Nirvis (2)

 High drug prices are not justified by industry’s spending on research and development

Les dues retòriques per justificar els preus alts dels medicaments són: cal recuperar la inversió en recerca, i cal relacionar el preu amb el valor que aporten. La primera d'aquestes dues retòriques és la que s'explica a un article de BMJ. Són dades conegudes mostrades d'una altra manera. A la meva conferència a la Reial Acadèmia de Medicina del novembre passat ja ho vaig reflectir. La segona retòrica, la del valor, també apareix d'esquitllada a l'article, però sens dubte és el tema que es vol enfatitzar en aquest moment. 

El relat dels preus alts per recuperar inversió ja sap tothom que no se sosté per enlloc, i no cal donar-hi més voltes. I quan entrem en la retòrica del valor aquí hi podem trobar de tot, regles de rescat incloses. Per tant entrem a un camp minat, terres fangoses i sense cap concreció d'on anirem a parar.

Al final donen recomanacions al govern:

• Making national patent systems more stringent to avoid rewarding chemical novelty and inventiveness independent of added therapeutic value

• Clear communication by public health authorities to lay out health needs focused research and development priorities and the strategic use of public research funding to support them

• Smarter allocation of public research funds with retention of (partial) ownership that can be leveraged to pursue public health objectives, including affordable pricing

• Raising evidence standards for market authorisation by requiring companies to conduct comparative clinical trials designed to establish added therapeutic value whenever possible, and

• Reforming pricing and reimbursement systems to reward companies that develop drugs that deliver clinical benefit and discourage me-too and evergreening strategies

Llegiu-vos l'article i guardeu-lo. S'apropen els medicaments per l'hemofília i en sentirem a parlar dels seus preus i de l'impacte pressupostari. L'argument no serà la recerca, serà el valor que pressumptament aporten. Veig nirvis per totes bandes.

Banksy

Pharma returns

Measuring the return from pharmaceutical innovation 2018

Key findings for top 12 biopharma companies in the Deloitte study.

• R&D returns have declined to 1.9 per cent, down from 10.1 per cent in 2010 - the lowest level in nine years
• Returns have been impacted by the growing cost of bringing a drug to market which now stands at $2,168 million – almost double the $1,188 million recorded in 2010
• Forecast peak sales have declined from last year to $407 million – less than half the 2010 value of $816 million

The growing cost of new drugs includes buying companies for their research (outsourcing research) instead of "producing" R&D within the company. The report will not tell you this minor observation.
Last February I said :

In drug industry the probability of R&D failure is 90.4%. We all know that in the drug costs we are paying also for failures, but we easily forget the figure.

You'll not find any reference to this minor issue. Is there any profitable industry with such a failure rate?

Caro Emerald

Medicine trends

The future of medicine

A new supplement in Nature explains the main trends in Medicine. It is really helpful to have a quick look focused on those approaches that are the more promising for the next future. From the issue, I would pick one article: A CRISPR edit for heart disease, A one-off injection to reduce the risk of cardiovascular disease is now a prospect thanks to advances in gene editing.This is amazing, it changes current perspectives on the first cause of death worldwide (18 million people per year).

 In 2014, Musunuru and his team showed that more than half of Pcsk9 genes in the mouse liver could be silenced with a single injection of an adenovirus containing a CRISPR–Cas9 system directed against Pcsk9. This led to a roughly 90% decrease in the level of Pcsk9 in the blood and a 35–40% fall in blood LDL cholesterol⁴. Next, they used a mouse engineered to contain human liver cells, and tuned the CRISPR–Cas9 payload to target human PCSK9⁵. The team succeeded in showing that the human gene can also be switched off.

This is changing the focus of drug research, and a recent article explains the new approach.  Let's see if finally delivers what they say.

Fasten seat belts (3)

My former posts (1) and (2) alerted about the end of drug pricing as we have known and the begining of an opaque world where nobody knows how much money is involved in getting the value of a specific drug, except the manufacturer. The rationale for that are the confidential agreements between governments and drug firms. Up to now have been seven risk-sharing agreements, and beyond these, central government has set up additional five agreements. This latter agreements are really open-ended budgetary ceelings because it is difficult to estimate when the maximum amount is reached. This is precisely what it is explained by the official in charge of this issue in the journal.
Therefore we have changed the pricing system for an opaque open-ended budgetary ceeling system. It sounds incredible, but that's how it is. I can't believe that nobody worries about it.

PS. Genes and behaviour, on TE. I posted the initial research three years ago in this blog.

Stratified medicine in Europe

Stratified medicine in European Medicines Agency licensing: a systematic review of predictive biomarkers

The potential of predictive biomarkers for the development of stratified medicine has been highlighted for more than a decade. The current situation is very concrete. In Europe, EMA has accepted 49 biomarker-indication-drug combinations over 16 years, mostly used in cancer and as a predictive of drug efficacy, and in a minor scale of drug toxicity (4 cases).
These data confirm that currently the new wave of "personalised" or stratified medicine is really minor, although the investments and return expectations are huge.

Given the large body of literature documenting research into potential predictive biomarkers and extensive investment into stratified medicine, we identified relatively few predictive biomarkers included in licensing. These were also limited to a small number of clinical areas.

 Just released

Què hem de fer?

Using Market-Exclusivity Incentives to Promote Pharmaceutical Innovation

Sabem que la indústria farmacèutica investiga, però també que els medicaments que s'aproven cada vegada són menys, i generen més controvèrsia. Aquest article del NEJM ens diu el que s¡ha fet en termes d'incentius per a promoure la recerca i els dubtes raonables sobre el que s'ha assolit. Conclusió:

Although use of market-exclusivity incentives to promote pharmaceutical innovation has potential benefits, future legislative efforts aimed at encouraging investment in drug research and development should be more precisely designed to avoid waste and misuse, and they should be linked to demonstration of positive public health outcomes. Without these limitations, making exclusivity incentives available to pharmaceutical manufacturers may not be worth the potential risks to public health.

Extendre el termini de la patent pot ser contraproduent. Cal evitar el malbaratament. I això es relaciona amb el que deia fa uns dies, massa incentius provoquen que els errors els paguem molt cars.

Ps. Record de Juan Gris a Christie's 28m de $

Lliçons sobre política farmacèutica (3)

Regulation, Innovation and Competition in Pharmaceutical Markets

Si voleu un llibre introductori que descriu amb precisió el mercat farmacèutic aquesta és l'opció del moment. Els conceptes habituals necessaris per moure's bé en aquest entorn són explicats amb tots els detalls.

M'ha interessat especialment el tema de pagar per retardar l'entrada dels genèrics, els acords de pagament invers, perquè s'explica amb tota claredat una pràctica vergonyosa de la indústria que ja coneixia però que em faltaven peces.

Es tracta d'això:

‘reverse payment’ patent settlement agreements (also called pay-for-delay settlements), because they provide for the patentee to pay the alleged infringer, rather than the opposite (considering the standard expectation that a defendant would pay a plaintiff to settle), with the aim of delaying its market entry. In other words, in its typical scheme, the brand-name drug pharmaceutical company enters into an agreement with the generic competitor to settle the dispute and to limit its market entry in return for a transfer of value.1 Such transfer can take different forms, including either a direct monetary payment or another form of valuable agreement (eg an authorised licensed entry at a specific date, distribution agreements, favourable terms in a side deal in which the originator company grants a commercial benefit to the generic company), or both. 

Aquest és l'índex del llibre: 

