Un disbarat rere l'altre (34)

 Avui toca parlar d'un disbarat en la recerca mèdica. N'hi ha uns quants (molts) que s'omplen la boca de la capacitat de recerca mèdica que tenim al país. I és cert, però tenim alguns problemes que no es volen explicar. El primer de tots i sobre el que hem insistit repetidament és que de talent n'hi ha molt, però d'apropiació d'aquest talent, i per tant de coneixement i patents que en surten, ningú en vol parlar obertament. Dos motius almenys: perquè no en surt tant com es voldria, i perquè el que surt se silencia (inversió pública vs. apropiació privada de resultats) (preneu el cas Stat DX Qiagen si voleu).

Però el disbarat dels disbarats és tenir talent, que a més a més te'l reconeguin, i després et diguin que la seu des d'on es gestionarà tots els recursos serà ben lluny, a 600 km. Ja us ho podeu imaginar. Estic parlant de la seu del Consorci de Teràpies Avançades (Certera) a Majadahonda . I el govern d'aquí apel·lant al lideratge científic indiscutible s'ha quedat amb un pam de nas, els seus mateixos li han pres els recursos. I ja estava decidit mentre han jugat al trilerisme que d'això en saben i molt. Ara el govern català calla i no defensa els nostres interessos, aquest és un motiu suficient pel qual algú l'hauria de posar contra les cordes.

Les teràpies avançades són l'eix central de la nova biomedicina. Els que seguiu aquest blog ho sabeu bé prou. Just ahir parlava per exemple d'edició epigenètica. Ara el govern espanyol ens ha dit: tindràs ciència i coneixement però no recursos, i per tant poder. Això és el que li ha passat al Clínic. Majadahonda dominarà la biomedicina. Una vergonya i desconsideració internacional per a una institució capdavantera com el Clínic, que ha posat en marxa el CRISPR acadèmic a nivell mundial entre moltes altres coses. Un escàndol en majúscula, una extracció colonial més. I arribats aquí, algú ha de dir prou, ja no hi fem res a Espanya.

PS. En un futur proper quan algú vegi que alguns dels millors talents de recerca fugen, que recordi aquest escrit d'avui.

El país està gripat. Sigfrid Casals

 

El llindar del cost per QALY se n'ha anat en orris

 Financing and Reimbursement of Approved Advanced Therapies in Several European Countries

El temps passa ràpid i aviat farà 50 anys que en Richard Zeckhauser (1976) va proposar els anys de vida ajustats per qualitat (QALYs) com a mesura per calcular el cost efectivitat incremental d'una intervenció sobre la salut i la vida. A data d'avui s'utilitza de forma sistemàtica a molts països per tal de conèixer el valor relatiu dels nous medicaments. Les mancances que té són moltes, i les he exposades en altres ocasions, però malgrat això és utilitzada per organismes reguladors.

Ara bé, quan la mesura del cost-efectivitat incremental la volem comparar amb el que una societat està disposada a pagar per un QALY, llavors tot s'entrebanca. I la mostra la teniu en aquest quadre que ensenya la situació. Si fa temps es parlava del llindar de 30.000€ per QALY, compareu-ho amb les xifres que surten i veureu que tot està fora de lloc. Poques teràpies avançades estan per sota, i la majoria per sobre i molt per sobre:

Tot plegat confirma, que la idea dels llindars de cost per QALY se n'han anat en orris. Si el cost per QALY no és un referent de la disponibilitat a pagar, aleshores quin és el referent 50 anys després de la seva creació? La mesura pot quedar relegada a un exercici comptable i res més. Per ara, anem donant pals de cec per aquí a prop. Mentrestant, el NICE té els seus criteris que ja està aplicant i que vaig explicar. Roman la incertesa, però hi ha criteris. 

A l'article hi trobareu també els preus notificats i alguns descomptes:

Són preus notificats, no són els preus pagats realment perquè a la negociació apareixen descomptes confidencials. I aquest és un altre problema dels QALYs publicats, si no sabem el cost final pel finançador, com podem dir quin és el cost per QALY?. Aquesta és una qüestió que queda a l'aire, almenys per ara.

A l'article hi trobareu molt més material d'interès per fer-nos una idea de la situació en aquest moment de les teràpies avançades, genètiques, cel·lulars i de teixits.

La inversió pública en R+D

A Framework for Considering the Role of the Public Sector in R&D of Health Technology 

L'article "A Framework for Considering the Role of the Public Sector in R&D of Health Technology" analitza la complexa i multifacètica influència del sector públic en la recerca i el desenvolupament (R+D) de tecnologies sanitàries. Caracteritza les institucions del sector públic en tres rols principals: "pagadors", "inversors en R+D" i "reguladors", les decisions dels quals afecten directament, indirectament o, de vegades, de manera inesperada el risc i el retorn de la R+D privada. L'objectiu és proporcionar un marc teòric per guiar investigadors i formuladors de polítiques sobre l'impacte de les polítiques públiques en la R+D futura al llarg del cicle de vida d'un producte.

A continuació, es detalla la influència de cada rol:

1. Rol de Pagadors

• Decisions de Preus i Reemborsaments (P&R): Les decisions de P&R per a teràpies innovadores influeixen directament en el risc i el retorn esperat de la futura R+D privada. Encara que l'objectiu principal d'un pagador sigui l'eficiència estàtica (decidir el preu de teràpies existents), aquestes decisions també afecten els retorns econòmics de les innovacions i les decisions de R+D privades (eficiència dinàmica).
• Fixació de Preus Basada en el Valor (VBP - Value-Based Pricing): Aquest enfocament ofereix un senyal més fiable de les prioritats dels pagadors que altres models com el cost-plus o la referència internacional de preus. El VBP incentiva la indústria a desenvolupar teràpies que demostrin grans beneficis terapèutics, fins i tot si els costos de R+D són elevats, ja que els preus no es determinen pel cost de desenvolupament.
• Transparència del Finançament Públic: Les propostes de directives farmacèutiques de la UE suggereixen la transparència sobre el finançament públic de la R+D per ajudar en les negociacions de preus i millorar l'accessibilitat econòmica dels nous medicaments. L'argument és que el sector públic pot "pagar dues vegades": primer finançant la R+D i després comprant el producte final. No obstant això, es plantegen preguntes sobre com mesurar aquestes inversions i com han d'influir en les decisions de P&R.
• Conseqüències Inesperades dels Preus Baixos per Recuperar la Inversió Pública: Intentar recuperar la inversió pública en R+D mitjançant preus més baixos per al producte final pot tenir repercussions no desitjades en els incentius per a la inversió futura del sector privat i distorsionar els senyals de preus, afectant l'eficiència dinàmica.
• Royalties com a Alternativa Eficient: L'ús de royalties o acords de llicència és una manera més efectiva i eficient de recuperar les inversions públiques en R+D que no pas intentar reduir els preus un cop llançat el producte. Els royalties no distorsionen els senyals de preu als futurs desenvolupadors i són acords previs amb força legal internacional, a diferència de les negociacions de preus individuals. L'exemple de MRC Technology amb pembrolizumab il·lustra l'èxit d'aquest enfocament.

2. Rol d'Inversors i Desenvolupadors de R+D

• Enfocament en Àrees amb Deficiències de Mercat: La inversió pública en R+D ha de dirigir-se a àrees on els mercats són deficients, com la ciència bàsica, la recerca translacional, els estudis de món real i els camps emergents com la Intel·ligència Artificial (IA) i l'edició genètica.
  • Ciència Bàsica: Es justifica el suport públic perquè el coneixement és un "bé públic" no rival i d'accés obert que genera externalitats positives i beneficis de desbordament. El sector privat té pocs incentius per invertir-hi a causa de la imprevisibilitat del valor i la baixa probabilitat de retorn comercial directe.
  • Recerca Translacional: Es troba en una "bretxa de traducció" on els incentius del sector privat són febles, ja que el valor esperat ajustat al risc (eNPV) és sovint negatiu en les primeres etapes. El suport públic o sense ànim de lucre pot ajudar a superar aquesta bretxa.
  • Tecnologies Instrumentals (STEM): Per a tecnologies com la IA o l'edició genètica (per exemple, CRISPR), l'impacte es maximitza si es fan de codi obert, són assequibles i no exclusives per estimular altres investigadors. El cas de CRISPR destaca que les entitats amb una missió de coneixement públic (com les universitats) també poden tenir motivacions comercials que comprometen aquesta missió, creant dificultats d'accés a la tecnologia.
  • Estudis de Món Real i de Reposicionament: Després de l'aprovació del mercat, els desenvolupadors solen tenir pocs incentius per realitzar estudis que puguin reduir els ingressos o reposicionar medicaments ja existents un cop caducats els drets de propietat intel·lectual. La inversió pública pot aportar beneficis als pacients i estalvis de costos en aquests àmbits.
• Desenvolupament de Teràpies de "Propietat Pública": Alguns hospitals públics actuen com a desenvolupadors de teràpies avançades (per exemple, ARI-0001 a Espanya) amb la justificació de cobrir necessitats no satisfetes i oferir preus més baixos. No obstant això, es planteja la qüestió de com es calculen els costos, ja que si no inclouen els costos de R+D, els costos enfonsats (risc de fracassos) i el cost del capital, es pot distorsionar la competència i actuar com a "ajuda estatal" oculta.
• Sostenibilitat Financera i Transparència de la R+D Pública Aplicada: Quan el sector públic realitza desenvolupament intern o investigació aplicada, aquesta activitat ha de ser financierament sostenible, transparent i part d'una estratègia coherent de R+D pública. Això és crucial per evitar la distorsió de la competència i el "crowding-out" de la inversió privada.

3. Rol de Reguladors

• Drets de Propietat Intel·lectual (DPI) i Patents: Són instruments reguladors que ofereixen un període d'exclusivitat temporal als innovadors per permetre'ls recuperar els costos. A canvi, la informació sobre la invenció es fa pública, promovent el progrés científic. No obstant això, també poden ser utilitzades per bloquejar millores o endarrerir l'entrada de competidors genèrics. El regulador de patents, al concedir exclusivitat, trasllada el cost de la política als pagadors.
• Foment de la Bona Governança, Qualitat i Transparència en la Recerca: Les agències reguladores estableixen directrius estrictes per als estudis clínics per garantir la seguretat i l'eficàcia de les teràpies. Mesures com l'"accés accelerat" o l'estatus de "medicament orfe" poden estimular la inversió en àrees de necessitat no coberta, però també poden generar incertesa per a l'Avaluació de Tecnologies Sanitàries (HTA) i ser explotades per a la diferenciació del mercat.
• Àrbitre del "Camp de Joc Equitatiu": Les agències governamentals actuen com a "àrbitres" del mercat, promovent la competència i abordant comportaments deslleials. Han de mantenir un "camp de joc equitatiu", garantint que la competència es realitzi de manera objectiva i imparcial, sense conflictes d'interessos. Es poden generar conflictes d'interessos quan els ministeris de salut actuen alhora com a reguladors imparcials i com a pagadors o inversors en R+D (per exemple, afavorint productors nacionals o buscant els preus més baixos).

