Validesa i utilitat de l'òmica

Evolution of Translational Omics: Lessons Learned and the Path Forward

 L'"Òmica" és un terme que abasta múltiples disciplines moleculars, que impliquen la caracterització dels conjunts globals de molècules biològiques, com ara ADN, ARN, proteïnes, i metabòlits. Per exemple, la genòmica investiga milers de seqüències d'ADN, la  transcriptòmica investiga totes o moltes transcripcions de gens, la proteòmica investiga un gran nombre de proteïnes, i metabolòmica investiga grans conjunts de metabòlits.

Així comença el llibre de l'IOM sobre una qüestió fonamental de la medicina dels nostres dies.  I el més interessant és com explica la diferència entre l'òmica translacional i els biomarcadors. Malgrat la dificultat que presenta l'avaluació d'un biomarcador, els reptes al que s'enfronta l'òmica són molt superiors. Diu clarament a l'inici:

The complexity of omics research also makes data provenance more challenging and makes sharing of the complex data sets and computational models difficult, which limits the ability of other scientists to replicate and verify the findings and conclusions of omics research studies. Database repositories for genomic data sets are available, but data sharing is not routine, and  without access to the data sets or a precisely defined computational model, replication and  verification are more difficult than for single biomarker tests. While independent confirmation studies are expensive, the need for replication is beneficial in the omics field given the data  complexities that can lead to errors, from simple data management errors to incorrectly  designed computational models. This level of complexity does not exist for single-biomarker  test research, development, and validation.

Massa sovint es vol fer passar aquesta complexitat com inadvertida. I afegeix:

Many hope that the promise that omics science holds for medicine and public health will be realized. With the creation of high-throughput measurement technologies, it is now feasible to take a snapshot of a patient’s molecular profile at specific stages in the progression of disease pathology or at a given location in the body. However, the complexity of these technologies and of the resulting high-dimensional data introduces major challenges for the scientific community, as rigorous statistical, bioinformatics, laboratory, and clinical procedures are required to develop and validate these tests and evaluate their clinical usefulness.

Sobre el tipus de dades òmiques heu d'anar a la pàgina 40 i llegir-ho amb deteniment. Quan un acaba de comprendre el que s'explica de forma planera, aleshores s'adona que els que venen genoma i prou s'han quedat curts, la complexitat és notòria. I en especial la referent a l'epigenoma, del que ja n'he parlat repetidament en aquest blog. El capítol sobre avaluació de les proves esdevé clau. Només fa referència a validesa analítica i clínica, però és el principi sense el qual tots aquells que es plantegin fer cost-efectivitat no podran treballar. I cap al final trobo aquesta conclusió:

 A well-designed test development plan addresses a clinically meaningful question and employs rigorous test discovery, development, and validation procedures. This includes locking down all aspects of an omicsbased test prior to evaluation for clinical utility and use and avoiding overlap between discovery and validation specimens. Choosing an appropriate clinical/biological validation strategy and interacting with FDA prior to initiation of validation studies also reflect a well-designed test development plan. Making data and code available are critical aspects of test development because it enables external verification of the results and generation of additional insights that can advance science and patient care.

El rigor s'imposa i traduir la recerca en aplicacions obliga a comprendre el valor que aporten a la societat. El camí és llarg malgrat sovint apareix als diaris com que és bufar i fer ampolles.

PS. Es poden patentar les proves genòmiques? Avui un tribunal decideix, ho trobareu a WSJ.

PS. Ekaizer a 8TV, fonamental. I també a RAC1

PS. Al Diccionario RAE queda més clar encara: macarra. 1. adj. Dicho de una persona: Agresiva, achulada.

Eliseu Meifren, podeu veure'l a Sant Feliu de Guixols, paga la pena.

El valor de les proves diagnòstiques

Can and Should Value Based Pricing Be Applied to Molecular Diagnostics?

