La rellevància de l'ARN

The Catalyst: RNA and the Quest to Unlock Life’s Deepest Secrets

Resumit amb IA

El llibre "The Catalyst: RNA and the Quest to Unlock Life’s Deepest Secrets" de Thomas R. Cech explora el paper central de l'ARN en la biologia i la medicina, dividint-se en dues parts: "La Recerca" i "La Cura".

Introducció: L'Era de l'ARN

El llibre comença destacant que, mentre que el segle XX va ser l'era de la física, el segle XXI ja s'està perfilant com l'era de l'ARN. L'autor, Thomas R. Cech, comparteix la seva perspectiva com a científic actiu en la investigació de l'ARN, amb l'objectiu de desmitificar aquesta molècula per al públic general.

Part I: La Recerca

• Capítol 1: El Missatger: Aquesta secció probablement narra el descobriment de l'ARN missatger (ARNm) i el seu paper en la síntesi de proteïnes. S'utilitza una analogia lingüística, comparant l'ADN amb un "llibre de la vida" escrit amb quatre lletres (A, G, C, T) i l'ARNm com una secció de text copiada d'un llibre electrònic, transferint la informació genètica a les ribosomes per a la producció de proteïnes. També es podria explicar el codi genètic i el paper dels codons.
• Capítol 2: L'Empalmament de la Vida: Aquest capítol se centra en el descobriment de l'empalmament de l'ARN (splicing), un procés pel qual les molècules d'ARN precursors es modifiquen per eliminar seqüències no codificants (introns) i unir seqüències codificants (exons). Aquest procés augmenta la diversitat de proteïnes que es poden produir a partir d'un sol gen. Es menciona l'ús de fàrmacs antisentit com el nusinersen per corregir defectes d'empalmament en malalties com l'atròfia muscular espinal.
• Capítol 3: Anant Sol: Aquesta secció tracta del descobriment de les ribozimes, molècules d'ARN amb activitat catalítica, que van desafiar la idea que tots els enzims eren proteïnes. Es destaca el descobriment de la ribonucleasa P (RNasa P) per Sidney Altman i l'intró autoempalmable del rRNA de Tetrahymena per Thomas Cech.
• Capítol 4: La Forma d'un Canviaformes: Aquest capítol explora l'estructura tridimensional de les molècules d'ARN i com aquesta forma es relaciona amb la seva funció. Es discuteix el treball de Robert Holley en la seqüenciació del tRNA i els models estructurals de François Michel per a les ribozimes. Es fa referència a l'analogia de l'ARN com a "espagueti" per il·lustrar la seva estructura. També es menciona el projecte eteRNA com un esforç col·laboratiu per resoldre el problema del plegament de l'ARN.
• Capítol 5: La Nau Mare: Aquesta secció se centra en el ribosoma, la complexa maquinària cel·lular responsable de la síntesi de proteïnes, que està composta per ARN ribosòmic (rRNA) i proteïnes. Es detalla el treball de Harry Noller en la determinació de l'estructura del rRNA i les estructures tridimensionals del ribosoma resoltes per Tom Steitz i Venki Ramakrishnan. També es menciona com els antibiòtics poden interrompre la síntesi de proteïnes bacterianes unint-se a llocs específics del ribosoma.
• Capítol 6: Orígens: Aquest capítol explora el possible paper de l'ARN en l'origen de la vida, la hipòtesi del "món de l'ARN". La capacitat catalítica de l'ARN i la seva habilitat per emmagatzemar informació genètica el converteixen en un candidat per a la primera molècula de la vida . També es podria mencionar el descobriment dels telòmers i la telomerasa en l'organisme unicel·lular Tetrahymena.

