Pharma, big pharma (26)

The Antidote: Inside the World of New Pharma

Llibre resumit amb IA.

El llibre "The Antidote: Inside the World of New Pharma" de Barry Werth ofereix una mirada detallada a l'evolució de l'empresa farmacèutica Vertex Pharmaceuticals, seguint la història narrada prèviament a l'aclamat llibre de Werth, "The Billion-Dollar Molecule".

Introducció i Orígens:

• Vint anys després d'escriure sobre la fundació de Vertex, Werth torna per explicar la història completa d'aquesta empresa biotecnològica ambiciosa.
• La idea fundacional de Vertex, liderada per joves científics emprenedors que van deixar una gran farmacèutica, era dissenyar millors fàrmacs àtom per àtom.
• Molts a la indústria consideraven aquest projecte, que va començar en un garatge, com una utopia.
• El primer llibre es va centrar en la prometedora fase inicial de Vertex, però la realitat era que l'empresa encara no havia produït cap medicament.
• L'objectiu final de Joshua Boger i els pioners de Vertex no era només la recerca, sinó construir una empresa capaç de competir amb les grans farmacèutiques contra les malalties més difícils, amb una ciència complexa i un màrqueting agressiu.

Estratègies i Enfocaments Científics:

• Inicialment, Vertex va apostar per una revolució en el disseny de fàrmacs basat en l'estructura, amb l'objectiu de superar el mètode tradicional de descobriment de fàrmacs per selecció aleatòria ("micos amb màquines d'escriure", segons Boger).
• Aquesta estratègia es basava en la idea de la "clau i el pany": conèixer les curvatures internes d'una proteïna per dissenyar molècules que s'hi unissin i modifiquessin la seva activitat.
• Un repte particular era el disseny d'inhibidors de proteases, molècules grans i complexes, que Vertex va intentar abordar.
• Posteriorment, Vertex va reformular la seva estratègia central al voltant de la identificació de famílies de gens, un concepte que Sato i Murcko van anomenar quimiogenòmica.
• Boger imaginava que la quimiogenòmica permetria a Vertex avançar ràpidament en el descobriment i desenvolupament de fàrmacs, però això requeriria una expansió significativa dels recursos de l'empresa.
• Aldrich es va preocupar per trobar maneres de finançar aquesta ràpida expansió, ja que augmentava el risc que Vertex es tornés dependent de finançament extern i potencialment vulnerable a una adquisició.

Desenvolupament de Fàrmacs i Assajos Clínics:

• Vertex va dur a terme experiments preclínics, com l'acord amb Kissei.
• Una etapa clau era la determinació de la farmacocinètica (PK) d'una molècula, és a dir, què fa el cos humà a un fàrmac després de ser ingerit.
• Vertex va oferir a Burroughs Wellcome una molècula successora de VX-478 per a que els seus farmacòlegs la provessin en animals i obtinguessin dades de PK.
• La companyia va tenir problemes amb la patentabilitat de les seves molècules, com en el cas de VX-478, on Searle va presentar una estructura Markush similar.
• El desenvolupament del VX-950 (posteriorment conegut com telaprevir o Incivek) per al tractament de l'hepatitis C (HCV) va ser un procés llarg i ple de frustracions.
• El descobriment de BILN-2061 per Boehringer Ingelheim, un inhibidor de la proteasa de l'HCV oralment disponible, va demostrar el potencial d'aquesta estratègia, tot i que va tenir problemes de toxicitat.
• L'empresa va realitzar assajos clínics per al VX-950, incloent un estudi a Bèlgica que va mostrar una reducció significativa de la càrrega viral en pacients amb HCV quan es combinava amb interferó pegilat.
• Vertex va col·laborar amb la Cystic Fibrosis Foundation (CFF) per al desenvolupament de tractaments per a la fibrosi quística (CF).
• El desenvolupament d'ivacaftor (VX-770) i lumacaftor (VX-809) per a la CF va ser un altre focus important.

Aspectes Comercials i Regulatoris:

• El llenguatge del negoci biomèdic sovint utilitza eufemismes, com referir-se a una malaltia com una "oportunitat de mercat" i a la "utilitat" d'un producte com a "valor", que també codifica els beneficis.
• John Thomson va advertir dels riscos de la quimiogenòmica sense un soci compromès, argumentant que un enfocament més centrat en àrees terapèutiques específiques, com feien empreses com Merck, podria ser més productiu.
• Vertex va prioritzar el valor financer i el potencial comercial en la selecció de molècules per al desenvolupament clínic, però també va tenir en compte la identitat personal i corporativa.
• Matthew Emmens, CEO de Shire PLC, va aportar una valuosa perspectiva al consell d'administració de Vertex, amb experiència a Merck i en la construcció d'empreses farmacèutiques exitoses.
• Vertex va presentar una sol·licitud de nou fàrmac (NDA) per al telaprevir a la FDA, en un procés accelerat i contrarellotge.
• La companyia es va preparar intensament per a la reunió pre-NDA amb la FDA i per a la possible reunió del comitè assessor (AdComm).
• Merck també estava desenvolupant un fàrmac per a l'HCV, boceprevir (Victrelis), i la competència entre les dues companyies era intensa.
• La FDA va convocar un AdComm per revisar telaprevir i boceprevir.
• Durant la reunió de l'AdComm, van sorgir preguntes sobre la seguretat del telaprevir, especialment pel que fa a les erupcions cutànies i la possible relació amb l'àcid pirazinoic.
• Vertex va celebrar l'aprovació del telaprevir amb un esdeveniment i es va preparar per al seu llançament comercial, amb l'objectiu de superar a Merck.
• La companyia va establir una seu central més gran a Boston, cosa que va ser possible gràcies a la perspectiva de l'aprovació del telaprevir.
• El llançament d'Incivek (telaprevir) va significar un moment crucial per a Vertex, marcant el seu pas a una empresa comercial sostenible.
• Vertex també va continuar amb el desenvolupament de teràpies per a la fibrosi quística, amb resultats prometedors per a la combinació de VX-809 i VX-770 en pacients amb la mutació delta-F508.

Reflexions Finals i Visió de Futur:

• Boger va redactar un memoràndum imaginari de l'informe anual de Vertex Health Inc. de l'any 2038, celebrant el seu cinquantè aniversari i la introducció de noves teràpies per a malalties com l'Alzheimer i el càncer resistent.
• Aquesta visió reflecteix l'ambició de Boger de construir una empresa duradora i innovadora que impactés significativament la salut mundial.
• L'autor destaca l'alt estàndard que Vertex s'ha imposat i la seva voluntat de documentar detalladament el seu viatge, amb l'esperança d'aprendre de les errades de les grans farmacèutiques.
• L'accés de Werth a Vertex, com en el seu llibre anterior, depenia de la revisió del manuscrit per part de persones de la companyia per evitar la divulgació d'informació propietària.

En resum, "The Antidote" narra la complexa i desafiant trajectòria de Vertex Pharmaceuticals des de la seva prometedora fundació fins a la seva consolidació com una empresa farmacèutica amb productes al mercat. El llibre explora les innovacions científiques, les decisions estratègiques, els reptes regulatoris i la intensa competència en la indústria farmacèutica, oferint una visió profunda del món del desenvolupament de nous medicaments.

Pharma, Big Pharma (3)

 The Billion-Dollar Molecule. The Quest for the Perfect Drug

On the business of science, and about the Vertex pharmaceutical firm and its IPO.

Aquí teniu un resum detallat de cada capítol del llibre "The Billion Dollar Molecule: One Company’s Quest for the Perfect Drug", basat en IA:

PART ONE: THE STORY

• Chapter One: Aquest capítol, titulat "Squatting between the twin towers of the World Trade Center in New York City", descriu un "mercat de la carn" on diverses companyies presenten les seves necessitats financeres. Joshua Boger, que més tard fundaria Vertex, hi assisteix i ho descriu com un esdeveniment singular, subratllant la seva percepció de la baixa qualitat i desesperació de les presentacions. El capítol estableix l'ambient de la recerca de finançament en la indústria biotecnològica a principis dels anys noranta.

• Chapter Two: Aquest capítol se situa a Cambridge, Massachusetts, un lloc amb una rica història educativa, especialment per la presència de Harvard. El capítol descriu els inicis de Vertex en un edifici en construcció, amb pols de ciment i canonades sense connectar, contrastant amb el tracte més luxós que els investigadors visitants havien rebut anteriorment a companyies com Merck. S'introdueixen figures clau com Stuart Schreiber de Harvard i Matt Harding de Yale, recentment contractat per Boger. El capítol també menciona la idea inicial de Boger de la implicació del Consell Assessor Científic (SAB), que no era popular dins de la companyia. Es planteja la qüestió de com obtenir avantatge en la investigació, comparant-ho amb entendre el funcionament d'un cilindre d'una pany.