Cal dir que la distància entre preu i valor en cada mercat és ben diferent. Penseu per un moment en una prova diagnòstica. La informació que ofereix pot capgirar el curs de la malaltia, i fins i tot assegurar la supervivència. El preu que en paguem s'acosta previsiblement més al cost que al valor que representa.
Fa poc que els de l'Office of Health Economics han publicat un article que ens ofereix una perspectiva en aquest sentit.
El resum:

Current pricing and reimbursement systems for diagnostics are not efficient. Prices for diagnostics often are driven by administrative practice and expected production cost. The purpose of this paper is to discuss how a value based pricing (VBP) framework that is being used to ensure efficient use and price of medicines also could be applied to diagnostics. Diagnostics not only facilitate health gain and cost savings, but also provide information to inform patients’ decisions on interventions and their future “behaviours”. For value assessment processes, we recommend a two-part approach. Companion diagnostics introduced at the launch of the drug should be assessed through new drug assessment processes considering a broad range of value elements and a balanced analysis of diagnostic impacts. A separate diagnostic-dedicated committee using VBP principles should review other diagnostics lying outside the companion diagnostics-and-drug “at-launch” situation.

A data d'avui em costa assenyalar quin és el mecanisme de preus òptim per a les proves de laboratori, ni sé si existeix com a tal un mercat que permeti aquesta formació de preus. En absència de mercat competitiu, aleshores cal pensar més aviat en mecanismes d'assignació adhoc, subhastes i preus de transferència interns. Per tant el que diuen a l'article cal considerar-ho com una primera aportació. Ells mateixos assenyalen que no resoldran teòricament l'aportació de valor en la combinació diagnòstic-teràpia. I per aquest motiu que cal seguir refinant l'anàlisi.

PS. Llegeixo a les comunicacions AES, frases com aquesta:  "La introducción de tests genéticos en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama es una opción eficiente". O aquesta altra: "El extra coste del test genético se ve compensado con ahorros potenciales de la reducción de eventos coronarios en pacientes
de alto riesgo no identificados con el método estándar". I només em pregunto sobre el que significa realment,  si té sentit i res més, i aquí ho deixo.

PS. Un gran record per un dels grans emprenedors del país: Josep Maria Rubiralta. va saber situar la seva empresa entre les 10 més grans del món en diagnòstic. El seu llegat ens ensenya que la capacitat d'innovació i adaptació esdevenen la clau de l'èxit.

PS. Quan en un país hi ha un jutge que per 60.000 euros deixa anar a tres presos i no passa res, i quan en un país el president del tribunal suprem utilitza fons públics per al seu ús de cap de setmana i es considera que no hi ha intenció d'ús inapropiat, és una confirmació de la inseguretat jurídica de la que n'he parlat en diverses ocasions.

PS. A la King's Fund trobareu informació sobre com va anar l'International Integrated Care Summit.

PS. Avui és el dia que ens informen que l'any que ve també hi haurà recessió, i fins quan?

Quan les patents bloquegen la innovació

Biomedical Patents

Ja fa temps em vaig referir al cas de Prometheus, un laboratori que ofereix una prova diagnòstica que permet determinar la dosi acurada d'un medicament:

A method of optimizing therapeutic efficacy for treatment of an immune-mediated gastrointestinal disorder comprising two steps: (a) administering one of a class of drugs (thiopurines) and (b) determining the level of a specified metabolite, "wherein" a level below a given threshold "indicates a need to increase the amount of said drug subsequently administered" [to improve efficacy], and a level above the threshold "indicates a need to decrease the amount of said drug subsequently administered" [to avoid toxicity]. 

Aleshores vaig dir que s'havia obert la caixa dels trons perquè havien guanyat el cas, doncs bé ha anat a parar al Tribunal Suprem i l'han perdut. Aquesta és una bona notícia per als ciutadans, i menys bona per Nestlé que n'és el propietari. És rellevant perquè aleshores ja vaig dir que patentar les lleis de la natura representaria una barrera a l'accés a d'altres innovacions. Els de Genomic law report ho resumeixen així:

The laws of nature involved here are the "relationships between concentrations of certain metabolites in the blood and the likelihood that a dosage of a thiopurine drug will prove ineffective or cause harm." The legal question then becomes, "do the patent claims add enough to their statements of the correlations to allow the processes they describe to qualify as patent-eligible processes that apply natural laws?" For all nine members of the Court, the answer was a clear no.

