La cláusula MFN

Irrupción de la geopolítica en la política sanitaria: política “Nación más favorecida” en Estados Unidos y precios de referencia internacionales

L'informe titulat «Irrupción de la geopolítica en la política sanitaria: política “Nación más favorecida” en Estados Unidos y precios de referencia internacionales» (publicat per Funcas en la seva Sèrie Economía y Sociedad, N.º 114) i elaborat per l'economista Jaume Puig Junoy, analitza l'impacte econòmic i geopolític de la nova política de preus de medicaments impulsada pels Estats Units.

Aquesta política, coneguda com a Nació Més Afavorida (Most Favored Nation, MFN), pretén vincular els preus dels medicaments de marca als EUA als preus (més baixos) que s'apliquen en un conjunt de països desenvolupats (principalment europeus) mitjançant un sistema de Preus de Referència Internacionals (IRP).

1. Lliçons de l'experiència europea amb els Preus de Referència Internacionals (IRP)

• Abrevació de procediments: L'ús d'IRP ha estat una pràctica habitual a Europa des dels anys novanta perquè permet aconseguir rebaixes de preus ràpides a curt termini amb baixos costos de transacció, sense necessitat de desenvolupar grans avaluacions de tecnologies sanitàries (HTA).
• Efectes secundaris i opacitat: A mitjà termini, els IRP generen tendències cap a la convergència internacional de preus i provoquen respostes estratègiques de la indústria farmacèutica, com ara el retard o la renúncia al llançament de nous fàrmacs en països amb preus de referència baixos.
• Generalització de la confidencialitat: Per esquivar els efectes de l'IRP i restablir els preus diferencials, els països i la indústria han recorregut massivament a descomptes i rebaixes confidencials, fent que els preus nets reals siguin inobservables i distanciant-se dels preus oficials de llista o facturació.

2. El diferencial de preus EUA-Europa i el debat del Free Riding

• El discurs del Free Riding global: Als EUA existeix un ampli consens polític bipartidista que interpreta que els elevats preus que paga el mercat nord-americà financen la major part de la I+D global, mentre que la resta del món se'n beneficia sense pagar la seva part justa (global free riding).
• Magnitud real del diferencial: Les dades de facturació mostren que els medicaments de marca sota patent als EUA costen més del doble que als cinc grans mercats europeus (Alemanya, França, Itàlia, Regne Unit i Espanya). En canvi, els preus dels medicaments genèrics són sensiblement més baixos als EUA que a Europa.
• Causa real dels preus elevats als EUA: L'informe sosté que els preus alts als EUA no són només responsabilitat de la resta del món, sinó el resultat de febleses internes del seu propi sistema:
  • Absència de negociació centralitzada o d'exercici del poder de compra en programes com Medicare fins fa poc.
  • Paper de les Pharmacy Benefit Managers (PBM), intermediaris amb incentius perversos que retenen part dels descomptes i no els traslladen completament als assegurats ni copagaments.
  • Manca d'eines transparents d'avaluació del valor terapèutic afegit i la relació cost-efectivitat (HTA) per fixar disposicions a pagar justificades.

3. La política de preus "Nació Més Afavorida" (MFN) als EUA

• Evolució legislativa: La política MFN va ser inicialment proposada en el primer mandat de Donald Trump (2020), frenada pels tribunals i derogada el 2021. La segona administració Trump la va reintroduir el maig de 2025 mitjançant l'Executive Order 14297 i va obrir la negociació d'acords bilaterals confidencials amb 17 grans empreses farmacèutiques.
• Mecanisme de funcionament:
  • Cesta de referència: Inclou països de l'OCDE amb un PIB per càpita igual o superior al 60% del dels EUA.
  • Preu de referència: Es fixa prenent com a límit el segon preu net més baix d'aquesta cesta de països.
  • Canal directament al consumidor: Implementació de plataformes com TrumpRx.gov per oferir descomptes directes de fàrmacs a pacients nord-americans.
  • Incentius i amenaces: Exempció d'aranzels (0%) fins al 2029 per a les empreses que signin els acords i es comprometin a repatriar inversió de I+D i producció als EUA.

4. Impacte esperat a Europa i respostes estratègiques

• Impacte en l'accés i els fàrmacs nous: En la seva aplicació prospectiva a nous medicaments, es preveuen previs d'entrada més alts a Europa, retards en la comercialització als països de referència, o fins i tot decisions de no llançament o restriccions severes en la cobertura pública.
• Escenari del Regne Unit (Estratègia adaptativa): El govern britànic va signar un acord bilateral amb els EUA acceptant augmentar un 25% el preu net dels nous medicaments, elevar el pressupost farmacèutic i pujar el llindar de cost per AVAC del NICE, a canvi d'evitar aranzels i no ser utilitzat com a país de referència directa. Aquest acord implica un elevat cost d'oportunitat en salut per al seu sistema sanitari (NHS).
• Lleis de confidencialitat a la UE: Països com França, Alemanya i Espanya han impulsat canvis legislatius per reforçar la confidencialitat dels preus nets i protegir-se de les comparacions internacionals d'EUA.

5. Recomanacions per a Espanya

1. Geopolítica i dimensió europea: Reconèixer que la política de preus ha passat de ser una eina purament sanitària a una de geopolítica industrial i comercial, exigint una posició europea coordinada i unida davant la pressió dels EUA.
2. Protecció del pressupost sanitari: Evitar que els objectius industrials o comercials carreguin el seu cost sobre el pressupost de salut pública; si es persegueixen fites industrials, s'haurien de finançar amb un fons específic estatal.
3. Confidencialitat dels preus nets: Legislar la reserva i confidencialitat dels preus nets pagats i dels acords de risc compartit per evitar que s'utilitzin com a referència externa.
4. Fixació de preus per valor (HTA): Vincular les primes de preu dels nous medicaments a la demostració d'un valor terapèutic afegit real mitjançant avaluacions econòmiques i clíniques independents.
5. Separació de funcions: Separar clarament l'avaluació tècnica i científica de l'efectivitat i eficiència de la presa de decisions polítiques sobre finançament i preu.

PS. Els mecanismes de l'envelliment explicats per Eric Topol. Les dues teories contraposades. Ara sabem què significa el nostre rellotge epigenètic.

Com millorar la salut?

The Formula for Better Health. How to Save Millions of Lives—Including Your Own 

 El llibre "The Formula for Better Health", escrit per Tom Frieden (antic director dels CDC i comissionat de salut de Nova York), presenta una estratègia sistemàtica per salvar milions de vides mitjançant la millora de la salut pública i personal. L'autor proposa una fórmula central basada en tres passos: See/Believe/Create (Veure/Creure/Crear), argumentant que el fracàs en la salut no sol ser per falta de coneixement, sinó per una execució deficient.

1. Veure l'Invisible (See)

La primera part de la fórmula se centra en el "superpoder" de la salut pública: la vigilància epidemiològica.

• Detectar tendències: Frieden explica com el seguiment de dades pot revelar brots ocults, com el de la tuberculosi resistent a les drogues a Nova York o l'Ebola a l'Àfrica Occidental.
• Identificar toxines: Moltes amenaces són invisibles, com el plom en la pintura i la gasolina, o les partícules de sutge (PM 2.5) a l'aire, que maten milions de persones cada any.
• La "Maledicció de Cassandra": L'autor descriu com la societat sovint ignora les advertències de desastres futurs a causa d'interessos econòmics, normes socials i el descompte hiperbòlic (la tendència humana a prioritzar el plaer immediat sobre la salut futura).

2. Creure en el Progrés (Believe)

Frieden sosté que, per mobilitzar recursos, la societat ha d'abandonar la il·lusió d'inevitabilitat de la malaltia.

• Èxits passats: Cal recordar i celebrar victòries com l'erradicació de la verola per demostrar que el progrés és possible.
• Expansió per fases: En lloc de projectes pilot que no porten enlloc, l'autor proposa una implementació per fases (Fase I), començant en llocs amb líders excel·lents per generar confiança i optimisme abans d'escalar a tot el país.
• Optimisme racional: L'optimisme actua com un catalitzador necessari per mantenir la moral davant de reptes aparentment insolubles.

3. Crear Solucions Efectives (Create)

Aquesta és la part més difícil i requereix acció pràctica i política.