Introduction 1

I. The Different Faces of Pharmaceutical Markets 1

PART I

1. Regulating Entry 15

I. The Main Features of Pharmaceutical Markets: The Supply Side and the Demand Side 15

II. The Product Life Cycle and the Costs of Innovation 20

III. The Access to the Market: Regulatory Approaches 23

A. The European Regulatory Framework 23

B. The US Regulatory Framework 27

IV. Concluding Remarks 33

2. Regulating Exclusivity 34

I. The Interplay between Regulatory Exclusivities and Intellectual Property Rights 34

II. Intellectual Property Rights in the Pharmaceutical Industry: An Overview on the Role of Patents 35

III. EU Supplementary Protection Certificate and US Patent Term Restoration 41

IV. Regulatory Exclusivity 48

V. Research and Bolar Exemptions 52

VI. Exhaustion Doctrine and Parallel Trade 59

VII. Concluding Remarks 63

3. Regulating Prices 64

I. Pharmaceutical Pricing and Reimbursement Systems in Europe 64

II. The US System 70

III. Concluding Remarks 76

viii Contents

PART II

4. Competition Law Enforcement in Pharmaceutical Markets: An Introduction 79

I. EU and US Antitrust Rules: An Essential Overview 79

II. Antitrust Enforcement in the Pharmaceutical Sector 87

III. Market Definition 95

IV. Concluding Remarks 100

5. Reverse Payment Patent Settlements 102

I. The Recurrence of Reverse Payment Patent Settlements in Pharmaceutical Markets 102

II. Reverse Payment Patent Settlements in the United States 105

A. Earlier Case Law and the Actavis Ruling 105

B. Critical Issues after Actavis 109

C. Further Developments 113

III. EU Case Law on Reverse Payment Patent Settlements 119

A. Lundbeck 120

B. Generics 123

IV. Comparative Analysis 127

A. Legal Frameworks 127

B. The Antitrust Assessment 129

V. Concluding Remarks 134

6. Product Hopping 136

I. Pharmaceutical Product Reformulations 136

II. Product Hopping before US Courts 140

III. The EU Experience 146

IV. The Antitrust Assessment of Product Reformulation 151

V. Concluding Remarks 155

7. Excessive Drug Pricing 157

I. The Resurgence of Excessive Pricing Cases in the Pharmaceutical Sector 157

II. Excessive Pricing under EU Competition Law 161

A. Aspen 165

III. The US Approach 169

IV. The Role of Antitrust Enforcement on Excessive Drug Prices 176

V. Concluding Remarks 178

PART III

8. Further Interactions: Pharmaceutical Markets, Intellectual Property and Human Rights 183

I. The Right to Health and Access to Medicines and the Relationship with Intellectual Property Rights: An Overview 183

II. Compulsory Licensing 191

III. Concluding Remarks 196

9. Public Health and Public Interest in Competition Law 198

I. Public Health and Competition Law 198

II. Competition Law and Non-competition Interests 203

III. Concluding Remarks 208

Conclusion 209

Bibliography 213

Index 233

Pharma, big pharma (8)

 Drug Truths: Dispelling the Myths About Pharma R & D

This book answers the questions about the process and costs of pharmaceutical R & D in a compelling narrative focused on the discovery and development of important new medicines. It gives an insider's account of the pharmaceutical industry drug discovery process, the very real costs of misperceptions about the industry, the high stakes--both economic and scientific--of developing drugs, the triumphs that come when new compounds reach the market and save lives, and the despair that follows when new compounds fail. In the book, John LaMattina, former president of Pfizer Global Research and Development, weaves themes critical to a vital drug discovery environment in the context. This is a story that Dr. LaMattina is uniquely qualified to tell.

TABLE OF CONTENTS

PART I A MATTER OF THE HEART 1

CHAPTER 1 CHOLESTEROL DRUGS ARE UNNECESSARY 3

CHAPTER 2 INDUSTRY IS MORE INTERESTED IN "ME-TOO" DRUGS THAN IN INNOVATION 13

CHAPTER 3 IT TAKES INDUSTRY TOO LONG TO DISCOVER NEW DRUGS 23

PART II THE ROLE OF PHARMACEUTICAL R&D IN HEALTH CARE 39

CHAPTER 4 DRUGS ARE DISCOVERED BY ACADEMIA 41

CHAPTER 5 NEW MEDICINES ADD COSTS BUT LITTLE BENEFIT 50

CHAPTER 6 BIG PHARMA HAS FAILED AND SHOULD LEARN FROM BIOTECH SUCCESS 59

PART III THE PROFIT MOTIVE 69

CHAPTER 7 THE INDUSTRY INVENTS DISEASES 71

CHAPTER 8 NEW DRUGS ARE LESS SAFE THAN TRADITIONAL MEDICINES 79

CHAPTER 9 INDUSTRY SPENDS MORE ON ADVERTISING THAN ON R&D 91

CHAPTER 10 INDUSTRY DOES NOT CARE ABOUT DISEASES OF THE DEVELOPING WORLD 100

PART IV THE FUTURE 109

CHAPTER 11 BIG PHARMA'S DAY HAS PASSED 111

CHAPTER 12 FINAL REFLECTIONS 122

Aquí teniu un resum detallat del llibre "Drug Truths: Dispelling the Myths About Pharma R&D" de John L. LaMattina.

El llibre, escrit per John L. LaMattina, Ph.D., i publicat per John Wiley & Sons, Inc. el 2009 (amb copyright del 2008), té com a objectiu dissipar els mites sobre la R&D farmacèutica. Intenta respondre preguntes com quin valor aporten els nous medicaments a la societat, d'on provenen, quina innovació aporta la "Big Pharma" i com s'avaluen els riscos i beneficis dels medicaments. El llibre busca oferir un relat intern del procés de descobriment de fàrmacs a la indústria, destacant els costos de les percepcions errònies, els alts riscos (econòmics i científics), els èxits en el llançament de nous compostos que salven vides i la decepció quan fallen. LaMattina espera que el llibre ampliï les perspectives dels lectors sobre la importància de la feina en R&D farmacèutica.

El llibre s'estructura en quatre parts principals:

• PART I: Qüestió del cor
• PART II: El paper de la R&D farmacèutica en l'atenció sanitària
• PART III: El motiu del lucre
• PART IV: El futur

Part I: Qüestió del cor Aquesta part se centra en les contribucions de la R&D farmacèutica respecte al colesterol i les malalties cardíaques. S'esmenta la hipòtesi científica intrigant que la infecció per Chlamydia pneumoniae podria tenir un paper en el desenvolupament de malalties de les artèries coronàries, tot i que estudis posteriors no van confirmar el benefici dels antibiòtics per a la prevenció secundària d'esdeveniments cardíacs.

• Capítol 1: Els medicaments per al colesterol són innecessaris Aquest capítol refuta la idea que els medicaments per al colesterol no són necessaris. Es descriu l'estudi LRC-CPPT, que va demostrar per primera vegada que la reducció del colesterol total i LDL amb colestiramina tenia un impacte directe en la reducció de malalties cardíaques. Es relata la descoberta de la compactina per Akira Endo, un inhibidor de l'enzim HMG-CoA reductasa, que va obrir la via a les estatines. Es discuteix l'assaig ENHANCE amb Vytorin (ezetimibe més simvastatina) en pacients amb hipercolesterolèmia familiar heterozigòtica (HeFH), que va mostrar una major reducció del colesterol LDL amb la combinació però cap diferència en l'aterosclerosi de l'artèria caròtida després de 2 anys, malgrat la reducció del LDL. Aquest resultat va generar especulació i articles de premsa que qüestionaven el valor dels medicaments per al colesterol. El llibre conclou que els medicaments per al colesterol són necessaris per reduir les malalties cardiovasculars.

• Capítol 2: La indústria està més interessada en fàrmacs "jo també" que en la innovació Aquest capítol explora el mite dels fàrmacs "me-too" o de seguiment. Un anàlisi va identificar 72 noves classes terapèutiques i 235 fàrmacs de seguiment aprovats als EUA entre 1960 i 2003. El llibre utilitza la història de Lipitor com a exemple d'un fàrmac de seguiment (la cinquena estatina al mercat) que va resultar ser molt important. Es detalla com Pfizer, malgrat un pressupost de R&D modest als anys 80, va invertir en recerca cardiovascular, inicialment centrada en la hipertensió, que va portar a Norvasc i Cardura. Quan van desenvolupar atorvastatin (Lipitor), es va demostrar que tenia una capacitat de reducció del LDL especialment alta. Es destaca la importància dels estudis de Fase 4 (post-aprovació), que sovint van més enllà dels requisits de la FDA per demostrar plenament el valor d'un medicament. Els estudis de Fase 4 amb Lipitor, com TNT, CARDS i ASCOT-LLA, que van implicar desenes de milers de pacients i una inversió de més de 800 milions de dòlars per part de Pfizer, van canviar la pràctica mèdica, demostrant els beneficis de la reducció intensiva del LDL en diverses poblacions (malalts coronaris estables, diabètics tipus 2, pacients hipertensos amb colesterol moderat). Es suggereix que Lipitor pot tenir efectes pleiotròpics addicionals a la simple reducció de lípids. La història de Lipitor il·lustra que un fàrmac de seguiment pot ser molt important.

• Capítol 3: La indústria triga massa temps a descobrir nous fàrmacs Aquest capítol aborda la percepció que el procés de descoberta de fàrmacs és massa lent. Es descriu breument el procés que culmina en la presentació d'una New Drug Application (NDA) a les agències reguladores, que conté una gran quantitat d'informació i sovint requereix aclariments o estudis addicionals. El capítol aprofundeix en la història del desenvolupament de torcetrapib, un inhibidor de la proteïna de transferència d'èsters de colesterol (CETP), basat en la hipòtesi que l'augment del colesterol HDL podria ser anti-aterogènic. El projecte va començar el 1991 a Pfizer i va ser extremadament desafiant trobar un petit molècula capaç d'inhibir aquesta gran proteïna. Es van tamisar centenars de milers de molècules i sintetitzar moltes altres, sense èxit inicialment. Un canvi simple (dissoldre compostos en oli d'oliva) va permetre provar-los en animals i demostrar augments sense precedents del colesterol HDL. El desenvolupament d'una formulació viable per a ús clínic va ser un repte important, resolt amb la tècnica de dispersió assecada per aspersió (SDD), una novetat en la indústria en aquell moment. Els primers estudis en humans (Fase 1/2) van mostrar efectes profunds sobre els perfils lipídics, augmentant el HDL i reduint el LDL. L'interès en torcetrapib va ser alt, sent vist com potencialment revolucionari. El programa de Fase 3 de torcetrapib/atorvastatin (T/A) va ser el més car mai realitzat a Pfizer i potser a tota la indústria, amb un cost esperat de 800 milions de dòlars. Malgrat els resultats positius sobre els lípids, la FDA requeria estudis d'esdeveniments cardiovasculars a llarg termini (estudis d'outcome), ja que el HDL no era un marcador subrogat establert per a malalties cardíaques de la mateixa manera que el LDL. El programa de Fase 3 incloïa estudis d'imatge (ecografia carotídia i IVUS coronària) i un estudi massiu de morbiditat i mortalitat, ILLUMINATE, amb més de 15.000 pacients seguits durant una mitjana de 4,5 anys. No obstant això, el novembre de 2006, l'assaig ILLUMINATE es va terminar prematurament perquè un consell de monitorització de dades (DSMB) va observar un desequilibri en la mortalitat per totes les causes, més alta en el grup T/A. Aquesta història demostra que el descobriment i desenvolupament de nous medicaments és un procés llarg i costós (centenars de milions de dòlars) que pot ser frustrant i decebedor, fins i tot en etapes avançades.