En resum, l'article subratlla que la influència del sector públic és omnipresent en el cicle de vida de les tecnologies mèdiques. Per maximitzar l'impacte i aconseguir una eficiència dinàmica òptima, es requereix una estratègia coherent de R+D pública i una coordinació entre les diverses agències del sector públic per tal que les polítiques i els incentius guiïn l'ecosistema de R+D cap als resultats desitjats, equilibrant la promoció de la innovació amb l'accessibilitat i la sostenibilitat.

Pharma, big pharma (38)

 Twenty-first Century Drug Discovery: An Expanding Landscape

Llibre resumit amb IA.

El llibre "Twenty-first Century Drug Discovery: An Expanding Landscape", editat per Edward D. Zanders, és una obra que sorgeix a partir dels seus cursos de formació en descoberta de fàrmacs, amb l'objectiu de cobrir els temes emergents en la R+D biofarmacèutica. El text inicial del llibre va ser generat per ChatGPT, il·lustrant el poder dels models de llenguatge grans.

El llibre es divideix en dues parts principals: l'estat actual de la descoberta i el desenvolupament de fàrmacs (a partir del 2025) i les oportunitats emergents.

Part I: Estat Actual de la Descoberta i el Desenvolupament de Fàrmacs

Introducció

La descoberta i el desenvolupament de fàrmacs sempre han estat complexos, fins i tot quan els medicaments eren gairebé exclusivament petites molècules orgàniques. El segle XXI ha vist avenços significatius, amb innovacions tecnològiques i noves perspectives científiques que han transformat el panorama. Medicaments que abans eren novetat, com els anticossos monoclonals, ara estan fermament establerts, i més recentment, les teràpies gèniques i els fàrmacs basats en àcids nucleics, juntament amb les teràpies cel·lulars, han arribat a la clínica.

Tipus de Medicaments i Tendències del Mercat

El 2025, les petites molècules orgàniques continuen sent la majoria dels medicaments receptats i de venda lliure, per la seva facilitat i baix cost de fabricació, sovint amb administració oral. No obstant això, la proporció de petites molècules entre els 10 productes més venuts globalment ha disminuït dràsticament: del 90% el 2003 al 20% el 2023, amb un augment notable de les teràpies basades en proteïnes (principalment anticossos monoclonals) i vacunes basades en ARNm (com Comirnaty). Això ha portat a una ampliació significativa de les línies de productes de les empreses biofarmacèutiques des del canvi de mil·lenni.

Aspectes Comercials i Reguladors de la Indústria Biofarmacèutica

La indústria biofarmacèutica global és una gran xarxa d'organitzacions, amb els EUA mantenint-se com el mercat més gran. El 2024, hi havia 6124 empreses biofarmacèutiques amb línies d'R+D actives.

• Organització de la Indústria: Inclou grans farmacèutiques, petites biotecnològiques, organitzacions de recerca per contracte (CROs), acadèmia (amb finançament governamental per a recerca bàsica), organitzacions filantròpiques (com la Fundació Bill i Melinda Gates i la Iniciativa Chan Zuckerberg), suport legal (propietat intel·lectual, contractes) i fabricants d'equips i consumibles.
• Assumptes Reguladors: Els productes biofarmacèutics estan estrictament regulats per agències com la FDA (EUA), EMA (Europa), PMDA (Japó) i NMPA (Xina). Aquestes agències regeixen les sol·licituds clau com la Investigational New Drug (IND) o Clinical Trial Authorisation (CTA) per a proves en humans, i la New Drug Application (NDA) o Marketing Authorisation Application (MAA) per a l'aprovació de comercialització. Organitzacions com l'ICH (International Council for Harmonisation) busquen harmonitzar els procediments globals per fer el desenvolupament de fàrmacs més eficient.
• Farmacoeconomia: La indústria biofarmacèutica és sovint acusada de lucre excessiu. El cost de desenvolupar un fàrmac es va estimar en 2.600 milions de dòlars el 2016, incloent programes fallits i el cost del capital. Els acords basats en el valor (VBAs) vinculen el preu dels tractaments als resultats clínics, sent crucials per a les teràpies avançades costoses, com les teràpies gèniques que poden costar milions de dòlars, però que potencialment són curatives ("un cop i ja està").
• Propietat Intel·lectual (IP): La IP és fonamental per a les activitats comercials de la indústria. Inclou drets d'autor, secrets comercials, marques registrades, bailments (acords de transferència de material) i patents. Les patents tenen una vida útil de 20 anys des de la presentació, però el temps de desenvolupament del fàrmac redueix la protecció efectiva al mercat. Es poden obtenir extensions de fins a 5 anys. Les patents de composició de matèria protegeixen compostos nous. La patentabilitat de teràpies gèniques i cel·lulars és complexa; per exemple, els gens humans no es poden patentar per ser "productes de la natura", però les cèl·lules modificades i els àcids nucleics sí que poden rebre protecció IP. El llibre discuteix el "patent cliff" (pèrdua de ingressos per la competència genèrica) i l'"evergreening" (extensió de la vida útil de les patents mitjançant patents secundàries per reformulacions, noves indicacions o formes químiques/físiques). També esmenta les patents de segon ús mèdic.

Línia de Descoberta de Fàrmacs Actual

El procés és una seqüència complexa de processos i interrelacions que no sempre segueixen una línia de temps lineal.

• Descoberta: S'inicia amb la identificació de dianes (targets), que pot ser l'observació d'un ús per a una molècula existent o la identificació d'una diana biològica basada en observacions de laboratori i clíniques. La genètica pot revelar noves dianes. Es busca l'eficiència a través de la identificació i validació d'alt rendiment amb eines com la genòmica i l'ús de mètodes computacionals com l'aprenentatge automàtic (machine learning). La selecció de la intervenció adequada és crucial, per exemple, els anticossos monoclonals per a interaccions proteïna-proteïna complexes.
• Desenvolupament Preclínic: Aquesta fase, entre la selecció del candidat a fàrmac i la presentació de l'IND/CTA, és un "vall de la mort" amb una alta taxa de fracàs.
  • Fabricació: La producció del candidat ha de ser rendible, especialment per a productes de teràpia avançada (ATMPs).
  • Formulació: Assegura que l'ingredient farmacèutic actiu (API) estigui disponible de manera consistent al cos, abordant problemes com la solubilitat en aigua.
  • DMPK (Metabolisme i Farmacocinètica): Avalua com el cos afecta el fàrmac (farmacocinètica, PK, inclou absorció, distribució, metabolisme, excreció - ADME) i com el fàrmac afecta el cos (farmacodinàmica, PD). El fetge és el lloc principal del metabolisme. Es discuteix l'ús de profàrmacs i fàrmacs deuterats per millorar la PK.
  • Farmacologia de Seguretat: Requisit regulador per garantir la seguretat en humans, incloent proves en espècies animals i avaluació d'efectes cardíacs (torsades de pointes).
  • Toxicologia i Farmacologia Secundària: Examina els efectes sobre les estructures corporals (carcinogenicitat, genotoxicitat, etc.) i les interaccions amb dianes no desitjades (off-target). La FDA ara permet evitar proves amb animals si es pot demostrar raonablement la seguretat.
  • Interaccions Farmacològiques: Principalment a través dels enzims CYP450, que poden inhibir o induir la concentració d'altres fàrmacs.
  • Sol·licitud IND/CTA: Es basa en totes les dades preclíniques acumulades per estimar la dosi per a les primeres proves en humans (FTIH).
• Desenvolupament Clínic:
  • Fases dels Assajos Clínics: Van de la fase 0 (microdosis, exploratòria en humans) a la fase V (vigilància post-comercialització). El llibre destaca la possibilitat de realitzar assajos de fase 0 per guanyar confiança en l'exposició humana i evitar models animals.
  • Farmacovigilància: Detecció, avaluació, comprensió i prevenció d'efectes adversos dels medicaments.
• Aprovació Reguladora i Comercialització:
  • Procediments Regulats: Inclouen Good Laboratory Practice (GLP), Good Clinical Practice (GCP) i Good Manufacturing Practice (GMP) per garantir la qualitat i la seguretat en tot el procés.
  • Autorització de Comercialització: Un cop el fàrmac ha demostrat eficàcia i seguretat en assajos clínics de fase III, es pot sol·licitar l'aprovació reguladora. Existeixen procediments ràpids per a emergències de salut pública (Emergency Use Authorisations - EUAs, Conditional Marketing Authorisations - CMAs).

Aproximacions Computacionals a la Descoberta de Fàrmacs

Els ordinadors han revolucionat la descoberta de fàrmacs.

• Biologia Molecular i Estructural: Des de la determinació de l'estructura 3D de proteïnes mitjançant cristal·lografia de raigs X (John Kendrew) fins a la predicció de la conformació de proteïnes (protein folding problem) i el desenvolupament de la bioinformàtica (Margaret Dayhoff). Les bases de dades de seqüències de nucleòtids i proteïnes són fonamentals.
• Quimioinformàtica i Cribratge Virtual: La quimioinformàtica gestiona la informació química. El cribratge virtual simula interaccions entre molècules i dianes per identificar candidats a fàrmacs in silico, amb l'objectiu de reduir el temps i l'esforç. S'utilitzen funcions de puntuació i algorismes de cerca per predir l'afinitat d'unió.
• Biologia de Sistemes: Adopta un enfocament de dalt a baix per entendre els sistemes biològics complexos (cèl·lula/teixit) utilitzant eines computacionals.
• Intel·ligència Artificial (IA) i Aprenentatge Automàtic (ML): La IA és un camp ampli, amb el ML com a subcamp que aprèn de dades, i el Deep Learning (DL) com el camp més actiu del ML basat en xarxes neuronals profundes.
  • Aplicacions en R+D: Permet analitzar malalties complexes i identificar dianes de fàrmacs i diagnòstics mitjançant la mineria de grans volums de literatura biomèdica i bases de dades com UK Biobank.
  • Conceptes Bàsics: Es descriuen arbres de decisió (usats per classificar dades), random forests (col·leccions d'arbres de decisió per resultats més robustos) i xarxes neuronals profundes (DNNs) que imiten el cervell humà.
  • Models Fonamentals: Inclouen Transformers (per processar seqüències, com el llenguatge natural) i Diffusion Models (per generar dades, com la imatge a text).
  • Gràfics de Coneixement (Knowledge Graphs - KGs): Integren fonts d'informació biomèdica en un gràfic on els nodes representen entitats i les vores representen relacions, facilitant la consulta i generació d'hipòtesis.
  • Fluxos de Treball (Workflows): Des de l'adquisició de dades (text, dades experimentals, APIs) fins a l'avaluació del rendiment del model (precisió, recall, puntuació F1).
  • Desafiaments: Tot i l'entusiasme, hi ha problemes com la "al·lucinació" en els models de llenguatge grans. També hi ha qüestions de propietat intel·lectual, ja que els algorismes d'IA sovint es consideren idees abstractes i no patentables als EUA.
  • Recursos de Càlcul (Compute): La IA requereix recursos de hardware (GPUs) massius, amb un alt cost financer, i s'està explorant la computació neuromòrfica basada en l'estructura del cervell.

