The multiomics blueprint of the individual with the most extreme lifespan
A continuació, es presenta un resum amb IA de l'article centrat en el cas de M116, la persona amb la longevitat més extrema (Maria Branyas, 117 anys, la superàvia catalana). La hipòtesi del desacoblament d'envelliment i malaltia en supercentaris és la gran contribució que fan els autors. Caldrà seguir-la en el futur en altres estudis i comparar-la amb la compressió de la morbiditat.
L'article, titulat "The multiomics blueprint of the individual with the most extreme lifespan", caracteritza la perspectiva multiòmica (genoma, transcriptoma, metaboloma, proteoma, microbioma i epigenoma) de l'humà amb la longevitat més extrema. Aquest estudi investiga la dualitat que presenten els supercentenaris: tot i tenir una edat avançada, mantenen una salut relativament bona.
L'individu estudiat, M116, era una dona caucàsica nascuda el 4 de març de 1907, i va ser la persona viva verificada més vella del món des del 17 de gener de 2023 fins a la seva mort el 19 d'agost de 2024, assolint l'edat de 117 anys i 168 dies. M116 no va patir malalties prevalents associades a l'edat, com el càncer o malalties neurodegeneratives, tot i que tenia patologies cròniques com bronquièctasis i artrosi.
I. Característiques d'Envelliment Avançat
El quadre emergent de M116 mostra una coexistència de marcadors típics d'edat extremadament avançada juntament amb trets de salut preservada. Els marcadors d'edat avançada inclouen:
- Telòmers escurçats (Telomere Attrition): M116 va exhibir la longitud mitjana de telòmers més curta entre tots els voluntaris sans, amb amb prou feines 8 kb. També va mostrar un 40% de telòmers curts (per sota del percentil 20). Curiosament, això no va ser un predictor de malalties lligades a l'edat com la diabetis o la neurodegeneració en el seu cas, suggerint que es comporta més com un rellotge cromosòmic.
- Hematopoesi Clonal (CHIP): Es va trobar que M116 presentava un genotip CHIP (hematopoesi clonal de potencial indeterminat), definit per una mutació en el factor d'empalmament d'ARN SF3B1 i dues mutacions diferents en la demetilasa d'ADN TET2. Tot i que aquestes mutacions predisposen a malignitats i malalties cardiovasculars, la supercentenària no va patir cap procés tumoral ni trastorn cardiovascular.
- Població de Cèl·lules B envellides: Es va observar la presència d'un cúmul expandit de cèl·lules B associades a l'edat (ABCs), una subpoblació que s'acumula amb l'edat i contribueix a un ambient proinflamatori.
- Proporcions de Cèl·lules T: En comparació amb grups més joves, M116 va mostrar la dominància de cèl·lules T efectores i de memòria (particularment citotòxiques), i els valors més alts de poblacions de cèl·lules T senescents (CD28−/CD57+) i els més baixos de cèl·lules T naive.
II. Trets Associats a la Salut i Longevitat Excepcional
Els resultats multiòmics associen l'absència de malalties típiques de l'edat amb factors protectors:
1. Genòmica i Variants Resilients
L'estudi va identificar variants genètiques rares (amb una freqüència al·lèlica inferior a 0.015 a les poblacions europees) que podrien contribuir a la seva longevitat excepcional.
- Variants Homozigòtiques Rares: Es van identificar set variants homozigòtiques rares que no es van trobar en poblacions de control europees, afectant gens com DSCAML1 (funció immune i retenció cognitiva) i el clúster protocadherina alfa (PCDHA1-9) (salut cerebral i malalties cardíaques).
- Funcions Enriquides: Les categories funcionals més enriquides afectades per les variants rares estaven relacionades amb el sistema immunitari (p. ex., "resposta a bacteri," "vigilància del càncer"), la funció cardíaca i el metabolisme del colesterol, i la neuroprotecció (p. ex., NSUN5 i TTBK1).
- Funció Mitocondrial Robusta: Tot i l'edat, M116 va presentar variants en gens mitocondrials. Les cèl·lules de la seva sang van mostrar una funció mitocondrial robusta, amb un potencial de membrana mitocondrial i nivells de superòxid iònic fins i tot superiors als observats en dones més joves.
