Personalized, stratified or precision medicine: the expectations behind a concept

 Contested futures: envisioning “Personalized,” “Stratified,” and “Precision” medicine

Rather than pinpointing which of these terms is the “correct” one or delineating the “true” meaning of each, to know how we should critically approach the concepts we need an awareness of the discursive contexts in which they are mobilized. This is because the context ultimately structures the social and ethical implications that “personalization,” “stratification,” or “precision” will have for medicine and healthcare systems, and for different stakeholders. As big health data, predictive and systems-level analysis are, themselves, emergent phenomena, the terminology applied in the discursive spaces around these new biotechnologies and approaches cannot be abstracted from their context. Rather, when we apply the “personalization,” “stratification,” and “precision” terms, we invoke particular associations, connotations, “hopes” and “truths” that are part of pre-existing epistemologically and ethically loaded discourses that reflect broader and weightier struggles over what is a good future.

 

Primary Care value and physician compensation

Realising the Potential of Primary Health Care

If Primary Care is so important why so few physicians choose it as specialty for the residency programs?. The answer is that there is a difference in perception of value and compensation. Well, this is only the first answer. High value, high effort and low relative compensation compared to other specialties. Governments should care about it and about integrated care is finally organised. This is what OECD report says:

These new models of organisation should be more widely adopted to move away from the traditional and reactive solo-practice model. While there is no one-size-fits-all model of organisation, an integrated model of primary health care often meets the following four characteristics:
 Multi-disciplinary or inter-professional practices with a various mix of primary health care professionals (including GPs or family physicians, registered and advanced nurses, community pharmacists, psychologists, nutritionists, health counsellors, and non-clinical support staff), different models of teamwork, and different target populations (for example as seen in Australia, Canada, the United Kingdom and the United States) (Socha-Dietrich, 2019[101]).
 Comprehensive health services in the community, (for example in Costa Rica), including disease prevention and health promotion, curative services, rehabilitation and management of chronic diseases. Care co-ordination between health professionals is key to enabling the early detection of disease, reducing the exacerbation of diseases, avoiding duplication of services, and increasing provider and patient satisfaction.
 Population health management, generally based on risk stratification using sophisticated IT systems (for example in Canada and Spain), is implemented to better understand the health and risk profiles of the community and to undertake proactive management of patients’ needs. Patients are stratified to identify opportunities for intervention before the occurrence of any adverse outcomes for individual health status.
 Engagement of patients in shared decision making,

Hopper

Lab tests and the value of heterogeneity and stratified decision making

Establishing the Value of Diagnostic and Prognostic Tests in Health Technology Assessment.

This paper lays out a coherent framework for the assessment of diagnostic and prognostic tests for HTA using a linked-evidence, or decision modelling, approach. It is solidly grounded on the indirect mechanism of value accrual for these health technologies that can be summarised using three interlinked components: classification (using test results to define treatment groups), choice (in terms of treatment) and outcomes. Importantly, this paper proposes a series of innovative graphical displays
aiming to better inform decision making.

The literature on the value of heterogeneity and stratified decision making directly relates to this mechanism of value accrual with diagnostic and prognostic tests. Heterogeneity is defined as the variation in outcome of a population (variability) that can at least partly be explained by some attribute of interest. Heterogeneity is valuable insofar as it allows treatment decisions to be stratified across different subgroups so as to generate gains in (net)health; but, for heterogeneity to be identified, tests need to be applied that identify the subgroup an individual patient belongs to.

A reference article on the topic, for the files.

Caravan Palace 

Who sets the cut-off?

The clinical benefits, ethics, and economics of stratified medicine and companion diagnostics

All what you need to know about the implications of stratified medicine, you can get it in one article. That's great. And at the same time worrying or amazing for somebody. You'll see that stratified medicine reduces the size of the market with the use of biomarkers. Than, more accuracy is more costly. However, who sets the cut-off? This is the question. Trusheim and Berndt shed light on the issue:

Setting the cut-off value for the imperfectly performing companion diagnostic presents multiple challenges to the scientist, regulator, ethicist, marketer, clinician, and payer. Scientists might seek natural break points connected to a biological mechanistic rationale, or struggle to define the proper balance between diagnostic sensitivity and specificity. Regulators might seek a division that maximizes the benefit:risk ratio with the greatest certainty. Ethicists might be concerned with issues of denying care to some or knowingly causing harm to some (statistically) to benefit others. Marketers might seek to optimize revenues by balancing efficacy improvements, and the correlated pricing and market share, with the number of eligible patients in the market. Clinicians might seek to know the likelihood that their individual patient will respond to treatment or will incur an adverse event. Payers might focus on the net clinical benefit to their specifically covered population and the overall affordability of the resulting net total outlays for the actually treated population. Although clearly having overlapping perspectives, when selecting the CDx cut-off each stakeholder brings its own unique view of the issues to emphasize and the proper metrics to optimize.