Part II: Oportunitats Emergents

Punts d'Impacte Científic

L'objectiu futur és una medicina ideal: oralment biodisponible, que indueixi remissió de la malaltia o control a llarg termini en una àmplia població, ben tolerada i rendible. Això implica el repte de substituir les bioterapèutiques amb petites molècules o millorar l'administració oral de molècules grans. L'aprenentatge automàtic es preveu que tingui un impacte a totes les etapes de la línia de descoberta de fàrmacs.

Cerca de Dianes (Targets)

• Antecedents Històrics: Des dels "bales màgiques" de Paul Ehrlich, els receptors i els enzims s'han consolidat com a dianes principals. L'enginyeria genètica primerenca, amb la clonació de gens receptors, va obrir el camí per a l'anàlisi del genoma humà complet.
• Descoberta Tradicional de Dianes: Implica estudiar mecanismes biològics i utilitzar recursos de la literatura en línia (com PubMed) per identificar oportunitats. La serendipitat (descobriments accidentals) continua sent un factor, malgrat l'augment de les dades i els models computacionals.
• Genòmica:
  • Seqüències del Genoma Humà: El Projecte Genoma Humà (completat el 2003 i el 2022 amb el 8% restant) ha proporcionat el fonament. La diversitat de genomes és crucial per identificar variants genètiques i dianes de fàrmacs, amb esforços per seqüenciar poblacions subrepresentades.
  • El Genoma Fosc (Dark Genome): El 98% del genoma humà amb funció poc entesa, incloent retrotransposons i ARN no codificants (lncRNAs), que poden ser dianes terapèutiques.
  • Seqüenciació de Segona i Tercera Generació: Inclouen piroseqüenciació, seqüenciació per síntesi (Illumina), i tecnologies d'lectura llarga d'alta precisió com PacBio HiFi i Oxford Nanopore. La gran quantitat de dades (exabytes) generades requereix arquitectures de computació i bioinformàtica sofisticades.
  • Variants de Seqüència: Mutacions (SBS, DBS, Indels, CN, SV, RNA SBS, SNP, Microsatèl·lits) que contribueixen a la variació fenotípica.
  • Cartografia de Gens de Malaltia:
    • Malalties Mendelianes: Causades per un sol gen, amb bases de dades com OMIM que s'han expandit gràcies a la seqüenciació d'exomes.
    • Estudis d'Associació de Genoma Complet (GWAS): Identifiquen variants genètiques comunes i rares associades a fenotips d'interès, com la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC).
    • Locus de Trets Quantitatius (QTL): Regions d'ADN associades amb trets fenotípics variables.
    • Randomització Mendeliana (MR): Utilitza variants genètiques com a variables instrumentals per inferir causalitat entre l'exposició (gens) i el resultat (malaltia), ajudant a prioritzar dianes farmacològiques.
  • Genomes del Càncer: El càncer és una malaltia genètica inestable amb mutacions somàtiques. Els estudis de WGS revelen la diversitat de signatures mutacionals geogràfiques i identifiquen gens driver.
• Genòmica Funcional - Expressió Gènica:
  • Transcriptòmica: Catàleg de tots els tipus de transcripcions d'ADN (mRNA, lncRNAs, miRNAs). La seqüenciació d'ARN de cèl·lula única (scRNA-seq) ha permès examinar la transcripció a un nivell de resolució sense precedents, amb models d'aprenentatge profund com Geneformer que prediuen la regulació gènica.
  • Regulació Transcripcional: Implica el genoma 3D, la cromatina i les modificacions epigenètiques. Tècniques com ATAC-seq i ChIP-seq analitzen l'accessibilitat de la cromatina i la unió de factors de transcripció. S'estan desenvolupant mètodes de cèl·lula única i assajos reporters massivament paral·lels (MPRAs) per a una anàlisi més fina.
  • Splicing Pre-mRNA: El splicing alternatiu genera múltiples isoformes d'ARNm i pot contribuir a malalties, sent una diana biofarmacèutica.
  • Epigenètica: Modificacions (com la metilació de l'ADN i les modificacions de les histones) que regulen l'expressió gènica. Les disfuncions epigenètiques són dianes potencials.
• Edició del Genoma:
  • CRISPR-Cas9: Un potent mètode d'edició gènica derivat de bacteris, que permet la modificació selectiva de seqüències d'ADN. S'estan desenvolupant variants de Cas més petites i l'aprenentatge automàtic ajuda a identificar-les.
  • Edició de l'Epigenoma: Implica modificar epigenèticament l'ADN (metilació/demetilació) utilitzant proteïnes Dead-Cas fusionades.
  • Interferència d'ARN (RNAi): Silencia l'expressió gènica mitjançant la degradació d'ARNm per siRNAs. El sistema DdmDE de Vibrio cholerae és un nou mecanisme de defensa bacteriana amb potencial per a agents antiinfecciosos i eines d'edició gènica.
• Letalitat Sintètica (SL) i Rescat Sintètic (SR):
  • SL: Implica l'alteració combinada de gens individualment viables, sent una estratègia important en oncologia per a dianes inabastables, sovint a través de vies de reparació d'ADN. Els mètodes computacionals (ML i DL) s'utilitzen per identificar parells de gens amb SL.
  • SR: És el concepte invers, on la inactivació d'un gen pot rescatar un defecte en un altre. Té potencial per a malalties genètiques monogèniques.
• Proteòmica: L'anàlisi de proteïnes és fonamental per a la selecció de dianes de fàrmacs.
  • Proteòmica de Cèl·lula Única (scp-MS): Permet identificar mecanismes i dianes que quedarien ocults en poblacions cel·lulars homogènies.
  • Modificacions Post-traduccionals (PTMs): Centenars de modificacions que afecten la funció proteica i que són dianes potencials.
  • Determinació de l'Estructura 3D: La microscòpia crioelectrònica (CryoEM) i els models d'aprenentatge profund com AlphaFold i RoseTTAFold han revolucionat la predicció d'estructures de proteïnes, tot i que encara hi ha preguntes sobre la seva utilitat per al cribratge virtual.
  • Druggabilitat de la Diana Proteica: Classificació de proteïnes en druggable (modificable per petites molècules) i undruggable (manca de butxaques d'unió). S'estan desenvolupant eines virtuals per avaluar-la.
• Metabolòmica i Metabònica: Analitzen els metabolits cel·lulars per identificar biomarcadors i dianes, sent una forma de "empremta dactilar" per classificar respostes a fàrmacs. La metabolòmica espacial de cèl·lula única (scSpaMet) ofereix una gran resolució.
• Biologia Cel·lular:
  • Anàlisi de Tipus i Funcions Cel·lulars: La microscòpia (llum, electrònica, crioelectrònica) i les tècniques d'imatge de masses de citometria (IMC) són clau. L'aprenentatge automàtic s'utilitza per a l'anàlisi d'imatges. L'Atles Cel·lular Humà (HCA) és un projecte global per catalogar totes les cèl·lules humanes i les seves funcions.
  • Homeòstasi Proteica (Proteostasis): El control de la síntesi, translocació i degradació de proteïnes és una àrea d'alt perfil en la recerca biofarmacèutica. S'inclou la Resposta a Proteïnes Desplegades (UPR) en el reticle endoplasmàtic, la relocalització subcel·lular de proteïnes, i la Degradació Proteica Dirigida (TPD) i Estabilització (TPS) mitjançant el sistema ubiquitina-proteasoma (PROTACs i molecular glues).
  • Vies de Mort Cel·lular: Són una font de dianes de fàrmacs per induir (càncer) o protegir cèl·lules (inflamació). Es descriuen múltiples vies (apoptosi, necroptosi, ferroptosi, etc.).

Intervencions (Medicaments)

• Petites Molècules: El seu desenvolupament s'enfronta a desafiaments com la potència, la selectivitat, el metabolisme, la viabilitat sintètica i els problemes de fabricació.
  • Espai Químic: El "chemical space" conté un nombre massiu de compostos potencials. L'"Escape from Flatland" es refereix a la tendència a utilitzar estructures alifàtiques 3D en lloc d'anells aromàtics plans. Els productes naturals ofereixen una gran diversitat química. Les biblioteques codificades per ADN (DELs) permeten cribrar 10^12 molècules. Els models generatius d'aprenentatge automàtic exploren espais químics teòrics.
  • Selecció de Candidats: La viabilitat sintètica és crucial. La química digital i l'automatització amb robots i llenguatges de programació química (XDL) estan millorant la planificació i execució de síntesis. El cribratge físic i virtual s'utilitza per trobar "hits" (compostos amb activitat).
  • "Drugging the Undruggable": L'objectiu és trobar petites molècules que actuen sobre dianes sense butxaques d'unió clares, mitjançant fàrmacs covalents o degradació proteica dirigida (PROTACs, molecular glues).
  • Tipus de Dianes: Es destaquen els Receptors Acoblats a Proteïnes G (GPCRs), que són dianes del 35% dels fàrmacs aprovats per la FDA. També s'estudia l'ARN com a diana per petites molècules (splicing, degradació).
  • Desenvolupament Primerenc: Inclou la millora de la biodisponibilitat oral (p. ex., macròcicles peptídics com MK-0616/enlicitide, que poden inhibir PCSK9 i ser administrats oralment) i l'ús de profàrmacs per millorar l'administració, la permeació i reduir la toxicitat.
• Proteïnes: Els anticossos terapèutics són una modalitat important.
  • Formats d'Anticossos Terapèutics: Inclouen anticossos radiomarcats, conjugats anticòs-degradador (DACs), quimeres que dirigeixen els lisosomes (LYTACs) per degradar proteïnes extracel·lulars o de membrana, anticossos biespecífics (BsAbs) que reconeixen dues dianes, i profàrmacs d'anticossos (Probody Therapeutics) que s'activen al microambient tumoral.
  • Enginyeria de Proteïnes i Pèptids: Implica modificar proteïnes naturals com els anticossos (humanització) i citocines per millorar l'activitat i la PK. S'estan desenvolupant formats més petits com els Nanobodies (anticossos d'una sola cadena d'aproximadament 15 kDa) i Pèptids Bicíclics per millorar la penetració en teixits i la fabricació. L'aprenentatge automàtic s'utilitza per dissenyar proteïnes amb funcions desitjades ("RoseTTAfold").
• Àcids Nucleics: Les medicines genòmiques (teràpia gènica, edició genòmica, oligonucleòtids antisentit, siRNA, aptàmers) són un camp en creixement.
  • Teràpies Gèniques: Se centren en malalties monogèniques rares (com l'hemofília B amb Hemgenix, o la drepanocitosi amb Casgevy, la primera teràpia editada amb CRISPR-Cas aprovada). Els reptes inclouen la immunogenicitat i la capacitat limitada dels vectors virals (AAV). S'estan investigant sistemes de lliurament no viral (p. ex., nanopartícules lipídiques, LNPs) per evitar els problemes dels virus. Els alts costos de les teràpies gèniques són un repte important.
  • Teràpies Basades en ARN: Han guanyat importància amb les vacunes d'ARNm contra la COVID-19. S'estan desenvolupant teràpies d'ARNm per a malalties cròniques. El disseny d'ARNm implica la selecció de codons, el disseny de les regions 5' i 3' UTR per optimitzar la traducció i l'estabilitat.
  • Edició d'ARN: Utilitza enzims ADARs per convertir nucleòtids A en I, que es llegeix com a G, oferint una via potencialment més segura que l'edició d'ADN.
  • Interferència d'ARN (siRNA): Els siRNAs (small interfering RNA) silenciïn l'expressió gènica. Sis fàrmacs siRNA ja estan aprovats, amb millores en l'estabilitat i la dosi gràcies a la química de l'estabilització (ESC). Els oligonucleòtids antisentit (ASOs) també s'uneixen a l'ARNm per inhibir directament la traducció o modificar l'splicing.
  • Aptàmers: Molècules d'ADN o ARN de cadena senzilla que s'uneixen directament a dianes proteiques. Tot i els avantatges, només un ha estat comercialitzat amb èxit com a fàrmac.
  • Administració d'ARN: El desenvolupament de nanopartícules lipídiques (LNPs) ha estat crucial per al lliurament d'ARNm i ARN d'interferència, amb l'objectiu d'orientar-se a òrgans específics.
  • Fabricació: La producció a gran escala d'ARNm-LNPs i fàrmacs basats en oligonucleòtids és un repte, però s'estan desenvolupant mètodes per millorar l'escalabilitat i la sostenibilitat.
• Teràpies Cel·lulars:
  • Cèl·lules Mare: L'èxit del trasplantament de medul·la òssia ha demostrat el benefici de substituir cèl·lules malaltes. Les cèl·lules mare hematopoètiques (HSPCs) modificades genèticament i les cèl·lules mare pluripotents induïdes (hiPSCs) tenen un gran potencial per a la teràpia regenerativa, evitant el rebuig immunitari.
  • Teràpies de Cèl·lules Adoptives: Com les Cèl·lules T CAR (Chimeric Antigen Receptor T-cells), que són cèl·lules T del pacient modificades genèticament per atacar cèl·lules canceroses. També s'estan investigant cèl·lules NK i cèl·lules T gamma-delta (γδ). Els efectes adversos com la síndrome d'alliberament de citocines es monitoren. El cost elevat és un desafiament, però s'estan fent esforços per reduir-lo. El desenvolupament de CAR T-cells in vivo eliminaria la necessitat de processar cèl·lules ex vivo.