Part II: El paper de la R&D farmacèutica en l'atenció sanitària Aquesta part explora la relació entre la recerca acadèmica i la indústria farmacèutica.

• Capítol 4: Els medicaments són descoberts per l'acadèmia El capítol distingeix el paper de la recerca bàsica realitzada principalment a l'acadèmia i finançada per organismes com el NIH, del paper de la indústria en la descoberta i desenvolupament de nous medicaments. Es presenta l'exemple de Xalatan, un medicament per al glaucoma. La recerca bàsica finançada pel NIH realitzada pel professor Laszlo Bito a la Universitat de Columbia va identificar el potencial de les prostaglandines en dosis baixes per reduir la pressió intraocular. No obstant això, va ser Pharmacia qui va dur a terme el "dur treball del procés de desenvolupament de fàrmacs", incloent la cerca de compostos específics, proves en animals i humans (seguretat i eficàcia), presentació de dades als reguladors i, finalment, l'introducció del producte després de 12 anys i centenars de milions de dòlars. S'il·lustra una col·laboració exitosa acadèmia-indústria amb la història del descobriment d'un inhibidor de la JAK-3 (CP-690,550) per a malalties autoimmunes. La recerca sobre la cadena gamma del receptor d'interleucina 2 (IL-2Rγ) i la mutació JAK3 es va dur a terme a l'acadèmia (NIH, St. Jude Children's Research Hospital, Hospital Infantil de Boston, etc.). Aquesta recerca va proporcionar la base teòrica per desenvolupar un inhibidor de JAK-3. Pfizer va desenvolupar el compost CP-690,550 i va col·laborar amb grups acadèmics (com l'equip del Dr. Dominic Borie a Stanford) per provar-lo en models animals rigorosos de trasplantament de ronyó. CP-690,550 (posteriorment anomenat tofacitinib) es va mostrar prometedor també per a la psoriasi i l'artritis reumatoide.

• Capítol 5: Els nous medicaments afegeixen costos però poc benefici Aquest capítol s'oposa a la noció que els nous medicaments només augmenten els costos sense gaire benefici. Presenta exemples que demostren el valor de l'accés als medicaments:

  • Limitar la cobertura de medicaments per a pacients amb malalties mentals cròniques (esquizofrènia) a Medicaid va augmentar l'ús de serveis d'atenció de salut mental aguts i els costos per al govern, a més d'augmentar el patiment dels pacients.
  • El Projecte Asheville, que va oferir accés gratuït a medicaments receptats i serveis de gestió de cures per a diabètics, va demostrar que la provisió d'atenció integral per a aquests pacients va reduir els costos generals alhora que millorava la seva salut.
  • La introducció de la teràpia antiretroviral altament activa (HAART) per al VIH va conduir a una disminució espectacular dels costos d'hospitalització i un augment significatiu de l'esperança de vida per als pacients infectats pel VIH als EUA [105, esmentat a la llista de referències]. També es detalla el desenvolupament de vareniclina (Chantix/Champix) com a ajut per deixar de fumar. Va ser aprovat amb estatus de revisió prioritària per la FDA en 6 mesos. El llibre assenyala que la seguretat d'un medicament es monitoritza al llarg de tota la seva vida i que, tot i que els efectes secundaris rars poden aparèixer després que milions de pacients hagin estat tractats, el sistema funciona per comunicar aquests riscos.

• Capítol 6: La Big Pharma ha fracassat i hauria d'aprendre de l'èxit de la biotecnologia Aquest capítol aborda el mite que les grans farmacèutiques han fracassat en innovació en comparació amb les empreses de biotecnologia. Utilitza la història del descobriment de Selzentry (maraviroc) per al VIH a Pfizer com a exemple d'èxit industrial. El fàrmac actua bloquejant el receptor CCR-5, imitant una mutació genètica coneguda per conferir resistència al VIH. Els estudis clínics de Fase 2 van mostrar una reducció significativa de la càrrega viral en pacients. S'inclou un relat personal d'un biòleg de Pfizer que destaca l'impacte emocional i motivador de veure pacients beneficiar-se dels nous tractaments per al VIH. El llibre reconeix que hi ha un desig d'accelerar l'aprovació de medicaments importants, però les exigències de dades de seguretat per a les NDAs són més altes que mai, el que implica estudis més grans i llargs, i per tant més temps i cost. Això no significa que la revisió sigui menys rigorosa.

Part III: El motiu del lucre Aquesta part examina diverses crítiques relacionades amb els motius econòmics de la indústria.

• Capítol 8: Els nous fàrmacs són menys segurs que les medicines tradicionals El capítol refuta la idea que els medicaments nous són intrínsecament més arriscats que els tradicionals o els de venda lliure (OTC). Es citen exemples dels perills de l'ús indegut de medicaments OTC, com els productes per a la tos i el refredat en nens petits. Es destaca que l'acetaminofèn i l'aspirina, medicaments OTC comuns, poden causar reaccions tòxiques greus, incloent sagnat intern en el cas de l'aspirina, que probablement impediria el seu desenvolupament si es descobrissin avui. Es presenta la història del desenvolupament dels inhibidors selectius de la COX-2, com Celebrex, que es van buscar com a alternatives més segures als AINEs tradicionals, lliures de la toxicitat gastrointestinal. Searle va invertir molt en aquest programa. La NDA de Celebrex va ser particularment extensa, incloent dades de gairebé 15.000 pacients, molt més que les NDAs d'AINEs anteriors. Celebrex també va ser estudiat per a la prevenció del càncer de còlon en pacients amb poliposi adenomatosa familiar (FAP). No obstant això, després de la retirada voluntària de Vioxx per part de Merck a causa d'un augment del risc cardiovascular (esdeveniments trombòtics), estudis amb Celebrex en dosis altes per a la prevenció del càncer també van mostrar un augment del risc cardiovascular. Una reunió d'un comitè assessor de la FDA va concloure que el risc cardiovascular podria ser un efecte de classe per a tots els AINEs, tant selectius de COX-2 com tradicionals en dosis de recepta. Com a resultat, es van afegir advertències de "caixa negra" a les etiquetes de Celebrex i de tots els AINEs tradicionals per al risc cardiovascular. La història conclou amb relats personals sobre l'impacte positiu de Celebrex en pacients, malgrat els riscos.

• Capítol 9: La indústria gasta més en publicitat que en R&D Aquest capítol compara la despesa promocional amb la inversió en R&D. També discuteix la publicitat directa al consumidor (DTC) de medicaments receptats, assenyalant que la FDA revisa aquesta publicitat per assegurar que no sigui enganyosa. S'utilitza l'exemple del sildenafil, originalment investigat per a la hipertensió, que va resultar efectiu per a la disfunció erèctil (Venut com Viagra). Un estudi posterior va demostrar que el sildenafil també era efectiu per a la hipertensió arterial pulmonar (PAH), millorant la capacitat d'exercici i la funció, i es ven amb un nom i format diferents (Revatio) per evitar confusions. Això il·lustra com la recerca pot portar a noves aplicacions inesperades.

• Capítol 10: La indústria no es preocupa per les malalties del món en desenvolupament El capítol refuta el mite que la indústria farmacèutica ignora les malalties que afecten els països en desenvolupament. Es destaca que les empreses comparteixen experiència i donen medicaments. L'exemple principal és el treball de Merck per erradicar l'oncocercosi (ceguesa dels rius), mitjançant la donació de Mectizan (ivermectin) a tots els que el necessiten des de 1987. Un altre exemple és el desenvolupament de Zithromax (azithromycin) per Pfizer. Tot i que les proves inicials no van ser totalment concloents, la persistència d'un científic i la demostració de l'eficàcia oral van salvar el projecte. Zithromax s'ha utilitzat en programes massius de tractament per erradicar el tracoma, la principal causa de ceguesa infecciosa evitable, amb una dosi única anual. Es mostra l'eficàcia de dues dosis anuals en un estudi de Tanzània. Aquests exemples demostren el compromís de la indústria amb les malalties del món en desenvolupament.