Meanwhile, you'll not be able to find any implication of the regulator on selecting the right cut-off in the new european draft rules for in vitro diagnostic tests. This is a new missed chance.

Man Ray, Hands, 1966, screenprint

Lab tests and biomarkers regulation: a pending topic

La regulació de proves diagnòstiques i biomarcadors: una assignatura pendent

Pere Ibern

Centre de Recerca en Economia i Salut. Universitat Pompeu Fabra. Barcelona.

ANNALS DE MEDICINA: VOLUM 98, NÚMERO 4, octubre / novembre / desembre 2015

http://www.acmcb.es/Portal/academia/Publicacions/Annals/Article/_eUM6Y0IFwOjYx8pCJ5Bx15ay5J1m7qc6wEtj4brzgoIIUpHpSJRmF06atHkGpIiX2pkBCC6HLMLzC5Sk3H_dIR1o3PfH30UE

Introducció

A partir de l’any 2010, a Europa va augmentar la preocupació per la seguretat i l’eficàcia dels subministraments mèdics i proves diagnòstiques. Les alertes relatives a la seguretat de les pròtesis mamàries PIP (Poly Implant Prothèse) van ser-ne el detonant. El Parlament europeu va iniciar una revisió de la regulació existent perquè la considerava desfasada i insatisfactòria per assolir els objectius que pretenia. L’any 2012 es van publicar les propostes de nova regulació, però malauradament el cicle electoral no va permetre la seva aprovació. Recentment, el mes de juny de 2015 s’ha publicat la nova proposta que conté múltiples esmenes i tracta d’arribar a un consens definitiu. Si tenim en compte que la regulació actual relativa a proves diagnòstiques és de 1998, i que es proposa un termini de 5 anys per a la seva aplicació, hauran passat efectivament més de vint anys sense adaptar-ne la regulació en un context d’innovació tecnològica accelerada.

La medicina estratificada

La regulació per a protegir la salut dels ciutadans hauria de seguir un procés paral·lel al canvi tecnològic i la innovació, però sabem que es produeixen retards notables en la presa de decisions públiques. Així, per exemple, en aquestes dues darreres dècades hem estat testimonis de l’eclosió de la medicina estratificada¹. Entenem per medicina estratificada aquella que millora els resultats de salut i la capacitat predictiva mitjançant la utilització de biomarcadors. Les condicions necessàries per desenvolupar la medicina estratificada són tres: un mecanisme biològic singular que aporti respostes diferencials dels pacients a la teràpia, unes opcions terapèutiques múltiples que ofereixin respostes heterogènies i un biomarcador clínic que relacioni les teràpies amb una subpoblació de pacients que probablement mostrarà una resposta diferencial. L’aparició de proves diagnòstiques complementàries (companion diagnostics), una de les modalitats de biomarcadors, permet l’estratificació de pacients i la selecció de medicaments i dosi; així augmenta l’eficàcia i es redueixen els efectes adversos.

L’Agència Europea del Medicament (EMA, sigla de l’anglès European Medicines Agency) havia autoritzat fins a 20 medicaments oncològics a principis de 2014 que inclouen un biomarcador farmacogenòmic (Tau1a 1)². L’aplicació acurada de la medicina estratificada té la singularitat de reduir la mida del mercat potencial de la medicina empírica, quan s’administra als pacients que presenten una característica determinada. Aquest fet té implicacions múltiples en relació al preu i el retorn de la investigació, qüestions que ara són de gran actualitat.

TAULA 1. Medicaments oncològics autoritzats per l’Agència Europea del Medicament a principis de 2014 que inclouen un biomarcador farmacogenòmic²

Abreviacions: UE: Unió Europea; DCI: Denominació comuna internacional; ACA: Assaigs clínics aleatoritzats.