Desenvolupament i Implementació

• Desenvolupament Preclínic: L'objectiu és reduir l'alta taxa de fracàs en la traducció de dades d'animals a humans. S'estan implementant cèl·lules mare i organoides (models 3D que reprodueixen la complexitat d'òrgans) i la microfisiologia ("lab-on-a-chip" o "organs-on-chips") per a proves in vitro que puguin substituir els models animals.
• Avaluacions de Seguretat: S'estan millorant amb panells de cribratge de farmacologia secundària més amplis i toxicologia investigativa.
• Aproximacions Computacionals:
  • Modelització Farmacocinètica Basada en la Fisiologia (PBPK): Quantifica els paràmetres PK en humans i animals per suportar l'estimació de dosis i la farmacologia de seguretat.
  • IA i ML: S'utilitzen random forests per associar reaccions adverses a fàrmacs amb la farmacologia in vitro, gràfics de coneixement per visualitzar interaccions entre defectes de naixement, gens i fàrmacs, i xarxes neuronals profundes (DNNs) per a prediccions de toxicologia.
• Desenvolupament Clínic:
  • Disseny d'Assajos Clínics: Els dissenys adaptatius, basats en estadístiques bayesianes, són més flexibles i eficients, reduint la mida de la mostra i accelerant els resultats.
  • Augment de l'Eficiència amb ML: L'aprenentatge automàtic, inclosos els grans models de llenguatge (LLMs) com TrialGPT, pot millorar la selecció de pacients, el disseny d'assajos i el processament de dades, ajudant a superar els problemes de reclutament.
  • Altres Aspectes: Es destaca la importància de la disseminació de resultats dels assajos clínics per evitar duplicacions i la vigilància post-comercialització.
• Administració de Fàrmacs: L'administració oral és la preferida, però els nous sistemes de lliurament (DDS) busquen superar barreres com la baixa adherència del pacient i la necessitat d'administració parenteral. S'estan investigant dispositius ingeribles (com SOMA) i microorganismes modificats per a l'administració oral de bioterapèutics.
• Diagnòstics: El diagnòstic precoç és crucial. S'estan fent avenços en totes les àrees (imatge, endoscòpia, patologia, mesura fisiològica, genòmica), particularment amb l'aplicació de l'aprenentatge automàtic per processar dades. Les biòpsies líquides i els dispositius portàtils (wearable devices) tenen un gran potencial per a la monitorització en temps real i la medicina preventiva.

En resum, el llibre destaca com la descoberta de fàrmacs en el segle XXI és un camp en constant expansió, impulsat per l'avanç de la genòmica, la proteòmica, la biologia cel·lular, les noves modalitats d'intervenció (teràpies gèniques, cel·lulars, ARNm) i la revolució de la intel·ligència artificial i l'aprenentatge automàtic, que busquen superar els alts costos i les taxes de fracàs del desenvolupament de medicaments i obrir noves vies per tractar malalties complexes.

Economia dels medicaments (3)

Manual de farmacoeconomía para profesionales del Sistema Nacional de Salud 

Aquest llibre, titulat "Manual de farmacoeconomía para profesionales del Sistema Nacional de Salud" (agost de 2024), és una obra de referència exhaustiva dissenyada per proporcionar als professionals sanitaris una base conceptual i metodològica sòlida sobre l'avaluació econòmica de medicaments a Espanya,. L'informe arriba en un moment de canvi normatiu marcat pel Reglament Europeu d'Avaluació de Tecnologies Sanitàries i la necessitat d'una gestió eficient dels recursos en el Sistema Nacional de Salut (SNS).

A continuació es detallen els continguts clau dividits en els seus quatre blocs principals:

1. Context i Evolució de l'Avaluació Econòmica a Espanya

L'avaluació econòmica d'intervencions sanitàries (EEIS) té com a objectiu examinar les conseqüències a curt i llarg termini de la incorporació d'una nova tecnologia en comparació amb la millor alternativa existent.

• Situació Europea: El manual destaca a Austràlia (1992) com a pionera i al NICE (Regne Unit) com el referent internacional que ha consolidat l'ús de la ràtio de cost-utilitat incremental per informar les decisions de preu i finançament.
• La Trajectòria Espanyola: Espanya s'ha incorporat a aquest procés amb retard i d'una manera que els autors descriuen com a fragmentada, asistemàtica i insuficient a nivell normatiu,. No obstant això, fets recents com la creació del Comitè Assessor per al Finançament de la Prestació Farmacèutica (CAPF) el 2019 i la publicació de la "Guia d'avaluació econòmica de medicaments" el 2024 marquen una fita en l'estructuració d'aquests processos.

2. Marc Institucional i Processos en el SNS

El llibre detalla el paper dels diferents actors que intervenen des de la microgestió fins a la macrogestió:

• AEMPS: És l'autoritat responsable de l'autorització i control de medicaments basant-se en criteris de qualitat, seguretat i eficàcia.
• Informes de Posicionament Terapèutic (IPT): Creats el 2013 per determinar el valor terapèutic d'un nou fàrmac respecte a les seves alternatives,. El manual analitza l'impacte de l'anul·lació judicial del Pla de Consolidació dels IPT el 2023, que ha retornat les competències d'avaluació clínica a l'AEMPS mentre es tramita un nou Reial Decret.
• CIPM: La Comissió Interministerial de Preus dels Medicaments és l'òrgan col·legiat que fixa els preus industrials màxims i decideix sobre el finançament públic.
• Llindars de Disposició a Pagar: S'aborda la necessitat d'un valor de referència per determinar si una tecnologia és eficient. Els estudis empírics a Espanya estimen que el cost marginal per any de vida ajustat per qualitat (AVAC) guanyat se situa entre els 22.000 € i els 25.000 €,.

3. Guia Metodològica i Tipus d'Anàlisi

Aquesta secció pràctica explica les eines clau per dur a terme anàlisis robustes:

• Ràtio de Cost-Efectivitat Incremental (RCEI): És la mètrica principal que compara el cost addicional per unitat d'efectivitat guanyada en reemplaçar un tractament.
• Anàlisi de Cost-Utilitat (ACU): És l'avaluació prioritària segons el Ministeri de Sanitat, ja que utilitza els AVAC per permetre comparacions entre diferents malalties.
• Anàlisi d'Impacte Pressupostari (AIP): A diferència de l'avaluació econòmica (que busca l'eficiència a llarg termini), l'AIP avalua si el sistema pot permetre's la introducció del fàrmac en el pressupost actual (curt-mitjà termini).
• Tractament de la Incertesa: Es destaca la importància de l'anàlisi de sensibilitat (univariant, multivariant o probabilística) per comprovar la robustesa dels resultats davant la variabilitat dels paràmetres.

4. Fronteres i Reptes de Futur

El manual explora els temes més avantguardistes de la disciplina:

• VALTERMED: Un sistema d'informació corporatiu del SNS per mesurar el valor terapèutic en la pràctica clínica real, especialment per a fàrmacs d'alt cost o incertesa.
• PROMs i PREMs: La integració de mesures de resultats i experiències reportades pels mateixos pacients per captar una visió holística de l'efectivitat i la qualitat de vida.
• Acords d'Accés al Mercat (MEA): Eines com el pagament per resultats o els sostres de despesa, que permeten compartir el risc entre la indústria i el pagador davant la incertesa clínica o financera.
• Teràpies Avançades i Medicaments Orfes: Es discuteixen els reptes de finançar teràpies potencialment curatives (com les CAR-T) però amb preus molt elevats i evidència limitada en el moment de l'aprovació.

L'enigma del preu dels medicaments (3)

Collective international action to increase access to costly drugs: pooled procurement and equity based tiered pricing 

Aquest article de Zoltán Kaló i col·laboradors (2025) analitza estratègies per abordar les inequitats sistèmiques en l'accés a medicaments innovadors i costosos mitjançant la col·laboració internacional. El resum detallat següent desgrana els problemes del sistema actual i les solucions proposades:

1. El fracàs dels sistemes nacionals fragmentats

Actualment, la fixació de preus i el finançament dels medicaments es decideixen de manera gairebé exclusivament nacional, cosa que genera diversos problemes:

• Desequilibri de poder: Els països més petits o amb ingressos més baixos tenen un poder de negociació molt limitat davant les farmacèutiques, que prioritzen els mercats més grans i rics. Això provoca retards en els llançaments o l'exclusió total de tractaments innovadors en aquests països.
• Distorsió dels preus de referència externs: Molts països fixen els seus preus comparant-los amb els d'altres nacions. El problema sorgeix quan països rics (com Àustria o Bèlgica) fan servir com a referència països molt més pobres (com Romania o Bulgària). Per evitar que el preu baix d'un país pobre redueixi els seus ingressos en un mercat ric, les farmacèutiques poden inflar el preu al país pobre o, directament, no llançar-hi el producte.
• Opacitat en els descomptes: Els acords confidencials actuals solen beneficiar els països més rics, que aconsegueixen millors descomptes pel seu volum, mentre que els països petits acaben pagant preus desproporcionadament alts en relació amb la seva riquesa.

2. Primera solució: Contractació Conjunta (Pooled Procurement)

Aquesta estratègia consisteix en el fet que diversos països s'uneixin per negociar i comprar medicaments de forma col·lectiva.