• Chapter Three: Aquest capítol es desenvolupa a la Universitat de Barcelona, durant una conferència científica on Thomas Starzl presenta resultats "impressionants" i "inversemblants" sobre el fàrmac FK-506. La sala s'omple amb uns 500 investigadors amb una "rara sensació d'anticipació". Starzl, tot i que es manté en segon pla, és la figura central, amb vint-i-sis dels trenta-un articles presentats provinents del seu grup. Només un d'aquests articles s'havia publicat prèviament a The Lancet. Es destaca la potència de FK-506 en comparació amb la ciclosporina.

• Chapter Four: Aquest capítol continua a la mateixa conferència de Barcelona, centrant-se en la presentació de Takenori Ochiai de la Universitat de Chiba sobre un nou compost, també anomenat FK-506, que actua de manera similar a la ciclosporina en alentir la proliferació de cèl·lules T. La seva petita sala de presentacions s'omple "fins a vessar" amb figures destacades com Borel i Calne. Això crea un context de competència i interès en nous fàrmacs immunosupressors.

• Chapter Five: Aquest capítol se centra en la tasca de John Thomson a Vertex, intentant aïllar proteïnes, específicament la FKBP bovina. Descriu el procés "laboriós" d'eliminació de fats i ceres mitjançant solvents orgànics, i com el propi proteïna també podia dissoldre's. Thomson treballa "dia i nit" en la sala freda, rentant i rentant l'extracte fins que gairebé és clar. A mesura que l'esforç s'amplia, Thomson comença a quedar-se a Vertex durant períodes cada vegada més llargs.

• Chapter Six: Aquest capítol explora les negociacions de llicències entre Vertex i Harvard pel treball de Stuart Schreiber sobre la FKBP. Alec Behrakis de Harvard negocia amb Josh Boger de Vertex, advertint-lo que qualsevol menció accidental en una reunió del SAB podria obligar Vertex a pagar royalties elevats a la universitat, donant a Harvard un "dret de retenció" sobre la companyia. El capítol també subratlla l'amenaça que representen la personalitat i l'ambició de Schreiber, a qui li agrada parlar de si mateix i de les seves idees. La preocupació de Vertex no és que Schreiber trobi un compost competidor, sinó que els seus compostos siguin "exactament els mateixos". Es discuteixen estratègies per seguir a Schreiber i la seva manca de documentació.

• Chapter Seven: Aquest capítol continua amb les interaccions amb Stuart Schreiber, revelant una oferta de Chugai Pharmaceutical per finançar la seva recerca a Harvard a canvi d'accés exclusiu a les seves troballes. Boger viatja a Nova York per reunir-se amb Nagayama de Chugai, presentant una diapositiva estàndard amb poca informació detallada. Tot i que Boger no menciona Schreiber, Nagayama sí que ho fa, oferint 40 milions de dòlars per la llicència, malgrat que Schreiber, el seu principal actiu, ara es considera "persona non grata" i possiblement un agent doble. Nagayama es retira a Tòquio sense comprometre's més enllà d'una nota.

• Chapter Eight: Aquest capítol descriu la intensa feina dels científics de Vertex, inclòs John Thomson, abans de la visita de Glaxo. Boger es mostra "cranelike i immòbil", fixant la pantalla de l'ordinador. El capítol també menciona altres companyies petites que treballen en immunosupressió, com Cytel, que havia signat un acord amb Sandoz, cosa que obliga Boger a tenir-les en compte malgrat el seu menyspreu. Boger es prepara per a la reunió amb Glaxo, decidit a adaptar la seva presentació per persuadir-los del valor de la seva recerca, independentment dels seus interessos inicials.

• Chapter Nine: Aquest capítol narra la reunió entre Vertex i Glaxo. Els executius de Glaxo mostren un gran interès, amb alguns prenent notes "furiósament". Debra Peattie de Vertex suggereix una manera de millorar l'ús de FKBP per seleccionar compostos, basada en una observació no publicada, fet que causa sorpresa i preocupació a Rich Aldrich. Peattie immediatament torna al laboratori per documentar la idea. Hudson de Glaxo es mostra entusiasta amb la mostra de FKBP bovina pura de Thomson i amb la revelació de Manual Navia d'haver obtingut els primers cristalls de la proteïna. Navia anomena els cristalls "Mickey Mouse" en privat.

• Chapter Ten: Aquest capítol explora la complexa relació de Boger amb la ciència i el negoci, i la seva determinació de trobar el soci "òptim" per a Vertex, fins i tot si això significa cedir control i associar-se amb companyies que menyspreen la seva filosofia. S'introdueix Manuel Navia, un científic famós de Merck contractat per Vertex, la qual cosa va ser un "cop d'efecte" per a Boger, però que va causar ressentiment entre alguns dels altres científics. El capítol sembla reflexionar sobre les tensions entre la recerca científica pura i les necessitats empresarials d'una companyia biotecnològica emergent.

PART TWO: THE CHASE

• Chapter Thirteen: Aquest capítol descriu les tres modes de funcionament de Vertex: projecte, protoprojecte i "preprotoprojecte". La investigació d'immunofilines havia estat en mode de projecte complet des del principi per necessitat. Tot i les "grans deficiències", com la incertesa sobre si Vertex tenia el "objectiu correcte", es van ignorar perquè Boger necessitava identificar ràpidament un camp on pogués afirmar tenir un avantatge. Des del punt de vista empresarial, l'estratègia va funcionar i Boger va poder vendre el projecte a un preu elevat. El capítol també menciona l'interès de Boger en les aspartil proteases, incloent la renina i la proteasa del VIH, cosa que el porta a una conferència a San Francisco. Les reunions del consell de projecte de Vertex, inclosa una sobre el VIH, es descriuen com a reunions a porta tancada amb científics vestits de manera informal.

• Chapter Sixteen: Aquest capítol comença amb la descripció de com Stuart Schreiber estava planejant començar a tallar "senglars" després de la primera reunió del SAB. També es menciona la seva declaració humorística sobre una "malaltia rara" anomenada "timofília" i la seva suposada cura. Més tard, el capítol descriu com Manuel Navia observa Yamashita teclejant al laboratori. Els cristal·lògrafs normalment resolen l'estructura d'una proteïna un cop tenen un cristall prou gran, però necessiten verificar si realment han cristal·litzat proteïna. Yamashita havia intentat això la nit anterior, inserint un cristall en un tub capil·lar segellat i muntant-lo a l'aparell de raigs X de Vertex. L'aparell ocupa un terç del laboratori. Navia li pregunta a Yamashita si creu que han obtingut la "proteïna desitjada". Més tard aquella nit, Yamashita està desanimat a la sala de conferències, mentre Navia estudia a la biblioteca. Es descriu la ciència com una "fraternitat de dolor", particularment implacable amb el fracàs. Navia sent la necessitat de parlar amb Yamashita, tot i que prefereix no fer-ho.

• Chapter Seventeen: Aquest capítol descriu una reunió sorpresa on Josh Boger anuncia la carta d'intencions entre Vertex i Chugai. Boger mostra un document amb la seva signatura i la de Nagayama, i després revela que és una carta d'intencions. Molts dels científics no entenen inicialment què estan veient. Boger ràpidament mostra una segona transparència titulada "L'Estàndard", que descriu l'acord de recerca entre Cytel i Sandoz. Aquest acord, que va aportar 30 milions de dòlars a Cytel però va garantir a Sandoz tots els drets sobre un fàrmac i el 30% de les accions de Cytel, es va considerar un rècord per a companyies petites. Boger murmura "Patètic" en comparació amb l'acord de Vertex.

• Chapter Eighteen: Aquest capítol se centra en les negociacions entre Vertex i Chugai, amb Rich Aldrich enviant diàriament nombrosos memoràndums de diverses pàgines al Japó, que Boger anomena "granades". Aldrich treballa intensament per refinar les demandes de Vertex i les envia per fax abans d'anar al gimnàs. Els advocats i la gent de llicències de Chugai a Tòquio responen immediatament, mentre Aldrich fa exercici o intenta dormir. El capítol il·lustra la tensió i la intensitat de les negociacions internacionals en la indústria farmacèutica.

