La motxilla epigenètica (3)

Editando genes: recorta, pega y colorea 

El llibre "Editando genes: recorta, pega y colorea" de Lluís Montoliu és una obra de divulgació científica que ofereix una visió bàsica i assequible sobre l'edició genètica, amb un èmfasi especial en les eines CRISPR. L'autor, Lluís Montoliu, és un investigador pioner en l'ús i la disseminació d'aquestes eines a Espanya. El llibre busca ressaltar tant els avantatges com les limitacions i problemes no resolts associats a aquests mètodes, per tal d'oferir al lector una visió honesta i realista del que es pot esperar d'aquesta revolució tecnològica.

A continuació, es resumeix detalladament el llibre:

I. El Conceepte de Serendipitat i els Orígens de CRISPR

• La Serendipitat en la Ciència: El llibre destaca la importància de la serendipitat (o "chiripa") en els descobriments científics, definida com topar-se amb quelcom inesperat i adonar-se de la seva rellevància. Montoliu aplica aquest concepte al seu propi camí cap a les CRISPR i al seu encontre amb Francis Mojica, així com a l'escriptura del llibre.
• El Descobriment de Francis Mojica:
  • La història de les CRISPR, tot i que avui popularitzades, es remunta a 1987 al Japó amb Atsuo Nakata i Yoshizumi Ishino, que van documentar per primera vegada repeticions de seqüències d'ADN. Dos anys després, Nakata en va reportar de similars en altres bacteris. El 1991, microbiòlegs holandesos van descobrir-ne de similars en Mycobacterium tuberculosis, anomenant-les "DR" (direct repeats) i utilitzant-les per diferenciar ceps.
  • No obstant això, la observació més important es va fer a Alacant per part de Francisco Juan Martínez Mojica (Francis Mojica) a principis dels anys noranta, durant la seva tesi doctoral a la Universitat d'Alacant. Mojica va descobrir aquestes repeticions en l'arquea Haloferax mediterranei.
  • A diferència dels seus predecessors, Mojica es va adonar de la rellevància evolutiva d'aquestes repeticions en organismes tan diferents i va decidir dedicar la seva carrera a desxifrar la seva funció.
  • L'any 2000, Mojica va publicar un dels primers estudis comparatius d'aquestes seqüències, anomenant-les "SRSR" (short regularly spaced repeats).
  • L'any 2001, Mojica va arribar a un acord amb el microbiòleg holandès Ruud Jansen per anomenar aquestes repeticions CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats), un acrònim que va inventar el mateix Mojica i que va triomfar per la seva sonoritat i singularitat. Jansen va ser el primer a utilitzar el terme "CRISPR" en una publicació científica el 2002, on també va anomenar els gens associats "Cas" (CRISPR-associated genes).
  • El 2003, Mojica va fer el seu descobriment més rellevant: les seqüències espaciadores entre les repeticions CRISPR eren fragments del genoma de virus i plasmidis invasors. Això el va portar a proposar que les CRISPR eren un sistema de defensa immune adaptatiu en procariotes. Aquest article, inicialment rebutjat per revistes de gran impacte, es va publicar finalment el 2005 al Journal of Molecular Evolution, marcant l'inici de la revolució CRISPR.
• Confirmació Experimental i Evolució del Sistema:
  • El 2007, Rodolphe Barrangou i col·laboradors van confirmar experimentalment la hipòtesi de Mojica, demostrant que les CRISPR funcionaven com a sistema de defensa contra virus en Streptococcus thermophilus.
  • El 2008, John van der Oost va descobrir les molècules d'ARN guia (crRNA) que eren essencials per dirigir la resposta antiviral.
  • El 2010, Sylvain Moineau va integrar tot el coneixement per explicar el mecanisme del sistema CRISPR.
  • El 2011, Emmanuelle Charpentier va descobrir una altra molècula d'ARN clau, la tracrRNA.
• La Transformació en Eina d'Edició Genètica:
  • L'estiu de 2012, la col·laboració entre Emmanuelle Charpentier i Jennifer Doudna va cristal·litzar en un article a Science que va descriure els components del sistema CRISPR-Cas9 d'Streptococcus pyogenes i va proposar el seu ús potencial com a eina d'edició genètica programable per ARN. Aquest treball és considerat l'origen de la revolució CRISPR i va merèixer el Premi Nobel de Química el 2020 a ambdues investigadores.
  • Virginijus Siksnys, de Lituània, va tenir una idea similar i va enviar un article amb propostes semblants abans que Doudna i Charpentier, però la lentitud del procés editorial va fer que el seu treball es publiqués mesos després, a PNAS, el setembre de 2012.
  • La demostració experimental que les CRISPR podien editar el genoma de cèl·lules de mamífer (humanes i de ratolí) va arribar el gener de 2013, amb la publicació simultània dels laboratoris de Feng Zhang (Broad Institute) i George Church (Harvard University) a Science. Marc Güell, un investigador espanyol, va ser coautor d'un dels primers treballs de Church.
  • El maig de 2013, el laboratori de Rudolf Jaenisch (Whitehead Institute) va ser pioner en generar els primers ratolins editats genèticament amb CRISPR.

II. Mecanisme de l'Edició Genètica: "Recorta, Pega y Colorea"

• El Procés Bàsic: L'edició genètica amb CRISPR-Cas9 es basa en la capacitat de la nucleasa Cas9 de tallar l'ADN en posicions precises, guiada per una petita molècula d'ARN guia. Aquest tall requereix una seqüència característica anomenada PAM (protospacer adjacent motif), que va ser inventada per Francis Mojica el 2009.
• Reparació de l'ADN: Després del tall, la cèl·lula activa els seus mecanismes de reparació de l'ADN, que poden seguir dues rutes principals:
  • Unió d'Extrems No Homòlegs (NHEJ): També anomenada "ruta del velcro" o "cremallera" o "ruta sucia", és la via per defecte que introdueix insercions o delecions (INDEL) aleatòries de nucleòtids en la zona del tall. Aquesta via sol portar a la inactivació del gen.
  • Reparació Dirigida per Homologia (HDR): Si es proporciona a la cèl·lula una seqüència d'ADN motlle similar a la zona del tall però amb les modificacions desitjades, la cèl·lula pot utilitzar-la per reparar-se de manera controlada, editant el genoma a voluntat. Aquesta és la "ruta neta".
• Metàfora "Recorta, Pega y Colorea":
  • "Recorta" es refereix a l'acció de la Cas9 de tallar l'ADN.
  • "Pega" fa al·lusió als sistemes de reparació cel·lular que reconstrueixen l'ADN després del tall.
  • "Colorea" es refereix a la capacitat d'activar o silenciar gens, o fins i tot de "pintar" estructures genètiques.

III. Limitacions i Desafiaments de la Tecnologia CRISPR

• Mutacions Fora de Diana (Off-target): Una de les limitacions de CRISPR-Cas9 és la possibilitat de realitzar talls no desitjats en seqüències del genoma que, tot i no ser la diana principal, tenen similituds amb l'ARN guia. Això pot provocar mutacions no intencionades. S'ha millorat la Cas9 amb variants com la "enhanced" (eSpCas9) o "high-fidelity" (HF-SpCas9) per reduir aquest risc.
• Mosaicisme Genètic (On-target Variability): Els sistemes de reparació de l'ADN generen una gran variabilitat de resultats (INDELs) en el lloc del tall, fins i tot en la diana prevista. Això implica que les cèl·lules o organismes resultants poden ser un "mosaic" de diferents edicions genètiques. Aquest és un problema important per a aplicacions terapèutiques en humans.
• Resposta Immunitària a Cas9: La majoria de les persones ja tenen anticossos (79% contra SaCas9 i 65% contra SpCas9) i limfòcits T (46%) contra les proteïnes Cas9 derivades de bacteris comuns. Això suposa un risc de reaccions al·lèrgiques o immunitàries severes en teràpies in vivo.
• Activitat de p53: La proteïna p53, coneguda com la "guardiana del genoma", s'activa davant els talls de doble cadena a l'ADN, contrarestant l'acció de Cas9 i disminuint l'eficiència de l'edició. Això fa que sigui més difícil editar el genoma en cèl·lules amb alta activitat de p53, tot i que p53 és essencial per prevenir tumors.

