Les proves genètiques i l'oportunisme del moment

 Catálogo de pruebas genéticas de la Cartera común de servicios del Sistema Nacional de Salud

El Ministeri ha imposat un catàleg de noves prestacions sanitàries, de proves genètiques, que ocupa 90 pàgines de lletra minúscula, gairebé il·legible. I és una imposició perquè alhora que ho fa aprovar al Consell Interterritorial, el ministeri no ho paga. D'aquesta manera s'han augmentat les prestacions sense augmentar el finançament dels serveis de salut, una vegada més. I van...

No vull entrar en detalls, podeu consultar el llistat vosaltres mateixos. Em sembla inadmisible que es proposin biomarcadors per a medicaments que es troben pendents d'avaluació o inexistents. Han confós l'assistència amb la recerca. Mireu la columna observacions i veureu quins medicaments hi ha ara a la AEMPS pendents. I llavors jo em pregunto, estem creant més pressió a la demanda per tal que es doni accés als medicaments? Els genetistes estan dissenyant el seu propi territori? Els investigadors han de decidir quines són les prestacions assistencials? Cal fer-ho així?. La FDA ho fa diferent, com organisme regulador aproven els biomarcadors alhora que aproven la teràpia farmacològica (companion diagnostics). I això té sentit. 

A Europa (p.29), les coses van pel pedregar. Les proves diagnòstiques genètiques entren en terra de ningú perquè encara que es va aprovar una regulació, a la pràctica els professionals de la salut i les empreses fan com si no existís. La AEMPS ho diu, estem en la transició entre dues regulacions. La Unió Europea s'ha vist obligada a retardar l'aplicació de la norma i donar més temps perquè moltíssimes proves que s'estan utilitzant no tenen autorització de comercialització segons la nova regulació. Mireu la nota de premsa de fa pocs dies que confirma el que dic. Per tant, ara és el moment oportú per oportunistes, és la finestra d'oportunitat a aprofitar.

Totes les 90 pàgines de proves genètiques haurien de passar per aprovació regulatòria de la UE abans de ser aprovada la seva inclusió en el catàleg de prestacions del Sistema Nacional de Salud. Però aquí hi ha pressa, i ja ho tenim al catàleg encara que no s'apliqui la regulació vigent.

L'estratègia és clara: creació d'expectatives, inexistència de finançament, buit regulatori, i sobretot la foto. La foto d'una jornada de presentació del catàleg de prestacions és motiu de profunda satisfacció. A aquestes alçades ja malauradament no sorprèn res. No hi ha cap acord de govern que aprovi les noves prestacions, no hi ha cap decret ni ordre ministerial. Algun dia hi haurà de ser. Per ara només hi ha un acord forçat del Consell Interterritorial. És admisible això?

De fet ens trobem davant l'entrada al catàleg del gruix més gran de prestacions de cop sense cap anàlisi del valor que aporten, sense cap avaluació cost-efectivitat. Algú s'ho hauria de fer mirar.

La medicina del segle XXI es mereix una aproximació diferent, que s'allunyi de la caixa negra de la genètica recreativa, que sigui fonamentada (validesa i utilitat clínica), cost-efectiva i segura. Tal com s'ha aprovat aquest catàleg de proves diagnòstiques contribueix just al contrari. 

PS. Ara fa una dècada vaig impulsar un document que intentava posar ordre a l'estat de situació d'aleshores, el teniu aquí. I quin era l'acord del Consell Assessor de Salut Pública? Doncs aquest:

El Consell Assessor de Salut Pública,

- Demana que es revisi la disponibilitat de proves genètiques i d’expressió genètica en el moment actual, la informació relativa a la seva validesa i utilitat clínica. En especial cal tenir present aquelles que es refereixen al proves relacionades amb diagnòstic prenatal i salut mental.

- Considera que una vegada disponible la revisió de l’estat de la qüestió, cal establir la regulació pertinent per tal de facilitar informació acurada a la ciutadania i als professionals de la salut sobre la validesa i utilitat clínica.

Ho vam demanar fa una dècada, resta pendent a hores d'ara.

PS. La regulació al Catsalut ha quedat desfasada i el programa d'oncologia de precisió requerirà una revisió a la vista de les noves proves del catàleg. I ben segur, caldria reescriure'l de dalt a baix com a medicina de precisió i salut poblacional de precisió.