• Organització i Priorització: Frieden recomana utilitzar sistemes de gestió d'incidents per a les crisis i centrar-se en activitats de "Quadrant II" (importants però no urgents), com la prevenció de la hipertensió, per evitar crisis futures.
• Simplicitat, Velocitat i Escala: Les solucions han de ser prou senzilles per ser aplicades massivament. Per exemple, algoritmes de tractament simples per a la hipertensió que qualsevol infermera pugui seguir.
• Comunicació: L'èxit depèn de tenir el missatge correcte, el missatger adequat i l'audiència específica, combatent la desinformació amb transparència i confiança.
• Poder Polític: La salut pública és inherentment política. Cal enfrontar-se a les indústries del tabac, l'alcohol i els aliments processats mitjançant impostos, regulacions i advocacia.

4. La Fórmula aplicada a Tu (Your Health)

El llibre conclou traslladant la fórmula a l'escala individual per maximitzar la longevitat i evitar la demència. Identifica sis factors clau com els més importants per a una vida llarga i saludable:

1. Mantenir la pressió arterial per sota de 120/80 (el factor més crucial).
2. Controlar els lípids (colesterol LDL).
3. Fer activitat física regular (com a mínim 30 minuts, 4 cops per setmana).
4. Nutrició: Reduir el sodi, augmentar el potassi i evitar greixos trans i begudes ensucrades.
5. Dormir prou (més de 7 hores per nit).
6. Evitar el tabac i l'ús nociu d'alcohol i drogues.

Frieden insisteix que la salut pública es fonamental i que les comunitats poden determinar la seva pròpia taxa de mortalitat si tenen la voluntat política d'aplicar aquests principis.

PS. L'Eric Topol parla amb l'autor.

L'envelliment de qualitat

Super Agers.  An Evidence-Based Approach to Longevity

Llibre resumit amb IA.

El llibre "Super Agers" del Dr. Eric Topol ofereix una visió detallada i basada en l'evidència sobre la longevitat i la salut, desafiant les afirmacions exagerades i la pseudociència en aquest camp. Topol és reconegut per la seva experiència personal com a metge i per la seva posició com a expert en els avenços de la salut durant els darrers trenta anys. El llibre suggereix que el secret de la longevitat rau en els avenços científics innovadors, especialment la convergència radical de la intel·ligència artificial (IA) i la biociència.

A continuació, es resumeixen els punts clau del llibre:

L'Era de la Salut i els Seus Factors Modificables (Lifestyle+)

El Dr. Topol defensa que la capacitat de prevenir o endarrerir substancialment les malalties relacionades amb l'edat dependrà en gran mesura de l'atenció als factors d'estil de vida (anomenats "lifestyle+").

• Òmiques i Medicina Individualitzada: El llibre introdueix el concepte d'òmiques, que són les diverses capes d'informació biològica dins de les nostres cèl·lules i teixits, incloent-hi el genoma, l'ARN, les proteïnes, l'epigenètica i el microbioma. Aquesta rica informació biològica és fonamental per definir la nostra singularitat com a individus i constitueix la base per a una medicina individualitzada. Els avenços en la ciència òmica són "impressionants", ja que permeten identificar variants genètiques, diagnosticar càncers precoçment mitjançant "biòpsies líquides" i detectar indicadors de malalties neurodegeneratives o preeclampsia.
• Dieta:
  • Una dieta pobra està vinculada al 22% de totes les morts a 195 països, superant el tabac o el càncer.
  • Aliments ultraprocessats (AUP): Estan associats amb un augment de pes, alteració dels senyals intestí-cervell, malaltia del fetge gras, la majoria de tipus de càncer, trastorns del son, malaltia inflamatòria intestinal, depressió i demència. Un augment del 62% en la mortalitat per totes les causes està lligat a més de quatre porcions diàries d'AUP.
  • Consells dietètics: Llegir etiquetes, evitar additius i sucres afegits/falsos, i comprar aliments frescos al perímetre de les botigues. L'aplicació "Open Food Facts" pot ser útil per verificar la informació dels aliments.
  • Edulcorants no nutritius: Hi ha informes contradictoris. Alguns estudis grans han trobat una associació directa entre el consum de certs edulcorants (aspartam, acesulfam de potassi, sucralosa) i el risc de malalties cardiovasculars i cerebrovasculars, mentre que altres no han trobat evidències convincents de risc.
  • Tipus de greixos: Els greixos insaturats (mono o poliinsaturats) vegetals s'associen amb dades de longevitat més favorables i una reducció substancial del risc cardiovascular i de diabetis tipus 2. La dieta cetogènica, rica en greixos, s'associa amb colesterol alt, risc cardiovascular, "boira cerebral", i pot promoure la malaltia del fetge gras.
  • Alcohol: Tant el consum moderat com l'elevat són perjudicials. El mite sobre els beneficis del vi negre ha estat refutat. Les begudes alcohòliques es classifiquen com a cancerígenes i s'associen clarament amb l'augment de la mortalitat.
  • Carns vermelles i processades: Un estudi recent va concloure que ambdues estan lligades a un petit augment del risc de mortalitat per totes les causes. El canvi d'una dieta rica en carn a una vegetariana podria reduir els gasos d'efecte hivernacle.
  • Dieta saludable: Inclou fruites, verdures, llegums, cereals integrals, fruits secs, llavors, greixos saludables (oli d'oliva, alvocats) i peix gras (salmó, tonyina). L'oli d'oliva s'ha vinculat a una menor mortalitat general i un risc reduït de demència. Una ingesta elevada de fibra (recomanada 30 g/dia) es relaciona amb un 31% menys de malalties cardíaques i un 16% menys de diabetis tipus 2 o càncer de còlon.
  • Dieta Mediterrània: Un assaig controlat amb 7.477 participants va demostrar una reducció del 30% en el risc de mort cardiovascular, atac cardíac o ictus.
  • Nutrició Personalitzada: Un estudi amb 800 participants sense diabetis va establir les bases per a la nutrició personalitzada, demostrant que el microbioma intestinal és un determinant clau de les pujades de glucosa.
• Exercici:
  • L'exercici té beneficis clars per reduir la inflamació. Un minut d'exercici pot "comprar" cinc minuts de vida extra, i l'exercici d'alta intensitat pot augmentar-ho a set o vuit minuts.
  • Passejar: Fins a 9.800 passos diaris es van associar amb protecció contra la demència en un estudi de 78.000 participants del UK Biobank.
  • Cognició: Més de 2.000 informes i 80 assaigs aleatoris han estudiat la relació entre l'exercici físic i la cognició, mostrant un efecte favorable consistent, encara que petit.
  • Entrenament de força/resistència: L'adopció d'entrenament de força regular (4-5 vegades per setmana, 20-30 minuts) és recomanable.
  • Equilibri: La prova d'equilibri amb una sola cama és important; no poder mantenir-se durant 10 segons duplica el risc de mortalitat per totes les causes. Es pot millorar amb la pràctica.
• Son:
  • La irregularitat del son s'associa amb un major risc de mortalitat per totes les causes, cardiovascular i càncer.
  • Dormir menys de sis hores entre els 50 i 60 anys s'associa amb un augment del 30% del risc de demència.
  • La privació de son pot provocar canvis pro-inflamatoris en teixits i hormones.
  • L'apnea del son és una interrupció comuna del son que afecta el 34% dels homes i el 17% de les dones als EUA, i s'associa amb un risc dues vegades més gran de malalties cardiovasculars i metabòliques. El seu diagnòstic i maneig són crucials.
• Determinants Socials de la Salut i Soledat: L'estatus socioeconòmic és un factor de risc independent per a la mortalitat prematura, tan important com fumar o la inactivitat física. La soledat i l'aïllament social estan lligats a un major risc de depressió, ansietat, suïcidi, demència i càncer de pulmó.

Malalties Cròniques i Avancaments Tecnològics

El llibre aborda com els avenços mèdics estan transformant el maneig de les malalties que abans es consideraven incurables.