- Gens de Longevitat Coneguts: M116 presentava un genotip homozigot associat a una major longevitat per als gens RABGAP1L, TMEM43, LSM3 i SOX6. També exhibia el genotip GG per a APOE (oposat a l'al·lel A associat a malalties relacionades amb l'envelliment).
2. Metaboloma i Proteòmica (Metabolisme Eficient)
L'anàlisi de la sang de M116 va revelar un perfil metabòlic extremadament saludable:
- Metabolisme Lipídic Eficient: M116 va exhibir un dels metabolismes lipídics més eficients reportats. Això s'evidenciava pels nivells extremadament baixos de VLDL-colesterol i triglicèrids, i un nivell molt alt de HDL-colesterol ("colesterol bo"). Aquest tret es vincula amb una longevitat estesa i l'absència de demència.
- Baixos Nivells d'Inflamació: Els marcadors inflamatoris sistèmics (GlycA i GlycB) estaven en nivells baixos, cosa que suggereix una resposta de fase aguda mínima i una inflamació de grau baix, consistent amb un perfil cardiometabòlic favorable.
- Proteòmica: L'anàlisi de vesícules extracel·lulars (ECVs) va indicar un transport augmentat de lípids i colesterol, una remodelació millorada de lipoproteïnes i una major desintoxicació oxidant/resposta a l'estrès oxidatiu, suggerint mecanismes protectors que contribueixen a un envelliment saludable.
3. Microbioma (Rejovenit)
La composició del microbioma fecal de M116 suggeria una major probabilitat d'una vida llarga i saludable.
- Alta Diversitat: M116 va mostrar una diversitat alfa (dins la mostra) més alta que la mitjana de la població femenina control.
- Abundància de Bifidobacterium: Es van observar nivells elevats del fílum Actinobacteriota, principalment a causa de l'augment de Bifidobacteriaceae (gènere Bifidobacterium). Això contrasta amb el declivi típic d'aquest bacteri amb l'edat, però s'ha reportat en centenaris i supercentenaris.
- Efecte Probiòtic: Bifidobacterium és un bacteri beneficiós associat a respostes antiinflamatòries i a la producció d'àcids grassos de cadena curta, cosa que s'alinea amb els baixos nivells d'inflamació i el perfil lipídic saludable de M116. La supercentenària ingeria uns 3 iogurts diaris, una possible intervenció dietètica que podria haver afavorit el creixement d'aquest bacteri.
4. Epigenoma (Edat Biològica Jove)
L'epigenoma de M116 va proporcionar un indici clau de la seva longevitat.
- Rellotges Epigenètics: M116 va exhibir una edat biològica molt més jove que la seva edat cronològica real en les tres mostres de teixits analitzades, calculada utilitzant sis rellotges epigenètics diferents.
- Rellotge de DNA Ribosòmic (rDNAm): Aquesta anàlisi independent va confirmar la deceleració de l'edat biològica, mostrant una diferència de 23.17 anys més jove que l'edat cronològica.
- Protecció de Repeticions d'ADN: A diferència de l'envelliment típic (que implica una pèrdua de metilació), M116 va retenir els CpGs hipermetilats en seqüències repetitives (LINE-1, ALU i ERV), fins i tot a nivells més alts que molts individus més joves. Es creu que mantenir aquestes seqüències epigenèticament silents podria conferir un avantatge associat a una longevitat saludable.
Conclusió General
Aquests descobriments suggereixen que la longevitat humana extrema pot estar caracteritzada pel desacoblament de l'envelliment i la malaltia. M116 presentava simultàniament les marques moleculars d'una edat molt avançada (telòmers curts, CHIP, cèl·lules B envellides) i un ambient tissular funcional i (epi)genèticament preservat (variants protectores, metabolisme eficient, microbioma antiinflamatori, envelliment epigenètic alentit).
L'extrapolació d'aquests resultats a la població general requereix cohorts més grans i estudis longitudinals per dissenyar possibles intervencions contra l'envelliment.