IV. Aplicacions de les CRISPR

El llibre explora un ampli ventall d'aplicacions, destacant aquelles que abans eren impossibles o extremadament difícils:

• Estudi del Genoma No Codificant ("ADN Brossa"): CRISPR ha estat clau per investigar la part més gran del nostre genoma (98%), el genoma no codificant o intergènic, que conté elements reguladors essencials per a l'expressió dels gens. S'ha demostrat, per exemple, com la mutació d'un element regulador del gen Sonic hedgehog (Shh) pot explicar la falta d'extremitats en serps.
• Modulació Epigenètica: Mitjançant variants de Cas9 "mortes" (dCas9) unides a altres proteïnes, es pot "colorear" el genoma, activant o silenciant gens sense tallar l'ADN. Exemples inclouen la reactivació de la globina fetal per tractar l'anèmia falciforme, o la desmetilació del gen FMR1 per tractar el Síndrome de l'X Fràgil. També es menciona la tècnica CRISPRainbow per visualitzar gens.
• Modelització de Malalties Humanes (Ratolins Avatar): Les CRISPR permeten crear ratolins avatar, que reprodueixen exactament les mateixes mutacions genètiques que es troben en pacients humans amb malalties rares. Això és crucial per a la medicina personalitzada, ja que permet validar la seguretat i eficàcia de tractaments específics per a mutacions concretes abans d'aplicar-los en pacients.
• Millora Animal i Ramaderia: L'edició genètica permet millorar característiques animals de manera molt més ràpida i precisa que la millora genètica tradicional. Exemples inclouen:
  • Porcs resistents a malalties: Modificació del gen RELA per resistència a la pesta porcina africana o eliminació de CD163 per resistència al virus PRRSV.
  • Vaques sense banyes: Introducció de la mutació natural POLLED de la raça Angus en vaques Holstein. Tot i que un intent inicial va ser problemàtic per la inserció no desitjada d'un plasmidi bacterià.
  • Ovelles hipermusculades: Inactivació del gen MSTN per augmentar la massa muscular en ovelles Merina, similar a la raça Texel.
• Xenotrasplantaments: Desenvolupament de porcs amb òrgans més segurs per a trasplantaments a humans, eliminant retrovirus endògens porcins (PERV) mitjançant CRISPR.
• Control de Plagues (Gene Drive): Una aplicació "escalofriant" que desafia les lleis de Mendel. La tècnica de "gene drive" (impuls gènic) permet que un al·lel mutat s'expandeixi ràpidament i de manera dominant en una població, forçant la modificació de la majoria d'individus. Això té un enorme potencial per controlar malalties transmeses per mosquits com la malària, fent-los estèrils o incapaces de transmetre el paràsit. No obstant, planteja seriosos dilemes de bioseguretat i repercussions ecològiques.
• Diagnòstic (SHERLOCK i DETECTR): Feng Zhang va desenvolupar SHERLOCK (Specific High Sensitivity Enzymatic Reporter Unlocking), un sistema de diagnòstic basat en CRISPR que utilitza Cas13a per detectar ARN (o ADN prèviament transcrit a ARN) amb una sensibilitat extremadament alta. Jennifer Doudna va desenvolupar un sistema similar anomenat DETECTR basat en Cas12a. Aquests sistemes permeten diagnòstics ràpids i de baix cost, fins i tot en paper reactiu.
• Edició d'ARN (REPAIR): Feng Zhang també va ser pioner en el desenvolupament de CRISPR 2.0, eines que poden editar directament l'ARN sense modificar l'ADN original. La tecnologia REPAIR (RNA Editing for Programmable A to I Replacement) permet convertir A en I (que la cèl·lula interpreta com G) amb alta especificitat, oferint una via més segura per a teràpies gèniques.
• Emmagatzematge d'Informació en ADN Bacterià: George Church va demostrar la sorprenent capacitat d'utilitzar bacteris (Escherichia coli) com a "memòries USB" per emmagatzemar dades, codificant fotogrames de pel·lícules en el seu genoma mitjançant CRISPR i recuperant-los posteriorment mitjançant seqüenciació.

V. Consideracions Ètiques, Legals i Socials

• Edició Genètica en Embrions Humans (Teràpia Germinal):
  • La possibilitat d'editar embrions humans va generar un intens debat des del 2013.
  • El 2015, un article d'opinió a Science per part de prestigiosos investigadors va desaconsellar l'edició genètica d'embrions humans amb fins clínics, demanant prudència i un debat internacional.
  • El mateix any 2015, un equip xinès va publicar el primer experiment d'edició genètica en embrions humans anòmals (triplonuclears, no viables). Els resultats van mostrar baixa eficiència, mosaicisme i mutacions no desitjades, confirmant les limitacions de la tècnica i la imprudència de la seva aplicació clínica en aquell moment.
  • La Cimera Internacional de Washington (desembre 2015) va promoure la investigació de teràpies somàtiques (sense impacte en la descendència) i va concloure que l'edició d'embrions humans era "prematura" i "irresponsable" per a la clínica, tot i no prohibir-la explícitament a EUA.
  • El Conveni d'Astúries (1997), ratificat per la majoria de països europeus (incloent Espanya), prohibeix explícitament la modificació genètica del genoma humà que pugui transmetre's a la descendència (Article 13), inhabilitant la teràpia germinal.
  • L'estudi de Shoukhrat Mitalipov (2017) a Nature va generar controvèrsia en reportar una alta eficiència en la correcció d'una mutació en embrions humans mitjançant CRISPR. No obstant, altres grups van qüestionar aquests resultats, suggerint que la "correcció" podria ser en realitat delecions no detectades o embrions partenogenètics. La conclusió de Montoliu és que l'edició germinal segueix sent "prematura, imprudent, insegura, irresponsable, innecessària i, per a molts països, il·legal".
• Els "Bebès de Disseny" de He Jiankui:
  • El llibre relata el cas de He Jiankui (novembre 2018), l'investigador xinès que va anunciar el naixement de les bessones Lulu i Nana amb el gen CCR5 editat mitjançant CRISPR. La seva intenció era fer-les resistents al VIH.
  • L'anàlisi del manuscrit de He Jiankui va ser "demolidora", revelant que els embrions eren mosaics, les mutacions detectades eren diverses i desconegudes en humans, i cap d'elles corresponia a la mutació delta32 planificada. A més, es van detectar mutacions no desitjades.
  • Malgrat aquests resultats preocupants, He Jiankui va procedir a implantar els embrions, una decisió considerada una "greu imprudència", "risc" i "gran irresponsabilitat".
  • Aquest cas va ser un "shock" i va provocar la seva condemna per part de la comunitat científica internacional.
• Teràpia Somàtica (en Adults): A diferència de la teràpia germinal, la modificació genètica de cèl·lules somàtiques (sense impacte en la descendència) és legal i prometedora. S'estan realitzant assajos clínics amb TALEN i ZFN per a càncer, SIDA, talassèmia i altres malalties. El primer tractament in vivo amb edició genètica va ser el novembre de 2017 amb ZFN per al síndrome de Hunter.
• Disputes de Patents: Els primers articles de CRISPR van generar una "tremendament negativa" conseqüència: disputes de patents entre institucions com la UC Berkeley (Doudna i Charpentier) i el Broad Institute del MIT (Zhang), que van portar a litigis interminables pels drets d'explotació comercial.
• Moviment "Do It Yourself" (DIY) CRISPR: La facilitat d'ús i el baix cost de CRISPR han portat a un moviment "fes-ho tu mateix". L'autor considera aquestes accions com una "soberana estupidez, una imprudència i una irresponsabilitat", advocant per una regulació estricta de l'accés als reactius d'edició genètica.
• Ètica i Responsabilitat Social: El llibre subratlla la importància del debat obert i la transparència en l'aplicació de CRISPR, involucrant la societat en la definició dels límits. L'associació ARRIGE (Association for Responsible Research and Innovation in Genome Editing) busca promoure una governança global i un ús èticament responsable de les tècniques d'edició genètica.

VI. Futur de l'Edició Genètica

Montoliu preveu tres àrees clau per al futur de CRISPR:

• Aplicació Massiva en Agricultura i Ramaderia: La capacitat de generar noves varietats amb propietats millorades de forma massiva.
• Editors de Bases i PRIME Editing:
  • Editors de Bases: Desenvolupats per David Liu, permeten canviar una sola lletra de l'ADN (per exemple, C→T o A→G) sense tallar la doble cadena, minimitzant el mosaicisme i les mutacions no desitjades.
  • PRIME Editing (Edició de Qualitat): També de David Liu, aquesta variant utilitza una Cas9 nickasa (talla una sola cadena d'ADN) i una retrotranscriptasa, combinades amb una guia d'ARN més llarga (pegARN), per introduir canvis precisos sense dependre dels sistemes de reparació cel·lular. Aquesta tecnologia té un gran potencial per tractar fins al 85% de les mutacions associades a malalties humanes.
• Diversitat dels Sistemes CRISPR en Procariotes: Encara hi ha un camp "verge" per explorar milions de nous sistemes CRISPR en bacteris i arquees, que podrien oferir eines amb propietats millors o més adequades per a aplicacions d'edició genètica. L'autor destaca la troballa de deu nous sistemes de defensa genètica en procariotes el 2018, més enllà de CRISPR.