• Obesitat i Diabetis:
  • Les medicaments GLP-1 (com Ozempic, Wegovy, Mounjaro, Zepbound) han revolucionat el maneig de l'obesitat i la diabetis. Mimetitzen hormones naturals que regulen el metabolisme. S'han demostrat els seus beneficis en malalties cardiovasculars, insuficiència cardíaca amb fracció d'ejecció preservada, fibril·lació auricular, funció renal i apnea del son. No obstant això, comporten efectes secundaris gastrointestinals i pèrdua de massa muscular.
  • El teixit adipós (greix) no només emmagatzema energia sinó que també està implicat en la inflamació de tot el cos, un procés anomenat "meta-inflamació". L'obesitat s'ha reclassificat com una malaltia crònica complexa.
  • La prediabetis és una condició real lligada a un major risc d'infarts, ictus i mort, malgrat la confusió i escepticisme inicials.
  • Les puntuacions de risc poligènic poden ajudar a predir el risc de diabetis tipus 2 en diferents ancestries.
• Malaltia Cardiovascular (Aterosclerosi):
  • És la principal causa de mort a tot el món.
  • La detecció precoç és crucial. Els angio-TC coronaris revelen una alta freqüència de malaltia coronària en persones asimptomàtiques, amb un risc significatiu fins i tot en malalties no obstructives.
  • Factors de risc: Els "Life's Essential 8" de l'American Heart Association inclouen una dieta saludable, activitat física, evitar la nicotina, son saludable, pes saludable, i nivells saludables de lípids, glucosa i pressió arterial. La genètica també hi juga un paper.
  • Les puntuacions de risc poligènic ajuden a determinar el risc individual de malalties cardíaques i poden guiar la decisió d'iniciar el tractament amb estatines.
  • Lípids: El colesterol LDL és un factor clau. Noves drogues com l'olesarsen i els fàrmacs que interfereixen amb l'ARN poden reduir dràsticament els triglicèrids i Lp(a). L'Apolipoproteïna B (apoB) és un predictor de risc més precís que el colesterol LDL en molts casos.
  • Inflamació: La inflamació de tot el cos és un factor clau en l'aterosclerosi. Assaigs clínics amb fàrmacs antiinflamatoris com el canakinumab i la colchicina han demostrat la seva capacitat per reduir atacs cardíacs, ictus i morts cardiovasculars. L'any 2023, la FDA va aprovar Lodoco (colchicina) com el primer fàrmac per tractar la inflamació cardiovascular.
  • Imatge oportunista: L'IA pot utilitzar fotos de la retina o radiografies de tòrax per determinar amb precisió la puntuació de calci de l'artèria coronària i predir el risc d'atac cardíac i ictus.
• Càncer:
  • Es descriuen diverses teories sobre l'origen del càncer (basada en cèl·lules, teixits, o "mala sort").
  • La biologia espacial i les eines d'IA estan transformant la comprensió de l'evolució del càncer, permetent mapes 3D de tumors i el seu microambient. El càncer pot segrestar neurones, vasos sanguinis i fins i tot mitocondris de les cèl·lules T.
  • Avaluació de riscos: L'IA pot identificar individus d'alt risc analitzant registres mèdics electrònics, anàlisis de laboratori, exploracions, puntuacions de risc poligènic i biomarcadors sanguinis emergents. La puntuació de risc poligènic pot guiar la detecció del càncer (p. ex., mamografies, colonoscòpies).
  • Detecció precoç multicàncer (MCED): Les "biòpsies líquides" (anàlisis de sang o altres fluids corporals) busquen evidència microscòpica de càncer. La prova GRAIL Galleri, per exemple, detecta senyals de càncer i localitza la seva font amb IA. No obstant això, la majoria de casos detectats amb Galleri eren en etapes avançades, i encara es necessiten assaigs aleatoris per confirmar el benefici net. Les exploracions de ressonància magnètica de cos sencer per a cribratge massiu no estan recolzades per evidència suficient i poden portar a "incidentalomes" i ansietat.
  • Teràpies dirigides: La caracterització molecular del càncer és vital, ja que moltes mutacions (HER2, BRCA1/2, EGFR, KRAS, etc.) guien els tractaments aprovats.
  • Vacunes personalitzades contra el càncer: Basades en ARN missatger (ARNm) i nanopartícules, poden codificar mutacions cancerígenes per estimular una resposta immunitària dirigida. S'estan mostrant resultats prometedors en assaigs clínics per a melanoma i càncer de pàncrees.
  • Gegants digitals: Els "bessons digitals" podrien utilitzar grans conjunts de dades de pacients amb càncer per predir el tractament òptim.
• Neurodegeneració (Alzheimer's i Parkinson's):
  • Vies del cervell: El cervell té un sistema de neteja de residus (sistema glimfàtic) i vasos limfàtics especialitzats que ajuden a eliminar proteïnes tòxiques. Les micròglies (cèl·lules immunitàries residents) són clau en la interacció amb la resposta immunitària i contribueixen a la neuroinflamació.
  • Alzheimer's: El seu desenvolupament triga dècades. Els biomarcadors en sang (com p-tau-217) són un gran avenç per a la detecció precoç. L'exercici millora la cognició i pot rejovenir les cèl·lules de la micròglia. La dieta alta en AUP augmenta el risc de demència. Els medicaments GLP-1 s'estan investigant pel seu potencial en l'Alzheimer's.
  • Microbioma intestinal i Eix Intestí-Cervell: El microbioma intestinal té un paper fonamental en el desenvolupament de l'Alzheimer's, influint en l'activació microglial i la producció de plaques Aβ i Tau. La manipulació del microbioma (prebiòtics, probiòtics) podria ser una intervenció futura.
  • Parkinson's: No és només un trastorn cerebral, sinó que també afecta el tracte gastrointestinal, amb símptomes que poden precedir les manifestacions motores per dècades. L'α-sinucleïna pot estendre's de l'intestí al cervell. Els biomarcadors en sang són prometedors per a la detecció precoç del Parkinson's. Les drogues GLP-1 han mostrat beneficis en assaigs aleatoris per al Parkinson's.
  • Rejoveniment cerebral: Factors com la proteïna Klotho i el factor plaquetari 4 (PF-4) de la sang han mostrat beneficis cognitius en models animals. Els fàrmacs senolítics (que eliminen cèl·lules senescents) i la neuromodulació amb dispositius són àrees d'investigació activa.
  • Prevenció: Un biomarcador sanguini de la inflamació (hs-CRP) en l'edat adulta primerenca pot estratificar el risc de deteriorament cognitiu. L'IA multimodal que integra dades clíniques, genètiques, biomarcadors, microbioma i imatges pot quantificar el nivell de risc i guiar intervencions.

Curació de Malalties Rares i el Futur de la Medicina

El llibre posa èmfasi en com les malalties rares sovint obren portes a tractaments per a malalties comunes.

