Pharma, big pharma (26)

The Antidote: Inside the World of New Pharma

Llibre resumit amb IA.

El llibre "The Antidote: Inside the World of New Pharma" de Barry Werth ofereix una mirada detallada a l'evolució de l'empresa farmacèutica Vertex Pharmaceuticals, seguint la història narrada prèviament a l'aclamat llibre de Werth, "The Billion-Dollar Molecule".

Introducció i Orígens:

• Vint anys després d'escriure sobre la fundació de Vertex, Werth torna per explicar la història completa d'aquesta empresa biotecnològica ambiciosa.
• La idea fundacional de Vertex, liderada per joves científics emprenedors que van deixar una gran farmacèutica, era dissenyar millors fàrmacs àtom per àtom.
• Molts a la indústria consideraven aquest projecte, que va començar en un garatge, com una utopia.
• El primer llibre es va centrar en la prometedora fase inicial de Vertex, però la realitat era que l'empresa encara no havia produït cap medicament.
• L'objectiu final de Joshua Boger i els pioners de Vertex no era només la recerca, sinó construir una empresa capaç de competir amb les grans farmacèutiques contra les malalties més difícils, amb una ciència complexa i un màrqueting agressiu.

Estratègies i Enfocaments Científics:

• Inicialment, Vertex va apostar per una revolució en el disseny de fàrmacs basat en l'estructura, amb l'objectiu de superar el mètode tradicional de descobriment de fàrmacs per selecció aleatòria ("micos amb màquines d'escriure", segons Boger).
• Aquesta estratègia es basava en la idea de la "clau i el pany": conèixer les curvatures internes d'una proteïna per dissenyar molècules que s'hi unissin i modifiquessin la seva activitat.
• Un repte particular era el disseny d'inhibidors de proteases, molècules grans i complexes, que Vertex va intentar abordar.
• Posteriorment, Vertex va reformular la seva estratègia central al voltant de la identificació de famílies de gens, un concepte que Sato i Murcko van anomenar quimiogenòmica.
• Boger imaginava que la quimiogenòmica permetria a Vertex avançar ràpidament en el descobriment i desenvolupament de fàrmacs, però això requeriria una expansió significativa dels recursos de l'empresa.
• Aldrich es va preocupar per trobar maneres de finançar aquesta ràpida expansió, ja que augmentava el risc que Vertex es tornés dependent de finançament extern i potencialment vulnerable a una adquisició.

Desenvolupament de Fàrmacs i Assajos Clínics:

• Vertex va dur a terme experiments preclínics, com l'acord amb Kissei.
• Una etapa clau era la determinació de la farmacocinètica (PK) d'una molècula, és a dir, què fa el cos humà a un fàrmac després de ser ingerit.
• Vertex va oferir a Burroughs Wellcome una molècula successora de VX-478 per a que els seus farmacòlegs la provessin en animals i obtinguessin dades de PK.
• La companyia va tenir problemes amb la patentabilitat de les seves molècules, com en el cas de VX-478, on Searle va presentar una estructura Markush similar.
• El desenvolupament del VX-950 (posteriorment conegut com telaprevir o Incivek) per al tractament de l'hepatitis C (HCV) va ser un procés llarg i ple de frustracions.
• El descobriment de BILN-2061 per Boehringer Ingelheim, un inhibidor de la proteasa de l'HCV oralment disponible, va demostrar el potencial d'aquesta estratègia, tot i que va tenir problemes de toxicitat.
• L'empresa va realitzar assajos clínics per al VX-950, incloent un estudi a Bèlgica que va mostrar una reducció significativa de la càrrega viral en pacients amb HCV quan es combinava amb interferó pegilat.
• Vertex va col·laborar amb la Cystic Fibrosis Foundation (CFF) per al desenvolupament de tractaments per a la fibrosi quística (CF).
• El desenvolupament d'ivacaftor (VX-770) i lumacaftor (VX-809) per a la CF va ser un altre focus important.

Aspectes Comercials i Regulatoris:

• El llenguatge del negoci biomèdic sovint utilitza eufemismes, com referir-se a una malaltia com una "oportunitat de mercat" i a la "utilitat" d'un producte com a "valor", que també codifica els beneficis.
• John Thomson va advertir dels riscos de la quimiogenòmica sense un soci compromès, argumentant que un enfocament més centrat en àrees terapèutiques específiques, com feien empreses com Merck, podria ser més productiu.
• Vertex va prioritzar el valor financer i el potencial comercial en la selecció de molècules per al desenvolupament clínic, però també va tenir en compte la identitat personal i corporativa.
• Matthew Emmens, CEO de Shire PLC, va aportar una valuosa perspectiva al consell d'administració de Vertex, amb experiència a Merck i en la construcció d'empreses farmacèutiques exitoses.
• Vertex va presentar una sol·licitud de nou fàrmac (NDA) per al telaprevir a la FDA, en un procés accelerat i contrarellotge.
• La companyia es va preparar intensament per a la reunió pre-NDA amb la FDA i per a la possible reunió del comitè assessor (AdComm).
• Merck també estava desenvolupant un fàrmac per a l'HCV, boceprevir (Victrelis), i la competència entre les dues companyies era intensa.
• La FDA va convocar un AdComm per revisar telaprevir i boceprevir.
• Durant la reunió de l'AdComm, van sorgir preguntes sobre la seguretat del telaprevir, especialment pel que fa a les erupcions cutànies i la possible relació amb l'àcid pirazinoic.
• Vertex va celebrar l'aprovació del telaprevir amb un esdeveniment i es va preparar per al seu llançament comercial, amb l'objectiu de superar a Merck.
• La companyia va establir una seu central més gran a Boston, cosa que va ser possible gràcies a la perspectiva de l'aprovació del telaprevir.
• El llançament d'Incivek (telaprevir) va significar un moment crucial per a Vertex, marcant el seu pas a una empresa comercial sostenible.
• Vertex també va continuar amb el desenvolupament de teràpies per a la fibrosi quística, amb resultats prometedors per a la combinació de VX-809 i VX-770 en pacients amb la mutació delta-F508.

Reflexions Finals i Visió de Futur:

• Boger va redactar un memoràndum imaginari de l'informe anual de Vertex Health Inc. de l'any 2038, celebrant el seu cinquantè aniversari i la introducció de noves teràpies per a malalties com l'Alzheimer i el càncer resistent.
• Aquesta visió reflecteix l'ambició de Boger de construir una empresa duradora i innovadora que impactés significativament la salut mundial.
• L'autor destaca l'alt estàndard que Vertex s'ha imposat i la seva voluntat de documentar detalladament el seu viatge, amb l'esperança d'aprendre de les errades de les grans farmacèutiques.
• L'accés de Werth a Vertex, com en el seu llibre anterior, depenia de la revisió del manuscrit per part de persones de la companyia per evitar la divulgació d'informació propietària.

En resum, "The Antidote" narra la complexa i desafiant trajectòria de Vertex Pharmaceuticals des de la seva prometedora fundació fins a la seva consolidació com una empresa farmacèutica amb productes al mercat. El llibre explora les innovacions científiques, les decisions estratègiques, els reptes regulatoris i la intensa competència en la indústria farmacèutica, oferint una visió profunda del món del desenvolupament de nous medicaments.

Pharma, Big Pharma (3)

 The Billion-Dollar Molecule. The Quest for the Perfect Drug

On the business of science, and about the Vertex pharmaceutical firm and its IPO.

Aquí teniu un resum detallat de cada capítol del llibre "The Billion Dollar Molecule: One Company’s Quest for the Perfect Drug", basat en IA:

PART ONE: THE STORY

• Chapter One: Aquest capítol, titulat "Squatting between the twin towers of the World Trade Center in New York City", descriu un "mercat de la carn" on diverses companyies presenten les seves necessitats financeres. Joshua Boger, que més tard fundaria Vertex, hi assisteix i ho descriu com un esdeveniment singular, subratllant la seva percepció de la baixa qualitat i desesperació de les presentacions. El capítol estableix l'ambient de la recerca de finançament en la indústria biotecnològica a principis dels anys noranta.

• Chapter Two: Aquest capítol se situa a Cambridge, Massachusetts, un lloc amb una rica història educativa, especialment per la presència de Harvard. El capítol descriu els inicis de Vertex en un edifici en construcció, amb pols de ciment i canonades sense connectar, contrastant amb el tracte més luxós que els investigadors visitants havien rebut anteriorment a companyies com Merck. S'introdueixen figures clau com Stuart Schreiber de Harvard i Matt Harding de Yale, recentment contractat per Boger. El capítol també menciona la idea inicial de Boger de la implicació del Consell Assessor Científic (SAB), que no era popular dins de la companyia. Es planteja la qüestió de com obtenir avantatge en la investigació, comparant-ho amb entendre el funcionament d'un cilindre d'una pany.

• Chapter Three: Aquest capítol es desenvolupa a la Universitat de Barcelona, durant una conferència científica on Thomas Starzl presenta resultats "impressionants" i "inversemblants" sobre el fàrmac FK-506. La sala s'omple amb uns 500 investigadors amb una "rara sensació d'anticipació". Starzl, tot i que es manté en segon pla, és la figura central, amb vint-i-sis dels trenta-un articles presentats provinents del seu grup. Només un d'aquests articles s'havia publicat prèviament a The Lancet. Es destaca la potència de FK-506 en comparació amb la ciclosporina.