En definitiva, "Editando genes" ofereix una història detallada i una anàlisi exhaustiva de la tecnologia CRISPR, des dels seus humils orígens en els laboratoris de microbiologia fins a la seva actualitat com a eina transformadora en biologia i medicina, sense defugir els complexos dilemes ètics i legals que planteja. Lluís Montoliu aposta per una ciència oberta i responsable que continuï la investigació bàsica per superar les limitacions actuals i assegurar que els beneficis d'aquesta "revolució tecnològica" arribin a la societat de manera segura i efectiva.

La motxilla epigenètica (2)

 DNA Is Not Destiny

Llibre resumit amb IA.

D'acord, aquí teniu un resum detallat del llibre "DNA Is Not Destiny" de Steven J. Heine,

El llibre, titulat "DNA Is Not Destiny: The Remarkable, Completely Misunderstood Relationship between You and Your Genes", aborda la complexa relació entre els nostres gens i qui som realment, argumentant contra la idea del determinisme genètic [Títol del llibre]. L'autor, Steven J. Heine, es proposa explorar aquesta relació i desafiar la noció simplista que l'ADN dicta completament el nostre destí [Títol del llibre, 6].

El llibre comença contextualitzant els inicis de la genètica amb la història de Johann Mendel, un jove estudiant que aspirava a ser mestre però que, després de fallar en els seus exàmens orals a causa de l'ansietat, va esdevenir monjo. Des de l'Abadia de St. Thomas, va dur a terme els seus estudis pioners amb pèsols, que el van portar a descobrir els principis de l'herència. Va publicar els seus resultats el 1866, però la seva feina va ser àmpliament ignorada per la comunitat científica de l'època. Fins i tot Charles Darwin va rebre una còpia del seu article però sembla no haver-ne apreciat plenament la importància, tot i que arribava en un moment oportú quan Darwin estava sent desafiat per l'argument que l'evolució no podia ocórrer si els trets es barrejaven.

Una idea central que el llibre explora i critica és el pensament essencialista. Aquesta és la creença que les coses, incloses les persones i els seus trets, tenen una "essència" interna, profunda i immutable que determina qui o què són. El llibre mostra com, en el context de la genètica, aquesta essència s'ha associat sovint amb els gens. Exemples d'aquest pensament essencialista inclouen:

• La visió inquietant dels cossos al Mütter Museum, com l'esquelet retorçat de Harry Eastlack, que semblen evidenciar com "el cos humà pot sortir malament" d'una manera fonamental. La seva condició, la fibrodysplasia ossificans progressive (FOP), és una malaltia rara lligada a un gen específic.
• La sensació de les proves genètiques directes al consumidor (DTC) com la visita a un oracle que revela els possibles finals de les nostres "històries de vida", amb percentatges de risc per a nombroses malalties.
• La cobertura mediàtica (com el programa britànic Dead Famous DNA) que dona la impressió que l'ADN d'algú (com Elvis Presley) conté virtualment totes les respostes sobre la seva vida i destí (predisposició a glaucoma, migranyes, augment de pes i problemes cardíacs).
• El màrqueting elaborat dels donants d'esperma, que proporciona informació detallada amb la implicació subjacent que totes les característiques del donant es troben "enroscades" a l'ADN dels vials congelats en venda. L'acte de comprar un brindis de casament en línia és un exemple de com la mercantilització pot corrompre l'expressió d'amistat, suggerint que posar un preu a les coses bones de la vida les pot degradar [notes - no font principal].
• La idea que la intel·ligència és principalment quelcom innat amb el qual naixem.

L'autor descriu la seva pròpia experiència sotmetent-se a proves genètiques DTC amb tres empreses diferents (Genebase, 23andMe i Gentle) per explorar les seves reaccions psicològiques. Va analitzar haplotips al seu ADN mitocondrial i cromosoma Y (per a l'ascendència), SNP (per a riscos de salut i ascendència) i el seu exoma complet (per a riscos de malalties, el servei més car) [6, 72, 91, 92, 95, 140, 141, 142, 145, 148, 224n, 266]. Aquesta experiència va reforçar el seu fort convenciment que la gent no hauria de preocupar-se excessivament per les proves genètiques en gairebé tots els casos. Subratlla que els nostres milers de gens interactuants són només una part d'un sistema biològic complex que interactua contínuament amb les nostres experiències.

El llibre explora com la genètica s'entrellaça amb conceptes socials i personals:

• Raça i Ascendència: Es presenta el cas de Csanád Szegedi, un polític hongarès d'extrema dreta i antisemita que va canviar radicalment la seva vida en descobrir que tenia ancestres jueus, adoptant la fe i les pràctiques jueves. També s'explica la història de Wayne Joseph, un pilar de la comunitat afroamericana que, després de fer-se una prova genètica d'ascendència, va descobrir que tenia zero per cent d'ascendència africana, cosa que va trastocar completament el seu sentit de qui era. El llibre discuteix com la informació d'ascendència genètica pot generar un profund sentit de connexió amb el passat o, al contrari, capgirar completament la percepció d'un mateix.
• Proves Genètiques i Salut: Es detallen els diferents tipus de proves DTC i els costos. S'aborda la detecció de l'estat de portador de trastorns genètics recessius, especialment en comunitats aïllades com els jueus Ashkenazi, i es descriu la solució del programa Dor Yeshorim per reduir la incidència d'aquestes malalties sense estigmatitzar els portadors. Es parla de la por a les proves genètiques i l'impacte psicològic dels resultats de risc per a malalties com el càncer de mama (BRCA1) o l'Alzheimer.
• Intel·ligència: S'investiga la genètica de l'IQ, amb referència a figures com Robert Plomin i la possibilitat de predir el potencial intel·lectual a partir dels gens. Es menciona el Flynn Effect, que mostra augments generacionals en les puntuacions d'IQ, suggerint la influència ambiental .
• Comportament i Criminalitat: Es revisitenten idees històriques, com les de Cesare Lombroso, sobre la predisposició innata a la criminalitat basada en característiques físiques. Es discuteixen estudis moderns sobre gens com el MAOA i la seva possible relació amb el comportament antisocial, sovint en interacció amb l'entorn (maltractament infantil). El llibre esmenta l'error psicolegal fonamental, que sembla ser la tendència a sobreestimar la influència dels gens en el comportament legal .
• Eugenèsia: Es cobreix la història de l'eugenèsia, des dels seus inicis a finals del segle XIX i principis del XX als Estats Units, amb figures com Charles B. Davenport, promovent idees de "millora" de la raça humana mitjançant la selecció i l'esterilització forçada de persones considerades "feeble-minded" o criminals. El llibre toca les connexions entre les proves genètiques modernes, la selecció d'embrions (PGD), els bancs d'esperma i les preocupacions sobre la "nova era de l'eugenèsia" o la selecció de "millors" fills.
• Enginyeria Genètica: S'exploren els avenços en l'enginyeria genètica, des de la creació de plantes transgèniques amb trets millorats (com la resistència al fred o als herbicides) fins a la clonació d'animals (Dolly l'ovella, gats) i les noves tecnologies d'edició genòmica com CRISPR-Cas9. També es discuteix el diagnòstic prenatal mitjançant amniocentesi o proves d'ADN fetal lliure per detectar anomalies cromosòmiques (com la síndrome de Down) i les taxes de terminació d'embarassos associades. Es parla de la creació de "germans salvadors" per proporcionar teixits compatibles per a un germà malalt.

El llibre argumenta que el pensament determinista sobre els gens sovint porta a una mentalitat fatalista, on la gent pot sentir-se impotent davant les seves predisposicions genètiques. Tot i que les proves genètiques poden proporcionar informació valuosa (especialment per a malalties monogenètiques rares), la majoria dels trets complexos i malalties comunes són influïts per múltiples gens que interactuen entre ells i amb l'ambient. La comprensió pública de la genètica sovint és baixa, i el màrqueting de les empreses DTC pot ser enganyós, prometent un coneixement profund de qui ets basat únicament en els gens.