Part II: La Cura

• Capítol 7: És la Font de la Joventut una Trampa Mortal?: Aquesta secció probablement discuteix el paper dels telòmers i la telomerasa en l'envelliment i el càncer. L'activitat de la telomerasa, que manté la longitud dels telòmers als cromosomes, està relacionada tant amb la immortalitat cel·lular com amb el creixement cancerós. Es menciona la implicació de mutacions en el gen TERT en el càncer.
• Capítol 8: Mentre el Cuc es Mou: Aquest capítol tracta de la interferència d'ARN (RNAi) i el seu potencial terapèutic, descobert inicialment en el nematode C. elegans. El descobriment que l'ARN de doble cadena pot silenciar gens específics va obrir una nova àrea per al desenvolupament de fàrmacs basats en ARN petit interferent (siRNA).
• Capítol 9: Paràsits Precisos, Còpies Descuidats: Aquesta secció es centra en els virus d'ARN i com els seus genomes d'ARN funcionen i evolucionen. Es discuteix la utilització de vacunes d'ARNm per combatre malalties víriques com la COVID-19. També es menciona el paper dels lípids en el lliurament d'ARNm a les cèl·lules.
• Capítol 10: ARN versus ARN: Aquest capítol probablement continua explorant l'ARN com a agent terapèutic, amb un focus en les vacunes d'ARNm i el seu desenvolupament. Es podria destacar la feina de Katalin Karikó i Drew Weissman en la superació de la immunogenicitat de l'ARNm .
• Capítol 11: Corrent amb Tisores: Aquesta secció tracta del sistema CRISPR-Cas i la seva revolucionària aplicació en l'edició genòmica. Es descriu com aquest sistema immunitari bacterià basat en ARN s'ha adaptat per a l'edició de seqüències d'ADN específiques, amb implicacions profundes per a la investigació i la teràpia de malalties genètiques, així com en altres camps.

Epíleg: El Futur de l'ARN

La conclusió probablement discuteix les direccions futures de la investigació de l'ARN i les seves potencials aplicacions emergents en diversos camps. Això podria incloure l'estudi dels ARN no codificants, els aptàmers i el continu descobriment de noves funcions de l'ARN.

En resum, "The Catalyst" ofereix una visió detallada i accessible de la història, la funció i el futur de l'ARN, des dels seus descobriments fonamentals fins a les seves prometedores aplicacions en la medicina i la biotecnologia.

L'era de l'edició genètica

 Hem parlat molt de CRISPR des d'aquest blog. Ara bé, quan The Economist hi dedica un Technology Quarterly, aleshores és que som molt aprop de que aquesta tecnologia sigui accessible. Ja fa més d'un any que va sortir el primer medicament, està autoritzat però no finançat públicament. El preu estimat és de 2 milions € per pacient.

Avui poso tant sols el que diu The Economist per a registrar el moment. Convé llegir-ho i païr-ho per tal de comprendre el món que ve a partir d'ara.

Les expectatives de CRISPR (2)

 The Genetic Age: Our Perilous Quest to Edit Life

Avui presento una breu recensió amb IA d'un llibre que va del mateix que ahir, edició genètica. Coincideix en el temps amb el cas de 23andme, una empresa pionera que es troba prop de la fallida després de la fuita de dades genètiques més gran que hi ha hagut. Trobareu articles meus sobre l'empresa al blog.

"The Genetic Age: Our Perilous Quest to Edit Life" de Matthew Cobb, explora la història i les implicacions de l'enginyeria genètica, des dels seus orígens fins a les tecnologies més recents com CRISPR. Aquí teniu un resum dels temes clau tractats al llibre:

● Orígens i Descobriments Clau: El llibre comença amb els experiments pioners d'Avery i els seus col·legues que van demostrar que l'ADN és el material genètic. També es discuteixen els descobriments de les endonucleases de restricció, com EcoR1, que permeten tallar i manipular l'ADN, i la tècnica del clonatge gènic.