PS. Escrits sobre proves genètiques.

MCarthysme Genètic

Surreptitious Genetic Testing: WikiLeaks Highlights Gap in Genetic Privacy Law
Les proves genètiques encobertes poden convertir-se en un nou maldecap per alguns. Si hem de fer cas al que diu Wikileaksi el Guardian, el Departament d'Estat nordamericà mitjançant les representacións diplomàtiques hauria demanat informació biomètrica detallada (ADN, empremtes dactilars, iris) de responsables de les Nacions Unides i OMS, Ban ki-Moon i Margaret Chan inclosos. Aquesta petició d'informació a diplomàtics també va arribar alamenys a 33 embaixades.
I la qüestió és què n'han de fer amb aquestes dades? Els de Genomic Law Report especulen sobre el tema i adverteixen en general dels perills de les proves genètiques encobertes. La conclusió és que més enllà d'aquest fet, cal regular millor l'obtenció de proves genètiques. Alerta!

Lab tests and biomarkers regulation: a pending topic

La regulació de proves diagnòstiques i biomarcadors: una assignatura pendent

Pere Ibern

Centre de Recerca en Economia i Salut. Universitat Pompeu Fabra. Barcelona.

ANNALS DE MEDICINA: VOLUM 98, NÚMERO 4, octubre / novembre / desembre 2015

http://www.acmcb.es/Portal/academia/Publicacions/Annals/Article/_eUM6Y0IFwOjYx8pCJ5Bx15ay5J1m7qc6wEtj4brzgoIIUpHpSJRmF06atHkGpIiX2pkBCC6HLMLzC5Sk3H_dIR1o3PfH30UE

Introducció

A partir de l’any 2010, a Europa va augmentar la preocupació per la seguretat i l’eficàcia dels subministraments mèdics i proves diagnòstiques. Les alertes relatives a la seguretat de les pròtesis mamàries PIP (Poly Implant Prothèse) van ser-ne el detonant. El Parlament europeu va iniciar una revisió de la regulació existent perquè la considerava desfasada i insatisfactòria per assolir els objectius que pretenia. L’any 2012 es van publicar les propostes de nova regulació, però malauradament el cicle electoral no va permetre la seva aprovació. Recentment, el mes de juny de 2015 s’ha publicat la nova proposta que conté múltiples esmenes i tracta d’arribar a un consens definitiu. Si tenim en compte que la regulació actual relativa a proves diagnòstiques és de 1998, i que es proposa un termini de 5 anys per a la seva aplicació, hauran passat efectivament més de vint anys sense adaptar-ne la regulació en un context d’innovació tecnològica accelerada.

La medicina estratificada

La regulació per a protegir la salut dels ciutadans hauria de seguir un procés paral·lel al canvi tecnològic i la innovació, però sabem que es produeixen retards notables en la presa de decisions públiques. Així, per exemple, en aquestes dues darreres dècades hem estat testimonis de l’eclosió de la medicina estratificada¹. Entenem per medicina estratificada aquella que millora els resultats de salut i la capacitat predictiva mitjançant la utilització de biomarcadors. Les condicions necessàries per desenvolupar la medicina estratificada són tres: un mecanisme biològic singular que aporti respostes diferencials dels pacients a la teràpia, unes opcions terapèutiques múltiples que ofereixin respostes heterogènies i un biomarcador clínic que relacioni les teràpies amb una subpoblació de pacients que probablement mostrarà una resposta diferencial. L’aparició de proves diagnòstiques complementàries (companion diagnostics), una de les modalitats de biomarcadors, permet l’estratificació de pacients i la selecció de medicaments i dosi; així augmenta l’eficàcia i es redueixen els efectes adversos.

L’Agència Europea del Medicament (EMA, sigla de l’anglès European Medicines Agency) havia autoritzat fins a 20 medicaments oncològics a principis de 2014 que inclouen un biomarcador farmacogenòmic (Tau1a 1)². L’aplicació acurada de la medicina estratificada té la singularitat de reduir la mida del mercat potencial de la medicina empírica, quan s’administra als pacients que presenten una característica determinada. Aquest fet té implicacions múltiples en relació al preu i el retorn de la investigació, qüestions que ara són de gran actualitat.