• Beneficis: Consolida la demanda, augmenta el poder de compra i simplifica les negociacions tant per als pagadors com per a la indústria. També facilita la generació d'evidència clínica en el món real per a teràpies avançades en malalties rares.
• Precedents: S'han vist èxits en la compra de vacunes (Fons Rotatori de l'OPS, Gavi) i durant la pandèmia de la COVID-19, on la UE va signar contractes per a 4.600 milions de dosis, aconseguint preus més assequibles i més eficiència.
• Noves iniciatives: L'article esmenta la proposta de la Llei de Medicaments Crítics (Critical Medicines Act) de la Comissió Europea per al 2025 com un pas cap a aquest model.

3. Segona solució: Preus esglaonats basats en l'equitat

Aquest model proposa ajustar el preu d'un fàrmac segons la capacitat econòmica de cada país (com el PIB per càpita o la despesa sanitària).

• Diferència amb el model actual: A diferència de la discriminació de preus que fa la indústria actualment, els algoritmes i criteris d'aquesta política serien decidits pels responsables polítics.
• Solidaritat i compromís: Perquè funcioni, els països amb ingressos alts han d'acceptar pagar preus més elevats que els països amb ingressos baixos.
• Aplicació pràctica: Es proposa provar aquest model amb teràpies curatives d'alt cost, utilitzant les noves avaluacions clíniques conjuntes de la UE per fixar un valor de referència inicial.

4. Requisits per a l'èxit i transparència

Perquè aquestes col·laboracions internacionals siguin sostenibles, els autors identifiquen diversos factors crítics:

• Transparència de dades: Cal compartir informació sobre els preus nets reals, els costos de recerca i desenvolupament (R+D) i les subvencions públiques rebudes. Això ajudaria a definir què és un "preu de mercat just".
• Capacitat tècnica i legal: Els països han de tenir capacitats tècniques alineades i marcs legals compatibles per poder fer front a negociacions conjuntes de gran escala.
• Confiança entre actors: És essencial crear un clima de confiança entre els governs, els pacients i la indústria per dissenyar solucions on tothom guanyi (win-win).

En resum, l'article defensa que la col·laboració internacional pot transformar el mercat farmacèutic d'un sistema competitiu i opac a un de coordinat i solidari, garantint que la innovació mèdica arribi a tots els pacients independentment de la riquesa del seu país.

Segons l'article, no existeix una fórmula única i tancada per calcular un "preu de mercat just", sinó que la seva determinació requereix un canvi cap a la transparència i l'ús de diversos criteris multidimensionals que actualment es consideren "caixes negres".

Els elements clau per definir i calcular aquest preu són:

• Valor clínic i econòmic: El preu s'ha de basar en el valor relatiu del fàrmac, idealment determinat mitjançant avaluacions clíniques conjuntes (com les del Reglament d'HTA de la UE) que jutgin l'eficàcia del tractament en comparació amb les alternatives existents.
• Capacitat econòmica (Equitat): Un preu just ha de ser proporcionat a la capacitat financera de cada país. Això implica utilitzar indicadors com el PIB per càpita o la despesa sanitària total per ajustar els nivells de preus (preus esglaonats), assegurant que els països amb ingressos més baixos paguin menys pel mateix producte.
• Transparència en els costos de Recerca i Desenvolupament (R+D): L'article subratlla que per avaluar si un preu és adequat, cal conèixer els costos de R+D. Això permet determinar si el preu permet el recuperament dels costos i una generació de beneficis raonable, tenint en compte especialment les subvencions públiques i els incentius rebuts per la indústria.
• Dades reals de mercat: El càlcul hauria de considerar informació fins ara confidencial, com els preus nets reals (després de descomptes), els volums de vendes, els costos de màrqueting i les unitats venudes.
• Sostenibilitat i assequibilitat: Un preu de referència just ha de ser assequible i sostenible per als sistemes de salut, fins i tot per als països d'ingressos alts que participen en negociacions col·lectives.

L'article suggereix que un preu de mercat just s'ha de moure des de la negociació secreta basada en el "que el mercat pugui aguantar" cap a un model basat en l'evidència del valor, la transparència dels costos i la solidaritat econòmica entre països.

Segons les fonts, la diferència fonamental entre els preus esglaonats basats en l'equitat (equity-based tiered pricing) i la discriminació de preus (també anomenada preus diferencials) recau en qui pren la decisió i quins criteris s'utilitzen per fixar el cost.

Aquí en tens les diferències clau:

• Qui pren la decisió:
  • En la discriminació de preus, són els fabricants farmacèutics (la indústria) qui ajusten els preus segons la seva estratègia comercial.
  • En els preus esglaonats, els mecanismes i algorismes de la política són decidits pels responsables polítics (policy makers).
• El criteri de fixació del preu:
  • La discriminació de preus es basa en "el que cada mercat pot suportar". Això sovint depèn del poder de negociació; per exemple, els països més rics i amb mercats més grans solen aconseguir millors descomptes confidencials, mentre que els mercats petits acaben pagant preus desproporcionadament alts en relació amb el seu nivell d'ingressos.
  • Els preus esglaonats es basen en el principi d'equitat, on el preu és proporcional a la capacitat econòmica del país (com el PIB per càpita o la despesa sanitària). L'objectiu és que els països amb ingressos baixos paguin menys pel mateix fàrmac de manera sistemàtica.
• Resultats i transparència:
  • La discriminació de preus sovint implica acords confidencials que dificulten saber si el preu és just. A la pràctica, s'ha observat que països amb menys ingressos acaben pagant més que els països rics per certs tractaments quan s'ajusta pel poder adquisitiu.
  • Els preus esglaonats requereixen una major transparència de preus per poder establir els nivells relatius entre països de manera justa i per generar la confiança necessària entre els estats participants.

En resum, mentre que la discriminació de preus és una pràctica comercial per maximitzar el benefici o l'accés sota criteris de la indústria, els preus esglaonats són una estratègia col·laborativa i política dissenyada per garantir que els preus s'alineïn amb la realitat financera de cada nació.

Els fonaments del leviatan farmacèutic

 El passat 12 de març sense que gaire gent se n'adonés va passar un fet singular. En un consell de ministres es va aprovar la creació d'una empresa farmacèutica "pública", Terafront Farmatech. Dic "pública" perquè qui acorda el seu naixement és el govern. Ho va fer per la porta del darrera, sense fer soroll. La fórmula és: el CDTI té una empresa anomenada Innvierte Economía Sostenible SICC S.M.E, i aquesta empresa ha de fer una pacte negociat per a constituir una societat amb participació privada dedicada a teràpies avançades. Per descomptat, aprofitant que es pot amanir amb fons europeus i PERTE i el que calgui. El capital serà de 74 milions € i decideixen el la participació privada serà per part de dues empreses decidides digitalment ( a dit, fórmula democràtica i transparent): ROVI i Insud  Pharma. I curiosament, aquestes dues empreses tindran el 51% del capital, serà doncs empresa privada (!). I ja hem tancat el cercle. Aquests són els fonaments del leviatan farmacèutic. 

El leviatan (en hebreu: לִוְיָתָן, Livyatan, Liwyāṯān, "cargolat") és un monstre marí bíblic al qual es fa referència a l'Antic Testament, es fa servir sovint per designar forces incontrolables o criatures de grans proporcions. L'empresa "pública" ja s'ha dissenyat privada, incontrolable, i el sector públic no té els drets de decisió. Ara bé, les dues empreses privades tenen accés a fons europeus  i PERTE sense necessitat d'aplicar a un concurs, en la mesura que el CDTI els aportarà. Accés a recursos financers fàcils i barats, baratíssims. Magnífic. Endavant les atxes.

Això té un nom i se'n diu capitalisme clientelar, "crony capitalism", "capitalismo de amiguetes" executat des del socialisme. Això ha passat davant els ulls de tothom sense que ningú en digués absolutament res.

Ara no és moment de debatre si cal o no una empresa farmacèutica pública o si aquestes empreses estan qualificades per a teràpies cel·lulars. Senzillament és moment de dir prou i fer marxa enrera a aquest tipus d'enginyeria clientelar opaca. Tant sols afegiré una dada addicional, totes dues empreses són de MADRID, "com no podia ser d'una altra manera".

Antoni Rosal al KBR

Talment podrien il·lustrar perfectament la teranyina del capitalisme clientelar

Un disbarat rere l'altre (40)

 Esmenes al projecte de llei sobre drets a les persones amb discapacitat

Els grups parlamentaris del PSOE i SUMAR han presentat una esmena per convertir en secret permanent el preu real dels medicaments finançats per la sanitat pública. Aquesta maniobra s'està realitzant de manera indirecta, inserint la reforma en la Llei General de drets de les persones amb discapacitat, una norma que no té relació directa amb la política farmacèutica.

Els punts clau d'aquesta situació són els següents:

• Neutralització del Tribunal Suprem: L'esmena s'ha presentat just quan el Tribunal Suprem ha d'emetre sentència sobre si aquests preus han de ser públics, arran dels recursos presentats per l'organització Civio. La justificació de l'esmena admet explícitament que busca evitar una "interpretació judicial restrictiva" que obligui a divulgar els preus.
• Abast del secret: Actualment, la llei protegeix les dades tècniques i financeres de les empreses durant la negociació. La nova esmena proposa que els acords de finançament i els preus d'adjudicació siguin confidencials per llei. Això inclou una "clàusula escombra" que faria secreta qualsevol informació derivada d'aquests acords.
• Excepció en la contractació pública: Aquesta mesura crearia una excepció sense precedents a Espanya, ja que en cap altre àmbit de la contractació pública es permet blindar per llei el preu d'un subministrament. Fins i tot si un futur govern o òrgan de control volgués fer públic el cost d'un tractament, la llei l'hi impediria.
• Interessos de la indústria farmacèutica: El text de l'esmena coincideix amb els arguments defensats per laboratoris com Novartis en processos judicials. Tot i que el govern invoca la "capacitat negociadora de l'Estat", organitzacions com l'OMS sostenen que la transparència de preus en realitat reforça la posició dels estats davant les empreses.
• Manca de debat sectorial: En tramitar-se a través d'una llei sobre discapacitat, la reforma s'està discutint a la Comissió de Drets Socials i Consum, evitant la Comissió de Sanitat, que és on correspondria debatre la política farmacèutica.

L'organització Civio ha alertat els diputats d'ambdues comissions i ha demanat el rebuig de l'esmena 259, argumentant que la ciutadania té dret a saber quant paga l'administració pels fàrmacs.

I el Secretari d'Estat (dels comunitaristes) ha sortit tot d'una a defensar l'opacitat dels preus en el seu blog. Javier Padilla analitza la complexa relació entre la transparència de preus dels medicaments i el garantisme de l'accés als tractaments innovadors, en el context de les esmenes presentades per PSOE-SUMAR a la llei de discapacitat.

1. El context de les esmenes

Les esmenes presentades busquen protegir legalment la confidencialitat del preu net dels medicaments innovadors venuts a Espanya. Alhora, s'intenta avançar en la transparència obligant les farmacèutiques a facilitar dades sobre la procedència de la finançament per al desenvolupament d'aquests fàrmacs.