Part IV: El futur Aquesta part contempla el futur de la indústria i la R&D.

• Capítol 11: El dia de la Big Pharma ha passat Aquest capítol aborda la idea que les grans farmacèutiques ja no són innovadores. Es discuteix la recerca en nous fàrmacs per al càncer, incloent les teràpies dirigides i la immunoteràpia. Es mencionen exemples com els inhibidors de l'angiogènesi (Avastin, Sutent), que bloquegen el subministrament de sang als tumors. Es destaca la recerca en immunoteràpia, com el bloqueig de CTLA-4 amb anticossos (tremelimumab, ipilimumab), dissenyats per reactivar el sistema immunitari contra les cèl·lules tumorals. Es presenta un exemple d'un pacient amb melanoma metastàtic que va respondre bé al tremelimumab. S'assenyala que la immunoteràpia per al càncer encara és en etapes inicials, però hi ha resultats prometedors. El llibre també assenyala que la disminució de noves sol·licituds de fàrmacs (NDAs) en els últims anys es deu, en part, a l'augment de les exigències de dades de seguretat per part dels reguladors, cosa que allarga els estudis de Fase 3.

• Capítol 12: Reflexions finals El capítol final reflexiona sobre els repetits fracassos en la recerca de fàrmacs (més del 90% dels compostos que entren en desenvolupament no són aprovats) i què motiva els científics. Un científic pot passar una carrera sencera sense descobrir un nou medicament. S'inclou un commovedor correu electrònic d'un col·lega de Pfizer el pare del qual es va beneficiar d'un assaig clínic amb tremelimumab per al melanoma, destacant l'impacte personal de la feina i la importància de recordar que "el pacient està esperant". Aquesta perspectiva ajuda a entendre la motivació darrere dels desafiaments de la R&D farmacèutica.

En conjunt, el llibre "Drug Truths" utilitza nombrosos exemples i històries detallades del procés de R&D, sovint extretes de l'experiència de l'autor a Pfizer, per desmuntar les percepcions públiques negatives sobre la indústria farmacèutica i il·lustrar la complexitat, el cost, els riscos i, finalment, el valor i l'impacte humà de la descoberta de nous medicaments.

Pharma, big pharma (33)

From Breakthrough to Blockbuster: The Business of Biotechnology

Vaig explicar la rellevància d'aquest llibre fa temps. Ara en presento un resum  amb IA:

El llibre, publicat per Oxford University Press el 2022, se centra en la indústria de la biotecnologia, especialment en les milers de petites empreses que desenvolupen nous medicaments. El seu objectiu és ser un recurs per a diversos professionals i interessats en com es creen nous fàrmacs, per què és car, i com les petites empreses competeixen en aquesta indústria. Els autors destaquen com les petites empreses han creat més medicaments innovadors que les grans farmacèutiques per menys diners.

El llibre s'estructura en vuit capítols i dos apèndixs:

1. Following the Map of the Genome (Seguint el Mapa del Genoma):

   • Aquest capítol tracta sobre la genòmica i la identificació de gens.
   • Es menciona que, a mitjans dels anys 80, seqüenciar el primer gen podia trigar un any per a una persona, utilitzant la tecnologia de l'època. Només vint-i-cinc anys després, aquesta tasca es podia fer en hores o fins i tot minuts.
   • S'utilitza l'analogia d'una guia telefònica per explicar la informació genòmica: les pàgines blanques llisten noms alfabèticament (com la seqüència d'un gen), però per al desenvolupament de medicaments, es necessiten les pàgines grogues, que descriuen la funció biològica o la "feina" del gen en el cos. Trobar un gen relacionat amb una malaltia és com buscar un oncòleg a les pàgines blanques; calen les pàgines grogues per saber la seva funció.
   • Tot i els avenços en la cartografia del genoma, no hi ha una línia recta del descobriment d'un gen relacionat amb una malaltia a un nou tractament mèdic.
   • Es mencionen tecnologies relacionades i noms com Craig Venter i Celera.

2. The Molecules (Les Molècules):

   • Aquest capítol aborda les diverses disciplines científiques que han donat lloc a la indústria biotecnològica.
   • Es distingeixen els "small molecules" (molècules petites), que han estat l'especialitat de les grans farmacèutiques durant més d'un segle, de les molècules biològiques més grans i complexes com les proteïnes recombinants, els anticossos monoclonals i altres biològics.
   • Es fa referència a substàncies biològicament actives que afecten el sistema immunològic, anomenades factors immunològics.
   • Es mencionen tecnologies com els anticossos humans obtinguts a partir de ratolins transgènics.

3. The Costly Drug Development Process (El Costós Procés de Desenvolupament de Medicaments):

   • El llibre descriu el procés de desenvolupament de medicaments com una "llarga travessia des del laboratori fins a l'armari de medicaments del pacient".
   • Aquest procés és tan complex que requeriria diversos volums per descriure'l detalladament. La descripció del llibre és un breu panorama.
   • Les etapes del desenvolupament, basades en la informació de la FDA, inclouen fites com la presentació d'una Sol·licitud de Nou Medicament en Investigació (IND) o l'inici de la Fase III dels assajos clínics. Aquests termes són un vocabulari comú utilitzat per inversors, socis potencials i altres per avaluar l'estat d'una empresa biotecnològica i la seva proximitat a tenir un producte aprovat per la FDA.
   • Els estudis més extensos sobre el cost mitjà del desenvolupament d'un nou medicament provenen del Tufts Center for the Study of Drug Development, basats en dades confidencials i simulacions.

4. The Companies (Les Empreses):

   • El llibre explora el vast univers de les empreses biotecnològiques, moltes d'elles petites i centrades en pocs productes o tecnologies.
   • Es descriu el procés d'una Oferta Pública Inicial (IPO) per a una empresa biotecnològica, que implica estats financers auditats, una junta directiva sòlida, un equip directiu creïble, un pla de negoci atractiu i banquers d'inversió. La presentació inicial als inversors ha de ser "clara i convincent", incloure un "ganxo" per ajudar a recordar l'empresa i posar l'accent en els temes financers, ja que el desenvolupament de medicaments és molt car i cal finançament d'inversors que busquen un retorn.
   • Es detalla la competència entre bancs d'inversió ("beauty contest") i com manipulen les "league tables" per aparèixer com els número u.
   • Es menciona el paper de les universitats i la transferència de tecnologia, destacant la Llei Bayh–Dole de 1980 als EUA i les activitats de llicències, referenciant dades d'AUTM (Association of University Technology Managers). Es parla de la creació de "spinouts" universitaris.
   • Es toquen altres temes com les "virtual biotechs" i el concepte de "shots on goal" (tirs a porta), una analogia per a la recerca.

5. Biotech–Pharma Alliances (Aliances Biotecnologia–Farmacèutiques):

   • Les aliances estratègiques entre les petites empreses biotecnològiques i les grans empreses farmacèutiques són un aspecte fonamental.
   • Aquestes aliances sovint es valoren basant-se en l'anàlisi de "comparables", termes de transaccions similars passades. Els valors públics en els anuncis de premsa sovint es basen en pagaments fixos potencials totals ("Biobucks").
   • Els termes principals d'un acord típic inclouen: un pagament inicial ("upfront"), inversió en capital (equity), finançament de recerca compromès, pagaments per fites (milestones) basats en l'assoliment d'objectius de R+D (inici de fases clíniques, presentacions reguladores, fites post-comercialització), i pagaments per royalties (percentatge de vendes) o participació en els beneficis.
   • Es discuteix la importància de l'assignació de drets de control (qui pren les decisions clau) en l'acord, especialment en entorns incerts. L'asimetria d'informació és un factor en les negociacions.
   • Les necessitats financeres de les empreses biotecnològiques sovint les impulsen a buscar aquestes aliances.

6. The Biotech Entrepreneur (L'Emprenedor Biotecnològic):

   • Aquest capítol explora les característiques i els reptes de l'emprenedoria en biotecnologia.
   • Es menciona que molts CEOs de biotecnologia són "rookie" (novells) en el càrrec.
   • Hi ha un nombre sorprenentment alt de fundadors amb doctorat en la indústria biotecnològica [52, 52n.9].
   • Es destaca la importància primordial dels temes financers per als emprenedors, ja que obtenir el finançament necessari d'inversors que busquen un retorn és l'única manera de portar solucions científiques als pacients. Les presentacions als inversors han de mostrar com l'assoliment dels objectius de l'empresa ajudarà els inversors a assolir els seus.
   • Es menciona la necessitat dels professionals en petites biotechs d'aprendre ràpidament coses noves complexes, ja que sovint són contractats per tasques molt específiques.