En contraposició al determinisme genètic, el llibre posa l'accent en la importància de la interacció gen-ambient i el paper de les experiències, el comportament i l'entorn en la configuració de qui som i la nostra salut. L'autor promou la idea de literacitat genètica i la necessitat d'una comprensió més matisada per evitar el "pensament d'interruptor" simplista (la idea que un gen s'activa o desactiva per determinar completament un tret).

En resum, "DNA Is Not Destiny" desafia la visió simplista que els nostres gens dicten el nostre destí. A través d'històries personals, exemples històrics i discussions sobre els avenços científics, el llibre explora com el pensament essencialista influeix en la nostra comprensió de la genètica, examina les implicacions de les proves genètiques i l'enginyeria genètica, i argumenta que els nostres gens són només un component en la complexa interacció amb el nostre entorn i les nostres experiències que ens fan ser qui som.

Pharma, big pharma(34)

In Silico Dreams: How Artificial Intelligence and Biotechnology Will Create the Medicines of the Future 

Llibre resumit amb IA

In silico, Termcat Definició: Dit de la recerca que es basa en una simulació informàtica, especialment en la investigació biològica.

El llibre "In Silico Dreams: How Artificial Intelligence and Biotechnology Will Create the Medicines of the Future" de Brian Hilbush explora la convergència de la intel·ligència artificial (IA) i la biotecnologia i el seu impacte transformador en el futur de la medicina. El llibre detalla com aquestes dues disciplines estan creant una nova era de descobriment i enginyeria terapèutica, comparant-ho amb l'impacte de la revolució digital en altres camps.

El llibre comença amb una Introducció que estableix el context històric de la descoberta de medicaments, des de compostos naturals amb potència incerta fins a la preparació i fabricació de fàrmacs de molècules petites gràcies a l'elucidació de les regles de la química orgànica. S'hi destaca la creació d'una nova indústria basada en l'enginyeria terapèutica. La introducció també explica que el llibre connecta antecedents històrics amb la recerca d'avantguarda en biotecnologia i IA, centrant-se en innovacions importants que afecten la medicina. Es mencionen nous negocis dedicats a la teràpia gènica i cel·lular, així com aquells fundats en el descobriment i l'enginyeria terapèutica basats en la IA.

La Taula de Continguts proporciona una visió general de l'estructura del llibre:

• Capítol 1: L'Impacte de la Revolució de la Informació en la Biologia Aquest capítol explora com la gran quantitat de dades biològiques generades a gran velocitat ha provocat un canvi de paradigma en la biologia, permetent la biologia in silico. Es discuteix el seguiment del SARS-CoV-2 amb epidemiologia genòmica, les transicions i la computació en la investigació del càncer, la biologia estructural i la genòmica, la seqüenciació del genoma humà, la biologia computacional al segle XXI, les aplicacions de la seqüenciació del genoma humà i l'anàlisi de la informació de la seqüència del genoma humà. Es menciona el Projecte Genoma Humà, amb el seu objectiu audaç i la seva finalització anticipada i per sota del pressupost. També es descriuen les tecnologies de seqüenciació de nova generació (NGS) i el procés d'anàlisi de dades que generen.

• Capítol 2: Una Nova Era de la Intel·ligència Artificial Aquest capítol se centra en l'evolució de la IA, des dels seus inicis fins a les xarxes neuronals profundes i l'aprenentatge automàtic. Es discuteixen conceptes clau com les xarxes neuronals convolucionals (CNN) i les xarxes neuronals recurrents (RNN), així com les seves aplicacions en el processament d'imatges i llenguatge. També es mencionen sistemes experts, els cinc tribus de l'aprenentatge automàtic i diferents estils d'aprenentatge automàtic. Es destaca la importància de la modularitat en el disseny de sistemes d'IA complexos i s'il·lustra amb l'exemple del reconeixement de la parla.

• Capítol 3: El Llarg Camí cap a Noves Medicines Aquest capítol proporciona una perspectiva històrica sobre el descobriment i desenvolupament de medicaments. Comença amb la història de l'ús de compostos derivats de la natura, com l'opi, i segueix l'evolució cap a la indústria farmacèutica moderna. Es destaca el paper de científics pioners com Paul Ehrlich en la quimioteràpia i el descobriment d'antibiòtics com la penicil·lina. També es tracta el desenvolupament de terapèutiques contra el càncer, des de fàrmacs citotòxics fins a enfocaments més racionals basats en la comprensió dels processos bioquímics i la immunoteràpia. El capítol conclou amb una visió general del procés modern de descobriment i desenvolupament de fàrmacs, que inclou la identificació de dianes, la validació, els estudis preclínics i les diferents fases dels assaigs clínics.

• Capítol 4: Edició Genètica i les Noves Eines de la Biotecnologia Aquest capítol se centra en el camp de l'edició genètica, començant amb la història del desenvolupament d'eines d'enginyeria genòmica de precisió. Es revisa la biologia molecular i el flux d'informació biològica, incloent la història de la tecnologia de l'ADN recombinant. Es presenta la tecnologia CRISPR-Cas9 com una eina d'edició genòmica important i es revisen els assaigs clínics de teràpies editades amb CRISPR-Cas. Finalment, es descriuen les plataformes i innovacions de vacunes d'ARNm que van portar al seu èxit contra el virus SARS-CoV-2.

• Capítol 5: L'Assistència Sanitària i l'Entrada dels Titans Tecnològics Aquest capítol examina la creixent implicació de les grans empreses tecnològiques en el sector de la salut. Es discuteix la salut digital i com les empreses tecnològiques estan entrant en l'assistència sanitària a través de diverses vies, incloent el desenvolupament de dispositius portàtils, plataformes d'anàlisi de dades i serveis d'assistència sanitària. Es podrien mencionar exemples com Alphabet (Google), Apple, Microsoft, i Amazon.

• Capítol 6: Algorismes Basats en la IA en Biologia i Medicina Aquest capítol profunditza en les aplicacions específiques dels algorismes de la IA en biologia i medicina. Es poden incloure exemples de com la IA s'utilitza per a la classificació de tumors basada en dades genòmiques i epigenètiques, la predicció de l'estat de mutació a partir d'imatges d'histopatologia, la integració de dades multi-òmics i el desenvolupament d'eines de diagnòstic. Es podrien destacar eines i plataformes com HumanDx i Isabel.

• Capítol 7: La IA en el Descobriment i Desenvolupament de Fàrmacs Aquest capítol se centra específicament en el paper de la IA en les diferents etapes del descobriment i desenvolupament de fàrmacs. Això inclou la identificació de dianes terapèutiques, el cribratge virtual de compostos, la predicció de propietats farmacològiques, la química generativa per al disseny de noves molècules i la planificació de rutes sintètiques. Es podrien mencionar empreses com Deep Genomics i Relay Therapeutics que utilitzen la IA en el descobriment de fàrmacs.

• Capítol 8: El Futur de la Biotecnologia, la IA i la Medicina Aquest capítol mira cap al futur, explorant com la biotecnologia i la IA continuaran transformant la medicina. Es discuteix la construcció d'eines per desxifrar estructures moleculars i sistemes biològics, amb exemples com AlphaFold per a la predicció de l'estructura de proteïnes. També es tracten les aplicacions de la IA en la genètica, com la predicció de l'organització 3D del genoma i els elements reguladors, i en la neurociència, amb la modelització del cervell i el comportament. Finalment, es podrien abordar temes com la computació quàntica per a la química i la biologia in silico.

L'autor, Brian Hilbush, és un expert en biotecnologia i genòmica amb tres dècades d'experiència en gestió empresarial i científica d'alt nivell en les ciències de la vida. La seva experiència tècnica resideix en la intersecció de la genòmica, la intel·ligència artificial i la bioinformàtica. Ha cofundat ModGene, on va construir una plataforma de descobriment de dianes de fàrmacs basada en la genètica amb un enfocament en les malalties neurodegeneratives.

En resum, "In Silico Dreams" ofereix una visió exhaustiva de com la intel·ligència artificial i la biotecnologia estan revolucionant el descobriment, el desenvolupament i l'aplicació de la medicina, combinant perspectives històriques amb les últimes avanços i les implicacions futures per a la salut humana.

Panorama terapèutic

PS. Observatori TRUMP, de lectura necessària.

PS. Sobre la transparència dels preus dels medicaments. Els de CIVIO enfadats, i l'Audiència fa de les seves...

PS. Informes públics del finançament de medicaments, una opció elegant per no explicar quant costen!!!

PS. El buscador de nous medicaments.