• Edició genòmica (CRISPR):
  • El CRISPR permet l'edició precisa de l'ADN. Els avenços inclouen l'edició de bases (canvi d'una sola base) i l'edició primerenca (inserció de noves seqüències).
  • Aplicacions: S'han obtingut resultats molt prometedors en la reducció del colesterol LDL en assaigs clínics per a la hipercolesterolèmia familiar, la correcció de l'anèmia falciforme, i el tractament de l'angioedema hereditari.
  • Reptes: L'edició de gens "in vivo" (dins del cos) encara està limitada pel seu abast. Els nanopartícules són crucials per a l'entrega precisa de l'ARN missatger (ARNm) o les eines d'edició a les cèl·lules diana.
  • Edició de l'epigenoma: Modifica l'expressió gènica (encesa/apagada) sense canviar directament la seqüència d'ADN, oferint un "ajust" o "gene tuning" més temporal i amb un perfil de seguretat potencialment millorat. S'està investigant per a la reducció del colesterol, l'Alzheimer's i altres malalties.
  • Edició mitocondrial: S'estan fent avenços per editar l'ADN mitocondrial (ADNmt), amb aplicacions potencials per a les malalties mitocondrials i el procés d'envelliment.
  • Ètica i accés: La tecnologia CRISPR planteja qüestions ètiques i d'equitat, especialment pels alts costos. No obstant això, es planteja que existeix una "obligació ètica" d'accelerar la implementació d'aquestes teràpies per a malalties com l'anèmia falciforme.
• Control del Sistema Immunitari:
  • El sistema immunitari és extremadament complex. S'estan fent avenços en la comprensió i manipulació de les cèl·lules immunitàries (cèl·lules T, cèl·lules B, macròfags, etc.).
  • Malalties autoimmunitàries: Es poden curar mitjançant l'enginyeria cel·lular (p. ex., cèl·lules CAR-T que s'han utilitzat amb èxit en el lupus) o la restauració de la tolerància immunitària. Les nanopartícules amb "antígens esquer" poden generar un gran nombre de cèl·lules T reguladores (Tregs) per desactivar les cèl·lules auto-reactives. El fetge també pot ser utilitzat per "ensenyar" les cèl·lules immunitàries a ignorar els autoantígens.
  • Vacunes Universals: S'està treballant intensament en una vacuna universal contra la grip que podria apuntar a tots els subtipus coneguts.
  • Virus d'Epstein-Barr (EBV) i Esclerosi Múltiple (EM): S'ha consolidat la connexió entre la infecció per EBV i l'EM, amb mecanismes de mimetisme molecular. El desenvolupament d'una vacuna contra l'EBV és una prioritat per prevenir l'EM.
• Infeccions i Resistència Antimicrobiana:
  • La IA està revolucionant el descobriment d'antibiòtics. S'han identificat noves classes estructurals d'antibiòtics utilitzant xarxes neuronals gràfiques i IA generativa. També s'estan buscant molècules amb activitat antibiòtica a partir de proteomes d'organismes extints i bases de dades microbianes.
  • La teràpia amb bacteriòfags (fags), que utilitza virus que infecten bacteris, està guanyant interès per tractar infeccions multiresistents als antibiòtics.
  • La metagenòmica (seqüenciació completa de l'ADN d'una mostra) permet una identificació ràpida i imparcial dels patògens (bacteris, virus, fongs, paràsits) i de la seva resistència a antibiòtics, superant els mètodes de cultiu tradicionals que són lents i imprecisos.

El Camí a Seguir

Topol critica el "circ de la longevitat" (clíniques cares, suplements no provats), i subratlla la importància d'un enfocament basat en l'evidència.

• Envelliment Biològic vs. Cronològic: L'envelliment es considera l'acumulació de danys a cèl·lules i molècules. Les "senyals distintives de l'envelliment" s'han ampliat de nou a dotze, incloent-hi la inflamació crònica, el microbioma intestinal i l'eliminació de residus.
• Rellotges Biològics: Diversos "rellotges" (epigenètics, proteòmics, metabolòmics, organístics, immunes) intenten mesurar l'edat biològica. No obstant això, el que realment significa "edat biològica" a nivell individual és incert i no té un "ancoratge" adequat en assaigs clínics. L'enfocament actual continua sent la importància dels factors d'estil de vida.
• Envelliment dels Òrgans: Els estudis han revelat que els òrgans dins d'un mateix individu envelleixen a ritmes molt diferents. L'alcohol, per exemple, accelera l'envelliment del cervell, el ronyó i l'intestí; el tabac afecta múltiples òrgans. Aquesta comprensió suggereix que les futures intervencions anti-envelliment haurien de ser personalitzades i dirigides als òrgans més envellits.
• Rejoveniment Cel·lular i Sistèmic:
  • Reprogramació epigenètica parcial: El treball de Juan Carlos Izpisua Belmonte ha demostrat el potencial de rejovenir cèl·lules i animals sencers. L'ús dels factors de Yamanaka (OKSM) de manera transitòria pot eliminar les signatures epigenètiques de l'envelliment sense que les cèl·lules perdin la seva identitat o es transformin en càncer.
  • "Sang jove": Experiments amb parabiosi (unió quirúrgica de ratolins joves i vells) han suggerit que la sang jove pot rejovenir múltiples òrgans. No obstant això, es necessiten proves més pràctiques i la identificació dels factors responsables. La investigació sobre els factors plasmàtics i el líquid cefaloraquidi joves és prometedora.
  • Cèl·lules senescents ("zombi"): L'eliminació d'aquestes cèl·lules mitjançant fàrmacs senolítics (com dasatinib i quercetina) ha mostrat beneficis en models animals i s'està provant en assaigs clínics per a diverses malalties (fibrosi pulmonar, malaltia renal, Alzheimer's, artrosi).
  • NAD+ i sirtuïnes: Els nivells de NAD+ disminueixen amb l'edat, però no hi ha evidència convincent que els suplements de precursors de NAD+ (NR, NMN) o els activadors de sirtuïnes (com el resveratrol del vi negre) proporcionin beneficis de longevitat.
• Compressió de la Morbiditat vs. Retard de la Morbiditat: El llibre qüestiona la idea que una vida més llarga portarà a una "compressió de la morbiditat" (poc temps amb malalties abans de la mort), suggerint que, de moment, només es pot aspirar a un "retard de la morbiditat".
• Futur Impulsat per la IA: L'IA, amb models com GraphCast per a la predicció meteorològica (99,7% de precisió), pot simular l'èxit en la previsió mèdica. La integració de dades multi-capa (factors clínics, genètics, biomarcadors, microbioma, imatge) amb IA serà essencial per identificar individus d'alt risc i personalitzar les intervencions. La tecnologia per avaluar l'exposició a virus i autoanticossos a partir d'una gota de sang (Infinity Bio) és un exemple de les futures capacitats.

En resum, "Super Agers" del Dr. Topol proporciona una guia exhaustiva i basada en l'evidència sobre els factors que influeixen en l'envelliment i el potencial de la IA per avançar en la ciència biomèdica, promoure la salut i estendre la longevitat. El llibre és una crida a l'acció per a que els individus facin canvis en el seu estil de vida i per a que la societat adopti canvis sistèmics en benefici de la salut de tothom.

PS. Països amb menys nens i adolescents. 

Els llibres més inspiradors per aquest estiu

 Avui toca mostrar la selecció d'aquells llibres que són del meu interès i poden ser un bon suggeriment per a l'estiu. Alguns ja els he resumit amb IA al blog, d'altres els he fullejat, uns altres els he escoltat (audiollibres) i alguns els tinc pendents encara. Alguns d'ells són imprescindibles per anar pel món.  La lectura enriqueix l'esperit i ens reconforta.

Ara que FT ha publicat la seva selecció, trobo coincidències amb la meva llista de la part d'economia, no ficció, ciència i medicina. N'he seleccionat només 10, n'hi hauria molts més, però tot té un límit.

The Measure of Progress: Counting What Really Matters, on s'expliquen les dificultats i la importància de mesurar el progrés econòmic en un món en ràpida evolució, especialment amb la creixent digitalització. El llibre argumenta que els marcs de mesura actuals són inadequats per capturar la complexitat de l'economia moderna i fa una crida a un nou marc. Resum amb IA.

The Age of Diagnosis: How Our Obsession with Medical Labels Is Making Us Sicker, un llibre que explora l'obsessió amb les denominacions mèdiques i com està impactant negativament la nostra salut. El resum amb IA.

The Forgotten Sense, The New Science of Smell—and the Extraordinary Power of the Nose. Un llibre sobre l'olfacte, del que en sabem tant poc i que tant va afectar i encara afecta a molta gent que es va quedar sense olorar després de la COVID.

Valuing Health. The Generalized and Risk-Adjusted Cost-Effectiveness (GRACE) Model, Un llibre de Phelps i Lakdawalla que esdevé punt de referència actualitzat per a comprendre el valor de la salut.

Margin over Mission. When Private Equity Owns Your Hospital. Explicació de com el capital-risc als USA entra per la porta dels hospitals sense trucar. Una lectura atenta farà comprendre coses que passen ben aprop.

Super Agers. An Evidence-Based Approach to Longevity Llibre clau per a comprendre la longevitat, què hi contribueix, què l'atura i què es pot fer èticament. El signa Eric Topol, no cal afegir res més. Lectura obligada.

No More Tears: The Dark Secrets of Johnson & Johnson  és investigació exhaustiva sobre les pràctiques internes de Johnson & Johnson (J&J), contrastant la seva imatge pública de confiança i ètica amb una història oculta de pràctiques enganyoses, supressió de dades i priorització dels beneficis sobre la seguretat dels pacients. Resum amb IA 

Rethinking Medications, Truth, Power, and the Drugs You Take. El Dr. Jerry Avorn analitza en profunditat el recorregut dels medicaments des del seu descobriment científic fins al seu ús pels pacients, assenyalant tant els avenços impressionants de la ciència mèdica com les profundes deficiències sistèmiques que impedeixen que aquests medicaments beneficiïn plenament la societat. Resum amb IA.