7. The Biotech Industry Track Record (El Registre de la Indústria Biotecnològica):

   • Aquest capítol avalua el rendiment de la indústria biotecnològica.
   • Es presenta un estudi que suggereix que la indústria biotecnològica ha creat més medicaments nous amb revisió prioritària i estàndard per la FDA que les grans empreses farmacèutiques. L'anàlisi dels costos per producte suggereix que la biotecnologia pot ser més eficient en costos en la creació d'aquests medicaments. No obstant això, es nota que les xifres absolutes de costos poden variar significativament depenent de la metodologia (com els estudis de Tufts).
   • Es discuteixen els processos de presa de decisions en R+D, contrastant el model altament centralitzat de les grans farmacèutiques amb enfocaments possiblement més descentralitzats en biotecnologia. S'inclouen dades d'entrevistes a executius del sector.
   • Es mencionen informes sobre l'impacte econòmic de les inversions en biotecnologia, com estudis realitzats per a l'estat de Nova Jersey i l'anàlisi de la Proposició 71 a Califòrnia.
   • Es fa referència al paper d'organismes com NICE al Regne Unit en l'avaluació del valor dels tractaments mèdics.

8. The Future of the Biotech Industry (El Futur de la Indústria Biotecnològica):

   • Tot i que el capítol porta aquest títol, els fragments proporcionats no contenen informació específica dins d'aquest capítol sobre el futur de la indústria. Alguns temes relacionats amb el futur o la innovació recent es tracten als apèndixs.

Apèndixs:

• Appendix 1: A COVID-19 Manhattan Project? (Un Projecte Manhattan per a la COVID-19?):

  • Aquest apèndix, que es va generar durant la pandèmia de COVID-19, aborda la discussió sobre si s'hauria de crear un "czar" (governador o líder centralitzat) per dirigir la investigació de la COVID-19, de manera similar al Projecte Manhattan.
  • Els autors, basant-se en la seva recerca, tendeixen a assenyalar en la direcció oposada a la d'un "czar" centralitzat. L'apèndix ofereix un resum concís dels temes clau sobre la recerca en innovació discutits al llarg del llibre.

• Appendix 2: Renovation as Innovation—Is Repurposing the Future of Drug Discovery Research? (Renovació com a Innovació — És el Repropòsit el Futur de la Recerca de Descobriment de Medicaments?):

  • Aquest apèndix examina el concepte de "repurposing" o "repositioning" de medicaments (trobar nous usos per a fàrmacs ja existents o abandonats). Es planteja la idea que podria ser una "mina d'or".
  • Es menciona l'exemple de Viagra, que originalment estava en desenvolupament per a la hipertensió però va tenir un ús mèdic diferent.
  • Es va analitzar la tesi que els medicaments reproposats podrien desenvolupar-se més ràpid i amb taxes d'èxit més altes.
  • Un estudi realitzat per dos dels autors amb un col·lega analitzant dades existents sobre les taxes d'èxit del repropòsit. Els resultats suggereixen que pot haver-hi resultats positius, però les taxes d'èxit probablement no oferiran una millora significativa respecte als esforços actuals de desenvolupament de fàrmacs nous. Es presenten dades sobre taxes d'èxit per a repropòsit dins la mateixa àrea terapèutica o una diferent.

En resum, el llibre analitza el complex món empresarial de la biotecnologia, posant el focus en la ciència, el cost, el finançament, les aliances i el paper de les petites empreses innovadores, complementat amb reflexions sobre models d'innovació de medicaments.

MABS in history of medicine

The Lock and Key of Medicine Monoclonal Antibodies and the Transformation of Healthcare

While reading FT this summer I came across an article quoting a unique book on history of monoclonal antibodies (MABS). Right now there are more than 30 drugs in the market based on hybridoma technology that was created in 1975.
The birth of MABS is explained with full details, how the creators finally didn't patented it and why, the difficulties for research in an unconnected world, etc... An exciting story that is worth reading. Right now, it would be completely different, commercialization of research and medicine has raised considerably.

That a British company spearheaded the first marketing of Mabs, a technology devised in a British laboratory by an émigré Argentinian scientist with his German colleague, highlights the international nature of biotechnology commercialization. Sera- Lab’s venture to sell Mabs took place in the midst of the excitement generated by the founding of Genentech in 1976. The emergence of Genentech, which had been set up
to market recombinant DNA products, galvanized numerous alliances among academics, entrepreneurs, and venture capitalists to launch new companies to commercialize biotechnology. Most of the early enterprises set up in the wake of Genentech’s birth were dedicated to exploiting recombinant DNA for the mass production of natural products such as interferon and insulin for drugs. But the early germination of the modern biotechnology industry did not rest solely on recombinant DNA. By the 1970s a number of pioneering companies were developing Mab products, including Sera- Lab and two startups: Hybritech in San Diego and Centocor in Philadelphia. Entrepreneurs who risked entry into the field had no guarantee of success and were entering totally uncharted
territory. Such individuals faced major fi nancial, personal, professional, and regulatory challenges as well as a great deal of hostility, pessimism, and litigation.

Milstein with Köhler at the time of their receiving the Nobel Prize in 1984 together with Nils Jerne.

Mabs have had their strongest therapeutic impact in the field of cancer. The first Mab to reach the market for cancer was edrecolomab (Panorex), which was granted German regulatory approval in 1995 for the treatment of postoperative colorectal cancer. Developed by Centocor in partnership with the Wistar Institute, it was withdrawn in 2001 because of its poor effi cacy in comparison with other drugs. Since 1997, however, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved twelve Mab drugs for cancer treatment, including rituximab (Rituxan), approved in 1998 for the treatment of non- Hodgkin’s lymphoma. By 2012 there were over 160 candidates in clinical trials for cancer, with seventy of them in phase III trials, the stage before a drug is submitted for regulatory approval.

Mabs have enabled the identification and characterization of cancerous tumors previously difficult to detect and diff erentiate from other tumors, thereby providing a better understanding of cancer. They have also opened a path to more personalized medical treatment. Trastuzumab (Herceptin), for example, was specifically developed to target HER2/neu, a protein overexpressed by tumors found in 25 percent of newly diagnosed breast- cancer patients

Quan podem considerar que una malaltia és rara?

Defining rare conditions in the era of personalized medicine

Reforming EU and national orphan drug regulations to improve outcomes for patients with rare diseases

La OMS va considerar malaltia con aquella que té patró específic de signes clínics i símptomes que afecta 1 de cada 2.000 persones o menys. La Unió Europea diu el mateix, quan afecta a menys de 5 persones per 10.000, i ultra-rares 1 de 50.000. Amb el desenvolupament de la medicina de precisió sorgeixen noves qüestions que segons aquest article obligarien a reflexionar sobre la definició existent, tenint en compte que hi ha tres àrees a considerar:

• Subsetting of common conditions to rarer entities; for example, a common cancer subdivided by a specific biomarker

• Subsetting of rare conditions; for example, based on different specific variants in a gene that cause the condition

• Shared molecular entity conditions; for example, a ‘new condition’ comprising different diseases that have a shared (often drug-targetable) common feature.

Per tant, s'explica com els biomarcadors, la seqüenciació genètica i la teràpia molecular similar podrien ser els instruments per a definir malalties rares sota un marc nou. I conclouen:

Small-population research is increasingly recognized as a key part of the activities of pharmaceutical, medical technology and academic sectors, despite the challenges. If we are to maximize the benefits of twenty-first-century science, a common view of rare that incorporates the fast-evolving diagnostic landscape is needed. Reaching a consensus will strengthen the foundations of small-population research that can be applied to help develop approaches to address the high unmet medical need.

Tinc la impressió que els incentius a les malalties rares són necessaris, però també són contradictoris quan no assoleixen el que pretenen. Aquest altre article ho explica amb tot detall. 

Juana Francés, al MNAC

PS. Resum de la informació del dia. Queda clar, no es pot dir.

How to stop ineffective and harmful medical practices

Ending Medical Reversal: Improving Outcomes, Saving Lives

What are medical reversals? We expect that medicine will progress in a generally orderly fashion, with good medical practices being replaced by better ones. We used to use cholestyramine—a horribly tolerated drug that had no effect on patients’ life expectancy—to lower cholesterol after heart attacks. Now we use atorvastatin, a well-tolerated drug backed by robust evidence that it saves lives. This is how medical practice should evolve. Reversal, however, is different. Reversal occurs when a currently accepted therapy is overturned, found to be no better than the therapy it replaced. This often occurs when a practice—a diagnostic tool, a medicine, a procedure, or a surgical technique—is adopted without a robust evidence base.

 Instead of the ideal, which is replacement of good medical practices by better ones, medical reversal occurs when a currently accepted therapy is overturned—found to be no better than the therapy it replaced. Now, you might argue that this is how science is supposed to proceed. In high school, we learned that the scientific method involves proposing a hypothesis and testing to see whether it is right. This is true. But what has happened in medicine is that the hypothesized treatment is often instituted in millions of people, and billions of dollars are spent, before adequate research is done. Not surprisingly, sometimes the research demonstrates that the hypothesis was incorrect and that the treatment, which is already being used, is ineffective or harmful.

So what?

Our medical system is too tolerant of unproven practices. Doctors are too comfortable recommending a practice without real knowledge of whether it is helping or hurting patients. People are too willing to accept practices that seem like they should help. When a medical reversal does occur, most physicians consider it an exception to the rule. 

