When asking your physician is not enough

23andMe and the FDA

Some weeks ago I explained the FDA "closure" of DTC genetic testing business. NEJM analyses with detail the rationale behind such policy:

The goal of the FDA and 23andMe (as well as all clinical geneticists, testing laboratories, and the entire genetics industry) should be to ensure that genomic information is both accurate and clinically useful. Clinicians will be central to helping consumer–patients use genomic information to make health decisions. Any regulatory regime must recognize this reality by doing more than simply adding the tagline on most consumer ads for prescription drugs: “Ask your physician.” That is insufficient guidance unless your physician has ready access to a clinical geneticist or genetic counselor.

European regulation is 15 years old and the new directive is still being discussed. It will not be applied for at least 3 years. Meanwhile, do you know who is protecting us from inaccurate and clinically useless information?

When science and regulation don't talk to each other

An Evidence Framework for Genetic Testing

National Academy of Sciences and Food and Drug Administration don't talk to each other. At the same time that NASEM publishes a report on how to assess genetic testing, FDA clears genetic testing for 23andme without any precise assessment, for the following tests:

• Parkinson’s disease, a nervous system disorder impacting movement
• Late-onset Alzheimer’s disease, a progressive brain disorder that destroys memory and thinking skills
• Celiac disease, a disorder resulting in the inability to digest gluten
• Alpha-1 antitrypsin deficiency, a disorder that raises the risk of lung and liver disease
• Early-onset primary dystonia, a movement disorder involving involuntary muscle contractions and other uncontrolled movements
• Factor XI deficiency, a blood clotting disorder
• Gaucher disease type 1, an organ and tissue disorder
• Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase deficiency, also known as G6PD, a red blood cell condition
• Hereditary hemochromatosis, an iron overload disorder
• Hereditary thrombophilia, a blood clot disorder

Meanwhile NASEM recommends a decision framework for the use of genetic tests in clinical care:

1. Define genetic test scenarios on the basis of the clinical setting, the purpose of the test, the population, the outcomes of interest, and comparablealternative methods.
2. For each genetic test scenario, conduct an initial structured assessment to determine whether the test should be covered, denied, or subject to additional evaluation.
3. Conduct or support evidence-based systematic reviews for genetic test scenarios that require additional evaluation.
4. Conduct or support a structured decision process to produce clinical guidance for a genetic test scenario.
5. Publicly share resulting decisions and justification about evaluated genetic test scenarios, and retain decisions in a repository.
6. Implement timely review and revision of decisions on the basis of new data.
7. Identify evidence gaps to be addressed by research.

If you want further details, check Mathew Herper blog. My first impression after reading it is that this move, paves the way for recreational genetic testing. An approach that should be completely banned by legislation. If FDA has done so, let's wait for what it may happen in Europe where the regulator is still planning a change of the regulation in 2022!!! Meanwhile, the door is open (to the worst for citizens).

New album by Txarango. Enjoy it!

Les expectatives de CRISPR (2)

 The Genetic Age: Our Perilous Quest to Edit Life

Avui presento una breu recensió amb IA d'un llibre que va del mateix que ahir, edició genètica. Coincideix en el temps amb el cas de 23andme, una empresa pionera que es troba prop de la fallida després de la fuita de dades genètiques més gran que hi ha hagut. Trobareu articles meus sobre l'empresa al blog.

"The Genetic Age: Our Perilous Quest to Edit Life" de Matthew Cobb, explora la història i les implicacions de l'enginyeria genètica, des dels seus orígens fins a les tecnologies més recents com CRISPR. Aquí teniu un resum dels temes clau tractats al llibre:

● Orígens i Descobriments Clau: El llibre comença amb els experiments pioners d'Avery i els seus col·legues que van demostrar que l'ADN és el material genètic. També es discuteixen els descobriments de les endonucleases de restricció, com EcoR1, que permeten tallar i manipular l'ADN, i la tècnica del clonatge gènic.