TAULA 1. Medicaments oncològics autoritzats per l’Agència Europea del Medicament a principis de 2014 que inclouen un biomarcador farmacogenòmic²

Abreviacions: UE: Unió Europea; DCI: Denominació comuna internacional; ACA: Assaigs clínics aleatoritzats.

La dificultat essencial rau en l’avaluació de les proves diagnòstiques complementàries en la mesura que presenten nous reptes desconeguts fins el moment³. Els tres àmbits on el regulador ha d’oferir resposta són: validesa analítica (la fiabilitat i precisió per detectar la variació genètica d’interès), validesa clínica (fiabilitat i precisió per detectar pacients amb la malaltia d’interès) i utilitat clínica (possibilitat que aporti una millora en la salut). Tradicionalment, l’enfoc de l’avaluació de les proves diagnòstiques ha estat en la validesa analítica; amb la medicina estratificada cal anar més enllà i relacionar-ho conjuntament amb l’opció terapèutica.

Actualment, els biomarcadors són considerats per la regulació europea de diagnòstic in vitro com de baix risc i, per tant, no calen dades d’eficàcia clínica o utilitat clínica per a la seva adopció. A la proposta de nova regulació hi ha un canvi de classificació i es consideren classe C, és a dir, que tenen un risc moderat per a la salut pública o un alt risc individual. En aquests casos, el procediment actual d’autocertificació ja no serà suficient; caldrà aportar informació precisa de validesa analítica i clínica i d’utilitat clínica a les entitats certificadores. El procés de coordinació amb l’EMA encara no està definit i aquesta és una mancança important. Les diferències entre la regulació europea i la dels Estats Units són notables. La Unió Europea ha optat per autoregulació i certificació en l’àmbit privat, amb empreses certificadores, mentre que als Estats Units hi ha regulació directa des de l’àmbit públic. Ara bé, la darrera proposta europea assenyala un nivell d’intervenció superior que implica major control directe sobre les entitats certificadores i sobre els requeriments d’informació. Es trobaria, per tant, a mig camí. Atesa la complexitat dels biomarcadors, la garantia d’aplicació d’un procés d’avaluació homogeni pot quedar en dubte quan no hi ha un organisme central que ho verifica, com és el cas de l’EMA per als medicaments. És llavors quan, a posteriori, les agències d’avaluació de tecnologies previsiblement acabaran tenint un paper clau en aquest àmbit.

L’experiència d’avaluació de tecnologies sanitàries per a les proves diagnòstiques complementàries és encara molt primerenca. L’aplicació de l’anàlisi cost-efectivitat a aquestes proves planteja reptes metodològics nous que han estat descrits per part de l’agència britànica NICE (National Institute for Health and Care Excellence)⁴. La diferència clau sorgeix si la prova diagnòstica s’ha desenvolupat en el marc de l’assaig clínic del medicament o no i, per tant, quin és el seu impacte per estratificar subpoblacions. En aquest sentit, la guia del NICE suggereix avaluar l’impacte diferencial d’una prova diagnòstica complementària en el cost-efectivitat del medicament. El programa d’avaluació de proves diagnòstiques dins el NICE ha anat prenent forma i publica els informes corresponents una vegada els medicament tenen l’autorització de comercialització.

Allò que les agències d’avaluació de tecnologies prendran com a punt de partida són uns biomarcadors que han estat aprovats per ser aplicats conjuntament amb un possible medicament segons la indicació establerta per l’EMA. Però cal tenir en compte que la definició dels punts de tall (cut off) de la prova diagnòstica i aquesta definició la duu a terme el fabricant. En la mesura que la sensibilitat i l’especificitat no siguin del 100%, hi ha proves diagnòstiques que mostraran falsos negatius i falsos positius. És llavors quan la definició del punt de tall té a veure amb la mida del mercat potencial per al medicament. Per exemple, si el punt de tall és alt això comportaria una elevada especificitat i pocs falsos positius i s’obtindrien els millors resultats clínics. Però, alhora, el fabricant obtindria menors ingressos degut al sistema de preus vigents, que no té en compte el valor en salut que aporten els medicaments. Hi ha, per tant, implicacions múltiples de la definició del punt de tall, tant per a pacients com per a empreses, regulador i finançador. Per ara, aquesta decisió recau en les empreses, però caldria avaluar-ne possibles alternatives i que les agències hi tinguessin un paper. Segons Trusheim i Berndt⁵, amb l’actual sistema de preus dels medicaments, l’estratègia preferida per fabricants i pacients seria la d’un punt de tall baix o mitjà —que aporta més tractaments a més pacients i també amb més falsos positius. Però això els portaria a una situació tipus “dilema del presoner”, on cadascú fent el millor per ell mateix acaba obtenint el pitjor resultat, lluny de l’eficiència òptima.