• Chapter Four: Aquest capítol continua a la mateixa conferència de Barcelona, centrant-se en la presentació de Takenori Ochiai de la Universitat de Chiba sobre un nou compost, també anomenat FK-506, que actua de manera similar a la ciclosporina en alentir la proliferació de cèl·lules T. La seva petita sala de presentacions s'omple "fins a vessar" amb figures destacades com Borel i Calne. Això crea un context de competència i interès en nous fàrmacs immunosupressors.

• Chapter Five: Aquest capítol se centra en la tasca de John Thomson a Vertex, intentant aïllar proteïnes, específicament la FKBP bovina. Descriu el procés "laboriós" d'eliminació de fats i ceres mitjançant solvents orgànics, i com el propi proteïna també podia dissoldre's. Thomson treballa "dia i nit" en la sala freda, rentant i rentant l'extracte fins que gairebé és clar. A mesura que l'esforç s'amplia, Thomson comença a quedar-se a Vertex durant períodes cada vegada més llargs.

• Chapter Six: Aquest capítol explora les negociacions de llicències entre Vertex i Harvard pel treball de Stuart Schreiber sobre la FKBP. Alec Behrakis de Harvard negocia amb Josh Boger de Vertex, advertint-lo que qualsevol menció accidental en una reunió del SAB podria obligar Vertex a pagar royalties elevats a la universitat, donant a Harvard un "dret de retenció" sobre la companyia. El capítol també subratlla l'amenaça que representen la personalitat i l'ambició de Schreiber, a qui li agrada parlar de si mateix i de les seves idees. La preocupació de Vertex no és que Schreiber trobi un compost competidor, sinó que els seus compostos siguin "exactament els mateixos". Es discuteixen estratègies per seguir a Schreiber i la seva manca de documentació.

• Chapter Seven: Aquest capítol continua amb les interaccions amb Stuart Schreiber, revelant una oferta de Chugai Pharmaceutical per finançar la seva recerca a Harvard a canvi d'accés exclusiu a les seves troballes. Boger viatja a Nova York per reunir-se amb Nagayama de Chugai, presentant una diapositiva estàndard amb poca informació detallada. Tot i que Boger no menciona Schreiber, Nagayama sí que ho fa, oferint 40 milions de dòlars per la llicència, malgrat que Schreiber, el seu principal actiu, ara es considera "persona non grata" i possiblement un agent doble. Nagayama es retira a Tòquio sense comprometre's més enllà d'una nota.

• Chapter Eight: Aquest capítol descriu la intensa feina dels científics de Vertex, inclòs John Thomson, abans de la visita de Glaxo. Boger es mostra "cranelike i immòbil", fixant la pantalla de l'ordinador. El capítol també menciona altres companyies petites que treballen en immunosupressió, com Cytel, que havia signat un acord amb Sandoz, cosa que obliga Boger a tenir-les en compte malgrat el seu menyspreu. Boger es prepara per a la reunió amb Glaxo, decidit a adaptar la seva presentació per persuadir-los del valor de la seva recerca, independentment dels seus interessos inicials.

• Chapter Nine: Aquest capítol narra la reunió entre Vertex i Glaxo. Els executius de Glaxo mostren un gran interès, amb alguns prenent notes "furiósament". Debra Peattie de Vertex suggereix una manera de millorar l'ús de FKBP per seleccionar compostos, basada en una observació no publicada, fet que causa sorpresa i preocupació a Rich Aldrich. Peattie immediatament torna al laboratori per documentar la idea. Hudson de Glaxo es mostra entusiasta amb la mostra de FKBP bovina pura de Thomson i amb la revelació de Manual Navia d'haver obtingut els primers cristalls de la proteïna. Navia anomena els cristalls "Mickey Mouse" en privat.

• Chapter Ten: Aquest capítol explora la complexa relació de Boger amb la ciència i el negoci, i la seva determinació de trobar el soci "òptim" per a Vertex, fins i tot si això significa cedir control i associar-se amb companyies que menyspreen la seva filosofia. S'introdueix Manuel Navia, un científic famós de Merck contractat per Vertex, la qual cosa va ser un "cop d'efecte" per a Boger, però que va causar ressentiment entre alguns dels altres científics. El capítol sembla reflexionar sobre les tensions entre la recerca científica pura i les necessitats empresarials d'una companyia biotecnològica emergent.

PART TWO: THE CHASE

• Chapter Thirteen: Aquest capítol descriu les tres modes de funcionament de Vertex: projecte, protoprojecte i "preprotoprojecte". La investigació d'immunofilines havia estat en mode de projecte complet des del principi per necessitat. Tot i les "grans deficiències", com la incertesa sobre si Vertex tenia el "objectiu correcte", es van ignorar perquè Boger necessitava identificar ràpidament un camp on pogués afirmar tenir un avantatge. Des del punt de vista empresarial, l'estratègia va funcionar i Boger va poder vendre el projecte a un preu elevat. El capítol també menciona l'interès de Boger en les aspartil proteases, incloent la renina i la proteasa del VIH, cosa que el porta a una conferència a San Francisco. Les reunions del consell de projecte de Vertex, inclosa una sobre el VIH, es descriuen com a reunions a porta tancada amb científics vestits de manera informal.