● Biohazards i Asilomar: Un punt central és la conferència d'Asilomar de 1975, on científics van acordar una moratòria sobre certs experiments de recombinació d'ADN per tal d'avaluar-ne els riscos. El llibre descriu els debats sobre la seguretat i l'ètica d'aquesta tecnologia emergent, així com les tensions entre els científics i la comunitat política. A més, destaca la importància d'establir protocols de bioseguretat per prevenir la propagació de material genètic perillós.

● Desenvolupament de la Biotecnologia: Es mostra el naixement de la biotecnologia comercial a partir de la tècnica del clonatge gènic. S'explora com les universitats i les empreses van començar a col·laborar per desenvolupar productes basats en l'enginyeria genètica, com la insulina. Es menciona que es van patentar processos de clonació de gens i hi va haver batalles legals per aquestes patents.

● Teràpia Gènica: S'analitza el desenvolupament de la teràpia gènica, amb els seus alts i baixos. El llibre aborda els desafiaments i els fracassos, així com els avenços recents que han portat al tractament de certes malalties genètiques .

● CRISPR i Edició Genòmica: El llibre examina la descoberta i el desenvolupament del sistema CRISPR-Cas9 . Es detalla com CRISPR es va convertir en una eina poderosa per a l'edició genètica , i les implicacions ètiques i socials de poder alterar fàcilment l'ADN. També es discuteixen els experiments amb embrions humans utilitzant CRISPR , així com els debats sobre la modificació de la línia germinal.

● Aliments Transgènics: El llibre analitza la controvèrsia al voltant dels organismes modificats genèticament (OMG) o aliments transgènics . Explora els arguments a favor i en contra dels OMG i com la percepció pública va influir en la seva regulació . Es menciona l'interès per cultius modificats genèticament per a regions d'Àfrica que busquen millorar la seguretat alimentària i combatre la desnutrició .

● Bioseguretat i Bioweapons: El llibre aprofundeix en els temes de bioseguretat i l'ús potencial de la tecnologia genètica per a la creació de bioweapons . Explora la història dels programes de bioweapons a la Unió Soviètica i en altres països . També examina els riscos de l'ús malintencionat de tecnologies com CRISPR .

● Aspectes Ètics i Socials: Es discuteixen àmpliament els dilemes ètics i socials que planteja l'edició genètica. El llibre posa èmfasi en la necessitat de considerar no només els beneficis potencials, sinó també els possibles riscos per a la salut humana, la societat i el medi ambient. Hi ha una menció de la importància del diàleg entre científics i el públic .

En resum, "The Genetic Age" és una anàlisi exhaustiva dels avenços i les complexitats de l'enginyeria genètica. El llibre posa de manifest la necessitat d'un debat continu sobre les implicacions d'aquesta tecnologia, així com la importància de la col·laboració entre científics, reguladors i el públic en general per tal de garantir que els avenços genètics s'utilitzin de manera responsable i per al bé comú.

Les expectatives de CRISPR

 Ara fa un any era notícia el primer medicament basat en edició genètica amb CRISPR. La història de 30 anys de recerca està ben explicada per en Lluís Montoliu. Però esperaven més coses i encara no s'han produït. Mentrestant ha sortit un llibre de referència que aprofito avui per resumir amb IA.

El llibre, titulat "La promesa i el perill de CRISPR", editat per Neal Baer, examina les implicacions ètiques i socials de l'eina d'edició genètica CRISPR. El llibre reuneix 16 assaigs de genetistes, bioètics i filòsofs de renom per explorar els desafiaments més urgents que planteja CRISPR en l'actualitat.

Els principals temes abordats al llibre inclouen:

● La promesa de CRISPR: El llibre destaca el potencial de CRISPR per curar malalties genètiques debilitants com l'anèmia falciforme, la fibrosi quística i alhora contribuir a la desparició de la malària fent que els mosquits no puguin propagar-la. S'analitzen exemples concrets de teràpies somàtiques que ja han demostrat èxit en el tractament d'aquestes malalties.