We need a culture change in medicine. We need to recommit to evidence-based medicine and realize that it is the only rational way to provide care. In this book we have provided a few suggestions for ways we can improve. We do not advocate that these recommendations be immediately implemented but that they be carefully considered, alongside recommendations proposed by other thoughtful analysts, and tested in prospective trials. As we move forward, we must recognize that drastic and dramatic change can often be harmful. We acknowledge that there will be areas of medicine in which, for now, we must tolerate the status quo. As we go through the house of medicine and clean up each room, we have to prioritize.  

Well, let's say that the book focuses on the shadows of medicine, but this is only one part. Generalisations are inacurate. Anyway, good to review it. And medical education is not enough to solve the issue, incentives and culture play a crucial role.

Els motius i les conseqüències de l'elevat preu dels medicaments

Prescription for the People

El contingut del llibre (orientat als USA):

Introduction

Part I

1. People Everywhere Are Struggling to Get the Medicines They Need

2. The United States Has a Drug Problem

3. Millions of People Are Dying Needlessly

4. Cancer Patients Face Particularly Deadly Barriers to Medicines

5. The Current Medicine System Neglects Many Major Diseases

Part II

6. Corporate Research and Development Investments Are Exaggerated

7. The Current System Wastes Billions on Drug Marketing

8. The Current System Compromises Physician Integrity and Leads to Unethical Corporate Behavior

9. Medicines Are Priced at Whatever the Market Will Bear

10. Pharmaceutical Corporations Reap History-Making Pro ts

Part III

11. The For-Profit Medicine Arguments Are Patently False

12. Medicine Patents Are Extended Too Far and Too Wide

13. Patent Protectionism Stunts the Development of New Medicines

14. Governments, Not Private Corporations, Drive Medicine Innovation

15. Taxpayers and Patients Pay Twice for Patented Medicines

Part IV

16. Medicines Are a Public Good

17. Medicine Patents Are Arti cial, Recent, and Government-Created

18. The United States and Big Pharma Play the Bully in Extending Patents

19. Pharma-Pushed Trade Agreements Steal the Power of Democratically Elected Governments

Part V

20. Current Law Provides Opportunities for Affordable Generic Medicines

21. There Is a Better Way to Develop Medicines

22. Human Rights Law Demands Access to Essential Medicines

Conclusion

Notes

Index

Regulatory capture (once again)

Hidden conflicts?

Nowadays, news on pharma industry capturing the regulator are not new. When everybody thought that some laws would provide a new ethical framework to avoid such capture, the result is exactly the opposite. It has improved and increased its sophistication. Have a look at Science and you'll understand what I'm saying.

An analysis of pharma payments to 107 physicians who advised FDA on 28 drugs approved from 2008 to 2014 found that a majority later got money for travel or consulting, or received research subsidies, from the makers of the drugs on which they voted or from competing firms.

 Of the more than $26 million in personal payments or research support from industry to the 17 top-earning advisers—who received more than $300,000 each—94% came from the makers of drugs those advisers previously reviewed or from competitors

 Through web searches and online services such as LinkedIn, however, Science has discovered that 11 of 16 FDA medical examiners who worked on 28 drug approvals and then left the agency for new jobs are now employed by or consult for the companies they recently regulated.

Definitely, the regulatory system is broken.

Atin Aya exhibition in Palafrugell

Against patents

The case against patents

Some months ago, a WP blog hightlighted a paper by Boldrin and Levine with a straightforward title. Now you can read it at the Journal of Economic Perspectives. The summary is in the first paragraph:

The case against patents can be summarized briefly: there is no empirical evidence that they serve to increase innovation and productivity, unless productivity is identified with the number of patents awarded—which, as evidence shows, has no correlation with measured productivity. This disconnect is at the root of what is called the “patent puzzle”: in spite of the enormous increase in the number of patents and in the strength of their legal protection, the US economy has seen neither a dramatic acceleration in the rate of technological progress nor a major increase in the levels of research and development expenditure.

A risky statement unless there is a clear support from research. However, once you continue reading you'll have arguments to be convinced about it. The impact on pharmaceutical industry is analysed in detail:

There are four things that should be born in mind in thinking about the role of patents in the pharmaceutical industry. First, patents are just one piece of a set of complicated regulations that include requirements for clinical testing and disclosure, along with grants of market exclusivity that function alongside patents. Second, it is widely believed that in the absence of legal protections, generics would hit the market side by side with the originals. This  assumption is presumably based on the observation that when patents expire, generics enter immediately. However, this overlooks the fact that the generic manufacturers have had more  than a decade to reverse-engineer the product, study the market, and set up production lines. Lanjouw’s (1998) study of India prior to the recent introduction of pharmaceutical patents there indicates that it takes closer to four years to bring a product to market after the original is introduced—in other words, the fifi rst-mover advantage in  pharmaceuticals is larger than is ordinarily imagined. Third, much development of pharmaceutical products is done outside the private sector; in Boldrin and Levine (2008b), we provide some details. Finally, the current system is not working well: as Grootendorst, Hollis, Levine, Pogge, and Edwards (2011) point out, the most notable current feature of pharmaceutical innovation is the huge “drought” in the development of new products.

And the proposal is a controversial one:

we could either treat Stage II and III clinical trials as public goods (where the task would be financed by National Institutes of Health, who would accept bids from firms to carry out this work) or by allowing the commercialization of new drugs—at regulated prices equal to the economic costs of drugs—if they satisfy the Food and Drug Administration requirements for safety even if they do not yet satisfy the current (overly demanding) requisites for proving efficacy.

The last sentence sounds far from what should be a "fair" regulatory process in pharmaceuticals. Anyway, it seems that we have entered in a new perspective on patents and more scholars will be supporting it in the future.  I'm close to this perspective, but the details are important, as usual.

El pensament il·lusori sobre els preus de les teràpies genètiques

Sources of Innovation in Gene Therapies — Approaches to Achieving Affordable Prices

Miro el NEJM  i em trobo un article sobre com pagar la innovació farmacèutica que ve, tema molt important del que no s'en parla prou. I allà es recorda el seu origen: 

All gene therapies approved in the United States thus far have their origins in academic institutions or spinoffs from such institutions that developed indispensable know-how and underlying forms of  technology

 I també recorda l'alt preu pagat per l'adquisició d'aquestes noves empreses amb l'expectativa de preus desorbitats.

Pharmaceutical manufacturers have actively participated in latest age clinical development and testing of the approved gene therapies, and a few have played major roles in expanding the market for these therapies, often by buying smaller companies. The costs associated with these acquisitions and licensing agreements can be very high. For example, Gilead was reported to have acquired Kite Pharma (which had rights to axicabtagene ciloleucel and brexucabtagene autoleucel) for $11.9 billion, and Novartis acquired AveXis (which had rights to onasemnogene abeparvovec) for $8.7 billion. The costs of such intellectual property are largely driven by the absence of limits on drug prices in the U.S. market. The resulting high prices can impose an enormous acute financial burden on patients and payers.

I després explica què fer. Una primera opció seria produir acadèmicament teràpies genètiques. L'exemple CAR-T ens sonarà familiar, i cita Suïssa però s'oblida l'Hospital Clínic i de l'Hospital de Sant Pau:

 The cost to produce tisagenlecleucel, for example, was estimated at approximately $70,000 — a fraction of the therapy’s current prices in the United States and Europe. One approach would be for academic and other research institutions to conduct or contract out late-stage development activities — such as managing clinical trials, corresponding with and submitting applications to the FDA, and manufacturing — for publicly funded treatments that they discover. University hospitals in Switzerland have formed an alliance to manufacture gene therapies in-house to reduce costs and improve accessibility.

L'altra opció seria, llicenciar:

 Regulators and policymakers could encourage institutions that receive federal funding to engage in nonexclusive licensing for certain key platform innovations that are part of the gene-therapy processes they have developed, in keeping with their mission and in recognition of the public funding that supports such discoveries. Licensing to multiple manufacturers would spur competition, which could help improve the technology over time and contain treatment prices.

I la tercera, compra conjunta

A third approach would be to facilitate systemwide price negotiation for gene therapies. In industrialized countries that have mechanisms for drug-price negotiation, prices for such therapies are high but still generally lower than prices in the United States 

Més que opcions possiblement són desitjos. La darrera seria la mesura més definitiva de totes.  Les multinacionals són globals, els mercats locals. Però tot i així ens enfrontaríem a gestionar amb transparència la discriminació de preus per part dels pagadors i reguladors. Implica un govern planetari inexistent, i si existís potser l'altra part no voldria negociar...

En definitiva, d'això s'en diu "wishful thinking", pensament il·lusori. D'il·lusió també en viu el NEJM.

Imatge per guardar i ensenyar quan calgui explicar d'on venen les innovacions...

PD. Fa uns cinc anys vaig fer una conferència on vaig explicar com la farmàcia hospitalària s'enfrontava a un canvi en la funció de producció. I aquest canvi seria provocat inicialment pel receptor antígen quimèric per a les cèl·lules T, CAR-T. Es van sorprendre força. Els temps passa i confirma el que vaig dir. El que sorprèn és que no s'hagi formalitzat com a tal aquest canvi i no es plantegi un canvi organitzatiu profund on s'analitzin les economies d'escala i aprenentatge possibles.