La dificultat essencial rau en l’avaluació de les proves diagnòstiques complementàries en la mesura que presenten nous reptes desconeguts fins el moment³. Els tres àmbits on el regulador ha d’oferir resposta són: validesa analítica (la fiabilitat i precisió per detectar la variació genètica d’interès), validesa clínica (fiabilitat i precisió per detectar pacients amb la malaltia d’interès) i utilitat clínica (possibilitat que aporti una millora en la salut). Tradicionalment, l’enfoc de l’avaluació de les proves diagnòstiques ha estat en la validesa analítica; amb la medicina estratificada cal anar més enllà i relacionar-ho conjuntament amb l’opció terapèutica.

Actualment, els biomarcadors són considerats per la regulació europea de diagnòstic in vitro com de baix risc i, per tant, no calen dades d’eficàcia clínica o utilitat clínica per a la seva adopció. A la proposta de nova regulació hi ha un canvi de classificació i es consideren classe C, és a dir, que tenen un risc moderat per a la salut pública o un alt risc individual. En aquests casos, el procediment actual d’autocertificació ja no serà suficient; caldrà aportar informació precisa de validesa analítica i clínica i d’utilitat clínica a les entitats certificadores. El procés de coordinació amb l’EMA encara no està definit i aquesta és una mancança important. Les diferències entre la regulació europea i la dels Estats Units són notables. La Unió Europea ha optat per autoregulació i certificació en l’àmbit privat, amb empreses certificadores, mentre que als Estats Units hi ha regulació directa des de l’àmbit públic. Ara bé, la darrera proposta europea assenyala un nivell d’intervenció superior que implica major control directe sobre les entitats certificadores i sobre els requeriments d’informació. Es trobaria, per tant, a mig camí. Atesa la complexitat dels biomarcadors, la garantia d’aplicació d’un procés d’avaluació homogeni pot quedar en dubte quan no hi ha un organisme central que ho verifica, com és el cas de l’EMA per als medicaments. És llavors quan, a posteriori, les agències d’avaluació de tecnologies previsiblement acabaran tenint un paper clau en aquest àmbit.

L’experiència d’avaluació de tecnologies sanitàries per a les proves diagnòstiques complementàries és encara molt primerenca. L’aplicació de l’anàlisi cost-efectivitat a aquestes proves planteja reptes metodològics nous que han estat descrits per part de l’agència britànica NICE (National Institute for Health and Care Excellence)⁴. La diferència clau sorgeix si la prova diagnòstica s’ha desenvolupat en el marc de l’assaig clínic del medicament o no i, per tant, quin és el seu impacte per estratificar subpoblacions. En aquest sentit, la guia del NICE suggereix avaluar l’impacte diferencial d’una prova diagnòstica complementària en el cost-efectivitat del medicament. El programa d’avaluació de proves diagnòstiques dins el NICE ha anat prenent forma i publica els informes corresponents una vegada els medicament tenen l’autorització de comercialització.

Allò que les agències d’avaluació de tecnologies prendran com a punt de partida són uns biomarcadors que han estat aprovats per ser aplicats conjuntament amb un possible medicament segons la indicació establerta per l’EMA. Però cal tenir en compte que la definició dels punts de tall (cut off) de la prova diagnòstica i aquesta definició la duu a terme el fabricant. En la mesura que la sensibilitat i l’especificitat no siguin del 100%, hi ha proves diagnòstiques que mostraran falsos negatius i falsos positius. És llavors quan la definició del punt de tall té a veure amb la mida del mercat potencial per al medicament. Per exemple, si el punt de tall és alt això comportaria una elevada especificitat i pocs falsos positius i s’obtindrien els millors resultats clínics. Però, alhora, el fabricant obtindria menors ingressos degut al sistema de preus vigents, que no té en compte el valor en salut que aporten els medicaments. Hi ha, per tant, implicacions múltiples de la definició del punt de tall, tant per a pacients com per a empreses, regulador i finançador. Per ara, aquesta decisió recau en les empreses, però caldria avaluar-ne possibles alternatives i que les agències hi tinguessin un paper. Segons Trusheim i Berndt⁵, amb l’actual sistema de preus dels medicaments, l’estratègia preferida per fabricants i pacients seria la d’un punt de tall baix o mitjà —que aporta més tractaments a més pacients i també amb més falsos positius. Però això els portaria a una situació tipus “dilema del presoner”, on cadascú fent el millor per ell mateix acaba obtenint el pitjor resultat, lluny de l’eficiència òptima.