• Chapter Sixteen: Aquest capítol comença amb la descripció de com Stuart Schreiber estava planejant començar a tallar "senglars" després de la primera reunió del SAB. També es menciona la seva declaració humorística sobre una "malaltia rara" anomenada "timofília" i la seva suposada cura. Més tard, el capítol descriu com Manuel Navia observa Yamashita teclejant al laboratori. Els cristal·lògrafs normalment resolen l'estructura d'una proteïna un cop tenen un cristall prou gran, però necessiten verificar si realment han cristal·litzat proteïna. Yamashita havia intentat això la nit anterior, inserint un cristall en un tub capil·lar segellat i muntant-lo a l'aparell de raigs X de Vertex. L'aparell ocupa un terç del laboratori. Navia li pregunta a Yamashita si creu que han obtingut la "proteïna desitjada". Més tard aquella nit, Yamashita està desanimat a la sala de conferències, mentre Navia estudia a la biblioteca. Es descriu la ciència com una "fraternitat de dolor", particularment implacable amb el fracàs. Navia sent la necessitat de parlar amb Yamashita, tot i que prefereix no fer-ho.

• Chapter Seventeen: Aquest capítol descriu una reunió sorpresa on Josh Boger anuncia la carta d'intencions entre Vertex i Chugai. Boger mostra un document amb la seva signatura i la de Nagayama, i després revela que és una carta d'intencions. Molts dels científics no entenen inicialment què estan veient. Boger ràpidament mostra una segona transparència titulada "L'Estàndard", que descriu l'acord de recerca entre Cytel i Sandoz. Aquest acord, que va aportar 30 milions de dòlars a Cytel però va garantir a Sandoz tots els drets sobre un fàrmac i el 30% de les accions de Cytel, es va considerar un rècord per a companyies petites. Boger murmura "Patètic" en comparació amb l'acord de Vertex.

• Chapter Eighteen: Aquest capítol se centra en les negociacions entre Vertex i Chugai, amb Rich Aldrich enviant diàriament nombrosos memoràndums de diverses pàgines al Japó, que Boger anomena "granades". Aldrich treballa intensament per refinar les demandes de Vertex i les envia per fax abans d'anar al gimnàs. Els advocats i la gent de llicències de Chugai a Tòquio responen immediatament, mentre Aldrich fa exercici o intenta dormir. El capítol il·lustra la tensió i la intensitat de les negociacions internacionals en la indústria farmacèutica.

• Chapter Nineteen: Aquest capítol canvia el focus a Thomas Starzl i la seva clínica de trasplantaments a Pittsburgh. La clínica es descriu com un lloc amb "magnífiques aspiracions" i el "grit i la commoció" d'una sala d'emergències d'una ciutat interior, realitzant fins a quinze trasplantaments per setmana. Starzl és la figura dominant, i FK-506 és el fàrmac clau. Després de la conferència de Barcelona, Starzl es va veure assetjat per peticions del fàrmac.

• Chapter Twenty: Aquest capítol torna a Joshua Boger i la seva formació. A principis dels anys setanta, una excursió a un centre de ciències va tenir un gran impacte en ell. A novè grau, passava vint hores a la setmana programant al laboratori d'informàtica de la Fairfield University, on va estudiar química. Després va anar a la facultat de postgrau a Yale, on es va interessar per la vida molecular dels fàrmacs a mig camí de la seva tesi.

Una fita històrica de les ciències de la vida: la teràpia d'edició genètica mitjançant CRISPR

The Scientific Foundations of Human Genome Editing

76th Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee 

FDA Briefing Document BLA# 125787/0 Drug name: exagamglogene autotemcel Applicant: Vertex Pharmaceuticals Inc.

Exa-cel for the Treatment of Sickle CellDisease (SCD) in Patients ≥ 12 Years WithRecurrent Vaso-Occlusive Crises (VOCs)

Clinical Assessment of Exa-cel 

Materials

Panel Says That Innovative Sickle Cell Cure Is Safe Enough for Patients

El dimarts 31 vaig tenir ocasió d'assistir a una sessió històrica a la FDA. El consell assessor de teràpies cel·lulars, genètiques i de teixits debatia sobre una nova teràpia Exa-cel basada en CRISPR ex-vivo. Vull assenyalar en primer lloc  que el nivell de trasparència de la FDA és realment impressionant. Tothom que vulgui pot assistir a la sessió online, hi havia més de 2000 persones connectades.