Els límits de la vida, una novel·la sobre el que som. La seva lectura atrapa. Llegiu sobretot el capítol 5 tantes vegades com calgui, la descripció de la vida cel·lular.  Bona feina de Salvador Macip, i Eduard Martorell i David Bueno. Resum amb IA.

L’art de ser humans és un viatge fascinant a través de les arts, la neurociència i l’educació que redefineix la manera com percebem el món i a nosaltres mateixos. 

El nostre rellotge molecular

 The New Science of Aging Can Predict Your Future

Avui excepcionalment introdueixo un article d'Eric Topol al NYT traduït (per Google). Per guardar i reflexionar. El que està plantejant Topol és radical i modifica el plantejament de Geoffrey Rose, de dalt a baix. Ens caldrà llegir el seu nou llibre, Super Agers, que surt en tres setmanes, per copsar exactament el que proposa.

La nova ciència de l'envelliment pot predir el vostre futur

Opinió | Com viure més saludablement durant més temps - The New York Times

El somni de revertir l'envelliment ha captivat els humans durant segles, i avui la ciència està més a prop que mai d'assolir aquest objectiu. És a dir: encara està bastant lluny.

Això no és per falta d'intentar-ho. Alguns investigadors estan intentant reprogramar les cèl·lules per fer-les biològicament més joves, cosa que s'ha demostrat que inverteix les característiques de l'envelliment en animals més grans. Malauradament, això també pot provocar càncer. Altres investigadors estan estudiant fàrmacs anomenats senolítics, que tenen com a objectiu eliminar les cèl·lules envellides del cos. Tanmateix, també poden destruir altres cèl·lules que els humans necessiten per sobreviure.

Les transfusions de sang de ratolins joves semblen rejovenir els ratolins grans, però les empreses que ofereixen aquest tractament no provat per als humans estan cobrant molt per una teràpia potencialment perillosa. I tot i que alguns entusiastes de la longevitat prenen el fàrmac rapamicina perquè els estudis han demostrat que ajuda els animals a viure més temps, també debilita el sistema immunitari i nos'ha demostrat que funcioni en les persones.

Trobo que aquests esforços són intrigants i val la pena continuar. Però la majoria de la gent no només vol viure fins als 110 anys. Vol allargar el temps que viu lliure de malalties greus, un concepte conegut com a salut. Per això, l'enfocament més sensat és reduir la càrrega de tres grans malalties relacionades amb l'edat: el càncer, les malalties del cor i els trastorns neurodegeneratius, com la malaltia d'Alzheimer. Pot ser menys cridaner, però és més assolible que mai.

S'estima que almenys el 80% dels casos de malalties cardiovasculars, el 40% dels casos de càncer i el 45% dels casos d'Alzheimer es poden prevenir. Fins i tot amb un llarg retard (aquestes malalties poden trigar 20 anys o més a desenvolupar-se), els investigadors han lluitat per definir amb precisió el risc d'una persona amb prou antelació com per intervenir eficaçment. Per descomptat, algú pot fer-se una prova genètica i saber que té un risc més gran de patir la malaltia d'Alzheimer, però de què serveix això si no sap si la malaltia apareixerà aviat, als 95 o no?

En un futur proper, és possible que els metges no només puguin identificar si una persona té un alt risc de patir una malaltia greu relacionada amb l'edat; també poden predir quan és més probable que es manifesti aquesta malaltia i amb quina rapidesa podria progressar. Diversos descobriments recents de la ciència de l'envelliment fan que això sigui cada cop més possible.

Des de la dècada de 2000, els científics han utilitzat la seqüència genètica d'una persona per calcular el seu risc heretat de certes malalties. En els últims cinc anys, la quantitat de dades que el camp mèdic pot recollir sobre la salut d'una persona ha augmentat. Més enllà de les eines tradicionals, com ara els registres mèdics, els resultats de laboratori de rutina i les imatges, els metges poden extreure una sèrie de rellotges biològics que ajuden a fer un seguiment de l'envelliment del cos.

Per exemple, els científics ara poden mesurar milers de proteïnes d'un sol vial de sang per generar el que s'anomenen rellotges d'òrgans proteòmics. Aquests rellotges descoberts recentment poden estimar el ritme d'envelliment del cervell, el cor, el fetge, els ronyons i el sistema immunitari. Aquests rellotges poden revelar, per exemple, si el cor d'una persona envelleix més ràpidament que la resta del seu cos, com un mecànic de cotxes que descobreix que tot funciona com hauria de ser, excepte els frens posteriors. Altres rellotges moleculars poden calcular l'edat biològica d'una persona en comparació amb la seva edat cronològica. El més estudiat és l'anomenat rellotge epigenètic, una lectura de parts del nostre ADN que es poden extreure d'una mostra de saliva. Les noves anàlisis de sang també poden detectar els primers signes de les tres principals malalties relacionades amb l'envelliment.

La superposició de tota aquesta informació biològica amb els avenços recents en intel·ligència artificial permet als proveïdors de salut fer prediccions cada cop més sofisticades sobre la probabilitat d'una persona de desenvolupar una malaltia.

Preneu una persona que vulgui determinar el seu risc de patir la malaltia d'Alzheimer. Ara es pot sotmetre a una anàlisi de sang per a una proteïna que quantifica l'acumulació de placa al cervell associada a la malaltia. Aviat, un metge també podria utilitzar un rellotge d'òrgans proteòmics per avaluar si el seu cervell sembla estar envellint més ràpid que la resta del seu cos o analitzar una foto de la seva retina, una eina emergent que, quan es combina amb la IA, pot ajudar a estimar la probabilitat de desenvolupar la malaltia d'Alzheimer en els propers cinc o set anys. Hi ha proves similars que es poden fer per avaluar el risc de càncer i malalties del cor.

Aquest nivell de coneixement pot donar lloc a una nova manera d'abordar aquestes malalties: vigilància activa combinada amb canvis agressius d'estil de vida. Una persona considerada d'alt risc d'Alzheimer es pot sotmetre a avaluacions regulars i imatges cerebrals mentre pren mesures preventives per reduir el seu risc. Això podria incloure reduir els aliments ultraprocessats, augmentar l'activitat física i abordar qualsevol canvi en la pèrdua d'audició o visió, factors que poden influir en el declivi cognitiu. Els metges també podrien recomanar prioritzar el son, reduir l'alcohol i l'aïllament social o fer-se la vacuna contra el teules, que recentment s'ha demostrat que redueix el risc de demència. Alguns també podrien considerar prendre GLP-1, fàrmacs per a la diabetis i per perdre pes, que semblen reduir la inflamació nociva al cervell i al cos i que s'estan provant en assaigs clínics per prevenir l'Alzheimer.

Reunir aquesta informació mèdica i convertir-la en plans individuals per prevenir malalties cròniques és diferent de l'enfocament actual. Els protocols de detecció del càncer, per exemple, depenen en gran mesura de l'edat d'una persona. Aquí també és on els models d'IA poden beneficiar millor la medicina. Aquests models estan millorant en precisió i raonament i algun dia podrien incorporar dades dels nostres microbiomes intestinals o sistemes immunitaris per fer les prediccions de malalties encara més precises.

Fer-ho bé requerirà més estudi i inversió. No volem agreujar les desigualtats sanitàries fent que aquest tipus d'atenció mèdica només sigui accessible a uns pocs rics. Les reduccions importants de l'administració de Trump en el suport governamental a la investigació mèdica atenuaran aquestes perspectives.

Obtenir una injecció de sang juvenil o prendre l'últim suplement anti-envelliment de moda pot semblar una drecera per a una vida més llarga. Però allargar els anys que la gent viu sense la càrrega de les principals malalties relacionades amb l'edat és el que hauria de ser una prioritat nacional.

El Dr. Eric Topol és professor i vicepresident executiu de Scripps Research. És cardiòleg en exercici de la Clínica Scripps a La Jolla, Califòrnia. Aquest assaig està adaptat del seu proper llibre, "Super Agers: An Evidence-Based Approach to Longevity".

PS. Què cal fer per la prevenció de l'Alzheimer?