Hi ha almenys dues qüestions diferencials de caràcter regulador en la medicina estratificada: l’avaluació conjunta de medicament i prova diagnòstica complementària i la fixació del preu. Tant la US Food and Drug Administration (FDA) com l’EMA han publicat les seves guies d’avaluació sobre aquest tema, si bé la qüestió dels punts de tall comentada resta pendent de clarificació. De fet, planteja problemes pràctics perquè més enllà d’exigir que la prova diagnòstica s’inclogui a l’assaig clínic —que no passa sempre—, cal també establir diferents escenaris per calibrar millor l’impacte de la sensibilitat i l’especificitat en els resultats en salut.

En relació a les alternatives a la fixació de preus, en certa mesura, els acords de risc compartit serien una opció a tenir en compte si els indicadors fisiològics de la malaltia són clars i unívocs. Sabem que no sempre és així i aquest és el motiu pel qual no es poden dur a terme o que aquells que ho fan acabin essent imperfectes. Les decisions de prioritats terapèutiques de recerca i previsions de facturació a la indústria farmacèutica es fan amb caràcter global. Els preus acaben essent locals; cada país o cada finançador té els seus. L’opció pràctica a considerar és que si es mantenen els preus com a mecanisme i no hi ha o no són possibles contractes de risc compartit, les agències del medicament també haurien de tenir veu a l’hora de decidir el punt de tall que maximitza el valor en salut.

La medicina de precisió

Al llarg d’aquest article s’ha utilitzat el terme medicina estratificada. Recentment, el terme medicina de precisió ha estat objecte de gran ressò per la inversió multimilionària en recerca anunciada pel govern nord-americà. La definició que s’estableix és pròxima: són aquells tractament dirigits a les necessitats de pacients individuals a partir de característiques genètiques, epigenètiques i biomarcadors que els distingeixen d’altres pacients similars. Aquesta definició ens situa més enllà dels biomarcadors farmacogenòmics dels que hem parlat abans.

Ens trobem doncs en un moment de confluència d’aplicació de tecnologies a la medicina que obliga a estar atents a la seva adopció en funció del valor que aporten. La comprensió de la seva complexitat exigeix, a més a més, millor coneixement i formació per part dels diferents actors en el sistema de salut.  Entre ells destacaria també els organismes reguladors. Les proves diagnòstiques són una peça clau d’aquest desenvolupament tecnològic i, a data d’avui, la seva regulació encara és una assignatura pendent de resoldre.

REFERÈNCIES BIBLIOGRÀFIQUES

1. Trusheim MR, Berndt ER, Douglas FL. Stratified medicine: strategic and economic implications of combining drugs and clinical biomarkers. Nat Rev Drug Discov. 2007;6(4):287-93.
2. Pignatti F, Ehmann F, Hemmings R, Jonsson B, Nuebling M, Papaluca-Amati M, et al. Cancer drug development and the evolving regulatory framework for companion diagnostics in the European Union. Clin Cancer Res. 2014;20(6):1458-68.
3. Ibern P. The hole for genetic testing market entry. Bloc Econsalut, 25 de febrer de 2014. Consultable a:http://econsalut.blogspot.com/2014/02/the-hole-for-genetic-testing-market.html. Accés el 9 d’octubre de 2015.
4. Byron SK, Crabb N, George E, Marlow M, Newland A. The health technology assessment of companion diagnostics: experience of NICE. Clin Cancer Res. 2014;20(6):1469-76.
5. Trusheim MR, Berndt ER. An overview of the stratified economics of stratified medicine. Working Paper No. w21233. National Bureau of Economic Research; 2015.

Stratified medicine: defining the size of the market

AN OVERVIEW OF THE STRATIFIED ECONOMICS OF STRATIFIED MEDICINE

Trusheim and Berndt provide an excellent overview of the economics of stratified medicine. I have reviewed the topic before and specifically in this post. An ideal companion diagnostic perfectly identifies and distinguishes treatment responders from those who will not.Unfortunately, in practice no diagnostic performs ideally. All diagnostics experience some level of error. In the case of a companion diagnostic, some patients will receive false positive results, scores indicating they will respond, but will not when treated. Other patients will receive false negative results, scores indicating they will not respond, but if treated they would.
So what? The key issue is about the setting of the cut-off that will define the size of the market:

Under competition, three essentially identical drugs may receive dramatically different labels, incremental cost-effectiveness ratio (ICER) justified pricing, and market positioning depending on their stratification approach. It appears superior to use an imperfect biomarker to none at all. It is less obvious whether patients, payers and firms prefer the same cut-off values for the companion diagnostic, or even whether each stakeholder a priori prefers the high, low or perhaps some other CDx cut-off value.
The competing development teams may face a version of the game theory ‘prisoner’s dilemma’ in which the optimal result for patients and all firms would be to select a low or mid companion diagnostic cut-off value but the advantages of a potentially differentiating high efficacy claim may drive developers to select a high cut-off value. If all choose this approach, overall value may be reduced with many patients excluded from treatment. But the potential advantage of a higher cut-off value may prove too alluring, or the fear of a competitor selecting one, may drive all to do so. Each situation will depend on the specific facts of the indication, therapeutic, companion diagnostic and competitors

The implications for regulating and financing of companion diagnostics are immediate. In Europe current legislation is as old as of 1998, the year that Herceptin entered into the market and the begining of stratified medicine. New regulation is still pending and there are  no perspectives about a unified approach to lab tests assessment. European regulator is still on vacation.

Genetic testing: a knotty problem

Food and Drug Administration. Optimizing FDA's regulatory oversight of next generation sequencing diagnostic tests — preliminary discussion paper

Cutting the Gordian Helix — Regulating Genomic Testing in the Era of Precision Medicine

"Scientific progress alone won't guarantee that the public reaps the full benefits of precision medicine, an achievement that will also require advancing the nation's regulatory frameworks"

This strong statement reflects a wider concern on the implementation of precision medicine or stratified medicine. I have commented before on this issue, the NEJM article of this week clarifies the last attempt by FDA to shed some light and a specific approach to disentangle the current challenges. FDA has submitted a document for comments just to start a new era of regulation in health, a "collaborative framework" for creating reliable databases of genes and genetic variants underlying disease, and provide a "safe harbor" for the interpretation of genomic tests.
This is exactly the right direction. As long as, information is a public good, genetic testing -clinical validity and utility- should be provided only by the regulator.  Professionals and citizens need to trust in precision medicine and avoid snake-oil sellers.
Having said that, today I'm more concerned than yesterday on how our government is delaying to start such effort. Today is one more day lost.

Dufy at Thyssen Museum right now

PS. Somebody should think twice about the style of health policy debates in public TV.

A bit worse before it gets better

Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease

A new mental frame was created some weeks ago when President Obama gave a speach on the creation of the initiative on Precision Medicine. To be honest, the term was in the title of a 2011 report by IOM.
In my opinion, it is a bundle: stratified medicine+big data+regulatory science+... This is the bundle of the new buzzword, and unless new details arise, nothing specially new.
Now the New Yorker speaks abouts the problems of precision medicine, and focuses on the risks. The final paragraph illustrates the issue:

For Solomon, genetics is simply a new tool with a learning curve, the same as any other. “When the electrocardiogram was first developed, about a hundred years ago, most physicians thought it was voodoo,” Solomon said. “Now, if you don’t understand it, then you shouldn’t be practicing medicine.” But Mary Norton sees that analogy as too simplistic. The pace of genetics research, the variability of test methods and results, and the aura of infallibility with which the tests are marketed, she told me, make this advance a more complicated one than the EKG. Norton believes that, as genetics becomes increasingly integrated into medical care, “over time everyone will come to have a better understanding of genetics.” But, as the demand for DNA testing increases, she says, “it will probably be a bit worse before it gets better.”

Could we avoid the initial bit worse of  "imprecision of stratified medicine"? . I'm full convinced that appropriate regulatory efforts could mitigate such impact. Unfortunately, governments are on vacation.

Stratified medicine in Europe

Stratified medicine in European Medicines Agency licensing: a systematic review of predictive biomarkers

The potential of predictive biomarkers for the development of stratified medicine has been highlighted for more than a decade. The current situation is very concrete. In Europe, EMA has accepted 49 biomarker-indication-drug combinations over 16 years, mostly used in cancer and as a predictive of drug efficacy, and in a minor scale of drug toxicity (4 cases).
These data confirm that currently the new wave of "personalised" or stratified medicine is really minor, although the investments and return expectations are huge.

Given the large body of literature documenting research into potential predictive biomarkers and extensive investment into stratified medicine, we identified relatively few predictive biomarkers included in licensing. These were also limited to a small number of clinical areas.