Exa-cel és una teràpia genètica desenvolupada per CRISPR Therapeutics conjuntament amb Vertex dirigida a l'anèmia de cèl·lules falciformes. Una malaltia que provoca oclusions vasculars, requereix múltiples transfusions, limita la qualitat de vida i escurça la vida.

Si teniu una bona estona podeu veure-ho a Youtube. És una sessió històrica perquè és la primera teràpia genètica que s'ha d'aprovar (previsiblement el 8 de desembre) basada en CRISPR. I la perspectiva d'aquest consell assessor era determinant pel que pot passar el desembre.

La sessió va tenir presentacions de fonaments de l'edició genètica, necessitats no cobertes, eficàcia clínica, seguretat no clínica, seguretat clínica i després debat. Un total de 7 hores de reunió!.

El resum del procés d'edició genètica:

I els resultats clínics:

Després de 16 mesos, només un de 30 pacients va tenir una crisi vaso-oclusiva. Els resultats clínics són satisfactoris, ara bé el tema de seguretat no clínica, "off-target editing" requereix atenció. Es tracta d'un tema complex on hi ha molta incertesa tant en aquesta teràpia com a la natura, fora de la teràpia.

El NYT se n'ha fet ressò de la valoració positiva del comitè i ara cal esperar la decisió final del 8 de desembre de la FDA. Una fita històrica sens dubte.

PS. La borsa ho ha valorat en positiu, augment del 12%.

Els medicaments que venen i els que ja s'han aprovat el 2023

És bo fer una ullada a quins són els medicaments que previsiblement s'aprovaran l'any 2024, i els de Nature diuen que són aquests:

Medicaments per aprovar el 2024

Biologic name	Sponsor	Properties	Indication	Timing
Zolbetuximab	Astellas	Claudin 18.2-targeted mAb	Gastric cancer	January
Lifileucel	Iovance	Tumour-infiltrating lymphocyte therapy	Melanoma	February
Resmetiroma	Madrigal/Synta	Thyroid hormone receptor β agonist	NASH	March
Sotatercepta	Merck & Co./Acceleron	Fusion protein ligand trap for TGF-β superfamily	PAH	March
mRNA-1345a	Moderna	mRNA-based vaccine	RSV prevention	April
Donanemaba	Eli Lilly	Amyloid-β-targeted mAb	Alzheimer disease	Q1
EB-101a	Abeona	Gene therapy with COL7A2 transgene	RDEB	May
Patritumab deruxtecana	Merck & Co.	HER3-targeted ADC	NSCLC	June
Imetelstat	Geron	Telomerase inhibitor	Transfusion-dependent anaemia with MDS	June
Tarlatamaba	Amgen	DLL3 × CD3 T-cell engager antibody	SCLC	June
Fidanacogene elaparvoveca	Pfizer/Spark	AAV-based gene therapy with factor IX transgene	Hemophilia B	Q2
Bentracimaba	Laboratoires SERB	Ticagrelor-neutralizing antibody	Drug toxicity	1H
Crovalimaba	Roche	C5-targeted mAb	PNH	July
Danicopana	AstraZeneca/Alexion	Factor D inhibitor	PNH	July
Midomafetaminea	MAPS	MDMA	PTSD	August
Xanomeline plus trospium	Karuna/BMS	Muscarinic receptor modulators	Schizophrenia	September
Acoramidis	BridgeBio	TTR stabilizer	TTR amyloidosis	December
Marstacimab	Pfizer	TFPI-targeted mAb	Haemophilia A and B	Q4
Afamitresgene autoleucela	Adaptimmune	MAGE-A4-targeted autologous, engineered T cell therapy	Synovial sarcoma	2024

aBreakthrough designated drug. AAV, adeno-associated virus; ADC, antibody–drug conjugate; mAb, monoclonal antibody; MDS, myelodysplastic syndromes; NASH, non-alcoholic steatohepatitis; NSCLC, non-small-cell lung cancer; PAH, pulmonary arterial hypertension; PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinuria; PTSD, post-traumatic stress disorder; RDEB, recessive dystrophic epidermolysis bullosa; RSV, respiratory syncytial virus; SCLC, small-cell lung cancer; TFPI, tissue factor pathway inhibitor; TTR, transthyretin. Source: BioMedTracker and press releases.

També és bo de veure què ha passat amb l'aprovació de medicaments per la FDA el 2023 i resulta que s'ha arribat a 55 nous medicaments, una xifra considerable si observem el que passava els anys anteriors, només superada el 2018

Fig. 1 | 30 years of novel FDA approvals. Annual numbers of new molecular entities (NMEs) and biologics license applications (BLAs) approved by the FDA’s Center for Drug Evaluation and Research (CDER). See Table 1 for new approvals in 2023. Products approved by the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), including vaccines and gene therapies, are not included in this drug count (Table 2). Source: FDA.