PS. La reflexió de Peter Singer sobre el suicidi assistit de Kahneman també es motiu de reflexió al NYT. 

PS. Podcast de la darrera entrevista a Daniel Kahneman

L'embut perfectament dissenyat i la necessària redefinició de les professions sanitàries

The political economy of corporatism in medicine: Self-regulation or cartel management?

When Pathology and Laboratory Medicine Becomes a Commodity and Health Care Becomes Both Its Customer and Owner

Fa més de tres dècades que en Peter Zweifel i en Rein Eichenberger van escriure un article significatiu sobre el corporativisme en medicina. En concret es fixaven en una qüestió que passa sovint desapercebuda, la delegació de les tasques regulatòries del govern en les organitzacions mèdiques. Fonamentalment, se centrava en les qüestions d'accés a la professió, nombre de professionals en formació sanitària especialitzada i tipus, o la definició de les especialitats. Deia que tot plegat, en els set països que analitzava, havia donat lloc a una densitat de metges (número de metges per càpita)que era diferent segons el nivell de corporativisme en medicina del país. I després afegia que un fort corporativisme reduïa l'impacte negatiu d'una major oferta de professionals en els ingressos econòmics dels metges.

Agafem un exempre recent. La setmana passada es va crear una nova especialitat que en diuen de Laboratori Clínic, a partir de la fusió de dues especialitats existents, Anàlisis Clíniques i Bioquímica. L'argumentació és magnífica, 

La evolución tecnológica va a seguir condicionando este tipo de estructuras organizativas en los centros sanitarios de mayor tamaño, donde se forman la mayoría de los especialistas, pero también va a condicionar el trabajo en centros comarcales, que van a requerir de especialistas más polivalentes.

El trabajo conjunto, en cualquiera de estas estructuras organizativas, no solo evita la fragmentación de la atención y el conocimiento, si no que genera el efecto contrario, unificando la atención a los y las pacientes e integrando conocimientos.

Con este proyecto, se persigue de esta forma mejorar la formación de los especialistas en Ciencias de la Salud, a la vez que se facilita la gestión de los recursos humanos en salud.

La tecnologia condiciona l'organització, punt. L'organització acaba rendint-se a la tecnologia. Però si és així, jo em pregunto per què han mantingut l'Anatomia Patològica al marge? L'anàlisi d'ADN circulant fa confluir també amb l'activitat dels patòlegs. Molts països ja ho han fet. I la fusió i redefinició d'especialitats hauria de continuar assenyadament en molts més casos. Ara bé, dir-ne Laboratorio Clínico és un disbarat per als annals de la història de la medicina. Aquest nom no és una especialitat, una disciplina mèdica, és tant sols un tros d'un edifici de l'hospital o d'una organització en general. La disciplina és la Medicina de Laboratori, el nom convencional europeu per aquesta especialitat. I quin hauria de ser el model d'especialitat i d'organització? . Doncs com a exemple mirar cap al Canadà i cap Alberta en particular donaria pistes del que cal fer. Aquesta taula ho resumeix:

Segurament a data d'avui caldria reescriure l'article de Zweifel i redefinir els papers de cadascú. Han passat moltes coses d'ençà d'aleshores. Però n'hi ha una que roman, l'escassetat de metges. I la pregunta que molts es fan, és per què hi ha escassetat?. Doncs que mirin qui decideix les places de forma efectiva, qui accepta que hi hagi determinada oferta i la resposta serà immediata. Molts diuen que el govern no ha planificat, i és cert. Però encara que hagués planificat té delegada la regulació parcialment en comissions de les especialitats i en la comissió nacional, així com els degans d'universitat, i també cal recordar-ho, hi tenim les decisions arbitràries de les comunitats autònomes. Unes comisions que en diuen assessores però que a la pràctica exerceixen com a lobby d'influència determinant i decisor. Mentre no es modifiqui el corporativisme i l'estructura legal que facilita la delegació de la regulació que deia Zweifel no hi haurà solució als problemes d'accés i qualitat a l'assistència per part de la població. 

Fa cinc anys Eric Topol va fer un informe per al NHS sobre com la digitalització modificaria la tasca dels professionals de la salut al NHS. Allà no l'hi han fet massa cas, però aquí ni tant sols hi ha un informe.

Resum. Hi ha un embut perfectament dissenyat. No hi ha el nombre ni tipus de metges que es necessiten per afrontar les tasques i disposar d'un accés digne als serveis. Tot el que observem com a resultat no és un error de planificació del nombre de metges, és exactament tal com s'ha previst que sigui, possiblement per deixadesa.

Hospital de la Santa Creu

La fi de l'expertesa (3)

 Expert Failure

En Plató deia que no s'assoliran avenços en la política fins que un governant esdevingui filòsof o un filòsof esdevingui governant. Si no hi ha algú preparat no hi haurà prosperitat a la república. Estic força d'acord en la necessitat de preparació dels polítics, però ser filòsof no es garantia. El que encara estic més d'acord és amb la necessitat d'aprofitament del talent, sigui del polític o no, sigui en la política o no. I sobre això sabem que hi ha una gran crisi. Els que estan en possessió de la veritat, els sectaris, no necessiten el coneixement ni els experts. I llavors el desaprofitament del talent es generalitza. El llibre que he escollit avui podria titular-se "economia de l'expertesa", i explica prou bé el context de tot plegat.

Resum del llibre amb IA

Aquest llibre, titulat "Expert Failure", explora la problemàtica dels experts en diversos camps, des de la filosofia fins a la ciència forense, passant per l'economia i el dret, tot destacant com poden fallar i quines implicacions tenen aquests errors. L'autor, Roger Koppl, desenvolupa una teoria anomenada "teoria de l'elecció d'informació" per analitzar el comportament dels experts com a actors econòmics, centrant-se en les seves decisions sobre quina informació comunicar.

A continuació, es detallen els punts clau del llibre:

1. Naturalesa i Història del Problema:

• Revisió de la literatura sobre experts: El llibre comença identificant una àmplia literatura sobre experts, dispersa en diverses disciplines, i proposa una taxonomia per classificar les diferents perspectives teòriques. Aquesta taxonomia divideix les perspectives en funció de si es considera que els experts són fiables o no fiables, i si els no experts tenen o no la capacitat d'escollir competentment entre les opinions dels experts. Així, s'estableixen quatre categories teòriques principals.
• Episodis històrics: S'analitzen dos episodis històrics importants relacionats amb el problema dels experts: la tradició socràtica i els testimonis d'experts en el dret. La tradició socràtica és utilitzada per l'autor per mostrar els perills dels experts i l'autocràcia, mentre que la història dels testimonis d'experts en dret posa de manifest com els experts poden ser utilitzats per les parts per donar suport a interessos particulars, en lloc de buscar la veritat.
• Temes recurrents en la teoria d'experts: S'examina el paper del poder, l'ètica, la reflexivitat, el ciutadà ben informat, el control democràtic dels experts, la discussió i l'estructura del mercat. Aquests temes són crucials per entendre com els experts interactuen amb la societat i quines salvaguardes són necessàries per evitar el seu mal ús. Per exemple, es qüestiona la noció del ciutadà ben informat, argumentant que la discussió és un mecanisme més útil per empoderar la ciutadania.

2. Teoria de l'Elecció d'Informació:

• Experts com a actors econòmics: La teoria presentada en el llibre considera els experts com a actors econòmics que trien quina informació divulgar, assumint que no són intrínsecament més honestos o deshonestos que els no experts. Aquesta teoria s'inspira en la teoria de l'elecció pública, que aplica la lògica econòmica a l'anàlisi de les decisions polítiques.
• Definició d'expert: En lloc de definir un expert per la seva experiència, el llibre proposa definir-lo com a qualsevol persona a qui es paga per donar una opinió. Aquesta definició permet mantenir una visió oberta sobre la fiabilitat dels experts i minimitza la idea que els no experts són incapaços.
• La importància de l'estructura del mercat: L'autor destaca que la fiabilitat dels experts i el poder dels no experts depenen de l'estructura del mercat on operen. Es compara la competència amb el monopoli, argumentant que la competència pot millorar la fiabilitat dels experts, mentre que el monopoli pot conduir a comportaments menys fiables. Per exemple, es compara la competència religiosa amb el monopoli religiós, argumentant que el monopoli genera misteri i poca moderació.
• El concepte de "Big Players": S'explora la influència dels "Big Players" en els mercats, especialment en el context dels experts. Els "Big Players" són entitats amb gran poder i influència que poden manipular el mercat per obtenir beneficis propis.