Exposició a Barcelona

Raonable i necessari

Aquesta vegada el Journal of Economic Perspectives ve carregat de valent. Molts temes d'interès relacionats amb la salut.
Avui em referiré a l'article d'en Chandra, Jena i Skinner sobre efectivitat comparada. El text s'ha de llegir sencer i destacaria l'elevada expectativa que dispositen en l'avaluació de l'efectivitat comparada malgrat no hi hagi cost-efectivitat. Comparteixo totalment la seva perspectiva.
Aquesta és la seva posició:

We argue that comparative effectiveness research still holds promise. First, it sidesteps one problem facing cost-effectiveness analysis—the widespread political resistance to the idea of using prices in health care. Such resistance is not just from political interest groups, but also from voters, who even in lab settings often dislike rationing based on cost effectiveness (Nord, Richardson, Street, Kuhse, and Singer, 1995). Second, there is little or no evidence on comparative effectiveness for a vast array of treatments: for example, we don’t know whether proton-beam therapy, a very expensive treatment for prostate cancer (which requires building a cyclotron and a facility the size of a football fifi eld) offers any advantage over conventional approaches. Most drug studies compare new drugs to placebos, rather than “headto- head” with other drugs on the market, leaving a vacuum as to which drug works best (Nathan, 2010). Simply knowing what works and what doesn’t will improve productive effifi ciency by shedding medical practices that are unsafe at any price.

Aquí no tenim ni això encara que la llei tímidament demana avaluar utilitat terapèutica i ningú es preocupa per ara d'aplicar-la. Cal trobar un patró per mesurar aquelles prestacions que són raonables i necessàries.

Pharma industry regulation: extracting or creating value

 The Global Pharmaceutical Industry. The Demise and the Path to Recovery

The pharmaceutical industry has reached a tipping point. Its business growth is predicated upon fagrantly raising drug prices (especially in the U.S.), thereby increasing the inability of patients to afford medications. The clinical trials that provide the basis for pharma’s new drug development rely on biased designs to favor approvable outcomes, even as sponsors selectively publish mainly the reports that contain favorable results for their test drugs. The industry’s research process exerts a corrupting infuence on medical researchers and the channels of medical communication, while its everyday product promotions involve regular payments of financial and other inducements to prescribers that effectively constitute bribes. Even its involvement in continuing medical education poses a confict of interest and a corrupting infuence on medical practitioners.

If pharma continues operating in this manner, it cannot complain when citizens worldwide demand their governments impose onerous restrictions. Each passing week sees the emergence of additional outrages that make such controls more likely.

Any generalization doesn't fit with an objective observation of reality. However, in chapter 5, you'll find proposals for a new regulation.  

La teranyina que sosté la financialització dels medicaments, la salut i la vida (2)

 Sick with “Shareholder Value”: US Pharma’s Financialized Business Model During the Pandemic

Als USA, la Inflation Reduction Act ha obert la caixa dels trons. La possibilitat que el govern pugui negociar els preus dels medicaments finançats públicament ha desesperat a la indústria que ha engegat una campanya de lobby inusual. Es tracta de protegir els preus alts perquè altrament no hi haurà innovació, això diuen. Però malgrat aquesta campanya, fa pocs dies el WP ja deia que no se n'han sortit i que estem propers a grans canvis, que es resumeixen en aquests 6:

1) Drug price negotiation

2) A cap on out-of-pocket spending

3) Lower prices for insulin

4) Free vaccines

5) Inflation penalty for drug manufacturers. 

6) Extra help for the most vulnerable

El govern vol estalviar fins a 100.000 milions $ en aquests propers anys. I destacaria especialment, això de que si volen augmentar el preu més que la inflació (d'aquells medicaments ja en el mercat) hauran de fer descomptes al finançador públic. Dissuasió per tant de provocar preus excessius.

I aquí és on entra Wall Street que ho rebutja de dalt a baix i que ho veu com una amenaça al model de financialització que ha funcionat fins ara. Diuen que fins a 100 medicaments ja no arribaran al mercat. I aquesta amenaça no creïble no és certa perquè sabem això:

Data for the 474 corporations included in the S&P 500 Index in January 2022 and publicly traded from 2012 through 2021 reveal that these corporations distributed $5.7 trillion as share repurchases during the 2012-2021 fiscal years, representing 55 percent of net income, and $4.2 trillion as dividends, an additional 41 percent of net income.

Les recompres d'accions a la borsa per part de les companyies són un 13% superiors al que dediquen a la innovació.

As shown in Table 1, for the decade 2012-2021, distributions to shareholders by the 14 pharmaceutical companies that were among the 474 S&P 500 companies in the database represented 110 percent of net income,7 a larger proportion than the highly financialized 96 percent for all 474 companies. At 55 percent, the stock buybacks of the subset of pharmaceutical companies was the same proportion of net income as the 474 companies, but, at 54 percent versus 41 percent, pharmaceutical dividends as a proportion of net income far exceeded that of all the companies in the dataset. The 14 pharmaceutical companies accounted for 3.1 percent of the revenues of all 474 companies but 6.6 percent of the net income, 6.6 percent of the buybacks, and 8.8 percent of the dividends. The $747 billion that the pharmaceutical companies distributed to shareholders was 13 percent greater than the $660 billion that these corporations expended on research & development over the decade.

En aquest article de Lazonick hi trobareu molts més detalls sobre com ha canviat el model de negoci amb la biotecnologia. Si amb el model anterior el paper de la borsa era el típic de separació de propietat-control, en el nou les opas eren la forma de control per part de fons de capital-risc i després el paper del NASDAQ va oferir opcions d'entrada i sortida que abans no existien. L'article ho explica magníficament, no ho he vist enlloc més. La interacció de les recompres d'accions amb retribució escandalosa als directius de les companyies farmacèutiques esdevé una cosa mai vista a cap altra indústria.

Any 2021, el màxim directiu de Regeneron va ingressar 452 milions de $. No cal dir res més, tota la taula és una desmesura.

Què cal fer segons Lazonick?. El canvi en la regulació de preus és només el primer pas. Cal prohibir la recompra d'accions, deslligar el pagament dels directius dels valors de l'acció a borsa, posar representants dels accionistes al consell, reformar la fiscalitat de les empreses, encoratjar carreres professionals. 

Molta feina per endavant si es vol capgirar la tendència de financialització dels medicaments que vivim. Altrament, un avís, tot el que als USA es disminueixi com ingressos, voldran que sigui compensat amb fons provinents d'altres països. Per tant cal estar alerta als moviments propers i avançar-se als esdeveniments.

 

Lab tests and biomarkers regulation: a pending topic

La regulació de proves diagnòstiques i biomarcadors: una assignatura pendent

Pere Ibern

Centre de Recerca en Economia i Salut. Universitat Pompeu Fabra. Barcelona.

ANNALS DE MEDICINA: VOLUM 98, NÚMERO 4, octubre / novembre / desembre 2015

http://www.acmcb.es/Portal/academia/Publicacions/Annals/Article/_eUM6Y0IFwOjYx8pCJ5Bx15ay5J1m7qc6wEtj4brzgoIIUpHpSJRmF06atHkGpIiX2pkBCC6HLMLzC5Sk3H_dIR1o3PfH30UE

Introducció

A partir de l’any 2010, a Europa va augmentar la preocupació per la seguretat i l’eficàcia dels subministraments mèdics i proves diagnòstiques. Les alertes relatives a la seguretat de les pròtesis mamàries PIP (Poly Implant Prothèse) van ser-ne el detonant. El Parlament europeu va iniciar una revisió de la regulació existent perquè la considerava desfasada i insatisfactòria per assolir els objectius que pretenia. L’any 2012 es van publicar les propostes de nova regulació, però malauradament el cicle electoral no va permetre la seva aprovació. Recentment, el mes de juny de 2015 s’ha publicat la nova proposta que conté múltiples esmenes i tracta d’arribar a un consens definitiu. Si tenim en compte que la regulació actual relativa a proves diagnòstiques és de 1998, i que es proposa un termini de 5 anys per a la seva aplicació, hauran passat efectivament més de vint anys sense adaptar-ne la regulació en un context d’innovació tecnològica accelerada.

La medicina estratificada

La regulació per a protegir la salut dels ciutadans hauria de seguir un procés paral·lel al canvi tecnològic i la innovació, però sabem que es produeixen retards notables en la presa de decisions públiques. Així, per exemple, en aquestes dues darreres dècades hem estat testimonis de l’eclosió de la medicina estratificada¹. Entenem per medicina estratificada aquella que millora els resultats de salut i la capacitat predictiva mitjançant la utilització de biomarcadors. Les condicions necessàries per desenvolupar la medicina estratificada són tres: un mecanisme biològic singular que aporti respostes diferencials dels pacients a la teràpia, unes opcions terapèutiques múltiples que ofereixin respostes heterogènies i un biomarcador clínic que relacioni les teràpies amb una subpoblació de pacients que probablement mostrarà una resposta diferencial. L’aparició de proves diagnòstiques complementàries (companion diagnostics), una de les modalitats de biomarcadors, permet l’estratificació de pacients i la selecció de medicaments i dosi; així augmenta l’eficàcia i es redueixen els efectes adversos.