2. L'amenaça del "trumpisme" i la clàusula MFN

El motiu principal d'aquest blindatge és la "Clàusula de la Nació Més Afavorida" (MFN) impulsada per Donald Trump als EUA. Aquesta clàusula estableix que els EUA pagaran pels medicaments la quantitat més baixa que pagui qualsevol país del G7, Suïssa o Dinamarca.

• Efecte cascada: Tot i que Espanya no és al G7, els seus preus s'utilitzen com a referència directa o indirecta per a aquests països.
• Risc de comercialització: Si els preus baixos d'Espanya es fessin públics, les farmacèutiques podrien retrasar o evitar la venda de nous medicaments al país per no perjudicar els seus beneficis als EUA.

3. El conflicte de valors: Transparència vs. Accés

L'autor planteja que existeix un conflicte real entre dos valors positius: la transparència total i la disponibilitat immediata dels fàrmacs.

• Prioritat del Ministeri: Davant la falta d'evidència clara sobre si la transparència perjudica l'accés, el Ministeri de Sanitat opta per prioritzar l'accés dels pacients per evitar que medicaments vitals (com els de la "pell de papallona" o noves teràpies oncològiques) arribin amb mesos de retard.
• No és proteccionisme corporatiu: L'objectiu no és protegir els marges de les empreses, sinó preservar la posició negociadora d'Espanya per garantir tractaments que realment aporten innovacions terapèutiques.

4. Vies alternatives de transparència

Padilla defensa que Espanya està avançant en transparència d'altres maneres que no comprometen l'accés:

• Publicació de dades sobre temps de finançament de medicaments innovadors.
• Informes sistemàtics sobre els processos i acords de finançament.
• Noves obligacions d'informació a través del futur Reial Decret d'Avaluació de Tecnologies Sanitàries.

En conclusió, l'escrit del Secretari d'Estat sosté que, en el món real, cal prendre decisions difícils i que protegir el preu net és una estratègia per assegurar que Espanya no esdevingui un país de segona línia en la incorporació de teràpies avançades i biològiques.

Tot això és una historieta a la vora del foc. Qui s'ho vulgui creure, endavant les atxes. Jo només afegiré que sabem de les xarxes informals entre governs a quin preu es paguen els medicaments. L'opacitat és per al públic i perquè així la manca de transparència dona major arbitrarietat al governant i li facilita la política clientelar.

Fa vergonya i és inadmissible el funambulisme parlamentari d'utilitzar lleis que no corresponen per aturar d'aquesta forma el poder judicial. Això si que hauria d'estar prohibit per llei.

PS. Vaig començar a parlar de preus confidencials dels medicaments el 2012!. Aquí trobareu la sèrie.

Hockney

Pharma, big pharma (62)

 Peak Pharma: Toward a New Political Economy of Health

El llibre "Peak Pharma: Toward a New Political Economy of Health" (2025), escrit per Susi Geiger i Théo Bourgeron, analitza l'evolució, la crisi actual i el possible futur de la indústria farmacèutica mundial. Els autors argumenten que s'està arribant a un "pic" (peak), un punt on les contradiccions entre l'acumulació financera i la salut pública es tornen insostenibles.

A continuació se presenta un resum detallat capítol per capítol:

Introducció i Conceptes Fonamentals

• Capítol 1: Què és Peak Pharma? El llibre parteix de l'observació de l'augment exponencial del preu dels medicaments (com Zolgensma o Hemgenix, que costen milions de dòlars). Els autors defineixen el pic farmacèutic no només com el màxim de beneficis, sinó com el moment en què el sistema perd el suport social i institucional necessari per mantenir la seva narrativa d'innovació. Estem en un interregne on el model actual s'exhaureix però el nou encara no ha emergit.

PART I: El Règim de Valor Neoliberal (Anys 80 i 90)

• Capítol 2: La farmacèutica es torna neoliberal Explica el gir dels anys 80, on legislacions com la Llei Bayh-Dole als EUA van permetre la privatització de la recerca finançada amb fons públics. Es van establir cinc característiques definitòries del règim: la multinacionalització, l'externalització (de fabricació i assajos), l'assetització de la propietat intel·lectual (tractar patents com actius financers), la dispersió de preus i una profunda financierització.

• Capítol 3: La crisi del VIH/SIDA Aquesta crisi va ser la primera gran prova del règim. Va néixer l'activisme epistemològic, on els pacients es van convertir en experts per influir en el disseny dels assajos clínics i accelerar l'aprovació de fàrmacs. Tot i que es va crear la figura del "pacient empoderat", la indústria va resistir-se a retallades de preus significatives per a medicaments com l'AZT.

• Capítol 4: TRIPS contra els activistes L'acord TRIPS (1994) de l'OMC va globalitzar les regles de patents estrictes, perjudicant els països d'ingressos baixos. El litigi de les farmacèutiques contra Nelson Mandela a Sud-àfrica (1998) va galvanitzar el moviment transnacional per l'accés als medicaments. La Declaració de Doha (2001) va aclarir les flexibilitats per a emergències de salut pública, però molts països van seguir patint pressions comercials.

PART II: Comprar temps per al règim (Anys 2000)

• Capítol 5: Capitalistes solidaris o depredadors despietats? La indústria va adoptar la Responsabilitat Social Corporativa (RSC) com una forma de "comprar temps" i evitar regulacions més dures. Mentre firmes com Eli Lilly feien programes contra la tuberculosi, escàndols com el de Purdue Pharma i la crisi dels opioides demostraven una "captura farmacèutica" del sistema regulatoris i mèdic.

• Capítol 6: Reparació del mercat i la gentrificació de l'activisme Apareix el filantrocapitalisme (liderat per la Fundació Gates) i les associacions público-privades (APP). Es creen mecanismes de "reparació" des de dins del mercat, com el Medicines Patent Pool (MPP) i l'Índex d'Accés als Medicaments, que tot i aconseguir victòries parcials, no qüestionen les bases del sistema de patents.

PART III: Acceleració cap al Pic (Anys 2010)

• Capítol 7: Fortificar la coalició mitjançant la "doble captura" La indústria es desplaça cap a la medicina personalitzada i de precisió, que depèn de les dades dels pacients. Els autors descriuen una doble captura: les empreses capturen els pacients (per obtenir dades i suport polític), i aquests ajuden a capturar els reguladors per finançar medicaments de preus astronòmics sota la retòrica del "preu basat en el valor".

• Capítol 8: El retorn del Jedi? Els reguladors comencen a reaccionar davant l'espiral de preus. Es detalla la investigació del Senat dels EUA sobre el Sovaldi (medicament per l'Hepatitis C de 1.000 dòlars per pastilla) i les multes de la UE per pràctiques anticompetitives. Neix l'activisme estatal (especialment en països perifèrics com Itàlia o Noruega) i el moviment per la transparència de costos de R+D.

PART IV: El règim en una cruïlla (2020 - Actualitat)

• Capítol 9: La crisi de la COVID-19 La pandèmia va portar beneficis rècord a empreses com Pfizer i Moderna, però també va exposar les desigualtats del sistema. La lluita per l'alliberament de les patents (TRIPS waiver) va fracassar en gran part per l'oposició de la UE i la indústria. Van emergir nous actors com la Xina i l'Índia amb la "diplomàcia de les vacunes".

• Capítol 10: En la cruïlla de les crisis La indústria no torna a la "normalitat". S'enfronta a tres crisis simultànies: una epistemològica (medecines amb guanys de salut marginals a preus altíssims), una de confiança (epidèmia de retraccions científiques i escàndols com Theranos) i una d'acumulació (el "penya-segat de patents" i la dificultat de patentar teràpies gèniques).

PART V: Què ve després del Pic?

• Capítol 11: Una distopia sanitària: El sorgiment del farmafeudalisme Dibuixa un escenari futur on les corporacions funcionen com senyors feudals, extraient rendes a través del control monopolístic de dades i tecnologia més que per innovació real. En aquest escenari, l'accés a la salut es converteix en un privilegi extremadament racionat.

• Capítol 12: Una utopia sanitària: Una nova economia política de la salut Proposa un "comú farmacèutic" (pharma commons) basat en set valors: accés universal, solidaritat, ciència oberta, participació democràtica, transparència, sostenibilitat i cura. S'advoca per desvincular (delinkage) el cost de la recerca del preu final del producte mitjançant premis a la innovació i finançament públic directe.

• Capítol 13: Cap a una nova economia política de la salut: Full de ruta Tanca amb recomanacions pràctiques per a polítics i activistes: lluitar contra l'abús de mercat, relocalitzar la producció, potenciar el repuntament de fàrmacs antics per a noves malalties i utilitzar la formulació magistral als hospitals per reduir costos de teràpies avançades. El llibre conclou amb una crida a la mobilització col·lectiva per canviar el contracte social de la salut.

La despesa farmacèutica creix

La despesa farmacèutica pública en receptes va ser de 1.787 milions €, un 3,7% més. El nombre de receptes va augmentar un 3,5%, i el preu un 0,2%. La despesa farmacèutica dels hospitals va arribar als 1.894 milions € un 5,95% més que l'any anterior. Vam gastar 3.681 milions €, uns 462€ per habitant. Penseu que només en el joc online hi dediquem 3.000 milions€ 376 € per habitant. Aquest és el patró, la despesa hospitalària creix més i ja és superior en cost total a totes les receptes dispensades a les farmàcies.

Molta gent no n'és coneixedora d'aquesta realitat. Es pensa que la despesa farmacèutica és la de les farmàcies, i és cert que hi ha despesa hospitalària però no és tant rellevant. Tot plegat s'ha produït en la mesura que hi ha teràpies avançades que requereixen l'administració a l'hospital, i també en altres casos perquè s'ha preferit aquest canal per l'accés al medicament perquè no té els cost de distribució tant alt.

Si voleu més informació, vaig referir-m'hi fa temps aquí.

PS. Les dades de farmàcia hospitalària cal consultar-les a la part forana, no les trobareu pas per aquí.

Llums i ombres de la medicina genòmica a data d'avui

 Genomic medicines: the coming waves?

Miro Nature i m'explica l'estat actual de la medicina genòmica, en els seus tres apartats teràpia genètica, oligonucleotids regulatoris i edició genòmica. I diu: 

The approval of the pioneering gene therapy alipogene tiparvovec (Glybera) a decade ago fuelled expectations of a subsequent wave of other virally delivered gene therapies. However, these expectations have not yet been realized, and with ~30 setbacks for genomic medicine candidates in the past 3 years (Supplementary Table 1), of which more than 50% were due to safety concerns, the valuation of public genomic medicine companies has fallen significantly.

I aquest és el panorama:

 There are ~1,100 active clinical trials of genomic medicines (Fig. 1a). However, only ~20 genomic medicine products have been approved so far (Supplementary Table 2). Together, these treatments currently target <0.1% of the global population with genetic disorders.

Among the three main genomic medicine platforms we analysed, the pipeline for gene therapies is the largest (532 programmes), but regulatory oligonucleotides are the basis for the greatest number of marketed products (11 products marketed for 13 indications) (Fig. 1a, Supplementary Table 2). With regard to disease focus, 53% of programmes overall are for rare diseases; laterstage programmes are also more focused on rare diseases, including more than 80% of marketed products (Fig. 1b). With regard to delivery platforms, the dominant disclosed technologies are adeno-associated virus (AAV) vectors for gene therapies (72% of programmes) and genome editing (30% of programmes), and N-acetylgalactosamine (GalNAc) conjugation for siRNA (Fig. 1c).