• Chapter Nineteen: Aquest capítol canvia el focus a Thomas Starzl i la seva clínica de trasplantaments a Pittsburgh. La clínica es descriu com un lloc amb "magnífiques aspiracions" i el "grit i la commoció" d'una sala d'emergències d'una ciutat interior, realitzant fins a quinze trasplantaments per setmana. Starzl és la figura dominant, i FK-506 és el fàrmac clau. Després de la conferència de Barcelona, Starzl es va veure assetjat per peticions del fàrmac.

• Chapter Twenty: Aquest capítol torna a Joshua Boger i la seva formació. A principis dels anys setanta, una excursió a un centre de ciències va tenir un gran impacte en ell. A novè grau, passava vint hores a la setmana programant al laboratori d'informàtica de la Fairfield University, on va estudiar química. Després va anar a la facultat de postgrau a Yale, on es va interessar per la vida molecular dels fàrmacs a mig camí de la seva tesi.

Una fita històrica de les ciències de la vida: la teràpia d'edició genètica mitjançant CRISPR

The Scientific Foundations of Human Genome Editing

76th Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee 

FDA Briefing Document BLA# 125787/0 Drug name: exagamglogene autotemcel Applicant: Vertex Pharmaceuticals Inc.

Exa-cel for the Treatment of Sickle CellDisease (SCD) in Patients ≥ 12 Years WithRecurrent Vaso-Occlusive Crises (VOCs)

Clinical Assessment of Exa-cel 

Materials

Panel Says That Innovative Sickle Cell Cure Is Safe Enough for Patients

El dimarts 31 vaig tenir ocasió d'assistir a una sessió històrica a la FDA. El consell assessor de teràpies cel·lulars, genètiques i de teixits debatia sobre una nova teràpia Exa-cel basada en CRISPR ex-vivo. Vull assenyalar en primer lloc  que el nivell de trasparència de la FDA és realment impressionant. Tothom que vulgui pot assistir a la sessió online, hi havia més de 2000 persones connectades.

Exa-cel és una teràpia genètica desenvolupada per CRISPR Therapeutics conjuntament amb Vertex dirigida a l'anèmia de cèl·lules falciformes. Una malaltia que provoca oclusions vasculars, requereix múltiples transfusions, limita la qualitat de vida i escurça la vida.

Si teniu una bona estona podeu veure-ho a Youtube. És una sessió històrica perquè és la primera teràpia genètica que s'ha d'aprovar (previsiblement el 8 de desembre) basada en CRISPR. I la perspectiva d'aquest consell assessor era determinant pel que pot passar el desembre.

La sessió va tenir presentacions de fonaments de l'edició genètica, necessitats no cobertes, eficàcia clínica, seguretat no clínica, seguretat clínica i després debat. Un total de 7 hores de reunió!.

El resum del procés d'edició genètica:

I els resultats clínics:

Després de 16 mesos, només un de 30 pacients va tenir una crisi vaso-oclusiva. Els resultats clínics són satisfactoris, ara bé el tema de seguretat no clínica, "off-target editing" requereix atenció. Es tracta d'un tema complex on hi ha molta incertesa tant en aquesta teràpia com a la natura, fora de la teràpia.

El NYT se n'ha fet ressò de la valoració positiva del comitè i ara cal esperar la decisió final del 8 de desembre de la FDA. Una fita històrica sens dubte.

PS. La borsa ho ha valorat en positiu, augment del 12%.

Com el sector públic i filantròpic va arriscar a la recerca de l'edició genètica

Funding CRISPR: Understanding the role of government and philanthropic institutions in supporting academic research within the CRISPR innovation system 

Sabem que la innovació farmacèutica de l'any 2023 ha estat la primera teràpia aprovada d'edició genètica mitjançant CRISPR. Ara Vertex haurà de pagar una llicència de 100 milions pel cap baix a Broad Institute (Harvard) i al competidor Editas Medicine, per poder comercialitzar-la. 

És un bon moment per preguntar-nos quina ha estat la contribució de finançament públic a la recerca, i per tant si cal considerar fins a quin punt el que s'ha patentat privadament s'ha assolit mitjançant recursos públics.

Això a hores d'ara és complicat de conèixer amb estimacions precises. Però mitjançant la revisió de tots els articles publicats i mirant els reconeixements i agraïments han construït aquest graf que explica prou bé d'on han vingut els recursos per a la recerca, i es veu que fonamentalment venen del govern (punts blaus) i de la filantropia (punts vermells). Aquest és la conclusió del graf referit a Harvard:

The bimodal network model of the Broad/Harvard/MIT system was formed by 28 organizations (12 governmental agencies and 16 philanthropic/charitable organizations) and 111 highly cited papers (14 papers on CRISPR as a biological phenomenon and 97 papers on the development of CRISPR/Cas technologies

 Si cliqueu sobre el gràfic en podreu veure millor el contingut: 

Nota: model de xarxa de cofinançament de la recerca CRISPR/Cas més citada al sistema Broad/Harvard/MIT. Aquesta és una xarxa bimodal de papers i fonts de finançament. La mida dels nodes que representen els articles és una funció del nombre de cites rebudes.

Les vores indiquen quines organitzacions van finançar quins papers. Només els nodes que representen els articles més citats del model de xarxa (més de 500 cites) s'etiqueten amb el seu títol i l'any de publicació i les vores amb llum vermella els relacionen amb la seva organització de finançament.

Els nodes blaus representen agències governamentals, mentre que els nodes vermells representen organitzacions filantròpiques/benèfiques. És important especificar que l'agregació de fonts de finançament està limitada per la informació que els autors proporcionen a la secció d'agraïment dels articles. 

The three clusters are supported by the NIH, which occupies a central position

in the network model, but are cofunded by different sets or organizations. The cluster located in the lower right corner of the network model is formed by papers cofunded by the NIH and the Department of Energy (DoE); a second cluster (upper right corner) is cofunded by a set of philanthropic and governmental organizations; and the third cluster (upper left corner) is cofunded by the Howard Hughes Medical Institute (HHMI) together with a set of U.S. military organizations or programs (Figure 3). There is also an important set of papers exclusively funded by the NIH.

L'altre focus seria el referit a Berkeley, 

the bimodal network model of the UC system was formed by 15 funding organizations (10 governmental agencies and five philanthropic/charitable organizations) and 117 highly cited papers (59 papers on CRISPR as a biological phenomenon and 58 papers on the development of CRISPR/Cas technologies

In the case of the University of California (UC), the cofunding network model (Figure 4) suggests that the top-cited investigations on CRISPR as a biological phenomenon, which is related to the discovery stage of investigation in which the basis of future technologies are built, were mostly supported by the U.S. Department of Energy and the National Science Foundation. A relatively smaller and less cited set of papers was cosupported by the Burroughs Wellcome Fund together with the National Institutes of Health (NIH; Figure 4). On the other hand, the investigations related to the development of CRISPR/Cas technologies at the UC were mostly supported by the NIH together with the National Science Foundation and the HHMI in two respective clusters of papers (Figure 4). There is also an important set of technological development papers funded by the NIH without the participation of other frequent governmental or philanthropic/charitable funding sources

Doncs aquest és el panorama. Resum, no hi hauria CRISPR si no hi hagués hagut inversió pública i filantròpica a la recerca. Desconeixem la magnitud, però sabem les institucions que hi han participat. Malgrat això, s'ha patentat i per tant a hores d'ara és un bé privat finançat públicament o filantròpicament en bona part. I sobretot això ha passat a l'estadi de la recerca on hi ha més risc, he socialitzat el risc i el resultat ha estat apropiat privadament, una altra volta.

PS. M'ha sorprès el paper dels militars en la tecnologia CRISPR i també del Departament d'Energia.

Quin hauria de ser el preu adient dels medicaments?

 The Right Price: A Value-Based Prescription for Drug Costs

Ara que la FDA acaba d'aprovar la primera teràpia d'edició genètica mitjançant CRISPR per anèmia de cèl·lules falciformes, ja sabem el preu que ha decidit VERTEX, l'empresa comercialitzadora, 2,2 milions $. A Catalunya poden haver-hi unes 240 persones afectades i per tant l'impacte pressupostari del cost del tractament seria de més de 500 milions (si el preu final fos el que diuen ara). Aquesta és la dimensió del problema que s'acosta. La EMA l'aprovarà el mes de març proper.

Quin hauria de ser el preu adient d'un medicament?. Bona pregunta per un moment com aquest.  Aquesta és precisament la qüestió que tracta un llibre de Peter Neumann et al. que he llegit recentment. Es tracta d'una obra per a tots els públics centrada als USA però que també va més enllà. L'índex ja dona una idea:

PART I. THE ECONOMICS OF PRESCRIPTION DRUGS

1.Introduction

2.The Prescription Drug Market

3.Proposed Solutions for Rising Drug Prices

4.Measuring the Value of Prescription Drugs

PART II. EXPERIENCES MEASURING A DRUG’S VALUE IN THE US AND ABROAD

5.Measuring Drug Value: Whose Job Is It Anyway?