Hi ha almenys dues qüestions diferencials de caràcter regulador en la medicina estratificada: l’avaluació conjunta de medicament i prova diagnòstica complementària i la fixació del preu. Tant la US Food and Drug Administration (FDA) com l’EMA han publicat les seves guies d’avaluació sobre aquest tema, si bé la qüestió dels punts de tall comentada resta pendent de clarificació. De fet, planteja problemes pràctics perquè més enllà d’exigir que la prova diagnòstica s’inclogui a l’assaig clínic —que no passa sempre—, cal també establir diferents escenaris per calibrar millor l’impacte de la sensibilitat i l’especificitat en els resultats en salut.

En relació a les alternatives a la fixació de preus, en certa mesura, els acords de risc compartit serien una opció a tenir en compte si els indicadors fisiològics de la malaltia són clars i unívocs. Sabem que no sempre és així i aquest és el motiu pel qual no es poden dur a terme o que aquells que ho fan acabin essent imperfectes. Les decisions de prioritats terapèutiques de recerca i previsions de facturació a la indústria farmacèutica es fan amb caràcter global. Els preus acaben essent locals; cada país o cada finançador té els seus. L’opció pràctica a considerar és que si es mantenen els preus com a mecanisme i no hi ha o no són possibles contractes de risc compartit, les agències del medicament també haurien de tenir veu a l’hora de decidir el punt de tall que maximitza el valor en salut.

La medicina de precisió

Al llarg d’aquest article s’ha utilitzat el terme medicina estratificada. Recentment, el terme medicina de precisió ha estat objecte de gran ressò per la inversió multimilionària en recerca anunciada pel govern nord-americà. La definició que s’estableix és pròxima: són aquells tractament dirigits a les necessitats de pacients individuals a partir de característiques genètiques, epigenètiques i biomarcadors que els distingeixen d’altres pacients similars. Aquesta definició ens situa més enllà dels biomarcadors farmacogenòmics dels que hem parlat abans.

Ens trobem doncs en un moment de confluència d’aplicació de tecnologies a la medicina que obliga a estar atents a la seva adopció en funció del valor que aporten. La comprensió de la seva complexitat exigeix, a més a més, millor coneixement i formació per part dels diferents actors en el sistema de salut.  Entre ells destacaria també els organismes reguladors. Les proves diagnòstiques són una peça clau d’aquest desenvolupament tecnològic i, a data d’avui, la seva regulació encara és una assignatura pendent de resoldre.

REFERÈNCIES BIBLIOGRÀFIQUES

1. Trusheim MR, Berndt ER, Douglas FL. Stratified medicine: strategic and economic implications of combining drugs and clinical biomarkers. Nat Rev Drug Discov. 2007;6(4):287-93.
2. Pignatti F, Ehmann F, Hemmings R, Jonsson B, Nuebling M, Papaluca-Amati M, et al. Cancer drug development and the evolving regulatory framework for companion diagnostics in the European Union. Clin Cancer Res. 2014;20(6):1458-68.
3. Ibern P. The hole for genetic testing market entry. Bloc Econsalut, 25 de febrer de 2014. Consultable a:http://econsalut.blogspot.com/2014/02/the-hole-for-genetic-testing-market.html. Accés el 9 d’octubre de 2015.
4. Byron SK, Crabb N, George E, Marlow M, Newland A. The health technology assessment of companion diagnostics: experience of NICE. Clin Cancer Res. 2014;20(6):1469-76.
5. Trusheim MR, Berndt ER. An overview of the stratified economics of stratified medicine. Working Paper No. w21233. National Bureau of Economic Research; 2015.

