial: S'estan fent avenços per editar l'ADN mitocondrial (ADNmt), amb aplicacions potencials per a les malalties mitocondrials i el procés d'envelliment.
  • Ètica i accés: La tecnologia CRISPR planteja qüestions ètiques i d'equitat, especialment pels alts costos. No obstant això, es planteja que existeix una "obligació ètica" d'accelerar la implementació d'aquestes teràpies per a malalties com l'anèmia falciforme.
• Control del Sistema Immunitari:
  • El sistema immunitari és extremadament complex. S'estan fent avenços en la comprensió i manipulació de les cèl·lules immunitàries (cèl·lules T, cèl·lules B, macròfags, etc.).
  • Malalties autoimmunitàries: Es poden curar mitjançant l'enginyeria cel·lular (p. ex., cèl·lules CAR-T que s'han utilitzat amb èxit en el lupus) o la restauració de la tolerància immunitària. Les nanopartícules amb "antígens esquer" poden generar un gran nombre de cèl·lules T reguladores (Tregs) per desactivar les cèl·lules auto-reactives. El fetge també pot ser utilitzat per "ensenyar" les cèl·lules immunitàries a ignorar els autoantígens.
  • Vacunes Universals: S'està treballant intensament en una vacuna universal contra la grip que podria apuntar a tots els subtipus coneguts.
  • Virus d'Epstein-Barr (EBV) i Esclerosi Múltiple (EM): S'ha consolidat la connexió entre la infecció per EBV i l'EM, amb mecanismes de mimetisme molecular. El desenvolupament d'una vacuna contra l'EBV és una prioritat per prevenir l'EM.
• Infeccions i Resistència Antimicrobiana:
  • La IA està revolucionant el descobriment d'antibiòtics. S'han identificat noves classes estructurals d'antibiòtics utilitzant xarxes neuronals gràfiques i IA generativa. També s'estan buscant molècules amb activitat antibiòtica a partir de proteomes d'organismes extints i bases de dades microbianes.
  • La teràpia amb bacteriòfags (fags), que utilitza virus que infecten bacteris, està guanyant interès per tractar infeccions multiresistents als antibiòtics.
  • La metagenòmica (seqüenciació completa de l'ADN d'una mostra) permet una identificació ràpida i imparcial dels patògens (bacteris, virus, fongs, paràsits) i de la seva resistència a antibiòtics, superant els mètodes de cultiu tradicionals que són lents i imprecisos.

El Camí a Seguir

Topol critica el "circ de la longevitat" (clíniques cares, suplements no provats), i subratlla la importància d'un enfocament basat en l'evidència.

• Envelliment Biològic vs. Cronològic: L'envelliment es considera l'acumulació de danys a cèl·lules i molècules. Les "senyals distintives de l'envelliment" s'han ampliat de nou a dotze, incloent-hi la inflamació crònica, el microbioma intestinal i l'eliminació de residus.
• Rellotges Biològics: Diversos "rellotges" (epigenètics, proteòmics, metabolòmics, organístics, immunes) intenten mesurar l'edat biològica. No obstant això, el que realment significa "edat biològica" a nivell individual és incert i no té un "ancoratge" adequat en assaigs clínics. L'enfocament actual continua sent la importància dels factors d'estil de vida.
• Envelliment dels Òrgans: Els estudis han revelat que els òrgans dins d'un mateix individu envelleixen a ritmes molt diferents. L'alcohol, per exemple, accelera l'envelliment del cervell, el ronyó i l'intestí; el tabac afecta múltiples òrgans. Aquesta comprensió suggereix que les futures intervencions anti-envelliment haurien de ser personalitzades i dirigides als òrgans més envellits.
• Rejoveniment Cel·lular i Sistèmic:
  • Reprogramació epigenètica parcial: El treball de Juan Carlos Izpisua Belmonte ha demostrat el potencial de rejovenir cèl·lules i animals sencers. L'ús dels factors de Yamanaka (OKSM) de manera transitòria pot eliminar les signatures epigenètiques de l'envelliment sense que les cèl·lules perdin la seva identitat o es transformin en càncer.
  • "Sang jove": Experiments amb parabiosi (unió quirúrgica de ratolins joves i vells) han suggerit que la sang jove pot rejovenir múltiples òrgans. No obstant això, es necessiten proves més pràctiques i la identificació dels factors responsables. La investigació sobre els factors plasmàtics i el líquid cefaloraquidi joves és prometedora.
  • Cèl·lules senescents ("zombi"): L'eliminació d'aquestes cèl·lules mitjançant fàrmacs senolítics (com dasatinib i quercetina) ha mostrat beneficis en models animals i s'està provant en assaigs clínics per a diverses malalties (fibrosi pulmonar, malaltia renal, Alzheimer's, artrosi).
  • NAD+ i sirtuïnes: Els nivells de NAD+ disminueixen amb l'edat, però no hi ha evidència convincent que els suplements de precursors de NAD+ (NR, NMN) o els activadors de sirtuïnes (com el resveratrol del vi negre) proporcionin beneficis de longevitat.
• Compressió de la Morbiditat vs. Retard de la Morbiditat: El llibre qüestiona la idea que una vida més llarga portarà a una "compressió de la morbiditat" (poc temps amb malalties abans de la mort), suggerint que, de moment, només es pot aspirar a un "retard de la morbiditat".
• Futur Impulsat per la IA: L'IA, amb models com GraphCast per a la predicció meteorològica (99,7% de precisió), pot simular l'èxit en la previsió mèdica. La integració de dades multi-capa (factors clínics, genètics, biomarcadors, microbioma, imatge) amb IA serà essencial per identificar individus d'alt risc i personalitzar les intervencions. La tecnologia per avaluar l'exposició a virus i autoanticossos a partir d'una gota de sang (Infinity Bio) és un exemple de les futures capacitats.

En resum, "Super Agers" del Dr. Topol proporciona una guia exhaustiva i basada en l'evidència sobre els factors que influeixen en l'envelliment i el potencial de la IA per avançar en la ciència biomèdica, promoure la salut i estendre la longevitat. El llibre és una crida a l'acció per a que els individus facin canvis en el seu estil de vida i per a que la societat adopti canvis sistèmics en benefici de la salut de tothom.