I us preguntareu, perquè tant d'èmfasi en els oligonucleotids?  Doncs perquè són patentables més fàcilment. I aquí comença una història difícil d'assumir. Determinades indicacions i malalties poden ser objecte de menyspreu investigador en teràpies avançades fruit de que la impossibilitat de patentar-ho. Ens ho hem de fer mirar, quan més aviat millor.

Aquestes són les dades clau de capitalització del mercat, i mostren la caiguda recent en la capitalització global de les 114 empreses, les que han caigut menys són les de teràpia cel·lular.

I això és el que hi ha aprovat per ara, mireu la darrera columna, hi trobareu els preus...

I sobre preus diu: 

the current price of genomic medicines ranges from US$6,500 to $750,000 annually for

regulatory oligonucleotides, and $850,000 (for Luxturna) to $3,500,000 (for Hemgenix)

for gene therapy with a theoretical one-time dose (Supplementary Table 2). To make gene

therapy affordable to patients with rare disorders, and sufficiently competitively priced

for non-rare diseases to support substantial market penetration, novel reimbursement

strategies are probably needed.

Esdevé fonamental fer una reflexió sobre el moment actual i el que tenim al davant. És massa rellevant com per deixar-ho per un altra dia. Convé copsar quin és l'impacte que tindrà a la salut poblacional i als sistemes de salut.

 

Pharma, big pharma (46)

 Salute a tutti i costi: La sostenibilità della ricerca farmaceutica tra ambiente, economia e società

El llibre "Salute a tutti i costi: La sostenibilità della ricerca farmaceutica tra ambiente, economia e società" de Nicole Ticchi explora la complexa relació entre la recerca farmacèutica i la sostenibilitat, analitzant els seus impactes ambientals, econòmics i socials. L'autora subratlla que el cost de trobar una cura va molt més enllà dels diners i el temps, incloent-hi repercussions significatives en el planeta i la societat.

Introducció

L'autora comença el llibre en un laboratori, reflexionant sobre les preguntes que sorgeixen en la recerca farmacèutica, com ara "quant de temps es triga a trobar una cura?". Aquesta pregunta, tot i ser simple, revela la complexitat del concepte de sostenibilitat, que no només abasta l'economia, sinó també l'impacte ambiental i social. La recerca i producció de nous tractaments consumeixen grans quantitats de recursos i generen residus que afecten l'aire, l'aigua i el sòl, influint directament en la salut que pretenen millorar.

El 1946, l'Organització Mundial de la Salut (OMS) va ser fundada amb l'objectiu de garantir el més alt nivell de salut possible per a totes les persones. Des d'aleshores, la definició de salut s'ha expandit per incloure l'estil de vida, les percepcions culturals i l'edat. El llibre destaca com la recerca sanitària, tot i ser crucial per curar malalties i millorar la vida de les persones, també planteja dilemes ètics i socials, com ara decidir quines malalties curar primer i amb quins recursos. La concepció de malaltia ha variat culturalment al llarg dels segles, i termes com disease (malfuncionament fisiològic), illness (malestar percebut) i sickness (reconeixement social de la malaltia) il·lustren aquesta complexitat.

Un aspecte central és la qualitat de vida, que va més enllà de la supervivència i inclou la satisfacció física, social i psicològica d'un individu. Mesurar la qualitat de vida és avui un "endpoint" de recerca crucial, especialment en tractaments agressius, on la paraula del pacient és fonamental.

Capítol 1: Les Fases de la Recerca

La recerca farmacèutica moderna es descriu com un "embut molt selectiu", on només una petita part dels compostos inicials es converteixen en fàrmacs aprovats. Aquest procés és extremadament complex, car i llarg, podent durar anys o fins i tot dècades.

Les fases principals inclouen:

• Disseny de la molècula (Descobriment): Comença amb la identificació d'un objectiu biològic i un compost ("hit") que pugui interactuar-hi. Gràcies a l'avanç tecnològic (genòmica, proteòmica, bioinformàtica, IA, computació d'alt rendiment), el procés ha esdevingut més eficient, utilitzant simulacions per predir interaccions molècula-objectiu (model clau-pany). S'optimitzen les propietats farmacocinètiques (ADME: absorció, distribució, metabolisme, eliminació) i la "semblança a un fàrmac" (druglikeness), com la solubilitat i el pes molecular. Aquestes tècniques computacionals redueixen significativament el temps, els costos, les matèries primeres i els residus.
• Síntesi de la molècula: Implica múltiples passos per produir la substància, amb baixos rendiments (sovint menys del 30%) i generació constant de residus, principalment dissolvents orgànics i impureses. L'optimització de les reaccions en la "química verda" busca maximitzar el rendiment, minimitzar les impureses i utilitzar dissolvents més ecològics i condicions menys energívores.
• Desenvolupament preclínic: Els candidats a fàrmacs se sotmeten a avaluacions in vitro (cultius cel·lulars) i in vivo (animals) per confirmar la farmacocinètica i farmacodinàmica, la seguretat i els efectes secundaris. Els models computacionals redueixen els assajos en animals, però la complexitat de la diversitat genètica humana limita la seva substitució completa. Aquesta fase és coneguda com la "Vall de la Mort", ja que el 80-90% dels projectes fracassen abans de les proves en humans, amb costos significatius. També té un impacte ambiental considerable a causa dels materials, l'esterilitat i els plàstics d'un sol ús.
• Producció del fàrmac: Es desenvolupa la formulació farmacèutica (comprimits, càpsules, etc.) en paral·lel a les primeres fases, per tal de satisfer els requisits reguladors de qualitat, estabilitat i reproductibilitat. Aquest procés comporta un ús massiu de recursos i controls de qualitat exhaustius.
• Desenvolupament clínic: És la fase més regulada i costosa, on es respon a les preguntes "funciona?" i "fa mal?". Es busca la teràpia, el fàrmac, el moment i la dosi "adequats" (les "4R"). Es divideix en quatre fases:
  • Fase I: 20-30 voluntaris sans; es valora la seguretat, tolerabilitat i farmacocinètica per determinar el perfil de toxicitat i el rang de dosificació.
  • Fase II: 20-300 pacients amb la malaltia; s'investiga l'activitat terapèutica, s'afinen les indicacions i es realitza una avaluació farmacoeconòmica. S'utilitzen estudis "cec simple" o "doble cec" per evitar biaixos.
  • Fase III: 500-5.000 pacients; es determina l'eficàcia comparada amb placebos o tractaments existents, es monitoritzen els efectes secundaris i es recull informació per a l'ús segur a gran escala.
  • Fase IV (Farmacovigilància): Surveilància post-comercialització per detectar efectes adversos rars i recollir dades a llarg termini. La pandèmia de COVID-19 va accelerar la recollida d'informació sobre els vaccins, demostrant la importància d'aquesta fase.

La farmacoeconomia avalua el valor d'un fàrmac en comparació amb altres, considerant costos, eficàcia i millora de la qualitat de vida, també en el context geopolític i els països en desenvolupament. Estratègies com les associacions industrials (AMR Industry Alliance) i el reposicionament de fàrmacs (drug repurposing) busquen reduir costos, riscos i temps de desenvolupament. La reutilització de fàrmacs ja aprovats o provats redueix el risc de fracàs, ja que ja han superat la "Vall de la Mort".

El llibre també destaca el paper creixent de les grans dades (big data) per millorar la comprensió de les malalties i el desenvolupament de teràpies, però assenyala la necessitat de superar barreres tecnològiques i culturals per a la seva integració i anàlisi eficient. Es diferencia la recerca bàsica (l'anomenada "punta de l'iceberg", fonamental però menys finançada) de la recerca aplicada, que és la que majoritàriament tira del carro dels fons privats.

Capítol 2: Per un puny de cítrics

Aquest capítol explora l'evolució dels assajos clínics i els conceptes d'eficàcia i seguretat. Es remunta a experiments rudimentaris com el del rei Nabucodonosor II i el famós assaig de James Lind amb cítrics per combatre l'escorbut a bord del HMS Salisbury el 1747. Lind va dubtar a recomanar el seu ús generalitzat a causa dels costos elevats dels cítrics, il·lustrant que el rigor científic té un cost.

L'eficàcia i la seguretat són conceptes relatius i probabilístics, no absoluts. Es distingeixen:

• Efficacy: L'eficàcia en condicions ideals o experimentals.
• Effectiveness: L'eficàcia mesurada en la pràctica real, que pot ser inferior a l'efficacy a causa de factors com interaccions farmacològiques o ús incorrecte.

El benefici d'un tractament s'ha expandit des de la simple reducció de la mortalitat i morbiditat fins a incloure la qualitat de vida i factors psicosocials, crucials avui dia per a l'acceptació de tractaments com les vacunes. No hi ha una definició universal d'eficàcia, ja que depèn del context, el problema mèdic, la població i les condicions d'ús.

La seguretat es defineix com la mesura de la probabilitat i la gravetat del dany per a la salut humana. L'acceptabilitat del risc és clau, i la percepció del pacient, influenciada per la història i els prejudicis, pot variar molt. La relació benefici-risc (o benefici-dany) és un balanç complex influenciat per factors mèdics, socials, ètics i constitucionals, i la cultura juga un paper important en la seva avaluació.

S'ha accentuat la preocupació per la seguretat ambiental dels fàrmacs. Des dels anys 70, s'ha detectat la presència de productes farmacèutics en l'ambient aquàtic, i la femininització de peixos mascles per substàncies com la metformina o l'etinilestradiol n'és un exemple preocupant. Les agències reguladores ara avaluen la persistència, bioacumulació i toxicitat ambiental. Les aigües residuals hospitalàries són una font important de contaminació, contenint un "còctel transparent" de fàrmacs, metalls pesants i microorganismes. La ecofarmacovigilància és una ciència emergent que detecta i prevé els efectes negatius dels fàrmacs en el medi ambient.

Finalment, el capítol emfatitza la importància de la qualitat en la recerca, destacant escàndols de mala conducta científica (com els laboratoris Industrial Bio-Test o GD Searle & Company) que van conduir a l'establiment de normes com les Bones Pràctiques de Laboratori (BPL o GLP) per part de l'OCDE, les Bones Pràctiques de Fabricació (BPF o GMP) i les Bones Pràctiques Clíniques (BPC o GCP). L'aplicació d'aquestes normes és costosa, tant econòmicament com en recursos humans i de temps, i abasta des de la infraestructura del laboratori fins a la gestió de dades i residus.

Capítol 3: Primer, no fer mal

Aquest capítol se centra en l'impacte ambiental del sector sanitari i la recerca farmacèutica. L'Organització Mundial de la Salut ha declarat que, si el sector sanitari global fos un estat, seria el cinquè major emissor de gasos d'efecte hivernacle del planeta. L'autora descriu la seva pròpia experiència en laboratoris, on l'ús massiu de dissolvents orgànics i plàstics d'un sol ús genera un flux constant de residus, la gestió dels quals rara vegada es pensa més enllà dels costos econòmics.