3. La Divisió del Coneixement:

• Coneixement dispers: El llibre enfatitza la idea que el coneixement està dispers en la societat i que ningú té un coneixement complet de com funciona el sistema. Aquesta idea, inspirada en les teories de Friedrich Hayek i Bernard Mandeville, és central en la teoria de l'autor.
• Tipus de coneixement: Es distingeixen diferents tipus de coneixement, com ara el coneixement constitutiu (que guia l'acció i és inherent a la pràctica) i el coneixement especulatiu (teòric i explícit). També es presenta l'acrònim "SELECT" per descriure el coneixement: Synecological, Evolutionary, Exosomatic, Constitutive i Tacit.
• Limitacions de la planificació: La dispersió del coneixement implica que la planificació centralitzada és impossible. Cap entitat pot tenir tot el coneixement necessari per planificar completament un sistema complex com la societat. L'autor argumenta que l'ordre social és emergent i espontani, no dissenyat per una ment central.

4. Casos Específics i Crítica:

• La ciència forense: Es dedica una atenció especial a la ciència forense, mostrant com aquesta àrea, malgrat ser presentada com a objectiva, està plena de biaixos i errors. S'analitzen casos com la identificació d'escriptura a mà, on es critica la falta d'estudis de validació i la influència de les expectatives.
• El complex militar-industrial i l'estat profund: El llibre examina el complex militar-industrial i l'estat profund ("entangled deep state") com a exemples de com els experts poden ser utilitzats per interessos particulars. S'adverteix sobre el perill que la política pública sigui captiva d'una elit científico-tecnològica. El concepte d'"estat profund" és utilitzat per analitzar com les estructures de poder no democràtiques poden influir en les polítiques públiques. L'autor destaca que el complex militar-industrial i l'estat profund són una amenaça per a la democràcia pluralista.
• El cas del "Flexner Report": S'analitza críticament l'informe Flexner sobre l'educació mèdica als Estats Units, destacant la seva discriminació racial i com la uniformització dels criteris educatius pot ser contraproduent. El llibre assenyala que aquest informe va promoure una visió espúria sobre la inferioritat de la població negra i va imposar un model únic d'educació mèdica.
• La qüestió de la monopsoni: S'analitza el concepte de monopsoni (un mercat amb un únic comprador) i com afecta els experts, especialment en àrees com la ciència forense. Es mostra que el monopsoni pot reduir els incentius per a la millora i la fiabilitat dels experts.

5. Implicacions i Conclusió:

• La necessitat de la competència: El llibre conclou que la competència és un mecanisme essencial per millorar la fiabilitat dels experts i empoderar els no experts. La competència impedeix que els experts es converteixin en monopolis i fomenta la innovació i la rendició de comptes.
• L'egalitarisme epistemològic: L'autor defensa un model radicalment igualitari del coneixement, on el coneixement és synecological, evolutionary, exosomatic, constitutive i tacit (SELECT). Aquesta perspectiva contrasta amb visions més jeràrquiques del coneixement i la societat.
• La importància de la reflexió: Es destaca la necessitat de reflexionar sobre el paper dels experts i les seves possibles falles. El llibre argumenta que el problema dels experts és fonamentalment un problema epistemològic i econòmic, no un problema ètic. L'autor advoca per un enfocament crític i reflexiu sobre els experts en tots els camps.

En resum, "Expert Failure" és una anàlisi profunda i crítica del paper dels experts en la societat, explorant els mecanismes econòmics i epistemològics que poden conduir a errors i abusos. El llibre proposa una visió radicalment igualitària del coneixement i defensa la competència com a clau per millorar la fiabilitat dels experts i protegir la societat de les seves falles.

PS. Els metges amb intel·ligència artificial són superats per la intel·ligència artificial sola, Eric Topol al NYT. (?)

Els grans models de llenguatge de les ciències de la vida

Learning the language of life with AI 

El darrer article de  l'Eric Topol a Science és una guia per a l'estat de situació dels models d'IA en ciències de la vida. El resum en IA és aquest:

L'article "Learning the language of life with AI" de Science tracta sobre els avenços recents en la intel·ligència artificial (IA) aplicada a les ciències de la vida, especialment en la comprensió i disseny de biomolècules. L'article destaca el ràpid progrés en aquest camp, des de models d'IA que prediuen l'estructura de proteïnes fins a sistemes multiagent que dissenyen nous anticossos.

Aquí hi ha alguns punts clau de l'article:

• Models de llenguatge de la vida (Large language of life models) (LLLMs): Són models d'IA que, a diferència dels models multimodals com GPT-4, processen dades de diferents capes de la biologia molecular, com ara proteïnes, ARN, ADN i lligands.
• AlphaFold 2: Aquest model va ser un precursor significatiu, ja que va resoldre el problema del plegament de proteïnes, predient estructures 3D per a més de 200 milions de proteïnes.
• Nous models: L'article descriu diversos models recentment desenvolupats, com ara:
  • AlphaFold 3: Preveu l'estructura 3D de complexos de proteïnes, ADN, ARN, molècules petites i lligands.
  • Boltz-1: Un model de codi obert que prediu interaccions biomoleculars amb una precisió semblant a AlphaFold 3.
  • MassiveFold: Permet realitzar càlculs d'AlphaFold en paral·lel, reduint significativament el temps de computació.
  • EVOLVEpro: Un model de llenguatge de proteïnes per a l'enginyeria de proteïnes guiada per IA.
  • PocketGen: Defineix l'estructura atòmica de les interaccions proteïna-lligand.
  • RhoFold i RhoDesign: Per a la predicció de l'estructura 3D de l'ARN i el disseny d'aptàmers d'ARN, respectivament.
  • GET (general expression transformer): Preveu quins gens es transcriuran a ARN en diversos tipus de cèl·lules humanes.
  • Models de llenguatge d'ADN: Prediuen els efectes funcionals de les variacions en les regions codificants i no codificants del genoma humà.
  • MethylGPT i CpGPT: Models per a anàlisis epigenètiques, com l'estimació de l'edat cronològica.
  • SyntheMol: Ajuda a dissenyar i validar nous antibiòtics.
• Single-Cell Similarity (SCimilarity): Identifica un tipus de cèl·lula utilitzant l'anàlisi del veí més proper.
• Sistemes multiagent: Es menciona un sistema anomenat Virtual Lab, que utilitza múltiples agents d'IA amb diferents especialitats per dissenyar nanobodies contra el SARS-CoV-2. Aquest sistema va utilitzar tres LLLMs: AlphaFold-Multimer, Rosetta i ESM.
• Cèl·lula virtual d'IA (AIVC): L'article planteja l'aspiració de construir una AIVC per simular les accions de molècules, cèl·lules i teixits, amb l'objectiu de revolucionar la investigació biomèdica, la medicina personalitzada i altres camps.
• Digitalització de la biologia: Es compara la biologia amb l'enginyeria a causa dels avenços en IA, ja que ara es poden construir i comprendre els components de la vida mitjançant el mètode científic.
• Complexitat de la vida: Tot i el progrés, l'article adverteix que la biologia és extremadament complexa i que la comparació amb màquines o robots pot no ser suficient.
• Disponibilitat de dades: L'article destaca que hi ha una gran quantitat de dades per entrenar models d'aprenentatge automàtic, gràcies a iniciatives com el Projecte Genoma Humà, l'Atles de Cèl·lules Humanes i altres.
• L'Atles de Cèl·lules Humanes ha mapejat 62 milions de cèl·lules i té previst arribar a 1.000 milions, amb la col·laboració de 3.000 científics de 100 països.

En resum, l'article explora com els LLLMs estan transformant la biologia, permetent una comprensió més profunda i precisa dels processos biològics i la capacitat de dissenyar noves eines i solucions en medicina i biotecnologia. L'article també destaca la col·laboració entre agents d'IA i la creixent digitalització de la biologia, alhora que recorda la gran complexitat del llenguatge de la vida.