PS. Va sortir fa unes setmanes aquesta notícia de descobriment de biomarcador d'Alzheimer quan ja fa temps que es comercialitza per part d'una empresa japonesa, i aquí va aparèixer com si res...i tothom content i enganyat.

PS. Més recursos no necessàriament fan créixer la longevitat, aquest gràfic ho mostra.

Pharma, big pharma (33)

 A Prescription for Change: The Looming Crisis in Drug Development

Llibre resumit amb IA.

El llibre "A Prescription for Change: The Looming Crisis in Drug Development" de Michael Kinch explora la història i l'evolució de la indústria farmacèutica, amb la intenció d'analitzar si el model modern de descobriment de fàrmacs és sostenible en el futur. L'autor es basa en decisions reals i les persones que les van prendre per il·lustrar la trajectòria de la indústria, des dels seus inicis fins a l'actualitat. Kinch no busca defensar una postura particular, sinó permetre al lector avaluar la salut d'una indústria multimilionària essencial per al desenvolupament de futurs medicaments i qüestionar si aquesta empresa valuosa es troba al caire del col·lapse.

La secció "How Did We Reach This Point?" (Introducció) planteja la qüestió de si l'empresa moderna de descobriment de fàrmacs es pot mantenir. L'autor menciona que aquesta obra es va inspirar en una sèrie d'articles revisats per experts a Drug Discovery Today, però que adopta un enfocament diferent, centrant-se en les decisions de la vida real i les persones que van modelar la indústria farmacèutica.

El capítol u, "Why Regulate Medicines?", probablement discuteix les raons i la necessitat de la regulació dels medicaments. Fa referència a la història dels "vendedores d'oli de serp" i menciona els beneficis per a la salut dels àcids grassos poliinsaturats n-3. També cita treballs sobre la fisiologia i la bioquímica dels cestodes, la relació entre paràsits subletals i els pressupostos energètics de l'hoste, i els nivells de vitamina B12 i la incidència d'anèmia per tenia. A més, es menciona la deficiència de vitamina B12, la història dels agents de guerra química i biològica, i l'enverinament per cianur després de la ingesta d'ametlles amargues, així com l'enverinament per cianur en general i el controvertit tractament contra el càncer Laetrile. També es fa referència a les clíniques de càncer de Tijuana, els aspectes tècnics de l'Holocaust relacionats amb el cianur, el període fundacional de la Farmacopea dels EUA, i la construcció d'una col·lecció retrospectiva en farmàcia.

El capítol dos, "Trials and Tribulations", se centra en els assaigs clínics i els seus desafiaments. Explica el procés de la Investigational New Drug (IND) application que s'ha de presentar a la FDA abans de començar els assaigs clínics en humans. L'IND ha de proporcionar informació sobre estudis de farmacologia i toxicologia en animals, on el fàrmac s'ha de provar en almenys dues espècies diferents per establir la seguretat a múltiples dosis i identificar possibles toxicitats a nivell macroscòpic i microscòpic (histopatologia). També s'inclouen proves de farmacologia de seguretat per avaluar l'impacte en òrgans vitals. L'IND també requereix protocols clínics detallats i les credencials dels investigadors, així com una avaluació detallada del procés de consentiment informat, un procés mandat per el Codi de Nuremberg per garantir la voluntarietat dels participants i el seu dret a retirar-se de l'assaig. La FDA té trenta dies per revisar l'IND abans que pugui començar un assaig, i sovint pot posar un assaig en espera fins que es resolguin les preguntes o inquietuds. Un cop completats tots els requisits de la investigació clínica, la informació es compila en una New Drug Application (NDA), generalment per a teràpies de molècules petites, o una Biologics License Application (BLA), per a fàrmacs biològics. Aquestes aplicacions han de respondre a tres preguntes principals sobre la seguretat i l'eficàcia del fàrmac, l'adequació de l'etiquetatge i la publicitat, i la robustesa del procés de fabricació per garantir la qualitat. El capítol també fa referència a la talidomida i el seu ús en el tractament de l'eritema nodosum leprosum (ENL), una complicació dolorosa de la lepra, destacant que, malgrat les advertències, es van informar casos de defectes de naixement al Brasil entre 2005 i 2010.

El capítol tres, "Dreams of Greatness: The Birth of the Pharmaceutical Industry", explora els orígens de la indústria farmacèutica. Menciona el descobriment de la morfina per Friedrich Serturner a partir de l'opi el 1805, destacant que va provar la substància en nens locals i posteriorment la va vendre a la seva farmàcia a Hamelin. Serturner va convèncer Heinrich Emmanuel Merck dels avantatges de la morfina purificada, i la companyia E. Merck va créixer i va publicar l'Índex Merck el 1889 i el Manual Merck de Diagnòstic i Teràpia el 1899, que van esdevenir eines de referència i publicitat molt exitoses.

El capítol quatre, "Triumph and Tragedy", examina èxits i fracassos importants en la història del desenvolupament de fàrmacs. Fa referència a la Llei d'Extensió dels Programes Omnibus (HOPE) de 1988, que va obligar a la creació de l'AIDS Clinical Trials Information System (ACTIS) per informar sobre els assaigs experimentals de la SIDA. També es menciona l'augment de nous fàrmacs contra el VIH/SIDA, fins a vint-i-vuit el 2014, que es poden classificar segons les molècules del VIH que ataquen. Es destaca l'ús de la cribratge d'alt rendiment i la comprensió de l'estructura de les proteïnes del VIH per al disseny de nous fàrmacs.

El capítol cinc, "Ivory Tower of Power", detalla el naixement de la moderna universitat de recerca, des de les seves arrels a l'Alemanya de Kaiser fins a la seva adopció als Estats Units. També aborda el "desastre extraordinari de la mort blava", que va causar desenes de milions de morts i va canviar per sempre la investigació i el desenvolupament mèdic. A més, examina com els sectors acadèmic, governamental i privat es van unir per descobrir fàrmacs meravellosos que van salvar milions de persones de malalties del cor.

El capítol sis, "The DNA of Biotechnology", descriu la fundació de la indústria biotecnològica, des del descobriment de l'ADN fins al creixement de la indústria.

El capítol set, "Blockbusters and Bombs: Pressures on the Pharmaceutical Industry", se centra en les pressions que afronta la indústria farmacèutica, relacionades amb el model de "blockbusters" (fàrmacs supervendes) i els fracassos ("bombs") en el desenvolupament de fàrmacs.

El capítol vuit, "Sea Monsters, Immunauts, and Death Panels", i el capítol nou, "Drama on the I-270 Tech Corridor", tracten temes més contemporanis i específics de la indústria biotecnològica. El capítol nou se centra en una àrea geogràfica local als afores de Maryland com a exemple del creixement, les oportunitats, els riscos i els desafiaments de les empreses de biotecnologia. Es revisa la gènesi del projecte del genoma humà i com personalitats fortes van crear un programa crucial que va generar i destruir grans fortunes. La regió també mostra els reptes que afronten les empreses que intenten expandir-se més enllà de ser un "èxit puntual".

El capítol deu, "Autophagy", detalla les onades de consolidació corporativa que van permetre a una sèrie d'empreses mitjanes transformar les indústries farmacèutica i biotecnològica. També es detalla l'ascens de la "gran farmacèutica", incloent-hi el creixement d'un nou moviment que amenaça la sostenibilitat del futur descobriment de fàrmacs.

El capítol onze, "Three Views of a Train Wreck", i el capítol dotze, "Bridging the Valley", ofereixen diferents perspectives sobre els problemes actuals de la indústria i possibles solucions per "superar la vall" entre la investigació bàsica i el desenvolupament de productes.

En conjunt, el llibre mostra una narrativa històrica detallada de la indústria farmacèutica i biotecnològica, posant èmfasi en les forces que han donat forma al seu desenvolupament i els reptes que afronta actualment, especialment pel que fa a la sostenibilitat de la innovació en el futur.

PS. Avui a LV, CRISPR i FT

Beneficis i riscos de la innovació

You bet your life : from blood transfusions to mass vaccination, the long and risky history of medical innovation

Resumit amb IA

 El llibre "You bet your life : from blood transfusions to mass vaccination, the long and risky history of medical innovation" de Paul A. Offit, MD, explora la història de diverses innovacions mèdiques importants, destacant els riscos inherents i les incerteses que han acompanyat el seu desenvolupament i implementació. El llibre està estructurat en tres parts principals: Risc, Supervisió i Serendipitat.