I per a mi encara és més rellevant tenir en compte que han acabat al Suprem perquè han estat els metges qui han encetat novament el procés. L'American Medical Association i altres grups de metges s'han plantat contra el laboratori i les empreses de biotecnologia. Em costa d'imaginar una cosa semblant per aquí aprop, tot i que em sembla absolutament acurat. El seu argument és que patentar lleis de la natura privarà la recerca en el futur i els han donat la raó. Altrament les patents que suposadament serveixen per promoure la innovació provocarien l'efecte contrari, fet que ja passa en determinades ocasions.
Veurem si després d'això, Europa reacciona. Per ara el que ens cal és un millor comprensió de la situació i reaccionar assenyadament. A UK han editat un opuscle per als diputats que convindria que tots els d'aquí el llegissin quan més aviat millor.

PS. A NEG sobre el tema de patents.

Els factors d'èxit de la medicina estratificada

Quantifying factors for the success of stratified medicine

Hi havia una vegada un estudiant de doctorat al MIT que es va preocupar del valor econòmic de la relació entre dos béns complementaris: biomarcadors i teràpia farmacològica. Era en David Trusheim, i d'això ja en fa una colla d'anys. Amb l'ajut del seu tutor, Ernst Berndt, els resultats van acabar en un article a Nature Review Drug Discovery. Tal com diria Malcolm Gladwell la persistència ho és tot (+de 10.000 hores són fonamentals). Precisament fruit de l'esforç continuat, ara publiquen una altra volta a la mateixa revista NRDD un article clau.
L'article val la pena desgranar-lo de dalt a baix. Els tres factors a tenir en compte per l'èxit de la medicina estratificada són: l'efecte terapèutic, prevalença del biomarcador predictiu, i el rendiment de diagnòstic adjacent. Algunes vegades fan augmentar la mida del mercat, d'altres la fan disminuir. En alguns casos pot disminuir la població a tractar en un 60%, es el cas del cetuximab quan es detecta la mutació KRAS en cancer colorectal. Podeu consultar-ho a Lancet. Aquesta és la singularitat d'aquests béns complementaris, l'excedent es reparteix de forma diferencial mentre seguim pagant a tant la peça, si hi hagués risc-compartit no seria així. Mentrestant els incentius de la pharma van només en un sentit (maximitzar), mentre que a la FDA li interessa optimitzar.
Tots aquells que vulguin provar el model d'anàlisi el trobaran en obert a la web del MIT. La importància d'aquest model és mostra en l'interès de la FDA per utilitzar-lo com punt de referència.
Allà tot just són al principi. Aquí encara hem de començar i ens ho trobarem tot d'una aprovat per la comissió interministerial de preus sense que ens n'adonem.
 

 Raoul Duffy a Christie's el dimarts 15

Qui tingui orelles que escolti

Effect of Direct-to-Consumer Genomewide Profiling to Assess Disease Risk

Definitivament, algú ha dipositat l'expectativa d'esborrar la incertesa sobre si tindrem una malaltia en la genòmica. En realitat sabem que les coses són més complicades. Tot i així algun diari com LV insisteix amb missatges a la població sobre un futur que voldrien predir completament. Evitaré discutir la sensibilitat i especificitat del test BRCA i tant sols convindrà recordar novament que més enllà de la genòmica hi ha l'epigenòmica i qui tingui orelles que escolti (com diu l'Apocalipsi) (O potser ha desembarcat Myriad per aquí?. Podeu consultar aquest llibre que "elabora" sobre el tema).
I ara a més a més, hauríem de dir, qui vulgui llegir que miri el NEJM. Fa unes setmanes ens parlava del desconeixement sobre l'impacte de les proves genètiques sense prescripció (jo afegiria a més quan el prescriptor manté conflictes d'interès seriosos, perquè pot tenir el mateix efecte o pitjor). El NEJM ens diu que un estudi sobre la població que va rebre aquestes proves, analitzant abans i després de rebre els resultats no van canviar el seu comportament envers la seva salut. Destaco una frase:

The uncertain validity and utility of genomewide testing also suggest that screening decisions that are based on the results of such tests may be ill considered

PD. Al darrera NEJM, les proves de Navigenics. No comment.

PD. Lectura necesspària del dia. Nature Biotechnology


PD. Urgent, que algú expliqui a qui correspon el significat de l'efectivitat i cost-efectivitat en medicina, i s'eviti crear alarma social.

PD. En Nick Mays informa d'un webinar interessant pel dilluns que ve. "Canadian Health Care Matters - A Webinar Series". The topic for our second edition... Health System Performance in Canada: What Can We Learn from Top Performing Countries? Our guest panelists are; from the UK, Nicholas Mays, Professor of Health Policy, Department of Health Services Research & Policy, the London School of Hygiene and Tropical Medicine, from the Netherlands, Dr. Jako Burgers, Senior Researcher with IQ Healthcare, Radboud University Nijmegen Medical Centre and from Switzerland, Dr. Monika Diebold, Head of Obsan, the Swiss Health Observatory. The webinar will be hosted by the CEO of the Health Council of Canada, John G. Abbott.

DTC

Direct-to-Consumer Genetic Testing: Summary of a Workshop
Aquestes tres sigles potser d'entrada no us diuen res, però al darrera hi ha una polèmica considerable. "Direct to Consumer" es refereix sobretot en aquest moment a les proves genètiques. Els llibres de IOM-NAP ajuden a comprendre la realitat de la medicina i un de darrer va sobre proves genètiques.
El repàs als temes clau que deixa oberts és gran. Em centro en un que està sorgint aquí aprop com un bolet: el consell genètic. I què és això?

The process of helping people understand and adapt to the medical, psychological, and familial implications of genetic contributions to disease.” Counselors interpret family and medical histories; educate clients about inheritance, testing, management, prevention, resources and research; and counsel them to promote informed choices and adaptation to the risk or condition.

I sobre DTC assenyala:

Some DTC genetic testing companies offer genetic counseling—via telephone or the Internet, or sometimes in person—as part of their testing services. Some have counselors on staff, and others contract with specific counselors and refer clients to them. And at least one charges its customers for the service—$250 per hour.20 Several DTC testing companies currently offer genetic counseling services to their customers at no additional charge, so there is no cost barrier. It appears, however, that clients often are not aware that these services are available—or even what genetic counseling is—and thus do not always benefit from
them

Una mica d'ordre a les idees convé quan s'està en un moment emergent. Si qui ven la prova fa el consell genètic, ja tenim la demanda induïda. Si creem unitats de consell genètic, l'oferta crea demanda. Ara i aquí, és l'hora de la planificació, o potser hem fet tard?

Patentar les lleis de la natura

Court Backs Patents for Diagnostic Tests

Doncs si, sembla que als Estats Units això ja és possible. Almenys pel que fa a les proves diagnòstiques relacionades amb la dosi òptima per un fàrmac. Prometheus, un laboratori que comercialitza aquest tipus de test ha aconseguit l'aprovació d'un tribunal per patentar la prova diagnòstica.L'any 2008 van perdre el cas davant els tribunals, però ara l'han guanyat i això obre la caixa dels trons. Hi ha altres laboratoris amb casos diferents que esperen, com Myriad Genetics.
Aquest és un mal precedent que limitarà la innovació i l'accés a les proves diagnòstiques. Si això s'estén no afavorirà una millor medicina sino una medicina més exclusiva. Tots els detalls els trobareu aquí.