6.Institute for Clinical and Economic Review

7.Other US Value Assessment Frameworks

8.Do Drugs for Special Populations Warrant Higher Prices?

PART III. GETTING TO VALUE-BASED PRICING FOR DRUGS

9.Improving Value Measurement

10.Aligning Prices With Value

11.The Path Forward

La tercera part m'ha interessat especialment perquè planteja qüestions sobre els QALYs que repetidament he explicat en aquest blog, i diu:

If QALYs were a person, they might receive a lot of hate mail. People complain that QALYs are not patient-focused, that they are used as rationing tools by health insurers, and that putting numbers on people’s health is dehumanizing. “The entire superstructure of the QALY methodology is built upon philosophical sand,” wrote one critic in 2019. As we have seen, the use of cost-per-QALY ratios by payers to inform drug coverage and pricing decisions attracts intense opposition in some quarters.

El racionament existeix però hipòcritament ningú en vol parlar, diu.  I els QALYs tenen problemes però,

A philosopher and ethicist, Peter Singer, has observed (with apologies to Winston Churchill), QALYs may be the worst way to measure health, except for all of the others.

I així és. Som davant d'un llibre d'interès, especialment per a reguladors acabats d'arribar al càrrec i no tenen temps de llegir i s'enfronten al pànic escènic. És un llibre relativament curt que ajudarà a posar les idees en el context acurat.

PS. Tinc la impressió que cal superar la lògica del preu i anar cap una concepció diferent de contracte públic de subministrament de teràpies. Ho he explicat en altres ocasions i en canvi aquest llibre no ho reflecteix.

PS. Tinc la impressió que estem davant d'una teràpia amb gran potencial d'efecte crida, molt preocupant. Encara som a temps per regular-ho i evitar que passi com amb els peruans i el CAR-T. O es fa abans o ja serà massa tard i es farà malament.

PS. Aquí teniu un exemple de recerca en un àmbit on ja s'ha trobat la solució, i per tant és inapropiat invertir-hi. Ara bé, algú no se n'ha volgut adonar i uns altres hi estan abocant diners. Trobo a faltar informes sobre recerca fútil.  Si voleu conèixer com s'ha arribat a la solució, ho trobareu aquí.

PS. Antic post sobre guerra injusta, per rellegir ara mateix.

 

Quant paguen en impostos les empreses farmacèutiques?

Pharma benefited from basing business overseas

Corporate Tax Statistics 2023

Molt sovint parlem dels costos de la innovació en medicaments, però també pel fet de ser empreses convé parlar de costos fiscals quan hi ha beneficis. I la pregunta és: Quant paguen en impost de societats les companyies farmacèutiques nord-americanes més grans? 

Doncs el que diu la taula:

	2016	2018	2020	2022
AbbVie	$1931	($490)	($1224)	$1632
Amgen	$1441	$1151	$869	$794
Biogen	$1237	$1426	$992	$633
Bristol Myers Squibb	$1408	$1021	$2124	$1368
Eli Lilly	$636	$530	$1036	$652
Gilead	$3609	$2339	$1580	$1248
Johnson & Johnson	$3263	$2702	$1783	$3784
Merck & Co.	$718	$2508	$1340	$1918
Pfizer	$1123	($266)	$370	$3328
Regeneron	$434	$109	$297	$520
Vertex	$17	($1487)	$405	$910
SUM	$15817	$9577	$8232	$16697

NOTE: Figures are in millions of dollars, with negative values represented by parentheses. SOURCE: Companies

En el conjunt les empreses han anat pagant menys als darrers anys excepte el 2022 que recull entre d'altres l'efecte de les vacunes i pandèmia. El pagament d'impostos del 2022 d'aquestes 11 empreses ha estat de 16.697 milions de dòlars. Per posar en context dels diners que es mouen a la indústria, una sola empresa, Pfizer ha comprat Seegene per 43 mil milions de dòlars aquest mateix any.

I què representen aquests impostos respecte la xifra de negoci? Doncs aquí ho podeu consultar. Només 3 companyies han tributat per més del 15% el 2022.

L'octubre de 2021, més de 130 països van acordar implantar un tipus mínim de l'impost de societats del 15% per a les multinacionals (amb facturació global de més de 750 milions d'euros). La realitat és encara ben diferent, i el darrer informe de l'OCDE diu:

An estimated 37.1% (USD 2 411 billion) of global net profits (totalling USD 6 503 billion) are taxed at ETRs below 15%. In contrast to earlier studies, which have focused on low-taxed profit only in low-tax jurisdictions, the new paper estimates that high-tax jurisdictions – jurisdictions with statutory and average tax rates above 15% – account for more than half (56.8%) of all global profits currently taxed below 15%. This profit in high-tax jurisdictions exists across all country groups regardless of income level, with an estimated 28% of all global low-taxed profit being located in low or middle-income jurisdictions.

 Per tant, el tema no funciona per ara ni per les farmacèutiques ni per altres empreses nord-americanes, ni d'altres països. Els acords no han tingut la seva aplicació perquè en global, el 57% dels beneficis empresarials estan amb fiscalitat inferior al 15%.

PS. A Espanya el 2014 les farmacèutiques van pagar 490 milions d'impost de societats.

Futmónlista de Jordi Sabat

Els nirvis de la indústria farmacèutica europea

 Assessment of main provisions and key EFPIA recommendations on the revision of the pharmaceutical package

La proposta de nova regulació farmacèutica europea ha desfermat la preocupació a una indústria que ja havia d'estar preocupada abans que això passés. I és que només veient els medicaments que s'han aprovat els darrers temps i la inversió en recerca recent, sabem que anem a empentes i rodolons.

En aquest context hi ha nirvis de la indústria sobretot per dues coses: per la protecció de dades regulatòries i per l'exclusivitat de mercat dels medicaments orfes. Diguem-ho clar, perquè la regulació de patents segueixi protegint d'igual forma el monopoli temporal. Aquest és el concepte. Després ve el detall de facilitar l'accés als medicaments per part dels pacients, però això ja són els serrells. 

Ahir UK ja va aprovar el Exa-cel, el medicament de CRISPR Therapeutics i ho va fer amb dues indicacions, anèmia de cèl·lules falciformes i beta-thalassemia. És la primera vegada al món que s'aprova definitivament una teràpia genètica ex-vivo basada en CRISPR. A la FDA un consell assessor va donar la seva aprovació que s'espera sigui definitiva el dia 8 de desembre. 

Curiosament CRISPR Therapeutics té la seu social a Europa ,no-UE , a Suïssa, a Zug. La va fundar Emmanuelle Charpentier fa 10 anys, guanyadora del Nobel amb Jennifer Doudna. Ara bé, només hi té la seu social. Tot, tot s'ha fet junt amb Vertex a Boston. Si mirem la vacuna de Pfizer va ser originada a Alemanya (Biontech), però va comercialitzar-se com nord-americana. Podríem repassar molts més exemples on la recerca europea és potent i la comercialització s'esvaeix. Però això no ho arreglarà la protecció mitjançant patents.

La indústria europea ens explica en un document quina serà la seva estratègia de lobby per als propers mesos i després d'explicar que la redacció actual provocarà el diluvi universal (menys accés als medicaments), diu el que cal fer (RDP vol dir protecció de dades regulatòries i OME vol dir exclusivitat de mercat de medicaments orfes):

• In line with the European Council Conclusions (March 2023), Europe needs to strengthen, rather than cut, the region’s RDP baseline and OME.
• Providing meaningful and predictable incentives, attainable fairly, that would encourage additional R&D investment compared to today.
• Jointly addressing barriers and delays to access based on a shared understanding of the evidence generated by the European Access Hurdles Portal.
• Limiting Bolar exemption for activities related to seeking regulatory approval.
• Developing a patient-centred, more inclusive definition of unmet medical need.
• By acknowledging the value of innovation and encouraging advancements in prevention, treatments and care, Europe can ensure that no patient is left behind.
• A robust framework for mechanism of action Paediatric Investigation Plans (PIPs) is essential to ensure that this new obligation is effective to achieve its purpose and is manageable for developers.
• Further optimising the regulatory framework and ensuring maximum use of expedited pathways in support of patient needs.
• Ensuring that supply chain and environmental requirements are proportionate and fit-for-purpose while not prohibiting or delaying patient access to medicinal products.