La Introducció, titulada "You Bet Your Life", estableix el context parlant de l'inici d'una "era meravellosa" amb avanços com la reprogramació del sistema immunitari per atacar el càncer, la modificació genètica d'animals per a trasplantaments, i el desenvolupament de vacunes per a malalties com l'Alzheimer i el Parkinson. L'autor també menciona teràpies amb virus per infeccions resistents a antibiòtics, sang artificial i l'edició genètica amb CRISPR per a malalties genètiques. La introducció emfatitza que les decisions sobre quan valia la pena prendre riscos amb aquestes tecnologies seran examinades a través de les històries presentades al llibre.

La Part I: Risc examina la història de tres innovacions mèdiques primordials a través de relats humans:

• Capítol 1: Louis Washkansky: Trasplantaments de cor. Aquest capítol narra la història del primer trasplantament de cor humà, realitzat per Christiaan Barnard a Louis Washkansky. També es menciona el trasplantament previ d'un cor de ximpanzé realitzat per James Hardy, que va ser rebut amb fredor per la comunitat mèdica. El capítol explora els desafiaments inicials, com la preservació del cor del donant i el rebuig immunològic, que van ser motius de cautela per a figures com Norman Shumway. També es descriu el primer trasplantament de cor en un nen als Estats Units, utilitzant un donant anencefàlic per evitar la qüestió de la mort cerebral. La definició de mort cerebral es va abordar posteriorment per un comitè presidit per Henry Beecher, permetent als cirurgians extreure cors que bategaven sense por a demandes per mort il·legal. Finalment, es menciona el descobriment de la ciclosporina per Jean-François Borel, un immunosupressor específic que va millorar significativament l'èxit dels trasplantaments.
• Capítol 2: Ryan White: Transfusions de sang. Aquest capítol tracta la història de les transfusions de sang i els riscos associats, il·lustrats pel cas de Ryan White, un jove amb hemofília que va resultar infectat amb el VIH a través d'un producte sanguini contaminat. El capítol també podria explorar la història primerenca de les transfusions, incloent els intents inicials al segle XVII amb sang animal per Jean-Baptiste Denis. S'hi destaca la importància del descobriment de Richard Lewisohn el 1914 de l'ús del citrat de sodi per prevenir la coagulació de la sang, permetent-ne l'emmagatzematge. També es menciona l'establiment dels primers centres de transfusió de sang o "bancs de sang" i el treball de Charles Drew en el processament i emmagatzematge de plasma. El capítol segurament aborda els riscos de contaminació viral en el subministrament de sang, com es va evidenciar amb la crisi de la SIDA i el canvi d'acònim de GRID a AIDS després de la mort d'un home que havia rebut un producte sanguini.
• Capítol 3: Hannah Greener: Anestèsia. Aquest capítol explora la història de l'anestèsia i la seva evolució, possiblement començant amb la descripció de la vida abans de l'anestèsia per Fanny Burney durant una mastectomia. Es podria tractar el descobriment de les propietats anestèsiques del òxid nitrós per Humphry Davy, l'ús primerenc de l'èter per Crawford Long el 1842, i el posterior reconeixement de la seva importància.

La Part II: Supervisió se centra en la necessitat de regulació i vigilància en el desenvolupament i ús de productes mèdics, a través de diversos exemples:

• Capítol 4: "Jim": Biològics. Aquest capítol narra la tràgica història de Saint Louis el 1901, on diversos nens van morir per tètanus transmès per antitoxina diftèrica contaminada produïda per un cavall anomenat Jim. El capítol podria explicar el context de la diftèria com una malaltia mortal i el desenvolupament de l'antitoxina per Emil von Behring. La negligència en la manipulació i barreja d'antisèrums per part del personal del laboratori de Saint Louis, incloent Henry Taylor, es va revelar en una investigació. Aquesta tragèdia, juntament amb un incident similar amb una vacuna contra la verola contaminada amb tètanus a Camden, Nova Jersey, va generar una protesta pública i va portar a la promulgació de la Llei de Control de Biològics de 1902 (també coneguda com a Llei de Virus-Toxines), que va establir la llicència anual per als fabricants de vacunes, sèrums i antitoxines i va requerir una supervisió científica qualificada. El capítol també podria mencionar la posterior disponibilitat d'una vacuna contra la diftèria, que va eliminar virtualment la malaltia, i la famosa carrera de gossos amb trineu a Nome, Alaska, el 1925 per lliurar antitoxina diftèrica.
• Capítol 5: Joan Marlar: Antibiotics. Aquest capítol explica la història primerenca dels antibiòtics, centrada en la tragèdia de l'Elixir Sulfanilamida el 1937, que va causar la mort de més de cent persones, inclosa la petita Joan Marlar, per insuficiència renal causada per la utilització de dietilenglicol com a solvent. El capítol podria començar amb el descobriment de les propietats antibacterianes del Prontosil per Gerhard Domagk. Tot i el seu èxit, el sulfanilamida tenia efectes secundaris coneguts. La manca de regulació als Estats Units en aquell moment significava que els medicaments podien vendre's sense proves de seguretat adequades ni llistat d'ingredients. La resposta de la S. E. Massengill Company, fabricant de l'elixir, a la crisi va ser criticada. La investigació posterior va revelar que el dietilenglicol era la causa de la toxicitat, amb estudis previs que ja n'indicaven els efectes nocius als ronyons. La tragèdia de l'Elixir Sulfanilamida va ser un catalitzador per a la promulgació de la Llei d'Aliments, Medicaments i Cosmètics de 1938, que va exigir proves de seguretat per als nous medicaments abans de la seva comercialització i el llistat d'ingredients a l'etiqueta.
• Capítol 6: Anne Gottsdanker: Vacunes. Aquest capítol podria explorar la història de les vacunes i els desafiaments relacionats amb la seva seguretat i regulació, possiblement a través de la perspectiva d'Anne Gottsdanker. Podria incloure incidents com l'Incident Cutter amb la vacuna contra la poliomielitis el 1955, on lots de vacuna inadequatment inactivada van causar casos de poliomielitis.
• Capítol 7: Clarence Dally: Raigs X. Aquest capítol explica la història dels raigs X i els riscos per a la salut associats a l'exposició primerenca, il·lustrats per la vida de Clarence Dally, un assistent de Thomas Edison que va morir per càncer induït per la radiació. El capítol podria començar amb el descobriment dels raigs X per Wilhelm Conrad Röntgen el 1895. Tot i la seva utilitat immediata per a la imatge mèdica, els efectes nocius de la radiació ionitzant no es van entendre inicialment, i molts pioners com Dally van patir greus lesions i mort per exposició. La construcció d'un memorial a Hamburg el 1936 per als pioners dels raigs X que van perdre la vida testimonia els riscos d'aquesta tecnologia primerenca.

La Part III: Serendipitat examina casos on descobriments mèdics importants van sorgir de maneres inesperades:

• Capítol 8: Onze nens sense nom: Quimioteràpia. Aquest capítol narra el desenvolupament primerenc de la quimioteràpia per al càncer, començant per l'observació dels efectes del gas mostassa nitrogenat sobre els limfomes. Investigadors de Yale, Louis Goodman i Alfred Gilman, van convertir el gas en una forma líquida i van trobar que reduïa els tumors en animals. També es menciona el treball de Daniel Laszlo i el seu equip al Mount Sinai Hospital sobre l'àcid fòlic com a inhibidor del creixement tumoral en ratolins. Sidney Farber va seguir aquest treball, però inicialment va administrar àcid fòlic pur a nens amb leucèmia limfoblàstica aguda (LLA), empitjorant la seva condició. Posteriorment, es va descobrir que els antagonistes de l'àcid fòlic eren efectius en el tractament de la LLA, amb Farber i els seus col·legues publicant resultats notables el 1948 amb l'aminopterina.
• Capítol 9: Jesse Gelsinger: Teràpia gènica. Aquest capítol explica la història de Jesse Gelsinger, un jove amb deficiència d'ornitina transcarbamilasa (OTC) que va morir el 1999 durant un assaig de teràpia gènica a la Universitat de Pennsilvània. El capítol podria descriure els intents anteriors de teràpia gènica, com el treball de Jim Wilson en la hipercolesterolèmia familiar i el tractament de la immunodeficiència combinada severa (SCID) per French Anderson. La mort de Gelsinger va resultar d'una resposta immunitària massiva al vector adenoviral utilitzat per introduir el gen correctiu. La tragèdia va generar una revisió important de la regulació i l'ètica de la teràpia gènica. Tot i el revés, la investigació va continuar, i el llibre podria esmentar èxits posteriors com el tractament de l'ELA amb teràpia gènica.