● Biohazards i Asilomar: Un punt central és la conferència d'Asilomar de 1975, on científics van acordar una moratòria sobre certs experiments de recombinació d'ADN per tal d'avaluar-ne els riscos. El llibre descriu els debats sobre la seguretat i l'ètica d'aquesta tecnologia emergent, així com les tensions entre els científics i la comunitat política. A més, destaca la importància d'establir protocols de bioseguretat per prevenir la propagació de material genètic perillós.

● Desenvolupament de la Biotecnologia: Es mostra el naixement de la biotecnologia comercial a partir de la tècnica del clonatge gènic. S'explora com les universitats i les empreses van començar a col·laborar per desenvolupar productes basats en l'enginyeria genètica, com la insulina. Es menciona que es van patentar processos de clonació de gens i hi va haver batalles legals per aquestes patents.

● Teràpia Gènica: S'analitza el desenvolupament de la teràpia gènica, amb els seus alts i baixos. El llibre aborda els desafiaments i els fracassos, així com els avenços recents que han portat al tractament de certes malalties genètiques .

● CRISPR i Edició Genòmica: El llibre examina la descoberta i el desenvolupament del sistema CRISPR-Cas9 . Es detalla com CRISPR es va convertir en una eina poderosa per a l'edició genètica , i les implicacions ètiques i socials de poder alterar fàcilment l'ADN. També es discuteixen els experiments amb embrions humans utilitzant CRISPR , així com els debats sobre la modificació de la línia germinal.

● Aliments Transgènics: El llibre analitza la controvèrsia al voltant dels organismes modificats genèticament (OMG) o aliments transgènics . Explora els arguments a favor i en contra dels OMG i com la percepció pública va influir en la seva regulació . Es menciona l'interès per cultius modificats genèticament per a regions d'Àfrica que busquen millorar la seguretat alimentària i combatre la desnutrició .

● Bioseguretat i Bioweapons: El llibre aprofundeix en els temes de bioseguretat i l'ús potencial de la tecnologia genètica per a la creació de bioweapons . Explora la història dels programes de bioweapons a la Unió Soviètica i en altres països . També examina els riscos de l'ús malintencionat de tecnologies com CRISPR .

● Aspectes Ètics i Socials: Es discuteixen àmpliament els dilemes ètics i socials que planteja l'edició genètica. El llibre posa èmfasi en la necessitat de considerar no només els beneficis potencials, sinó també els possibles riscos per a la salut humana, la societat i el medi ambient. Hi ha una menció de la importància del diàleg entre científics i el públic .

En resum, "The Genetic Age" és una anàlisi exhaustiva dels avenços i les complexitats de l'enginyeria genètica. El llibre posa de manifest la necessitat d'un debat continu sobre les implicacions d'aquesta tecnologia, així com la importància de la col·laboració entre científics, reguladors i el públic en general per tal de garantir que els avenços genètics s'utilitzin de manera responsable i per al bé comú.

European health regulator on holiday

After Canada, the first european country that has allowed recreational genetic testing is UK. Some weeks ago the Ethics Research Committee approved the commercialisation of 23andme test that provides 100 genetic reports. Wired says:

The £125 spit test kit is not a diagnostic test, but instead identifies genes that are associated with inherited conditions including cystic fibrosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and sickle cell anaemia. It's not just health information that can be discovered within the results of the test though -- there is also the opportunity for customers to learn more about their inherited traits and genetic ancestry.

Why has the UK approved it and the FDA has restricted the same test in the US?.  Some months ago I explained that european legislation was outdated. Now the genetic testing firm has profited from bad regulation to enter into european market with CE mark. Does anybody know where the regulator is spending their holiday?

PS. While being  so easy to regulate recreational genetic testing under current false advertising rules, why is only the US doing that?. You should know that closer than you think similar tests are available for you. Where is the catalan health regulator?

PS. Why is the tax regulator not on vacation?