No entrarem en detall de cada qüestió ara. Convé repassar el document. Únicament caldria dir que anem molt endarrerits en el temps amb la regulació farmacèutica a Europa i això ens ha fet perdre pistonada. Que hi ha retards en l'accés, ho sabem, però aquest és sobretot un problema dels països i dels seus recursos financers. Convindria que la reflexió no fos tant en la protecció de patents i en canvi en els incentius a la recerca necessària per a millorar la salut poblacional. Per tant una reflexió conjunta, indústria i governs, de quines haurien de ser les prioritats i establir mecanismes per a dur-ho a terme (d'això no n'he vist res a la regulació proposada). Posar incentius sense assenyalar prioritats no ens menarà a una solució dels problemes actuals. Ho sabem també.

Albarrán Cabrera

Pharma, big pharma (9)

 Devalued and Distrusted: Can the Pharmaceutical Industry Restore its Broken Image?

Starting with "4 Secrets that Drug Companies Don't Want You to Know," Devalued and Distrusted provides a fact-based account of how the pharmaceutical industry works and the challenges it faces. It addresses such critical issues as:

• Why pharmaceutical R&D productivity has declined
• Where pharmaceutical companies need to invest their resources
• What can be done to solve core health challenges, including cancer, diabetes, and neurodegenerative diseases
• How the pharmaceutical industry can regain public trust and resuscitate its image

Our understanding of human health and disease grows daily; however, converting science into medicine is increasingly challenging. Reading Devalued and Distrusted, you'll not only gain a greater appreciation of those challenges, but also the role that the pharmaceutical industry currently plays and can play in solving those challenges.

 A continuació, es presenta un resum detallat del llibre "Devalued and distrusted: can the pharmaceutical industry restore its broken image?" de John L. LaMattina, PhD.

El llibre "Devalued and distrusted: can the pharmaceutical industry restore its broken image?" examina les percepcions públiques i les realitats de la indústria farmacèutica, especialment en relació amb la investigació i el desenvolupament (R+D). L'autor, John L. LaMattina, antic president de Global R+D a Pfizer, va escriure el llibre per abordar les idees errònies sobre la indústria. El llibre s'estructura en sis capítols, començant per abordar les crítiques públiques sovint sintetitzades en "secrets" que les companyies suposadament volen ocultar, i passant per les qüestions d'R+D, les àrees terapèutiques clau i la restauració de la imatge.

Introducció: La inspiració per al llibre va venir en part d'una aparició de l'autor a The Dr. Oz Show, on es va presentar un segment titulat "Els Quatre Secrets que les Companyies Farmacèutiques No Volen que Sapigueu". Aquest enfocament, que implicava que les empreses fabricaven compostos insegurs i amagaven els perills, va sorprendre l'autor, que esperava un debat més equilibrat. L'autor assenyala la paradoxa que es van plantejar preocupacions sobre l'orlistat, un fàrmac genèric, tot just al començament del segment.

Capítol 1: Els Quatre Secrets que les Companyies Farmacèutiques No Volen que Sapigueu: L'autor aborda directament les quatre afirmacions crítiques que sovint es fan sobre la indústria.

1. Les companyies farmacèutiques infravaloren els efectes secundaris perillosos: Tot i que la FDA (Food and Drug Administration) té un sistema rigorós per aprovar nous medicaments basat en dades preclíniques i clíniques (NDA - New Drug Application) que inclouen estudis en animals i humans per avaluar l'eficàcia i la seguretat, de vegades els fàrmacs aprovats es descobreixen més tard que tenen efectes secundaris més greus dels coneguts. Això pot passar perquè els assajos clínics per a una NDA típicament inclouen de 2.000 a 20.000 pacients, mentre que milions de pacients prendran el fàrmac una vegada aprovat, fet que pot revelar efectes secundaris rars (per exemple, 1 de cada 50.000). No obstant això, tant les empreses (amb programes de farmacovigilància) com la FDA (amb l'Adverse Event Reporting System) monitoren activament la seguretat un cop el fàrmac és al mercat. L'autor argumenta que la suggerència que els fàrmacs genèrics són inherentment més segurs per haver estat al mercat durant molt de temps és una simplificació excessiva. Fàrmacs antics com l'aspirina, àmpliament utilitzada durant més d'un segle, tenen riscos coneguts, incloent morts per sagnat intern.
2. Les companyies farmacèutiques controlen gran part de la informació que rep el vostre metge: Crítics com el Dr. John Abramson afirmen que la indústria financia al voltant del 85% dels assajos clínics i proporciona una versió "seleccionada, filtrada" de les dades als metges. Tot i que les companyies financen els assajos, aquests són executats per metges independents en centres acadèmics. A més, els assajos clínics han de ser registrats al lloc web governamental ClinicalTrials.gov, augmentant la transparència de les activitats clíniques. Els resultats dels estudis també s'han de posar a disposició del públic de manera oportuna. La preocupació sovint se centra en la no publicació de tots els resultats en revistes mèdiques, especialment els estudis negatius. L'autor argumenta que no tots els estudis mereixen publicació en revistes principals, especialment aquells amb alts efectes placebo com en trastorns psiquiàtrics, i que això no és necessàriament "amagar dades", sinó una decisió editorial. No obstant això, reconeix que la crítica sobre la puntualitat en la publicació dels resultats a ClinicalTrials.gov és vàlida i perjudica la credibilitat de la indústria.
3. Sovint us prescriuen fàrmacs que no necessiteu: Aquesta afirmació es vincula amb el concepte de "malaltia inventada" (disease mongering). L'autor utilitza l'exemple de les estatines. Argumenta que, basant-se en estudis recents com l'Heart Protection Study (HPS), si la dieta i l'exercici no resolen completament els problemes de salut i el pacient té factors de risc de malaltia significatius, la prescripció d'una estatina no és "malaltia inventada". L'estudi HPS va demostrar que la simvastatina reduïa els esdeveniments vasculars majors i era segura durant més d'una dècada. La discussió sobre la niacina posa de manifest que un fàrmac antic (utilitzat durant 56 anys) i àmpliament utilitzat (per milions) no garanteix seguretat o eficàcia, i que els resultats d'estudis a llarg termini com l'AIM-HIGH poden qüestionar el seu valor en comparació amb les estatines.
4. Les drogues apunten als símptomes, no a la causa: L'autor considera que aquesta afirmació és simplement falsa. Ofereix exemples de fàrmacs que tracten la causa, com els antibiòtics (maten bacteris), els fàrmacs per al VIH/SIDA (controlen la malaltia), els tractaments per al càncer, els ajuts per deixar de fumar (citisin/Tabex, Chantix/vareniclina), i fins i tot Viagra. També defensa el tractament de la pèrdua òssia (osteoporosi), assenyalant que és un problema real que s'ha de tractar abans que sorgeixin els símptomes.

Capítol 2: Què ha passat amb la productivitat d'R+D?: La productivitat en la recerca i desenvolupament farmacèutic ha disminuït per diverses raons.

• Impacte de les fusions en la productivitat d'R+D: Les fusions de grans empreses tenen conseqüències socials negatives en els empleats, causant preocupació per la seguretat laboral, la continuïtat dels projectes i la possible reubicació. Aquesta incertesa i el període de presa de decisions (que pot trigar un any o més) perjudiquen la moral i la productivitat individual. Les fusions poden retardar significativament l'aparició de nous fàrmacs generats per la nova entitat (pot trigar deu anys o més).
• Requisits augmentats de la FDA per a les NDA: La FDA ha augmentat els estàndards d'aprovació, particularment per a fàrmacs per a malalties cròniques com l'obesitat i la diabetis. L'exemple d'Avandia (per a la diabetis) mostra que, tot i que el fàrmac controlava el sucre en sang, preocupacions de seguretat cardiovascular van portar a la necessitat d'estudis a llarg termini per demostrar beneficis cardiovasculars. Aquests estudis d'outcome són extremadament costosos ($500 milions a $1 miliard o més) i de llarga durada, fent que l'R+D en aquestes àrees sigui d'alt risc financer. Tot i això, superar aquests obstacles significa que el fàrmac aprovat té un impacte fonamental en la malaltia, no només en els símptomes, i pot esdevenir un "blockbuster".
• Obstacles més alts establerts pels pagadors: Els pagadors, com les HMO, exigeixen dades sòlides de seguretat i eficàcia abans de reemborsar els costos dels fàrmacs. Les empreses utilitzen grups de farmacoeconomia per analitzar el valor potencial dels nous fàrmacs en comparació amb les teràpies existents, considerant l'efectivitat, la qualitat de vida i la reducció de costos per a la societat. L'estudi ALTITUDE de Novartis amb aliskerin il·lustra com un nou fàrmac per a la pressió arterial amb un nou mecanisme va fallar en un estudi a llarg termini, mostrant un augment d'esdeveniments adversos (ictus, problemes renals) quan es combinava amb altres fàrmacs comuns. Aquest fracàs subratlla el risc d'explorar nous mecanismes en àrees terapèutiques ben servides i la necessitat d'estudis clau abans de la presentació de l'NDA. Alguns estudis de comparació directa (head-to-head) amb fàrmacs competidors poden ajudar a diferenciar un nou producte.