● Els perills de CRISPR: El llibre també adverteix sobre els riscos potencials de l'ús indegut de CRISPR, com ara la creació d'armes biològiques i la possibilitat de l'eugenèsia, on es podria utilitzar CRISPR per "millorar" els trets humans i crear una societat estratificada genèticament.

● L'edició de la línia germinal humana (HGE): El llibre se centra en els debats ètics entorn de l'HGE, que implica modificar els gens de les cèl·lules germinals (espermatozoides i òvuls) i que, per tant, es transmeten a les generacions futures. S'examina el cas de He Jiankui, el científic xinès que va utilitzar CRISPR per editar els gens de dos embrions humans, provocant un debat internacional sobre la necessitat de regulació i governança en aquest camp.

● Diversitat de perspectives: El llibre inclou veus de comunitats tradicionalment marginades en el debat sobre CRISPR, com ara els pobles indígenes i la comunitat transgènere. S'analitzen les preocupacions específiques d'aquests grups i la importància d'assegurar una governança inclusiva i equitativa de CRISPR.

● La necessitat de governança: El llibre emfatitza la importància d'establir normes i regulacions internacionals per a l'ús responsable de CRISPR. S'explora la necessitat d'un diàleg obert i inclusiu que involucri científics, bioètics, responsables polítics i la societat en general per determinar com s'hauria de governar aquesta tecnologia transformadora.

El llenguatge de la vida

 

L'Eric Topol ens ofereix un resum d'alta qualitat per entendre el moment que viu la ciència mitjançant la intel·ligència artificial. 

Impressionant. Aquesta és la llista de grans models de llenguatge en ciències de la vida (LLLMs):

1. Evo. This model was trained with 2.7 million evolutionary diverse organisms (prokaryotes—without a nucleus, and bacteriophages) representing 300 billion nucleotides to serve as a foundation model (with 7 billion parameters) for DNA language, predicting function of DNA, essentiality of a gene, impact of variants, and DNA sequence or function, and CRISPR-Cas prediction. It’s multimodal, cutting across protein-RNA and protein-DNA design.

   Figure below from accompanying perspective by Christina Theodoris.

2. Human Cell Atlas A collection of publications from this herculean effort involving 3,000 scientists, 1,700 institutions, and 100 countries, mapping 62 million cells (on the way to 1 billion), with 20 new papers that can be found here. We have about 37 trillion cells in our body and until fairly recently it was thought there were about 200 cell types. That was way off—-now we know there are over 5,000.

   One of the foundation models built is Single-Cell (SC) SCimilarity, which acts as a nearest neighbor analysis for identifying a cell type, and includes perturbation markers for cells (Figure below). Other foundation models used in this initiative are scGPT, GeneFormeR, SC Foundation, and universal cell embedding. Collectively, this effort has been called th “Periodic Table of Cells” or a Wikipedia for cells and is fully open-source. Among so many new publications, a couple of notable outputs from the blitz of new reports include the finding of cancer-like (aneuploid) changes in 3% of normal breast tissue, representing clones of rare cells and metaplasia of gut tissue in people with inflammatory bowel disease.

3. BOLTZ-1 This is a fully open-source model akin to AlphaFold 3, with similar state-of-the-art performance, for democratizing protein-molecular interactions as summarized above (for AlphaFold 3). Unlike AlphaFold 3 which is only available to the research community, this foundation model is open to all. It also has some tweaks incorporated beyond AlphaFold 3, as noted in the preprint.

4. RhoFold For accurate 3D RNA structure prediction, pre-trained on almost 24 million RNA sequences, superior to all existing models (as shown below for one example).

5. EVOLVEPro A large language protein model combined with a regression model for genome editing, antibody binding and many more applications for evolving proteins, all representing a jump forward for the field of A.I. guided protein engineering.

6. PocketGen A model dedicated to defining the atomic structure of protein regions for their ligand interactions, surpassing all previous models for this purpose.