 Just released

The opportunity cost of delay in applying HTA

Some weeks ago I attended the meeting of the Spanish Health Techonology Assessment Association. The presentations and communications highlighted the current status on economic evaluation, and to be honest, an uncertain application and usefulness for public policy in our country. The reason?. There is a fear, a deep fear, that economic evaluation could guide some coverage decisions. Since this represents a reduction of discretionary powers, politicians prefer the status quo. Any change that represents an introduction of health technology assessment will reduce the degrees of freedom in their decisions. Is this fair for society? I would like somebody to calculate the opportunity cost for such a delay.

PS. I suggest you have a look at Sculpher, Peiró and Culyer presentations. My presentation was about stratified medicine, and J. Pons about the state of the art in HTA.

PS. Tomorrow, Conference at Fundació Grifols: Personal and collective determinants of health ailments, Whose responsibility is it?. Determinantes personales y colectivos de los problemas de salud, ¿de quién es la responsabilidad? I'll give a speech in the first session.

The market size of stratified medicine

Defining and quantifying the use of personalized medicines

There is a lot of noise around the message that the personalised-stratified medicine era has arrived. If you split the clamour from the message, the result is close to 34 medicines at the end of 2012, and in market volume accounted for 3% of the global market by the end of 2009. You'll find this details at NRD and this is the key comment:

First, in terms of characteristics, oncology agents dominate personalized medicine utilization, and disproportionately address unmet medical needs as revealed by priority, accelerated, and orphan disease FDA designations. Second, older drugs that have become personalized medicines post-launch have had a significant impact on the growth of small-molecule personalized medicines; however, the translation from label to clinical practice remains uncertain. Third, per capita usage of personalized medicines in the EU5 markets is greater than in the United States, with usage rates in Japan and the rest of the world growing rapidly

 Affair in Cascais

Club des Belugas- the Chin Chin Sessions

The stratified approach

How Health Systems Could Avert 'Triple Fail' Events That Are Harmful, Are Costly,And Result In Poor Patient Satisfaction 

While reading the latest HA, I've picked this article that intends to focus on implementation issues: how to improve health. A short statement:

 The stratified approach to the Triple Aim described in this article includes three phases. A planning phase would involve conducting an opportunity analysis, developing predictive models and impactibility (also known as intervenability) models.

More details in the article. Formerly in this blog, I've explained more or less the same. For instance, have a look at a post of last year on risk prediction in a population . We do need to focus on the basics using the most appropriate tools. This is what the article does, and what we have to do.

Els factors d'èxit de la medicina estratificada

Quantifying factors for the success of stratified medicine

Hi havia una vegada un estudiant de doctorat al MIT que es va preocupar del valor econòmic de la relació entre dos béns complementaris: biomarcadors i teràpia farmacològica. Era en David Trusheim, i d'això ja en fa una colla d'anys. Amb l'ajut del seu tutor, Ernst Berndt, els resultats van acabar en un article a Nature Review Drug Discovery. Tal com diria Malcolm Gladwell la persistència ho és tot (+de 10.000 hores són fonamentals). Precisament fruit de l'esforç continuat, ara publiquen una altra volta a la mateixa revista NRDD un article clau.
L'article val la pena desgranar-lo de dalt a baix. Els tres factors a tenir en compte per l'èxit de la medicina estratificada són: l'efecte terapèutic, prevalença del biomarcador predictiu, i el rendiment de diagnòstic adjacent. Algunes vegades fan augmentar la mida del mercat, d'altres la fan disminuir. En alguns casos pot disminuir la població a tractar en un 60%, es el cas del cetuximab quan es detecta la mutació KRAS en cancer colorectal. Podeu consultar-ho a Lancet. Aquesta és la singularitat d'aquests béns complementaris, l'excedent es reparteix de forma diferencial mentre seguim pagant a tant la peça, si hi hagués risc-compartit no seria així. Mentrestant els incentius de la pharma van només en un sentit (maximitzar), mentre que a la FDA li interessa optimitzar.
Tots aquells que vulguin provar el model d'anàlisi el trobaran en obert a la web del MIT. La importància d'aquest model és mostra en l'interès de la FDA per utilitzar-lo com punt de referència.
Allà tot just són al principi. Aquí encara hem de començar i ens ho trobarem tot d'una aprovat per la comissió interministerial de preus sense que ens n'adonem.
 

 Raoul Duffy a Christie's el dimarts 15