Capítol 3: Àrees Terapèutiques Clau per Millorar la Salut: El llibre discuteix diverses àrees de focus per a l'R+D.

• Fibrosi Quística (FQ): L'aprovació de Kalydeco (ivacaftor) de Vertex es presenta com un gran avenç, que va trigar més de 20 anys des del descobriment del gen de la FQ. És un exemple de col·laboració exitosa entre la investigació acadèmica (NIH) i la indústria.
• Malalties del Cervell (CNS): La investigació en aquest camp és biològicament complexa i comporta riscos d'efectes secundaris. Hi ha preocupació que les grans empreses estiguin abandonant àrees com la depressió i l'esquizofrènia. La recerca sobre l'Alzheimer (AD) és particularment desafiant; tot i comprendre la causa (acumulació de proteïnes), els assajos clínics amb enfocaments prometedors (inhibidors de gamma secretasa, anticossos anti-amiloide com bapineuzumab) han trobat dificultats o han fracassat. L'autor assenyala que el progrés es fa amb experiments clau que orienten la recerca, no amb moments "aha" singulars.
• Malalties Cardiovasculars (MCV): Les MCV continuen sent un problema important, especialment amb l'augment de l'obesitat i la diabetis. Tot i l'èxit de les estatines en la reducció de l'LDL, l'exploració de nous enfocaments, com l'augment de l'HDL, va portar al desenvolupament d'inhibidors de CETP. No obstant això, l'inhibidor de Pfizer, torcetrapib, va fracassar en un gran assaig de fase 3 a causa de l'augment de la mortalitat general, posant en dubte la hipòtesi que l'augment de l'HDL per si sol seria beneficiós. Merck continua investigant amb anacetrapib.
• Diabetis: La creixent epidèmia de diabetis tipus 2 està lligada a l'obesitat. Els requisits augmentats de la FDA per demostrar beneficis cardiovasculars fan que l'R+D en diabetis sigui arriscada i costosa.
• Infeccions Bacterianes: Tot i la necessitat d'antibacterians, l'R+D en aquest camp és menys atractiva comercialment per a les grans empreses, ja que els antibiòtics s'utilitzen de forma aguda i l'ús de nous agents pot ser restringit per evitar la resistència. No obstant això, empreses biotecnològiques més petites estan desenvolupant nous antibiòtics per a soques resistents. L'autor suggereix que l'NIH (National Institutes of Health) podria ajudar a estimular la innovació en aquesta àrea.

Capítol 4: Millora de la Productivitat d'R+D: L'autor explora maneres d'augmentar la producció d'R+D.

• Una gran part del pressupost d'R+D (aproximadament el 85%) es dedica al desenvolupament clínic ("D") en lloc de la recerca inicial ("R").
• Argumenta a favor de mantenir un fort equip intern d'R+D ("R") per generar productes propis (més rendibles) i per avaluar críticament les oportunitats de llicència externa.
• Preveure l'èxit comercial (blockbusters) és molt difícil. Les empreses ara també busquen "blockbusters de nínxol" per a necessitats mèdiques significatives en poblacions de pacients més petites, com crizotinib per a un subtipus genètic de càncer de pulmó. L'autor creu que encara hi ha oportunitats per a grans blockbusters en àrees com l'obesitat o l'Alzheimer.
• La "innovació predictiva", basant-se en dianes ben validades biològicament, pot millorar les probabilitats d'èxit inicial, però no garanteix l'èxit clínic final. Els resultats clínics són difícils de predir.
• El descobriment i desenvolupament de fàrmacs és un esforç d'equip que requereix molta gent amb diverses habilitats.
• El "reposicionament de fàrmacs" (trobar nous usos per a fàrmacs existents) és una estratègia important. Exemples històrics com thalidomide (per a la lepra i el mieloma múltiple), sildenafil (per a la disfunció erèctil i la hipertensió pulmonar), i tofacitinib (explorat per a artritis reumatoide) mostren que un cop s'entén el mecanisme d'un fàrmac, es poden trobar noves aplicacions.
• L'autor presenta arguments a favor de la mida de les grans empreses farmacèutiques, incloent la capacitat de gestionar grans ecosistemes, tenir una presència global i abordar reptes sistèmics complexos com la salut.
• Respecte a l'outsourcing, l'autor suggereix que una empresa hauria d'obtenir al voltant del 33% de la seva cartera d'R+D mitjançant llicències externes (in-licensing) per accedir a bones idees externes i cobrir àrees on la investigació interna no ha tingut èxit. Tanmateix, dependre massa de l'outsourcing (per exemple, 50-60% o més) és arriscat, ja que la cartera és l'essència de l'empresa, la disponibilitat externa no està garantida, la rendibilitat és menor, i es necessita un equip intern fort per avaluar i afegir valor a les llicències. Les empreses també col·laboren formalment amb institucions acadèmiques (com els Centers for Therapeutic Innovation de Pfizer) i participen en empreses conjuntes per accedir a la investigació inicial.
• La conclusió del capítol és que l'R+D és ara més difícil, exigint fàrmacs més segurs i eficaços. La mesura de l'èxit hauria de ser el benefici per als pacients, no només el nombre de fàrmacs aprovats.

Capítol 5: Restauració de la Imatge de Pharma: L'autor suggereix diversos passos que la indústria pot fer per millorar la seva imatge pública, que actualment està molt danyada.

• Venda il·legal de fàrmacs (Illegal Detailing): Recorda que els representants de vendes només poden parlar dels usos aprovats per la FDA d'un fàrmac.
• Les companyies farmacèutiques haurien de deixar els anuncis de televisió (TV Ads): L'autor creu que els negatius (especialment la llista d'efectes secundaris requerida) superen els beneficis, i eliminar-los tindria una reacció pública positiva.
• La necessitat de major transparència: La indústria necessita millorar la puntualitat en la publicació dels resultats dels assajos clínics a ClinicalTrials.gov. Els retards en estudis post-comercialització, com l'exemple de Merck amb Januvia/Janumet, danyen la confiança. La no publicació de totes les dades dels assajos (com es diu de Roche amb Tamiflu) alimenta la crítica.
• Què tan compromesa està Big Pharma amb les malalties rares? L'interès creixent de les grans empreses en les malalties rares és positiu. La indústria pot guanyar bona voluntat abraçant els grups de defensa de pacients i sent transparent sobre els seus esforços. Aquesta àrea no s'ha d'explotar, sinó abraçar.
• Companyies farmacèutiques i filantropia: La indústria participa en esforços filantròpics significatius, com la col·laboració amb la Fundació Gates i altres per combatre malalties tropicals oblidades, donant grans quantitats de medicaments. Pfizer, per exemple, ha donat Zithromax per combatre el tracoma a través de la International Trachoma Initiative. Aquests esforços, però, sovint no reben el crèdit públic que mereixen.
• Pharma necessita que els seus científics expliquin les seves històries: (Esmentat al sumari, però no detallat en els fragments proporcionats).

La conclusió del capítol és que la manca de credibilitat de la indústria afecta negativament la pràctica mèdica, com s'observa en la història de la vacuna Gardasil.

Capítol 6: Reflexions Finals: L'autor reitera que el procés de desenvolupament d'un fàrmac és molt llarg, sovint trigant una dècada o més des de la recerca inicial fins a l'aprovació. Finalment, subratlla la importància crucial de la indústria farmacèutica per traduir els descobriments científics bàsics en nous medicaments. Argumenta que una indústria reeixida és beneficiosa per a tots, i restaurar la confiança requeriria que els pacients acceptessin els riscos inherents als fàrmacs, però confiessin en les empreses per garantir l'eficàcia i la seguretat.