L’Agència Europea del Medicament (EMA, sigla de l’anglès European Medicines Agency) havia autoritzat fins a 20 medicaments oncològics a principis de 2014 que inclouen un biomarcador farmacogenòmic (Tau1a 1)². L’aplicació acurada de la medicina estratificada té la singularitat de reduir la mida del mercat potencial de la medicina empírica, quan s’administra als pacients que presenten una característica determinada. Aquest fet té implicacions múltiples en relació al preu i el retorn de la investigació, qüestions que ara són de gran actualitat.

TAULA 1. Medicaments oncològics autoritzats per l’Agència Europea del Medicament a principis de 2014 que inclouen un biomarcador farmacogenòmic²

Abreviacions: UE: Unió Europea; DCI: Denominació comuna internacional; ACA: Assaigs clínics aleatoritzats.

La dificultat essencial rau en l’avaluació de les proves diagnòstiques complementàries en la mesura que presenten nous reptes desconeguts fins el moment³. Els tres àmbits on el regulador ha d’oferir resposta són: validesa analítica (la fiabilitat i precisió per detectar la variació genètica d’interès), validesa clínica (fiabilitat i precisió per detectar pacients amb la malaltia d’interès) i utilitat clínica (possibilitat que aporti una millora en la salut). Tradicionalment, l’enfoc de l’avaluació de les proves diagnòstiques ha estat en la validesa analítica; amb la medicina estratificada cal anar més enllà i relacionar-ho conjuntament amb l’opció terapèutica.

Actualment, els biomarcadors són considerats per la regulació europea de diagnòstic in vitro com de baix risc i, per tant, no calen dades d’eficàcia clínica o utilitat clínica per a la seva adopció. A la proposta de nova regulació hi ha un canvi de classificació i es consideren classe C, és a dir, que tenen un risc moderat per a la salut pública o un alt risc individual. En aquests casos, el procediment actual d’autocertificació ja no serà suficient; caldrà aportar informació precisa de validesa analítica i clínica i d’utilitat clínica a les entitats certificadores. El procés de coordinació amb l’EMA encara no està definit i aquesta és una mancança important. Les diferències entre la regulació europea i la dels Estats Units són notables. La Unió Europea ha optat per autoregulació i certificació en l’àmbit privat, amb empreses certificadores, mentre que als Estats Units hi ha regulació directa des de l’àmbit públic. Ara bé, la darrera proposta europea assenyala un nivell d’intervenció superior que implica major control directe sobre les entitats certificadores i sobre els requeriments d’informació. Es trobaria, per tant, a mig camí. Atesa la complexitat dels biomarcadors, la garantia d’aplicació d’un procés d’avaluació homogeni pot quedar en dubte quan no hi ha un organisme central que ho verifica, com és el cas de l’EMA per als medicaments. És llavors quan, a posteriori, les agències d’avaluació de tecnologies previsiblement acabaran tenint un paper clau en aquest àmbit.

L’experiència d’avaluació de tecnologies sanitàries per a les proves diagnòstiques complementàries és encara molt primerenca. L’aplicació de l’anàlisi cost-efectivitat a aquestes proves planteja reptes metodològics nous que han estat descrits per part de l’agència britànica NICE (National Institute for Health and Care Excellence)⁴. La diferència clau sorgeix si la prova diagnòstica s’ha desenvolupat en el marc de l’assaig clínic del medicament o no i, per tant, quin és el seu impacte per estratificar subpoblacions. En aquest sentit, la guia del NICE suggereix avaluar l’impacte diferencial d’una prova diagnòstica complementària en el cost-efectivitat del medicament. El programa d’avaluació de proves diagnòstiques dins el NICE ha anat prenent forma i publica els informes corresponents una vegada els medicament tenen l’autorització de comercialització.

Allò que les agències d’avaluació de tecnologies prendran com a punt de partida són uns biomarcadors que han estat aprovats per ser aplicats conjuntament amb un possible medicament segons la indicació establerta per l’EMA. Però cal tenir en compte que la definició dels punts de tall (cut off) de la prova diagnòstica i aquesta definició la duu a terme el fabricant. En la mesura que la sensibilitat i l’especificitat no siguin del 100%, hi ha proves diagnòstiques que mostraran falsos negatius i falsos positius. És llavors quan la definició del punt de tall té a veure amb la mida del mercat potencial per al medicament. Per exemple, si el punt de tall és alt això comportaria una elevada especificitat i pocs falsos positius i s’obtindrien els millors resultats clínics. Però, alhora, el fabricant obtindria menors ingressos degut al sistema de preus vigents, que no té en compte el valor en salut que aporten els medicaments. Hi ha, per tant, implicacions múltiples de la definició del punt de tall, tant per a pacients com per a empreses, regulador i finançador. Per ara, aquesta decisió recau en les empreses, però caldria avaluar-ne possibles alternatives i que les agències hi tinguessin un paper. Segons Trusheim i Berndt⁵, amb l’actual sistema de preus dels medicaments, l’estratègia preferida per fabricants i pacients seria la d’un punt de tall baix o mitjà —que aporta més tractaments a més pacients i també amb més falsos positius. Però això els portaria a una situació tipus “dilema del presoner”, on cadascú fent el millor per ell mateix acaba obtenint el pitjor resultat, lluny de l’eficiència òptima.

Hi ha almenys dues qüestions diferencials de caràcter regulador en la medicina estratificada: l’avaluació conjunta de medicament i prova diagnòstica complementària i la fixació del preu. Tant la US Food and Drug Administration (FDA) com l’EMA han publicat les seves guies d’avaluació sobre aquest tema, si bé la qüestió dels punts de tall comentada resta pendent de clarificació. De fet, planteja problemes pràctics perquè més enllà d’exigir que la prova diagnòstica s’inclogui a l’assaig clínic —que no passa sempre—, cal també establir diferents escenaris per calibrar millor l’impacte de la sensibilitat i l’especificitat en els resultats en salut.

En relació a les alternatives a la fixació de preus, en certa mesura, els acords de risc compartit serien una opció a tenir en compte si els indicadors fisiològics de la malaltia són clars i unívocs. Sabem que no sempre és així i aquest és el motiu pel qual no es poden dur a terme o que aquells que ho fan acabin essent imperfectes. Les decisions de prioritats terapèutiques de recerca i previsions de facturació a la indústria farmacèutica es fan amb caràcter global. Els preus acaben essent locals; cada país o cada finançador té els seus. L’opció pràctica a considerar és que si es mantenen els preus com a mecanisme i no hi ha o no són possibles contractes de risc compartit, les agències del medicament també haurien de tenir veu a l’hora de decidir el punt de tall que maximitza el valor en salut.

La medicina de precisió

Al llarg d’aquest article s’ha utilitzat el terme medicina estratificada. Recentment, el terme medicina de precisió ha estat objecte de gran ressò per la inversió multimilionària en recerca anunciada pel govern nord-americà. La definició que s’estableix és pròxima: són aquells tractament dirigits a les necessitats de pacients individuals a partir de característiques genètiques, epigenètiques i biomarcadors que els distingeixen d’altres pacients similars. Aquesta definició ens situa més enllà dels biomarcadors farmacogenòmics dels que hem parlat abans.

Ens trobem doncs en un moment de confluència d’aplicació de tecnologies a la medicina que obliga a estar atents a la seva adopció en funció del valor que aporten. La comprensió de la seva complexitat exigeix, a més a més, millor coneixement i formació per part dels diferents actors en el sistema de salut.  Entre ells destacaria també els organismes reguladors. Les proves diagnòstiques són una peça clau d’aquest desenvolupament tecnològic i, a data d’avui, la seva regulació encara és una assignatura pendent de resoldre.

REFERÈNCIES BIBLIOGRÀFIQUES

1. Trusheim MR, Berndt ER, Douglas FL. Stratified medicine: strategic and economic implications of combining drugs and clinical biomarkers. Nat Rev Drug Discov. 2007;6(4):287-93.
2. Pignatti F, Ehmann F, Hemmings R, Jonsson B, Nuebling M, Papaluca-Amati M, et al. Cancer drug development and the evolving regulatory framework for companion diagnostics in the European Union. Clin Cancer Res. 2014;20(6):1458-68.
3. Ibern P. The hole for genetic testing market entry. Bloc Econsalut, 25 de febrer de 2014. Consultable a:http://econsalut.blogspot.com/2014/02/the-hole-for-genetic-testing-market.html. Accés el 9 d’octubre de 2015.
4. Byron SK, Crabb N, George E, Marlow M, Newland A. The health technology assessment of companion diagnostics: experience of NICE. Clin Cancer Res. 2014;20(6):1469-76.
5. Trusheim MR, Berndt ER. An overview of the stratified economics of stratified medicine. Working Paper No. w21233. National Bureau of Economic Research; 2015.