L'Epíleg: Vivint amb Incertesa reflexiona sobre les lliçons apreses de les històries presentades i la necessitat de prendre decisions informades davant la incertesa inherent a la innovació mèdica. Es destaca que tant l'adopció com el rebuig de noves tecnologies comporten riscos.

En resum, "You bet your life" presenta una narrativa detallada i accessible de la història de la innovació mèdica, utilitzant estudis de cas individuals per il·lustrar els riscos, la necessitat de supervisió i el paper de la serendipitat en el progrés de la medicina. El llibre subratlla la importància de sopesar els riscos i els beneficis de les noves tecnologies mèdiques i la necessitat d'una regulació i una vigilància adequades per protegir la salut pública.

La rellevància de l'ARN

The Catalyst: RNA and the Quest to Unlock Life’s Deepest Secrets

Resumit amb IA

El llibre "The Catalyst: RNA and the Quest to Unlock Life’s Deepest Secrets" de Thomas R. Cech explora el paper central de l'ARN en la biologia i la medicina, dividint-se en dues parts: "La Recerca" i "La Cura".

Introducció: L'Era de l'ARN

El llibre comença destacant que, mentre que el segle XX va ser l'era de la física, el segle XXI ja s'està perfilant com l'era de l'ARN. L'autor, Thomas R. Cech, comparteix la seva perspectiva com a científic actiu en la investigació de l'ARN, amb l'objectiu de desmitificar aquesta molècula per al públic general.

Part I: La Recerca

• Capítol 1: El Missatger: Aquesta secció probablement narra el descobriment de l'ARN missatger (ARNm) i el seu paper en la síntesi de proteïnes. S'utilitza una analogia lingüística, comparant l'ADN amb un "llibre de la vida" escrit amb quatre lletres (A, G, C, T) i l'ARNm com una secció de text copiada d'un llibre electrònic, transferint la informació genètica a les ribosomes per a la producció de proteïnes. També es podria explicar el codi genètic i el paper dels codons.
• Capítol 2: L'Empalmament de la Vida: Aquest capítol se centra en el descobriment de l'empalmament de l'ARN (splicing), un procés pel qual les molècules d'ARN precursors es modifiquen per eliminar seqüències no codificants (introns) i unir seqüències codificants (exons). Aquest procés augmenta la diversitat de proteïnes que es poden produir a partir d'un sol gen. Es menciona l'ús de fàrmacs antisentit com el nusinersen per corregir defectes d'empalmament en malalties com l'atròfia muscular espinal.
• Capítol 3: Anant Sol: Aquesta secció tracta del descobriment de les ribozimes, molècules d'ARN amb activitat catalítica, que van desafiar la idea que tots els enzims eren proteïnes. Es destaca el descobriment de la ribonucleasa P (RNasa P) per Sidney Altman i l'intró autoempalmable del rRNA de Tetrahymena per Thomas Cech.
• Capítol 4: La Forma d'un Canviaformes: Aquest capítol explora l'estructura tridimensional de les molècules d'ARN i com aquesta forma es relaciona amb la seva funció. Es discuteix el treball de Robert Holley en la seqüenciació del tRNA i els models estructurals de François Michel per a les ribozimes. Es fa referència a l'analogia de l'ARN com a "espagueti" per il·lustrar la seva estructura. També es menciona el projecte eteRNA com un esforç col·laboratiu per resoldre el problema del plegament de l'ARN.
• Capítol 5: La Nau Mare: Aquesta secció se centra en el ribosoma, la complexa maquinària cel·lular responsable de la síntesi de proteïnes, que està composta per ARN ribosòmic (rRNA) i proteïnes. Es detalla el treball de Harry Noller en la determinació de l'estructura del rRNA i les estructures tridimensionals del ribosoma resoltes per Tom Steitz i Venki Ramakrishnan. També es menciona com els antibiòtics poden interrompre la síntesi de proteïnes bacterianes unint-se a llocs específics del ribosoma.
• Capítol 6: Orígens: Aquest capítol explora el possible paper de l'ARN en l'origen de la vida, la hipòtesi del "món de l'ARN". La capacitat catalítica de l'ARN i la seva habilitat per emmagatzemar informació genètica el converteixen en un candidat per a la primera molècula de la vida . També es podria mencionar el descobriment dels telòmers i la telomerasa en l'organisme unicel·lular Tetrahymena.

Part II: La Cura

• Capítol 7: És la Font de la Joventut una Trampa Mortal?: Aquesta secció probablement discuteix el paper dels telòmers i la telomerasa en l'envelliment i el càncer. L'activitat de la telomerasa, que manté la longitud dels telòmers als cromosomes, està relacionada tant amb la immortalitat cel·lular com amb el creixement cancerós. Es menciona la implicació de mutacions en el gen TERT en el càncer.
• Capítol 8: Mentre el Cuc es Mou: Aquest capítol tracta de la interferència d'ARN (RNAi) i el seu potencial terapèutic, descobert inicialment en el nematode C. elegans. El descobriment que l'ARN de doble cadena pot silenciar gens específics va obrir una nova àrea per al desenvolupament de fàrmacs basats en ARN petit interferent (siRNA).
• Capítol 9: Paràsits Precisos, Còpies Descuidats: Aquesta secció es centra en els virus d'ARN i com els seus genomes d'ARN funcionen i evolucionen. Es discuteix la utilització de vacunes d'ARNm per combatre malalties víriques com la COVID-19. També es menciona el paper dels lípids en el lliurament d'ARNm a les cèl·lules.
• Capítol 10: ARN versus ARN: Aquest capítol probablement continua explorant l'ARN com a agent terapèutic, amb un focus en les vacunes d'ARNm i el seu desenvolupament. Es podria destacar la feina de Katalin Karikó i Drew Weissman en la superació de la immunogenicitat de l'ARNm .
• Capítol 11: Corrent amb Tisores: Aquesta secció tracta del sistema CRISPR-Cas i la seva revolucionària aplicació en l'edició genòmica. Es descriu com aquest sistema immunitari bacterià basat en ARN s'ha adaptat per a l'edició de seqüències d'ADN específiques, amb implicacions profundes per a la investigació i la teràpia de malalties genètiques, així com en altres camps.

Epíleg: El Futur de l'ARN

La conclusió probablement discuteix les direccions futures de la investigació de l'ARN i les seves potencials aplicacions emergents en diversos camps. Això podria incloure l'estudi dels ARN no codificants, els aptàmers i el continu descobriment de noves funcions de l'ARN.

En resum, "The Catalyst" ofereix una visió detallada i accessible de la història, la funció i el futur de l'ARN, des dels seus descobriments fonamentals fins a les seves prometedores aplicacions en la medicina i la biotecnologia.

L'era de l'edició genètica

 Hem parlat molt de CRISPR des d'aquest blog. Ara bé, quan The Economist hi dedica un Technology Quarterly, aleshores és que som molt aprop de que aquesta tecnologia sigui accessible. Ja fa més d'un any que va sortir el primer medicament, està autoritzat però no finançat públicament. El preu estimat és de 2 milions € per pacient.

Avui poso tant sols el que diu The Economist per a registrar el moment. Convé llegir-ho i païr-ho per tal de comprendre el món que ve a partir d'ara.

Les expectatives de CRISPR (2)

 The Genetic Age: Our Perilous Quest to Edit Life

Avui presento una breu recensió amb IA d'un llibre que va del mateix que ahir, edició genètica. Coincideix en el temps amb el cas de 23andme, una empresa pionera que es troba prop de la fallida després de la fuita de dades genètiques més gran que hi ha hagut. Trobareu articles meus sobre l'empresa al blog.

"The Genetic Age: Our Perilous Quest to Edit Life" de Matthew Cobb, explora la història i les implicacions de l'enginyeria genètica, des dels seus orígens fins a les tecnologies més recents com CRISPR. Aquí teniu un resum dels temes clau tractats al llibre:

● Orígens i Descobriments Clau: El llibre comença amb els experiments pioners d'Avery i els seus col·legues que van demostrar que l'ADN és el material genètic. També es discuteixen els descobriments de les endonucleases de restricció, com EcoR1, que permeten tallar i manipular l'ADN, i la tècnica del clonatge gènic.

● Biohazards i Asilomar: Un punt central és la conferència d'Asilomar de 1975, on científics van acordar una moratòria sobre certs experiments de recombinació d'ADN per tal d'avaluar-ne els riscos. El llibre descriu els debats sobre la seguretat i l'ètica d'aquesta tecnologia emergent, així com les tensions entre els científics i la comunitat política. A més, destaca la importància d'establir protocols de bioseguretat per prevenir la propagació de material genètic perillós.