Emile Claire Barlow - Jardin d'Hiver

Opening the door to recreational genetics testing

On February 19th, the US Food and Drug Administration (FDA) authorized 23andMe to market a direct-to-consumer (DTC) carrier test for Bloom syndrome. Such test was classified as a medical device, and exempting it from premarket review. This may pave the way for DTC genetic testing in the US market.
The decision to open door for one test may represent the biggest move towards a recreational genetic testing market. You know that from this blog I have backed a ban on developing such markets and the need for an effective regulatory review different from the flawed medical device system.
The european regulator is still on holiday, I said that some months ago and it is still "out".

PS. Variations in health care in GCS Blog.

An ongoing tug-of-war

Understanding Differences Between High- And Low-Price Hospitals: Implications For Efforts To Rein In Costs

Consolidation of private healthcare providers is an increasing trend nowadays. The exact implications for competition and choice are usually unknown. It is worth having a look at other markets. This article in HA explains the impact for the US context:

Prior research shows that private hospital prices vary considerably both within and across markets, even after differences in patient populations and services provided are accounted for. The wide variations in price and the high prices at some hospitals reflect an ongoing tug-of-war between increasingly consolidated buyers (health plans) and increasingly consolidated sellers (hospitals and hospital systems).

Given the intense and growing pressure to rein in the growth in private health insurance premiums, the continuation of current trends appears to be unsustainable. It remains to be seen whether or not health plans will somehow regain the upper hand. If they do not, more radical approaches—such as state-based rate setting or restrictions on contracting arrangements between hospitals and health plans—may gain traction.

PS. HA Blog, a comment.

PS. On limiting bisphenol in food.

PS. Health expenditures NEJM Graphic 

PS.Health Policy Basics: Health Insurance Marketplaces

PS. Are Human Genes Patentable? 

PS. Regulating 23andMe to Death Won’t Stop the New Age of Genetic Testing

The time to stop recreational testing has come

 Direct-to-Consumer Genetic Testing: Value and Risk

Piecing together information from a variety of sources, one reporter concluded that by early 2019, more than 26 million people worldwide had been tested by the four leading companies, 23andMe, Ancestry, Gene By Gene, and MyHeritage (1). That volume was fueled by aggressive marketing, including discounts in the lead-up to major holidays to promote gifting of test kits. As of May 2020, the  undiscounted price of the basic test offered by the leading companies was $59–$99.

This is an example of what should not had happened. Recreative genomics doesn't add value and increases uncertainty and anxiety. 

Although many consumers of DTCgenetic testing express an intention to modify their lifestyle to address risk factors, studies typically show no changes at follow-up (15, 30). In the PGen Study, 59% of participants said that test results would influence their management of their health (31). However, an analysis of the 762 participants who had complete cancer-related data found that those who received elevated risk estimates were not significantly more likely to change lifestyle or engage in cancer screening than those who received average or below-average risk estimates (44). It may be relevant that no participants tested positive for pathogenic variants in highly penetrant cancer susceptibility genes. As for population health, the Centers for Disease Control and Prevention identify three conditions—hereditary breast and ovarian cancer syndrome,Lynch syndrome, and familial hypercholesterolemia—that are poorly ascertained despite the potential for early detection and intervention to significantly reduce morbidity and mortality (45). The hope is that DTC genetic testing could improve the situation (15). However,DTC genetic testing as currently carried out is likely to fill gaps in haphazard fashion, given the characteristics of purchasers, the scope of available products, and integration issues.

One message. Right now and until we don't know the implications of recreational genetic testing, direct to consumers testing should stop.

Banksy

 

La motxilla epigenètica (2)

 DNA Is Not Destiny

Llibre resumit amb IA.

D'acord, aquí teniu un resum detallat del llibre "DNA Is Not Destiny" de Steven J. Heine,

El llibre, titulat "DNA Is Not Destiny: The Remarkable, Completely Misunderstood Relationship between You and Your Genes", aborda la complexa relació entre els nostres gens i qui som realment, argumentant contra la idea del determinisme genètic [Títol del llibre]. L'autor, Steven J. Heine, es proposa explorar aquesta relació i desafiar la noció simplista que l'ADN dicta completament el nostre destí [Títol del llibre, 6].