Narcís Duran

L'accés als medicaments pel càncer

 Access to oncology medicines in EU and OECD countries

Resum amb IA

Aquest document de treball de l'OCDE analitza l'accés als medicaments oncològics als països de la UE i de l'OCDE, destacant les desigualtats i els reptes que afronten els sistemes de salut. El document se centra en tres etapes principals del cicle de vida d'un medicament contra el càncer: l'aprovació reguladora, la fixació de preus i el reemborsament, i l'adopció i la utilització.

Aprovació reguladora

●L'Agència Europea de Medicaments (EMA) és responsable de l'autorització de comercialització a nivell europeu.

●Els medicaments genèrics i biosimilars han de passar per processos d'aprovació específics. Els genèrics són còpies de medicaments de molècules petites, mentre que els biosimilars són còpies de medicaments biològics.

●La legislació farmacèutica proposada per la UE busca accelerar l'autorització de medicaments innovadors.

Fixació de preus i reemborsament

●La majoria dels països de la UE/EEE tenen agències d'avaluació de tecnologies sanitàries (HTA) per informar les decisions de fixació de preus i reemborsament.

●Les decisions de reemborsament es prenen principalment a nivell nacional, però alguns països tenen enfocaments descentralitzats, el que pot crear desigualtats d'accés.

●Els criteris per al reemborsament poden incloure el benefici terapèutic, la necessitat mèdica, la relació cost-eficàcia i l'impacte pressupostari. L'impacte pressupostari dels nous medicaments contra el càncer influeix cada vegada més en les decisions de reemborsament.

●Els acords d'entrada gestionada (MEA) són cada cop més importants per fer front a la incertesa en les decisions de cobertura i preus. Els MEA poden ser financers o basats en el rendiment. Els MEA financers són més utilitzats pels països a causa de la seva facilitat de gestió.

●El temps entre l'autorització de comercialització per l'EMA i la decisió de reemborsament varia molt, des de menys de 100 dies a Alemanya i Suècia fins a més de tres anys a Xipre, Letònia i Lituània.

●Alguns països restringeixen el reemborsament de medicaments contra el càncer a poblacions de pacients més petites que les definides en l'autorització de comercialització.

Adopció i utilització

●Les despeses en medicaments contra el càncer han augmentat considerablement, principalment a causa dels alts preus dels medicaments nous i de l'augment del seu ús.

●L'accés als assajos clínics d'oncologia varia entre els països de la UE.

●Els sistemes d'accés primerenc s'utilitzen per millorar l'accés als nous medicaments contra el càncer, però sovint només beneficien una petita part dels pacients elegibles. Els programes d'accés primerenc poden ser de base poblacional o de pacient designat, sent aquest últim el més comú.

●Els marcs de valor, com ara l'Escala de magnitud del benefici clínic de l'ESMO (MCBS), poden ajudar a racionalitzar les decisions de reemborsament.

●El reemborsament de les proves de diagnòstic complementàries no sempre està vinculat al reemborsament del medicament corresponent, el que pot frenar l'adopció de la medicina personalitzada.

●Les polítiques per fomentar l'ús de genèrics i biosimilars varien entre els països. La substitució de medicaments de marca per genèrics i biosimilars pot comportar importants estalvis.

Conclusions i opcions de política

●Cal accelerar l'avaluació de nous medicaments i ampliar l'ús de MEA per gestionar la incertesa i els impactes pressupostaris.

●S'hauria de dur a terme una avaluació exhaustiva de tecnologies sanitàries per a tots els nous medicaments i extensions a noves indicacions, incloent l'anàlisi del benefici terapèutic i els costos associats.

●Es pot capitalitzar una avaluació conjunta europea de tecnologies sanitàries per agilitzar les decisions de reemborsament i explorar la contractació conjunta transfronterera.

●Cal fer front als obstacles que dificulten l'accés dels pacients als medicaments ja reemborsats i als nous medicaments contra el càncer.

●S'hauria de garantir un pressupost públic adequat, una decisió conjunta de reemborsament d'un medicament amb la seva prova complementària, actualitzacions periòdiques de les guies clíniques i una formació contínua del personal clínic.

●L'accés a medicaments oncològics varia molt entre els països de la UE/EEE/CH.

●Els sistemes d'accés primerenc haurien de passar a un model basat en la població per reduir les desigualtats.

●S'ha d'incentivar l'ús de genèrics i biosimilars.

En resum, el document destaca els reptes per garantir un accés equitatiu i oportú als medicaments contra el càncer a la UE i als països de l'OCDE, i presenta diverses opcions polítiques per millorar la situació.

PS. Els llibres de l'any segons Eric Topol

El llenguatge de la vida

 

L'Eric Topol ens ofereix un resum d'alta qualitat per entendre el moment que viu la ciència mitjançant la intel·ligència artificial. 

Impressionant. Aquesta és la llista de grans models de llenguatge en ciències de la vida (LLLMs):

1. Evo. This model was trained with 2.7 million evolutionary diverse organisms (prokaryotes—without a nucleus, and bacteriophages) representing 300 billion nucleotides to serve as a foundation model (with 7 billion parameters) for DNA language, predicting function of DNA, essentiality of a gene, impact of variants, and DNA sequence or function, and CRISPR-Cas prediction. It’s multimodal, cutting across protein-RNA and protein-DNA design.

   Figure below from accompanying perspective by Christina Theodoris.

2. Human Cell Atlas A collection of publications from this herculean effort involving 3,000 scientists, 1,700 institutions, and 100 countries, mapping 62 million cells (on the way to 1 billion), with 20 new papers that can be found here. We have about 37 trillion cells in our body and until fairly recently it was thought there were about 200 cell types. That was way off—-now we know there are over 5,000.

   One of the foundation models built is Single-Cell (SC) SCimilarity, which acts as a nearest neighbor analysis for identifying a cell type, and includes perturbation markers for cells (Figure below). Other foundation models used in this initiative are scGPT, GeneFormeR, SC Foundation, and universal cell embedding. Collectively, this effort has been called th “Periodic Table of Cells” or a Wikipedia for cells and is fully open-source. Among so many new publications, a couple of notable outputs from the blitz of new reports include the finding of cancer-like (aneuploid) changes in 3% of normal breast tissue, representing clones of rare cells and metaplasia of gut tissue in people with inflammatory bowel disease.

3. BOLTZ-1 This is a fully open-source model akin to AlphaFold 3, with similar state-of-the-art performance, for democratizing protein-molecular interactions as summarized above (for AlphaFold 3). Unlike AlphaFold 3 which is only available to the research community, this foundation model is open to all. It also has some tweaks incorporated beyond AlphaFold 3, as noted in the preprint.

4. RhoFold For accurate 3D RNA structure prediction, pre-trained on almost 24 million RNA sequences, superior to all existing models (as shown below for one example).

5. EVOLVEPro A large language protein model combined with a regression model for genome editing, antibody binding and many more applications for evolving proteins, all representing a jump forward for the field of A.I. guided protein engineering.

6. PocketGen A model dedicated to defining the atomic structure of protein regions for their ligand interactions, surpassing all previous models for this purpose.

   

7. MassiveFold A version of AlphaFold that does predictions in parallel, enabling a marked reduction of computing time from several months to hours

8. RhoDesign From the same team that produced RhoFold, but this model is for efficient design of RNA aptamers that can be used for diagnostics or as a drug therapy.

9. MethylGPT Built upon scGPT architecture, trained on over 225,000 samples, it captures and can reconstruct almost 50,000 relevant methylation CpG sites which help in predicting diseases and gauging the impact of interventions (see graphic below).

   

10. CpGPT Trained on more than 100,000 samples, it is the optimal model to date fo predicting biological (epigenetic) age, imputing missing data, and understanding biology of methylation patterns.

11. PIONEER A deep learning pipeline dedicated to the protein-protein interactome, identifying almost 600 protein-protein interactions (PPIs) from 11,000 exome sequencing across 33 types of cancer, leading to the capability of prediction which PPIs are associated with survival. (This was published 24 October, the only one not in November on the list!)

Al KBR, Cartier-Bresson

I per aquí aprop, mentrestant anem venent privadament la recerca inicial finançada públicament i perdem l'oremus, mentre alguns se n'aprofiten. Desgavell perfectament dissenyat.