● Desenvolupament de la Biotecnologia: Es mostra el naixement de la biotecnologia comercial a partir de la tècnica del clonatge gènic. S'explora com les universitats i les empreses van començar a col·laborar per desenvolupar productes basats en l'enginyeria genètica, com la insulina. Es menciona que es van patentar processos de clonació de gens i hi va haver batalles legals per aquestes patents.

● Teràpia Gènica: S'analitza el desenvolupament de la teràpia gènica, amb els seus alts i baixos. El llibre aborda els desafiaments i els fracassos, així com els avenços recents que han portat al tractament de certes malalties genètiques .

● CRISPR i Edició Genòmica: El llibre examina la descoberta i el desenvolupament del sistema CRISPR-Cas9 . Es detalla com CRISPR es va convertir en una eina poderosa per a l'edició genètica , i les implicacions ètiques i socials de poder alterar fàcilment l'ADN. També es discuteixen els experiments amb embrions humans utilitzant CRISPR , així com els debats sobre la modificació de la línia germinal.

● Aliments Transgènics: El llibre analitza la controvèrsia al voltant dels organismes modificats genèticament (OMG) o aliments transgènics . Explora els arguments a favor i en contra dels OMG i com la percepció pública va influir en la seva regulació . Es menciona l'interès per cultius modificats genèticament per a regions d'Àfrica que busquen millorar la seguretat alimentària i combatre la desnutrició .

● Bioseguretat i Bioweapons: El llibre aprofundeix en els temes de bioseguretat i l'ús potencial de la tecnologia genètica per a la creació de bioweapons . Explora la història dels programes de bioweapons a la Unió Soviètica i en altres països . També examina els riscos de l'ús malintencionat de tecnologies com CRISPR .

● Aspectes Ètics i Socials: Es discuteixen àmpliament els dilemes ètics i socials que planteja l'edició genètica. El llibre posa èmfasi en la necessitat de considerar no només els beneficis potencials, sinó també els possibles riscos per a la salut humana, la societat i el medi ambient. Hi ha una menció de la importància del diàleg entre científics i el públic .

En resum, "The Genetic Age" és una anàlisi exhaustiva dels avenços i les complexitats de l'enginyeria genètica. El llibre posa de manifest la necessitat d'un debat continu sobre les implicacions d'aquesta tecnologia, així com la importància de la col·laboració entre científics, reguladors i el públic en general per tal de garantir que els avenços genètics s'utilitzin de manera responsable i per al bé comú.

Les expectatives de CRISPR

 Ara fa un any era notícia el primer medicament basat en edició genètica amb CRISPR. La història de 30 anys de recerca està ben explicada per en Lluís Montoliu. Però esperaven més coses i encara no s'han produït. Mentrestant ha sortit un llibre de referència que aprofito avui per resumir amb IA.

El llibre, titulat "La promesa i el perill de CRISPR", editat per Neal Baer, examina les implicacions ètiques i socials de l'eina d'edició genètica CRISPR. El llibre reuneix 16 assaigs de genetistes, bioètics i filòsofs de renom per explorar els desafiaments més urgents que planteja CRISPR en l'actualitat.

Els principals temes abordats al llibre inclouen:

● La promesa de CRISPR: El llibre destaca el potencial de CRISPR per curar malalties genètiques debilitants com l'anèmia falciforme, la fibrosi quística i alhora contribuir a la desparició de la malària fent que els mosquits no puguin propagar-la. S'analitzen exemples concrets de teràpies somàtiques que ja han demostrat èxit en el tractament d'aquestes malalties.

● Els perills de CRISPR: El llibre també adverteix sobre els riscos potencials de l'ús indegut de CRISPR, com ara la creació d'armes biològiques i la possibilitat de l'eugenèsia, on es podria utilitzar CRISPR per "millorar" els trets humans i crear una societat estratificada genèticament.

● L'edició de la línia germinal humana (HGE): El llibre se centra en els debats ètics entorn de l'HGE, que implica modificar els gens de les cèl·lules germinals (espermatozoides i òvuls) i que, per tant, es transmeten a les generacions futures. S'examina el cas de He Jiankui, el científic xinès que va utilitzar CRISPR per editar els gens de dos embrions humans, provocant un debat internacional sobre la necessitat de regulació i governança en aquest camp.

● Diversitat de perspectives: El llibre inclou veus de comunitats tradicionalment marginades en el debat sobre CRISPR, com ara els pobles indígenes i la comunitat transgènere. S'analitzen les preocupacions específiques d'aquests grups i la importància d'assegurar una governança inclusiva i equitativa de CRISPR.

● La necessitat de governança: El llibre emfatitza la importància d'establir normes i regulacions internacionals per a l'ús responsable de CRISPR. S'explora la necessitat d'un diàleg obert i inclusiu que involucri científics, bioètics, responsables polítics i la societat en general per determinar com s'hauria de governar aquesta tecnologia transformadora.

El llenguatge de la vida

 

L'Eric Topol ens ofereix un resum d'alta qualitat per entendre el moment que viu la ciència mitjançant la intel·ligència artificial. 

Impressionant. Aquesta és la llista de grans models de llenguatge en ciències de la vida (LLLMs):

1. Evo. This model was trained with 2.7 million evolutionary diverse organisms (prokaryotes—without a nucleus, and bacteriophages) representing 300 billion nucleotides to serve as a foundation model (with 7 billion parameters) for DNA language, predicting function of DNA, essentiality of a gene, impact of variants, and DNA sequence or function, and CRISPR-Cas prediction. It’s multimodal, cutting across protein-RNA and protein-DNA design.

   Figure below from accompanying perspective by Christina Theodoris.

2. Human Cell Atlas A collection of publications from this herculean effort involving 3,000 scientists, 1,700 institutions, and 100 countries, mapping 62 million cells (on the way to 1 billion), with 20 new papers that can be found here. We have about 37 trillion cells in our body and until fairly recently it was thought there were about 200 cell types. That was way off—-now we know there are over 5,000.

   One of the foundation models built is Single-Cell (SC) SCimilarity, which acts as a nearest neighbor analysis for identifying a cell type, and includes perturbation markers for cells (Figure below). Other foundation models used in this initiative are scGPT, GeneFormeR, SC Foundation, and universal cell embedding. Collectively, this effort has been called th “Periodic Table of Cells” or a Wikipedia for cells and is fully open-source. Among so many new publications, a couple of notable outputs from the blitz of new reports include the finding of cancer-like (aneuploid) changes in 3% of normal breast tissue, representing clones of rare cells and metaplasia of gut tissue in people with inflammatory bowel disease.

3. BOLTZ-1 This is a fully open-source model akin to AlphaFold 3, with similar state-of-the-art performance, for democratizing protein-molecular interactions as summarized above (for AlphaFold 3). Unlike AlphaFold 3 which is only available to the research community, this foundation model is open to all. It also has some tweaks incorporated beyond AlphaFold 3, as noted in the preprint.

4. RhoFold For accurate 3D RNA structure prediction, pre-trained on almost 24 million RNA sequences, superior to all existing models (as shown below for one example).

5. EVOLVEPro A large language protein model combined with a regression model for genome editing, antibody binding and many more applications for evolving proteins, all representing a jump forward for the field of A.I. guided protein engineering.

6. PocketGen A model dedicated to defining the atomic structure of protein regions for their ligand interactions, surpassing all previous models for this purpose.

   

7. MassiveFold A version of AlphaFold that does predictions in parallel, enabling a marked reduction of computing time from several months to hours

8. RhoDesign From the same team that produced RhoFold, but this model is for efficient design of RNA aptamers that can be used for diagnostics or as a drug therapy.

9. MethylGPT Built upon scGPT architecture, trained on over 225,000 samples, it captures and can reconstruct almost 50,000 relevant methylation CpG sites which help in predicting diseases and gauging the impact of interventions (see graphic below).

   

10. CpGPT Trained on more than 100,000 samples, it is the optimal model to date fo predicting biological (epigenetic) age, imputing missing data, and understanding biology of methylation patterns.

11. PIONEER A deep learning pipeline dedicated to the protein-protein interactome, identifying almost 600 protein-protein interactions (PPIs) from 11,000 exome sequencing across 33 types of cancer, leading to the capability of prediction which PPIs are associated with survival. (This was published 24 October, the only one not in November on the list!)

Al KBR, Cartier-Bresson

I per aquí aprop, mentrestant anem venent privadament la recerca inicial finançada públicament i perdem l'oremus, mentre alguns se n'aprofiten. Desgavell perfectament dissenyat.