El llibre comença contextualitzant els inicis de la genètica amb la història de Johann Mendel, un jove estudiant que aspirava a ser mestre però que, després de fallar en els seus exàmens orals a causa de l'ansietat, va esdevenir monjo. Des de l'Abadia de St. Thomas, va dur a terme els seus estudis pioners amb pèsols, que el van portar a descobrir els principis de l'herència. Va publicar els seus resultats el 1866, però la seva feina va ser àmpliament ignorada per la comunitat científica de l'època. Fins i tot Charles Darwin va rebre una còpia del seu article però sembla no haver-ne apreciat plenament la importància, tot i que arribava en un moment oportú quan Darwin estava sent desafiat per l'argument que l'evolució no podia ocórrer si els trets es barrejaven.

Una idea central que el llibre explora i critica és el pensament essencialista. Aquesta és la creença que les coses, incloses les persones i els seus trets, tenen una "essència" interna, profunda i immutable que determina qui o què són. El llibre mostra com, en el context de la genètica, aquesta essència s'ha associat sovint amb els gens. Exemples d'aquest pensament essencialista inclouen:

• La visió inquietant dels cossos al Mütter Museum, com l'esquelet retorçat de Harry Eastlack, que semblen evidenciar com "el cos humà pot sortir malament" d'una manera fonamental. La seva condició, la fibrodysplasia ossificans progressive (FOP), és una malaltia rara lligada a un gen específic.
• La sensació de les proves genètiques directes al consumidor (DTC) com la visita a un oracle que revela els possibles finals de les nostres "històries de vida", amb percentatges de risc per a nombroses malalties.
• La cobertura mediàtica (com el programa britànic Dead Famous DNA) que dona la impressió que l'ADN d'algú (com Elvis Presley) conté virtualment totes les respostes sobre la seva vida i destí (predisposició a glaucoma, migranyes, augment de pes i problemes cardíacs).
• El màrqueting elaborat dels donants d'esperma, que proporciona informació detallada amb la implicació subjacent que totes les característiques del donant es troben "enroscades" a l'ADN dels vials congelats en venda. L'acte de comprar un brindis de casament en línia és un exemple de com la mercantilització pot corrompre l'expressió d'amistat, suggerint que posar un preu a les coses bones de la vida les pot degradar [notes - no font principal].
• La idea que la intel·ligència és principalment quelcom innat amb el qual naixem.

L'autor descriu la seva pròpia experiència sotmetent-se a proves genètiques DTC amb tres empreses diferents (Genebase, 23andMe i Gentle) per explorar les seves reaccions psicològiques. Va analitzar haplotips al seu ADN mitocondrial i cromosoma Y (per a l'ascendència), SNP (per a riscos de salut i ascendència) i el seu exoma complet (per a riscos de malalties, el servei més car) [6, 72, 91, 92, 95, 140, 141, 142, 145, 148, 224n, 266]. Aquesta experiència va reforçar el seu fort convenciment que la gent no hauria de preocupar-se excessivament per les proves genètiques en gairebé tots els casos. Subratlla que els nostres milers de gens interactuants són només una part d'un sistema biològic complex que interactua contínuament amb les nostres experiències.

El llibre explora com la genètica s'entrellaça amb conceptes socials i personals:

• Raça i Ascendència: Es presenta el cas de Csanád Szegedi, un polític hongarès d'extrema dreta i antisemita que va canviar radicalment la seva vida en descobrir que tenia ancestres jueus, adoptant la fe i les pràctiques jueves. També s'explica la història de Wayne Joseph, un pilar de la comunitat afroamericana que, després de fer-se una prova genètica d'ascendència, va descobrir que tenia zero per cent d'ascendència africana, cosa que va trastocar completament el seu sentit de qui era. El llibre discuteix com la informació d'ascendència genètica pot generar un profund sentit de connexió amb el passat o, al contrari, capgirar completament la percepció d'un mateix.
• Proves Genètiques i Salut: Es detallen els diferents tipus de proves DTC i els costos. S'aborda la detecció de l'estat de portador de trastorns genètics recessius, especialment en comunitats aïllades com els jueus Ashkenazi, i es descriu la solució del programa Dor Yeshorim per reduir la incidència d'aquestes malalties sense estigmatitzar els portadors. Es parla de la por a les proves genètiques i l'impacte psicològic dels resultats de risc per a malalties com el càncer de mama (BRCA1) o l'Alzheimer.
• Intel·ligència: S'investiga la genètica de l'IQ, amb referència a figures com Robert Plomin i la possibilitat de predir el potencial intel·lectual a partir dels gens. Es menciona el Flynn Effect, que mostra augments generacionals en les puntuacions d'IQ, suggerint la influència ambiental .
• Comportament i Criminalitat: Es revisitenten idees històriques, com les de Cesare Lombroso, sobre la predisposició innata a la criminalitat basada en característiques físiques. Es discuteixen estudis moderns sobre gens com el MAOA i la seva possible relació amb el comportament antisocial, sovint en interacció amb l'entorn (maltractament infantil). El llibre esmenta l'error psicolegal fonamental, que sembla ser la tendència a sobreestimar la influència dels gens en el comportament legal .
• Eugenèsia: Es cobreix la història de l'eugenèsia, des dels seus inicis a finals del segle XIX i principis del XX als Estats Units, amb figures com Charles B. Davenport, promovent idees de "millora" de la raça humana mitjançant la selecció i l'esterilització forçada de persones considerades "feeble-minded" o criminals. El llibre toca les connexions entre les proves genètiques modernes, la selecció d'embrions (PGD), els bancs d'esperma i les preocupacions sobre la "nova era de l'eugenèsia" o la selecció de "millors" fills.
• Enginyeria Genètica: S'exploren els avenços en l'enginyeria genètica, des de la creació de plantes transgèniques amb trets millorats (com la resistència al fred o als herbicides) fins a la clonació d'animals (Dolly l'ovella, gats) i les noves tecnologies d'edició genòmica com CRISPR-Cas9. També es discuteix el diagnòstic prenatal mitjançant amniocentesi o proves d'ADN fetal lliure per detectar anomalies cromosòmiques (com la síndrome de Down) i les taxes de terminació d'embarassos associades. Es parla de la creació de "germans salvadors" per proporcionar teixits compatibles per a un germà malalt.

El llibre argumenta que el pensament determinista sobre els gens sovint porta a una mentalitat fatalista, on la gent pot sentir-se impotent davant les seves predisposicions genètiques. Tot i que les proves genètiques poden proporcionar informació valuosa (especialment per a malalties monogenètiques rares), la majoria dels trets complexos i malalties comunes són influïts per múltiples gens que interactuen entre ells i amb l'ambient. La comprensió pública de la genètica sovint és baixa, i el màrqueting de les empreses DTC pot ser enganyós, prometent un coneixement profund de qui ets basat únicament en els gens.

En contraposició al determinisme genètic, el llibre posa l'accent en la importància de la interacció gen-ambient i el paper de les experiències, el comportament i l'entorn en la configuració de qui som i la nostra salut. L'autor promou la idea de literacitat genètica i la necessitat d'una comprensió més matisada per evitar el "pensament d'interruptor" simplista (la idea que un gen s'activa o desactiva per determinar completament un tret).

En resum, "DNA Is Not Destiny" desafia la visió simplista que els nostres gens dicten el nostre destí. A través d'històries personals, exemples històrics i discussions sobre els avenços científics, el llibre explora com el pensament essencialista influeix en la nostra comprensió de la genètica, examina les implicacions de les proves genètiques i l'enginyeria genètica, i argumenta que els nostres gens són només un component en la complexa interacció amb el nostre entorn i les nostres experiències que ens fan ser qui som.