Els laboratoris, segons la seva especialitat (química orgànica, analítica, biologia), generen tipus de residus i consums d'energia molt diferents. Els laboratoris de química orgànica utilitzen grans quantitats de dissolvents i generen residus perillosos classificats per tipus. Els laboratoris de biologia, per la seva part, depenen de la esterilitat i, per tant, generen una quantitat ingent de plàstic d'un sol ús (pipetes, plaques, flascons). Un estudi va estimar que només el departament de Biociències de la Universitat d'Exeter va utilitzar prou plàstic en un any per fabricar 5,7 milions d'ampolles de dos litres, i l'estimació global per a instituts de recerca el 2014 va ser de 5,5 milions de tones.

El consum energètic és un altre gran problema. Els superordinadors necessaris per al disseny virtual de fàrmacs consumeixen molta electricitat. Els equips de refrigeració, com els congeladors a -80°C habituals en laboratoris biològics, consumeixen 8,5 kWh/dia, una xifra molt superior a un frigorífic domèstic.

La gestió de residus és un factor clau per a l'Agenda 2030 de l'ONU. Els residus de laboratori i hospitalaris són majoritàriament especials i sovint perillosos. La incineració és una pràctica comuna, però pot alliberar contaminants com dioxines i furans si no es fa en instal·lacions modernes amb sistemes de depuració de gasos. En països d'ingressos baixos, la gestió inadequada dels residus hospitalaris i d'injeccions comporta greus riscos de lesions i infeccions (VIH, hepatitis).

Les aigües residuals hospitalàries són particularment problemàtiques, amb una alta concentració de fàrmacs, metalls pesants i microorganismes, que sovint es barregen amb les aigües residuals urbanes sense tractament adequat, contribuint a la resistència antimicrobiana i la contaminació de la cadena alimentària. Tot i que els tractaments d'aigües residuals poden eliminar una part dels fàrmacs, cap sistema és 100% eficaç.

Un dels impactes més greus prové de la producció industrial farmacèutica, especialment en països com l'Índia, on s'han registrat descàrregues d'aigües residuals amb concentracions de fàrmacs (com la ciprofloxacina) un milió de vegades superiors a les de les aigües residuals municipals.

Per mesurar aquest impacte, s'utilitzen eines com la petjada de carboni (carbon footprint), que quantifica les emissions de gasos d'efecte hivernacle. Es va estimar que el 2015, les emissions del sector farmacèutic eren un 55% superiors a les del sector automobilístic, amb contribucions significatives del transport i el manteniment de la cadena de fred per a productes biotecnològics. Una anàlisi global va mostrar que la major part de les emissions sanitàries prové del transport de pacients i la calefacció/refrigeració d'edificis.

L'avaluació del cicle de vida (LCA) és una eina més holística que considera totes les fases d'un producte, des de les matèries primeres fins al reciclatge o eliminació, per identificar els "hotspots" d'impacte ambiental. Es va trobar que els productes químics farmacèutics tenen una demanda energètica acumulada (CED) 20 vegades superior i un potencial d'escalfament global (GWP) 25 vegades superior als productes químics bàsics, sent l'ús de dissolvents responsable del 75% del consum energètic.

Capítol 4: Com pots parlar d'ambient i no de societat?

Aquest capítol subratlla la interconnexió entre les dimensions ambiental, econòmica i social de la sostenibilitat. La innovació farmacèutica ha millorat substancialment la salut i la qualitat de vida, augmentant l'esperança de vida i reduint la mortalitat de malalties com la sida i diversos tipus de càncer. Tot i els costos inicials elevats, els nous fàrmacs poden generar estalvis significatius a llarg termini en el sistema sanitari i la societat, per exemple, reduint hospitalitzacions i augmentant la productivitat laboral. L'adhesió del pacient als tractaments també té un impacte econòmic considerable.

El sector farmacèutic és un motor econòmic global, aportant més de 500 mil milions de dòlars al PIB mundial el 2017 i ocupant 5,5 milions de persones. No obstant això, existeix una "bretxa 10/90" en la recerca: només el 10% del pressupost global de recerca biomèdica es destina a malalties que afecten el 90% de la població mundial, principalment en països en desenvolupament. Les prioritats de recerca sovint estan esbiaixades cap a les malalties cròniques dels països d'ingressos alts i cap a la demanda del mercat, en detriment de les necessitats de salut global. La falta d'inversió en recerca i infraestructures en països en desenvolupament perpetua aquesta desigualtat.

La producció de matèries primeres i principis actius es concentra en països com la Xina i l'Índia, a causa dels baixos costos laborals i les regulacions ambientals menys estrictes. Això ha generat un gran impacte ambiental en aquests països, com la contaminació massiva d'aigües i la resistència antimicrobiana a l'Índia. A l'Àfrica, la manca de sistemes de producció propis i la dependència d'altres continents limiten l'accés a medicaments i fan proliferar els medicaments falsificats.

A Europa i els Estats Units, la producció se centra en productes biotecnològics i teràpies avançades (ATMPs). Aquestes teràpies són molt cares (entre 18.950 i 1.206.751 dòlars per tractament) perquè sovint són personalitzades i es destinen a un petit nombre de pacients amb malalties rares o greus. El debat ètic sobre els preus dels fàrmacs, com el cas del sofosbuvir per l'hepatitis C, posa en relleu les desigualtats en l'accés a la salut. La inversió pública en les fases avançades de la recerca també planteja preguntes sobre el "valor just" dels fàrmacs. La manca d'accés a fàrmacs innovadors a Europa, amb retards significatius entre l'aprovació i la disponibilitat per als pacients, també és un problema.

Els assajos clínics en països en desenvolupament també susciten preocupacions ètiques, ja que els costos més baixos i la major disponibilitat de pacients poden portar a l'explotació. Històricament, casos de mala conducta científica (com l'estudi de la sífilis de Tuskegee o els assajos de zidovudina i tenofovir) han portat a l'establiment de regulacions i directrius ètiques (Declaració de Hèlsinki). No obstant això, la falta de transparència i la necessitat d'una major participació de les comunitats locals segueixen sent reptes.

Capítol 5: Doncs, fes alguna cosa!

Aquest capítol se centra en les solucions i les accions concretes per aconseguir una recerca i un sistema sanitari més sostenibles. L'optimització de la producció del Viagra per part de Pfizer, amb una reducció del 99,7% en l'ús de dissolvents, és un exemple d'innovació verda reconeguda amb un premi.

L'autora destaca que el canvi climàtic i la política sanitària sovint es tracten com qüestions separades, una "il·lusió perillosa" que cal superar amb una visió integrada. El Regne Unit ha integrat una política de sostenibilitat en el seu sistema sanitari nacional (NHS Carbon Reduction Strategy).

Un aspecte crític és la mala conducta científica (research misconduct), on només es publiquen resultats positius (el fenomen del cherry-picking), esbiaixant la literatura científica i malgastant recursos. Iniciatives com AllTrials i les declaracions de l'OMS demanen la publicació completa de tots els resultats dels assajos clínics per garantir la transparència i evitar biaixos.

La recerca també ha de ser inclusiva, considerant la diversitat ètnica i de gènere en el disseny dels estudis. S'ha demostrat que la manca d'inclusió de dones en la recerca ha generat errors en diagnòstics i teràpies. La diversitat en els equips de recerca aporta múltiples punts de vista i solucions més completes.

Es presenten exemples d'iniciatives "verdes" en laboratoris per reduir l'empremta de carboni i els residus:

• Programes com el Green Labs de Harvard, que busquen reduir el consum energètic (els laboratoris representen el 44% del consum de la universitat).
• Competències per incentivar la reducció d'emissions de les campanes d'extracció.
• Empreses com GreenLabs Recycling que reciclen caixes de plàstic d'ús únic.
• La campanya International Freezer Challenge que promou l'estalvi energètic ajustant la temperatura dels ultracongeladors de -80°C a -70°C, amb estalvis significatius.

La salut i seguretat dels investigadors també és un tema rellevant, ja que sovint subestimen els riscos d'exposició a substàncies perilloses.

La "química verda" és una filosofia que promou el disseny de productes i processos químics que redueixin l'impacte ambiental, estalviïn energia i utilitzin matèries primeres més sostenibles. Exemples inclouen la síntesi catalítica de fàrmacs antitumorals que redueixen dràsticament l'ús de matèries primeres i la generació de residus. La transició de la producció per lots a la producció contínua millora la seguretat i l'eficiència, reduint l'espai i els materials necessaris.

Les accions polítiques són fonamentals per impulsar la sostenibilitat. Programes com Horizon Europe i el PNRR a Europa incentiven el desenvolupament de fàrmacs i processos de producció més ecològics i sostenibles. L'Estratègia Farmacèutica per a Europa (2020) busca garantir l'accés a fàrmacs assequibles, la competitivitat i la innovació, amb un enfocament en la sostenibilitat.

El moviment de les B Corporation (empreses amb un impacte positiu en persones i medi ambient, a més dels beneficis) i la responsabilitat social corporativa (CSR) estan guanyant terreny en el sector farmacèutic, amb empreses que s'esforcen per ser "carbon neutral" i transparents. No obstant això, persisteix el risc de greenwashing i l'escepticisme dels consumidors.

En els hospitals, la telemedicina i les noves tecnologies han millorat l'eficiència i reduït l'impacte ambiental. La esterilització on-site de residus hospitalaris mitjançant tecnologies com el Frictional Heat Treatment (FHT) pot reduir significativament les emissions de CO2eq i el volum de residus, transformant-los en assimilables als residus urbans.

Finalment, es destaca la necessitat de reindustrialitzar la producció farmacèutica localment, especialment a l'Àfrica, per reduir la dependència de tercers països i garantir l'accés a medicaments, tot i que això planteja reptes tecnològics i de recursos humans.

Conclusions

El llibre conclou que existeix una única salut (One Health), que interrelaciona la salut humana, animal, vegetal i ambiental. L'impacte de la contaminació i el canvi climàtic en la salut i l'aparició de noves malalties infeccioses subratlla la importància d'aquesta visió holística. El sector sanitari contribueix amb un 4,4% a les emissions globals de gasos d'efecte hivernacle, fent urgent la seva descarbonització.

Es reconeix la paradoxa de la pandèmia de COVID-19, on la necessitat d'utilitzar materials d'un sol ús per protegir la salut va generar un augment de 8,4 milions de tones de residus plàstics, especialment a Àsia. La salut digital, tot i el seu potencial per a una assistència personalitzada i la reducció de costos a curt termini, té una petjada de carboni considerable (les TIC representen el 3,5% de les emissions globals), a causa del consum energètic dels servidors, les plataformes al núvol i la producció de dispositius electrònics amb un alt cost de matèries primeres i gestió de residus.

El llibre tanca amb una reflexió sobre la dificultat de la societat per influir en les decisions sobre la recerca i el consum de fàrmacs. El repte més gran és la credibilitat del sector farmacèutic, que només es pot guanyar amb fets, evidències i una comunicació transparent, mostrant tant els èxits com els marges de millora. L'autora vol "plantar una llavor" per a una discussió més profunda i conscient sobre la sostenibilitat en la recerca farmacèutica, reconeixent que les preguntes són el motor del progrés i la innovació.