   

7. MassiveFold A version of AlphaFold that does predictions in parallel, enabling a marked reduction of computing time from several months to hours

8. RhoDesign From the same team that produced RhoFold, but this model is for efficient design of RNA aptamers that can be used for diagnostics or as a drug therapy.

9. MethylGPT Built upon scGPT architecture, trained on over 225,000 samples, it captures and can reconstruct almost 50,000 relevant methylation CpG sites which help in predicting diseases and gauging the impact of interventions (see graphic below).

   

10. CpGPT Trained on more than 100,000 samples, it is the optimal model to date fo predicting biological (epigenetic) age, imputing missing data, and understanding biology of methylation patterns.

11. PIONEER A deep learning pipeline dedicated to the protein-protein interactome, identifying almost 600 protein-protein interactions (PPIs) from 11,000 exome sequencing across 33 types of cancer, leading to the capability of prediction which PPIs are associated with survival. (This was published 24 October, the only one not in November on the list!)

Al KBR, Cartier-Bresson

I per aquí aprop, mentrestant anem venent privadament la recerca inicial finançada públicament i perdem l'oremus, mentre alguns se n'aprofiten. Desgavell perfectament dissenyat.

El negoci de les ciències de la salut

 From Breakthrough to Blockbuster. The Business of Biotechnology

En Gary Pisano va escriure el 2006 un llibre que es va convertir en referència obligada: Science business . The promise, the reality, and the future of biotech. Allà hi havia les claus per entendre l'estat de situació de com funcionava el mercat farmacèutic del moment. I deia:

“It was supposed to be the entrepreneurial biotechnology firms unshackled from tradition and bureaucracy, that would go where big pharmaceutical companies dared not.”

Esperava que les biotecnològiques capgiressin el funcionament de la R+D però malauradament arribava aquesta conclusió:

 “the economics have not worked out and biotechnology firms have moved from the frontier to less risky venues.

Per tant dipositava poques esperances a la biotec i encoratjava a la big pharma a continuar amb els seus esforços interns d'innovació. En realitat, els llibres de negocis hauries d'estalviar-se fer pronòstics perquè el més probable és que s'equivoquin. I així ha estat. Les empreses de biotecnologia són unes 5000 al món, i la majoria 86% no cotitzen a borsa, i estant fent el 70% dels productes en desenvolupament. Entre 1998 i 2016 hi va haver 237 fàrmacs en revisió prioritària fets per 137 empreses, 98 eren biotec i 48 farmacèutiques. La predicció de Pisano s'ha esvaït. Tot això queda explicat en un llibre nou amb dades actuals i que val molt la pena.

Els autors de  From Breakthrough to Blockbuster. The Business of Biotechnology mostren què és la biotecnologia, quines són les empreses i les aliances, com funciona el negoci, què són i fan els seus directius, i quin futur li espera. La biotecnologia es va construir sobretot fonamentada amb dues aportacions: els anticossos monoclonals i l'ADN recombinant. Dues troballes fetes fa 50 anys. Dels anticossos monoclonals en vaig parlar fa uns anys. Ara els grans temes del moment són CRISPR i la biologia sintètica. Però sorprenentment els autors se n'obliden d'aquestes dues aportacions i fan una reflexió sobre la necessària inversió pública en recerca i què s'espera que el sector privat complementi. En definitiva, el futur no està escrit i millor no fer prediccions. Tinc la impressió que separar en dos blocs: biotec i big pharma la innovació en ciències de la vida, ja no té massa sentit i les fronteres s'han difuminat a hores d'ara. El que passa és que cal explicar-ho i trobar un nou marc mental esdevé difícil per ara.

El llibre hauria de ser referència obligada als estudis de ciències de la vida i molt recomanable . 

PS. Fins i tot hi ha una guia docent disponible. 

PS. A The Economist, dades recents.