Brandant com un saltamartí

Epigenetic protein families: a new frontier for drug discovery

Si ja sabem que al costat de la genòmica hi tenim la proteòmica i la metabolòmica, i que per sobre encara hi tenim l'epigenètica (que literalment vol dir més enllà de la genètica), ara a Nature ens expliquen les diferent famílies i el que representen per al futur de la recerca en nous medicaments.
L'article de revisió és d'aquells que em guardaré perquè si fins ara s'explicava la importància de l'epigènetica i com el paradigma genòmic de la predestinació brandava com un saltamartí, calia posar ordre a les idees. Però també perquè explica amb tot detall com:

Epigenetic regulation of gene expression is a dynamic and reversible process that establishes normal cellular phenotypes but also contributes to human diseases. At the molecular level, epigenetic regulation involves hierarchical covalent modification of DNA and the proteins that package DNA, such as histones. Here, we review the key protein families that mediate epigenetic signalling through the acetylation and methylation of histones, including histone deacetylases, protein methyltransferases, lysine demethylases, bromodomain-containing proteins and proteins that bind to methylated histones. These protein families are emerging as druggable classes of enzymes and druggable classes of protein–protein interaction domains.

L'explicació inicial m'ha semblat un resum útil:

 Although all cells in an organism inherit the same genetic material, the ability of cells to maintain the unique physical characteristics and biological functions of specific tissues and organs is due to heritable differences in the packaging of DNA and chromatin. These differences dictate distinct cellular gene expression programmes but do not involve changes in the underlying DNA sequence of the organism. Thus, epigenetics (which literally means ‘above genetics’) underpins the fundamental basis of human physiology. Importantly, the epigenetic state of a cell is malleable; it evolves in an ordered manner during the cellular differentiation and development of an organism, and epigenetic changes are responsible for cellular plasticity that enables cellular reprogramming and response to the environment. Because epigenetic mechanisms are responsible for the integration of environmental cues at the cellular level, they have an important role in diseases related to diet, lifestyle, early life experience and environmental exposure to toxins1. Thus, epigenetics is of therapeutic relevance in multiple diseases such as cancer, inflammation, metabolic disease and neuropsychiatric disorders, as well as in  regenerative medicine

Així doncs, ens trobem davant un horitzó de noves descobertes que es va configurant i que explica en bona part perquè s'ha tardat més d'una dècada en traslladar el projecte genoma humà  cap a aplicacions terapèutiques àmplies. Però també s'obre un nou interrogant sobre a seguretat dels modificadors epigenètics dels medicaments. La forma com caldrà avaluar-ho suposarà més exigència al regulador i una necessitat de transparència de la caixa negra encara més gran. Seguirem atents,  perquè per ara ja se li ha girat feina amb els inhibidors HDAC, per al limfoma cutani de cèl.lules T, el primer d'aquests medicaments.

PS. I si voleu una perspectiva diferent, consulteu aquest article.

PS. Millor no saber-ho. Ja ho vaig explicar fa temps i ara ho trobareu al WSJ. Cal conèixer la teva predisposició a l'Alzheimer mitjançant un test genètic? de què et servirà. Podeu llegir aquí una història real que em confirma el que deia.

PS. I si l'altre dia teníem una galleda d'aigua freda, ara en tenim una altra de calenta. 23andMe acaba d'obtenir una patent genòmica als USA. I precisament ho fa utilitzant arsenal de dades epigenètiques. Després de cinc anys sense beneficis i sense haver apostat per les patents, han trobat un forat i el podrien fer més gran. Cal estar atents.

In “Round Hill” (1977), the light is a harsh glare, enveloping five languid bathers in the Caribbean in a self-contained, enclosed moment of time and place. The figure in the foreground turns away from us, so we see only the back of his head; the others are self-absorbed, expressions hidden behind sunglasses.

Alex Katz: Give Me Tomorrow’, Tate St Ives to September 23, www.tate.org.uk