Fig. 2 | CDER approvals by therapeutic area. Indications that span multiple therapeutic areas are classified under only one, based on which FDA office and division reviewed the approval application. Sources: Nature Reviews Drug Discovery, FDA.

Fig. 3 | CDER approvals by modality. Small molecules, including peptides of up to 40 amino acids in length, and oligonucleotides are approved as new molecular entities (NMEs). Protein-based candidates are approved through biologics license applications (BLAs). mAb, monoclonal antibody; siRNA, small interfering RNA. Source: Nature Reviews Drug Discovery.

I la notícia de l'any ha estat CRISPR:

Vertex and CRISPR Therapeutics’ exagamglogene autotemcel (exa-cel; Casgevy) especially is the first CRISPR–Cas9-based gene editor to secure a green light from the FDA, winning an approval for sickle cell disease (SCD). Exa-cel is an ex vivo gene-edited cell therapy: blood cells are harvested from patients, genetically modified at the BCL11a transcription factor to re-enable fetal haemoglobin production, and then re-infused into patients. The therapeutically upregulated fetal haemoglobin compensates for the defects in β-haemoglobin that cause the diseases. Clinical data shows that the gene therapy has curative potential, although longer-term data are needed to assess the durability of the effect.

When Harvard Medical School and HHMI’s Stuart Orkin and colleagues discovered the role of BCL11a in fetal haemoglobin production in 2008, it was unclear how to drug the transcription factor. The arrival of CRISPR–Cas9 gene-editing system in 2012 provided a path forward for haemoglobinopathies. The development of the programme was “remarkably fast”, said Orkin. “It is a perfect example of how the ecosystem can work.”

Vertex and CRISPR have priced the one-off treatment at $2.2 million. It also requires a harsh preconditioning chemotherapy regimen, to make room for the edited cells. The therapy will consequently remain out of reach for many patients. “This is not the end game,” says Orkin, who has his eye on next-generation gene editors and small molecules that might be more accessible.

PS. Un breu missatge per aquells que mitjançant la seva recerca "obren la porta" a tractaments i ho expliquen al Telenotícies. No n'hi ha cap d'aquesta llista del 2024 ni del 2023 d'aquí sota que sigui un d'ells, la porta segueix oberta, o potser no hi havia porta per obrir. Millor no haver d'estar sentint això sempre, sense explicar-ne el resultat.

PS. La història de exa-cel.

PS. The economist sobre el tema

PS. El llistat de medicaments:

Table 1 | CDER approvals in 2023

Drug (brand name)	Sponsor	Properties	Indication
Lecanemab (Leqembi)a	Eisai/Biogen	Amyloid-β-targeted mAb	Alzheimer disease
Bexagliflozin (Brenzavvy)	Theracosbio	SGLT2 inhibitor	Glycaemic control in type 2 diabetes mellitus
Pirtobrutinib (Jaypirca)	Loxo/Eli Lilly	BTK inhibitor	Mantle cell lymphoma
Elacestrant (Orserdu)	Stemline	ER antagonist	ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutant breast cancer
Daprodustat (Jesduvroq)	GSK	HIF-PH inhibitor	Anaemia caused by CKD for adults on dialysis
Velmanase alfa (Lamzede)a	Chiesi	Recombinant α-mannosidase	Non-CNS manifestations of α-mannosidosis
Sparsentan (Filspari)	Travere	Endothelin and angiotensin II receptor antagonist	Proteinuria in primary IgA nephropathy
Omaveloxolone (Skyclarys)	Reata/Biogen	Mechanism unknown, NRF2 activator	Friedrich’s ataxia
Zavegepant (Zavzpret)	Pfizer	CGRP receptor antagonist	Migraine
Trofinetide (Daybue)	Acadia	Mechanism unknown	Rett syndrome
Retifanlimab (Zynyz)a	Incyte	PD1-targeted mAb	Merkel cell carcinoma
Rezafungin (Rezzayo)	Cidara	Echinocandin antifungal	Candidemia and invasive candidiasis
Leniolisib (Joenja)	Pharming	PI3Kδ inhibitor	Activated PI3Kδ syndrome
Tofersen (Qalsody)	Biogen	SOD1-targeted ASO	SOD1 amyotrophic lateral sclerosis
Pegunigalsidase alfa (Elfabrio)a	Chiesi	PEGylated recombinant α-galactosidase Α	Fabry disease
Fezolinetant (Veozah)	Astellas	Neurokinin 3 receptor antagonist	Hot flashes caused by menopause
Perfluorohexyloctane (Miebo)	Bausch + Lomb	Semifluorinated alkane	Dry eye disease
Epcoritamab (Epkinly)a	Genmab/AbbVie	CD20 × CD3 T-cell engager	DLBCL and high-grade B-cell lymphoma
Sulbactam, durlobactam (Xacduro)	Entasis	β-lactam antibacterial plus a β-lactamase inhibitor	Hospital-acquired and ventilator-associated bacterial pneumonia caused by susceptible ABC
Nirmatrelvir, ritonavir (Paxlovid)	Pfizer	SARS-CoV-2 main protease inhibitor plus a CYP3A inhibitor	Mild-to-moderate COVID-19
Flotufolastat F18 (Posluma)	Blue Earth	Radioactive diagnostic agent	PET imaging in prostate cancer
Sotagliflozin (Inpefa)	Lexicon	SGLT1/2 inhibitor	Heart failure
Glofitamab (Columvi)a	Genentech	CD20 × CD3 T-cell engager	DLBLC or large B-cell lymphoma
Ritlecitinib (Litfulo)	Pfizer	JAK3 inhibitor	Alopecia areata
Rozanolixizumab (Rystiggo)a	UCB	FcRn-targeted mAb	AChR- or MuSK-antibody-positive gMG
Somatrogon (Ngenla)a	Pfizer	Human growth hormone analogue	Growth hormone deficiency
Nirsevimab (Beyfortus)a	AstraZeneca	RSV F protein-targeted mAb	RSV lower respiratory tract disease
Quizartinib (Vanflyta)	Daiichi Sankyo	FLT3 kinase inhibitor	AML
Lotilaner (Xdemvy)	Tarsus	Ectoparasiticide	Demodex blepharitis
Zuranolone (Zurzuvae)	Sage	GABAA receptor PAM	Postpartum depression
Avacincaptad pegol (Izervay)	Iveric/Astellas	C5-targeted aptamer	Geographic atrophy secondary to AMD
Talquetamab (Talvey)a	Janssen	GPRC5D × CD3 T-cell engager	Multiple myeloma
Elranatamab (Elrexfio)a	Pfizer	BCMA × CD3 T-cell engager	Multiple myeloma
Palovarotene (Sohonos)	Ipsen	Retinoic acid receptor agonist	Fibrodysplasia ossificans progressiva
Pozelimab (Veopoz)a	Regeneron	C5-targeted mAb	CHAPLE disease
Motixafortide (Aphexda)	Biolinerx	CXCR4 inhibitor	Hematopoietic stem cell mobilization for autologous transplantation in multiple myeloma
Momelotinib (Ojjaara)	GSK	JAK1/2, ALK2 inhibitor	Myelofibrosis in adults with anaemia
Gepirone (Exxua)	Fabre-Kramer	5HT1A receptor agonist	Major depressive disorder
Cipaglucosidase alfa (Pombiliti)a	Amicus	Recombinant α-glucosidase	Pompe disease
Nedosiran (Rivfloza)	Novo Nordisk	LDHA-targeted siRNA	Primary hyperoxaluria type 1
Etrasimod (Velsipity)	Pfizer	S1P receptor modulator	Ulcerative colitis
Zilucoplan (Zilbrysq)	UCB	Complement C5 inhibitor	AChR-antibody positive gMG
Bimekizumab (Bimzelx)a	UCB	IL-17A/F-targeted mAb	Plaque psoriasis
Vamorolone (Agamree)	Santhera	Corticosteroid	Duchenne muscular dystrophy
Mirikizumab (Omvoh)a	Eli Lilly	IL-23-targeted mAb	Ulcerative colitis
Toripalimab (Loqtorzi)a	Coherus	PD1-targeted mAb	Nasopharyngeal carcinoma
Fruquintinib (Fruzaqla)	Takeda	VEGFR1/2/3 kinase inhibitor	Colorectal cancer
Taurolidine, heparin (Defencath)	Cormedix	Thiadiazinane antimicrobial plus an anticoagulant	Incidence of catheter-related bloodstream infections
Repotrectinib (Augtyro)	Bristol Myers Squibb	ROS1 and TRK kinase inhibitor	ROS1-positive NSCLC
Efbemalenograstim alfa (Ryzneuta)a	Evive	Recombinant leukocyte growth factor	Neutropenia
Capivasertib (Truqap)	AstraZeneca	AKT kinase inhibitor	Breast cancer
Nirogacestat (Ogsiveo)	Springworks	γ-secretase inhibitor	Desmoid tumours
Iptacopan (Fabhalta)	Novartis	Complement factor B inhibitor	Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria
Birch triterpenes (Filsuvez)	Chiesi	Mechanism unknown	Epidermolysis bullosa
Eplontersen (Wainua)	Ionis/AstraZeneca	TTR-targeted ASO	hATTR with polyneuropathy