 

Els medicaments que venen i els que ja s'han aprovat el 2023

És bo fer una ullada a quins són els medicaments que previsiblement s'aprovaran l'any 2024, i els de Nature diuen que són aquests:

Medicaments per aprovar el 2024

Biologic name	Sponsor	Properties	Indication	Timing
Zolbetuximab	Astellas	Claudin 18.2-targeted mAb	Gastric cancer	January
Lifileucel	Iovance	Tumour-infiltrating lymphocyte therapy	Melanoma	February
Resmetiroma	Madrigal/Synta	Thyroid hormone receptor β agonist	NASH	March
Sotatercepta	Merck & Co./Acceleron	Fusion protein ligand trap for TGF-β superfamily	PAH	March
mRNA-1345a	Moderna	mRNA-based vaccine	RSV prevention	April
Donanemaba	Eli Lilly	Amyloid-β-targeted mAb	Alzheimer disease	Q1
EB-101a	Abeona	Gene therapy with COL7A2 transgene	RDEB	May
Patritumab deruxtecana	Merck & Co.	HER3-targeted ADC	NSCLC	June
Imetelstat	Geron	Telomerase inhibitor	Transfusion-dependent anaemia with MDS	June
Tarlatamaba	Amgen	DLL3 × CD3 T-cell engager antibody	SCLC	June
Fidanacogene elaparvoveca	Pfizer/Spark	AAV-based gene therapy with factor IX transgene	Hemophilia B	Q2
Bentracimaba	Laboratoires SERB	Ticagrelor-neutralizing antibody	Drug toxicity	1H
Crovalimaba	Roche	C5-targeted mAb	PNH	July
Danicopana	AstraZeneca/Alexion	Factor D inhibitor	PNH	July
Midomafetaminea	MAPS	MDMA	PTSD	August
Xanomeline plus trospium	Karuna/BMS	Muscarinic receptor modulators	Schizophrenia	September
Acoramidis	BridgeBio	TTR stabilizer	TTR amyloidosis	December
Marstacimab	Pfizer	TFPI-targeted mAb	Haemophilia A and B	Q4
Afamitresgene autoleucela	Adaptimmune	MAGE-A4-targeted autologous, engineered T cell therapy	Synovial sarcoma	2024

aBreakthrough designated drug. AAV, adeno-associated virus; ADC, antibody–drug conjugate; mAb, monoclonal antibody; MDS, myelodysplastic syndromes; NASH, non-alcoholic steatohepatitis; NSCLC, non-small-cell lung cancer; PAH, pulmonary arterial hypertension; PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinuria; PTSD, post-traumatic stress disorder; RDEB, recessive dystrophic epidermolysis bullosa; RSV, respiratory syncytial virus; SCLC, small-cell lung cancer; TFPI, tissue factor pathway inhibitor; TTR, transthyretin. Source: BioMedTracker and press releases.

També és bo de veure què ha passat amb l'aprovació de medicaments per la FDA el 2023 i resulta que s'ha arribat a 55 nous medicaments, una xifra considerable si observem el que passava els anys anteriors, només superada el 2018

Fig. 1 | 30 years of novel FDA approvals. Annual numbers of new molecular entities (NMEs) and biologics license applications (BLAs) approved by the FDA’s Center for Drug Evaluation and Research (CDER). See Table 1 for new approvals in 2023. Products approved by the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), including vaccines and gene therapies, are not included in this drug count (Table 2). Source: FDA.

Fig. 2 | CDER approvals by therapeutic area. Indications that span multiple therapeutic areas are classified under only one, based on which FDA office and division reviewed the approval application. Sources: Nature Reviews Drug Discovery, FDA.

Fig. 3 | CDER approvals by modality. Small molecules, including peptides of up to 40 amino acids in length, and oligonucleotides are approved as new molecular entities (NMEs). Protein-based candidates are approved through biologics license applications (BLAs). mAb, monoclonal antibody; siRNA, small interfering RNA. Source: Nature Reviews Drug Discovery.

I la notícia de l'any ha estat CRISPR:

Vertex and CRISPR Therapeutics’ exagamglogene autotemcel (exa-cel; Casgevy) especially is the first CRISPR–Cas9-based gene editor to secure a green light from the FDA, winning an approval for sickle cell disease (SCD). Exa-cel is an ex vivo gene-edited cell therapy: blood cells are harvested from patients, genetically modified at the BCL11a transcription factor to re-enable fetal haemoglobin production, and then re-infused into patients. The therapeutically upregulated fetal haemoglobin compensates for the defects in β-haemoglobin that cause the diseases. Clinical data shows that the gene therapy has curative potential, although longer-term data are needed to assess the durability of the effect.

When Harvard Medical School and HHMI’s Stuart Orkin and colleagues discovered the role of BCL11a in fetal haemoglobin production in 2008, it was unclear how to drug the transcription factor. The arrival of CRISPR–Cas9 gene-editing system in 2012 provided a path forward for haemoglobinopathies. The development of the programme was “remarkably fast”, said Orkin. “It is a perfect example of how the ecosystem can work.”

Vertex and CRISPR have priced the one-off treatment at $2.2 million. It also requires a harsh preconditioning chemotherapy regimen, to make room for the edited cells. The therapy will consequently remain out of reach for many patients. “This is not the end game,” says Orkin, who has his eye on next-generation gene editors and small molecules that might be more accessible.

PS. Un breu missatge per aquells que mitjançant la seva recerca "obren la porta" a tractaments i ho expliquen al Telenotícies. No n'hi ha cap d'aquesta llista del 2024 ni del 2023 d'aquí sota que sigui un d'ells, la porta segueix oberta, o potser no hi havia porta per obrir. Millor no haver d'estar sentint això sempre, sense explicar-ne el resultat.

PS. La història de exa-cel.

PS. The economist sobre el tema

PS. El llistat de medicaments:

Table 1 | CDER approvals in 2023

Drug (brand name)	Sponsor	Properties	Indication
Lecanemab (Leqembi)a	Eisai/Biogen	Amyloid-β-targeted mAb	Alzheimer disease
Bexagliflozin (Brenzavvy)	Theracosbio	SGLT2 inhibitor	Glycaemic control in type 2 diabetes mellitus
Pirtobrutinib (Jaypirca)	Loxo/Eli Lilly	BTK inhibitor	Mantle cell lymphoma
Elacestrant (Orserdu)	Stemline	ER antagonist	ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutant breast cancer
Daprodustat (Jesduvroq)	GSK	HIF-PH inhibitor	Anaemia caused by CKD for adults on dialysis
Velmanase alfa (Lamzede)a	Chiesi	Recombinant α-mannosidase	Non-CNS manifestations of α-mannosidosis
Sparsentan (Filspari)	Travere	Endothelin and angiotensin II receptor antagonist	Proteinuria in primary IgA nephropathy
Omaveloxolone (Skyclarys)	Reata/Biogen	Mechanism unknown, NRF2 activator	Friedrich’s ataxia
Zavegepant (Zavzpret)	Pfizer	CGRP receptor antagonist	Migraine
Trofinetide (Daybue)	Acadia	Mechanism unknown	Rett syndrome
Retifanlimab (Zynyz)a	Incyte	PD1-targeted mAb	Merkel cell carcinoma
Rezafungin (Rezzayo)	Cidara	Echinocandin antifungal	Candidemia and invasive candidiasis
Leniolisib (Joenja)	Pharming	PI3Kδ inhibitor	Activated PI3Kδ syndrome
Tofersen (Qalsody)	Biogen	SOD1-targeted ASO	SOD1 amyotrophic lateral sclerosis
Pegunigalsidase alfa (Elfabrio)a	Chiesi	PEGylated recombinant α-galactosidase Α	Fabry disease
Fezolinetant (Veozah)	Astellas	Neurokinin 3 receptor antagonist	Hot flashes caused by menopause
Perfluorohexyloctane (Miebo)	Bausch + Lomb	Semifluorinated alkane	Dry eye disease
Epcoritamab (Epkinly)a	Genmab/AbbVie	CD20 × CD3 T-cell engager	DLBCL and high-grade B-cell lymphoma
Sulbactam, durlobactam (Xacduro)	Entasis	β-lactam antibacterial plus a β-lactamase inhibitor	Hospital-acquired and ventilator-associated bacterial pneumonia caused by susceptible ABC
Nirmatrelvir, ritonavir (Paxlovid)	Pfizer	SARS-CoV-2 main protease inhibitor plus a CYP3A inhibitor	Mild-to-moderate COVID-19
Flotufolastat F18 (Posluma)	Blue Earth	Radioactive diagnostic agent	PET imaging in prostate cancer
Sotagliflozin (Inpefa)	Lexicon	SGLT1/2 inhibitor	Heart failure
Glofitamab (Columvi)a	Genentech	CD20 × CD3 T-cell engager	DLBLC or large B-cell lymphoma
Ritlecitinib (Litfulo)	Pfizer	JAK3 inhibitor	Alopecia areata
Rozanolixizumab (Rystiggo)a	UCB	FcRn-targeted mAb	AChR- or MuSK-antibody-positive gMG
Somatrogon (Ngenla)a	Pfizer	Human growth hormone analogue	Growth hormone deficiency
Nirsevimab (Beyfortus)a	AstraZeneca	RSV F protein-targeted mAb	RSV lower respiratory tract disease
Quizartinib (Vanflyta)	Daiichi Sankyo	FLT3 kinase inhibitor	AML
Lotilaner (Xdemvy)	Tarsus	Ectoparasiticide	Demodex blepharitis
Zuranolone (Zurzuvae)	Sage	GABAA receptor PAM	Postpartum depression
Avacincaptad pegol (Izervay)	Iveric/Astellas	C5-targeted aptamer	Geographic atrophy secondary to AMD
Talquetamab (Talvey)a	Janssen	GPRC5D × CD3 T-cell engager	Multiple myeloma
Elranatamab (Elrexfio)a	Pfizer	BCMA × CD3 T-cell engager	Multiple myeloma
Palovarotene (Sohonos)	Ipsen	Retinoic acid receptor agonist	Fibrodysplasia ossificans progressiva
Pozelimab (Veopoz)a	Regeneron	C5-targeted mAb	CHAPLE disease
Motixafortide (Aphexda)	Biolinerx	CXCR4 inhibitor	Hematopoietic stem cell mobilization for autologous transplantation in multiple myeloma
Momelotinib (Ojjaara)	GSK	JAK1/2, ALK2 inhibitor	Myelofibrosis in adults with anaemia
Gepirone (Exxua)	Fabre-Kramer	5HT1A receptor agonist	Major depressive disorder
Cipaglucosidase alfa (Pombiliti)a	Amicus	Recombinant α-glucosidase	Pompe disease
Nedosiran (Rivfloza)	Novo Nordisk	LDHA-targeted siRNA	Primary hyperoxaluria type 1
Etrasimod (Velsipity)	Pfizer	S1P receptor modulator	Ulcerative colitis
Zilucoplan (Zilbrysq)	UCB	Complement C5 inhibitor	AChR-antibody positive gMG
Bimekizumab (Bimzelx)a	UCB	IL-17A/F-targeted mAb	Plaque psoriasis
Vamorolone (Agamree)	Santhera	Corticosteroid	Duchenne muscular dystrophy
Mirikizumab (Omvoh)a	Eli Lilly	IL-23-targeted mAb	Ulcerative colitis
Toripalimab (Loqtorzi)a	Coherus	PD1-targeted mAb	Nasopharyngeal carcinoma
Fruquintinib (Fruzaqla)	Takeda	VEGFR1/2/3 kinase inhibitor	Colorectal cancer
Taurolidine, heparin (Defencath)	Cormedix	Thiadiazinane antimicrobial plus an anticoagulant	Incidence of catheter-related bloodstream infections
Repotrectinib (Augtyro)	Bristol Myers Squibb	ROS1 and TRK kinase inhibitor	ROS1-positive NSCLC
Efbemalenograstim alfa (Ryzneuta)a	Evive	Recombinant leukocyte growth factor	Neutropenia
Capivasertib (Truqap)	AstraZeneca	AKT kinase inhibitor	Breast cancer
Nirogacestat (Ogsiveo)	Springworks	γ-secretase inhibitor	Desmoid tumours
Iptacopan (Fabhalta)	Novartis	Complement factor B inhibitor	Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria
Birch triterpenes (Filsuvez)	Chiesi	Mechanism unknown	Epidermolysis bullosa
Eplontersen (Wainua)	Ionis/AstraZeneca	TTR-targeted ASO	hATTR with polyneuropathy

aBiologic approval. A, accelerated; ABC, Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex; AChR, anti-acetylcholine receptor; AMD, age-related macular degeneration; AML, acute myelogenous leukaemia; ASO, antisense oligonucleotide; B, breakthrough; CGRP, calcitonin gene-related peptide; CKD, chronic kidney disease; CNS, central nervous system; DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma; ESR1, estrogen receptor 1; ER, estrogen receptor; FcRn, neonatal Fc receptor; gMG, generalized myasthenia gravis; hATTR, hereditary TTR amyloidosis; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; HIF-PH, hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase; IgA, immunoglobulin A; mAb, monoclonal antibody; MuSK, muscle-specific tyrosine kinase; NSCLC, non-small-cell lung cancer; O, orphan; P, priority; PAM, positive allosteric modulator; PD1, programmed death receptor 1; RSV; respiratory syncytial virus; S, standard; S1P, sphingosine 1-phosphate; siRNA, small interfering RNA; TTR, transthyretin. Source: Drugs@FDA.

Table 2 | Selected CBER approvals in 2023

Biologic name (brand)	Sponsor	Properties	Indication
Fc-vwf-xten fusion protein (Altuviiio)	Bioverativ	Recombinant antihaemophilic factor	Haemophilia A
Omidubicel (Omisirge)	Gamida Cell	Nicotinamide modified allogeneic haematopoietic progenitor cell therapy	Neutrophil recovery in patients with haematologic malignancies
Fecal microbiota spores, live (Vowst)	Seres	Bacterial spore suspension in capsules for oral administration	C. difficile recurrence
RSV vaccine, adjuvanted (Arexvy)	GSK	Stabilized prefusion F subunit vaccine	RSV prevention, in over 60s
Beremagene geperpavec (Vyjuvek)	Krystal	HSV-based gene therapy with COL7A1 transgene	Skin wounds in COL7A1-mutated DEB
RSV vaccine (Abrysvo)	Pfizer	Bivalent stabilized prefusion F subunit vaccine	RSV prevention, in over 60s and pregnant women
Delandistrogene moxeparvovec (Elevidys)	Sarepta	AAV-based gene therapy with a micro-dystrophin transgene	DMD patients aged 4–5
Donislecel (Lantidra)	Celltrans	Allogeneic pancreatic islets	Type 1 diabetes patients unable to approach target HbA1c
Valoctocogene roxaparvovec (Roctavian)	Biomarin	AAV-based gene therapy with modified factor VIII transgene	Haemophilia A
Anthrax vaccine adsorbed, adjuvanted (Cyfendus)	Emergent	Protective antigen protein-based vaccine	Post-exposure prophylaxis
Prothrombin complex concentrate, human (Balfaxar)	Octapharma	Prothrombin complex concentrate containing factor II, VII, IX and X, and proteins C and S	Urgent warfarin reversal
Meningococcal groups A, B, C, W, and Y vaccine (Penbraya)	Pfizer	Conjugate and recombinant protein vaccine, pentivalent	Meningococcal disease prevention
Chikungunya vaccine, live (Ixchiq)	Valneva	Live, attenuated chikungunya virus vaccine	Chikungunya virus prevention
ADAMTS13, recombinant (Adzynma)	Takeda	Recombinant rADAMTS13	cTTP
Exagamglogene autotemcel (Casgevy)	Vertex/CRISPR	CRISPR–Cas9-based BCL11a-gene-editing therapy	Sickle cell disease
Lovotibeglogene autotemcel (Lyfgenia)	Bluebird	Lentivirus-based gene therapy with HbAT87Q transgene	Sickle cell disease

AAV, adeno-associated virus; C. difficile, Clostridioides difficile; cTTP, congenital thrombotic thrombocytopenic purpura; DEB, dystrophic epidermolysis bullosa; DMD, Duchenne muscular dystrophy; HbA1c; glycated haemoglobin; HSV, herpes simplex virus; RSV, respiratory syncytial virus. Source: FDA.

 PS. I els medicaments que no s'han aprovat:

Table 3 | Selected rejected drugs of 2023

Drug	Sponsor	Properties	Indication
Donanemab	Eli Lilly	Amyloid-β-targeted mAb	Alzheimer disease
Omecamtiv mecarbil	Cytokinetics	Myosin activator	Chronic heart failure
Inbakicept	ImmunityBio	IL-15 agonist fusion protein	Bladder cancer
Concizumab	Novo Nordisk	TFPI-targeted mAb	Haemophilia A and B
Obeticholic acid (Ocaliva)a	Alfasigma	Farnesoid X receptor agonist	NASH
Zuranolone (Zurzuvae)b	Sage	GABAA receptor PAM	MDD
Avasopasem manganese	Galera	Superoxide dismutase mimetic	Mucositis
Lebrikizumab	Eli Lilly	IL-13-targeted mAb	Atopic dermatitis
Gefapixant	Merck & Co.	P2X3 receptor antagonist	Chronic cough