aBiologic approval. A, accelerated; ABC, Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex; AChR, anti-acetylcholine receptor; AMD, age-related macular degeneration; AML, acute myelogenous leukaemia; ASO, antisense oligonucleotide; B, breakthrough; CGRP, calcitonin gene-related peptide; CKD, chronic kidney disease; CNS, central nervous system; DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma; ESR1, estrogen receptor 1; ER, estrogen receptor; FcRn, neonatal Fc receptor; gMG, generalized myasthenia gravis; hATTR, hereditary TTR amyloidosis; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; HIF-PH, hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase; IgA, immunoglobulin A; mAb, monoclonal antibody; MuSK, muscle-specific tyrosine kinase; NSCLC, non-small-cell lung cancer; O, orphan; P, priority; PAM, positive allosteric modulator; PD1, programmed death receptor 1; RSV; respiratory syncytial virus; S, standard; S1P, sphingosine 1-phosphate; siRNA, small interfering RNA; TTR, transthyretin. Source: Drugs@FDA.

Table 2 | Selected CBER approvals in 2023

Biologic name (brand)	Sponsor	Properties	Indication
Fc-vwf-xten fusion protein (Altuviiio)	Bioverativ	Recombinant antihaemophilic factor	Haemophilia A
Omidubicel (Omisirge)	Gamida Cell	Nicotinamide modified allogeneic haematopoietic progenitor cell therapy	Neutrophil recovery in patients with haematologic malignancies
Fecal microbiota spores, live (Vowst)	Seres	Bacterial spore suspension in capsules for oral administration	C. difficile recurrence
RSV vaccine, adjuvanted (Arexvy)	GSK	Stabilized prefusion F subunit vaccine	RSV prevention, in over 60s
Beremagene geperpavec (Vyjuvek)	Krystal	HSV-based gene therapy with COL7A1 transgene	Skin wounds in COL7A1-mutated DEB
RSV vaccine (Abrysvo)	Pfizer	Bivalent stabilized prefusion F subunit vaccine	RSV prevention, in over 60s and pregnant women
Delandistrogene moxeparvovec (Elevidys)	Sarepta	AAV-based gene therapy with a micro-dystrophin transgene	DMD patients aged 4–5
Donislecel (Lantidra)	Celltrans	Allogeneic pancreatic islets	Type 1 diabetes patients unable to approach target HbA1c
Valoctocogene roxaparvovec (Roctavian)	Biomarin	AAV-based gene therapy with modified factor VIII transgene	Haemophilia A
Anthrax vaccine adsorbed, adjuvanted (Cyfendus)	Emergent	Protective antigen protein-based vaccine	Post-exposure prophylaxis
Prothrombin complex concentrate, human (Balfaxar)	Octapharma	Prothrombin complex concentrate containing factor II, VII, IX and X, and proteins C and S	Urgent warfarin reversal
Meningococcal groups A, B, C, W, and Y vaccine (Penbraya)	Pfizer	Conjugate and recombinant protein vaccine, pentivalent	Meningococcal disease prevention
Chikungunya vaccine, live (Ixchiq)	Valneva	Live, attenuated chikungunya virus vaccine	Chikungunya virus prevention
ADAMTS13, recombinant (Adzynma)	Takeda	Recombinant rADAMTS13	cTTP
Exagamglogene autotemcel (Casgevy)	Vertex/CRISPR	CRISPR–Cas9-based BCL11a-gene-editing therapy	Sickle cell disease
Lovotibeglogene autotemcel (Lyfgenia)	Bluebird	Lentivirus-based gene therapy with HbAT87Q transgene	Sickle cell disease

AAV, adeno-associated virus; C. difficile, Clostridioides difficile; cTTP, congenital thrombotic thrombocytopenic purpura; DEB, dystrophic epidermolysis bullosa; DMD, Duchenne muscular dystrophy; HbA1c; glycated haemoglobin; HSV, herpes simplex virus; RSV, respiratory syncytial virus. Source: FDA.

 PS. I els medicaments que no s'han aprovat:

Table 3 | Selected rejected drugs of 2023

Drug	Sponsor	Properties	Indication
Donanemab	Eli Lilly	Amyloid-β-targeted mAb	Alzheimer disease
Omecamtiv mecarbil	Cytokinetics	Myosin activator	Chronic heart failure
Inbakicept	ImmunityBio	IL-15 agonist fusion protein	Bladder cancer
Concizumab	Novo Nordisk	TFPI-targeted mAb	Haemophilia A and B
Obeticholic acid (Ocaliva)a	Alfasigma	Farnesoid X receptor agonist	NASH
Zuranolone (Zurzuvae)b	Sage	GABAA receptor PAM	MDD
Avasopasem manganese	Galera	Superoxide dismutase mimetic	Mucositis
Lebrikizumab	Eli Lilly	IL-13-targeted mAb	Atopic dermatitis
Gefapixant	Merck & Co.	P2X3 receptor antagonist	Chronic cough