DTC

Direct-to-Consumer Genetic Testing: Summary of a Workshop
Aquestes tres sigles potser d'entrada no us diuen res, però al darrera hi ha una polèmica considerable. "Direct to Consumer" es refereix sobretot en aquest moment a les proves genètiques. Els llibres de IOM-NAP ajuden a comprendre la realitat de la medicina i un de darrer va sobre proves genètiques.
El repàs als temes clau que deixa oberts és gran. Em centro en un que està sorgint aquí aprop com un bolet: el consell genètic. I què és això?

The process of helping people understand and adapt to the medical, psychological, and familial implications of genetic contributions to disease.” Counselors interpret family and medical histories; educate clients about inheritance, testing, management, prevention, resources and research; and counsel them to promote informed choices and adaptation to the risk or condition.

I sobre DTC assenyala:

Some DTC genetic testing companies offer genetic counseling—via telephone or the Internet, or sometimes in person—as part of their testing services. Some have counselors on staff, and others contract with specific counselors and refer clients to them. And at least one charges its customers for the service—$250 per hour.20 Several DTC testing companies currently offer genetic counseling services to their customers at no additional charge, so there is no cost barrier. It appears, however, that clients often are not aware that these services are available—or even what genetic counseling is—and thus do not always benefit from
them

Una mica d'ordre a les idees convé quan s'està en un moment emergent. Si qui ven la prova fa el consell genètic, ja tenim la demanda induïda. Si creem unitats de consell genètic, l'oferta crea demanda. Ara i aquí, és l'hora de la planificació, o potser hem fet tard?

El medicament fet a mida.

Pharmacogenomics in practice: a review and implementation guide

Ens trobem davant un moment de creació de demanda de proves genètiques considerable. Hem passat molts anys parlant de medicina de precisió i ara ja hi ha una part rellevant que ha agafat força a la pràctica, la farmacogenómica, l'estudi de les variacions interindividuals en la seqüència d'ADN relacionada amb l'eficàcia i la toxicitat del fàrmac. El mes de gener passat ja va sorgir el catàleg de proves al sistema públic. Si miro només les relatives a farmacogenòmica són 33 proves les que estan autoritzades, majoritàriament relacionades amb medicaments oncològics. Al darrera d'això hi ha una tecnologia que ho fa possible i és l'espectrometria de masses en tàndem, i també és clar els seqüenciadors.

Si mirem el llistat més actualitzat veurem que ja hi ha 217 medicaments on la FDA assenyala algun tipus d'informació genètica recomanada. Aquesta és la llista dels 50 medicaments que coincideixen amb el Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium i què cal fer:

La farmacogenètica està cridada a jugar un paper crucial a la teràpia. En el fons es tracta d'un canvi a la funció de producció on el valor final creat personalitzat és fruit de la precisió diagnòstica del laboratori, conjuntament amb l'administració del medicament, en la dosi i moment acurat. El medicament fet a mida. L'estimació de l'impacte econòmic relatiu d'aquesta estratègia respecte la inacció és absolutament rellevant, i alhora desconeguda per ara.

Qui tingui orelles que escolti

Effect of Direct-to-Consumer Genomewide Profiling to Assess Disease Risk

Definitivament, algú ha dipositat l'expectativa d'esborrar la incertesa sobre si tindrem una malaltia en la genòmica. En realitat sabem que les coses són més complicades. Tot i així algun diari com LV insisteix amb missatges a la població sobre un futur que voldrien predir completament. Evitaré discutir la sensibilitat i especificitat del test BRCA i tant sols convindrà recordar novament que més enllà de la genòmica hi ha l'epigenòmica i qui tingui orelles que escolti (com diu l'Apocalipsi) (O potser ha desembarcat Myriad per aquí?. Podeu consultar aquest llibre que "elabora" sobre el tema).
I ara a més a més, hauríem de dir, qui vulgui llegir que miri el NEJM. Fa unes setmanes ens parlava del desconeixement sobre l'impacte de les proves genètiques sense prescripció (jo afegiria a més quan el prescriptor manté conflictes d'interès seriosos, perquè pot tenir el mateix efecte o pitjor). El NEJM ens diu que un estudi sobre la població que va rebre aquestes proves, analitzant abans i després de rebre els resultats no van canviar el seu comportament envers la seva salut. Destaco una frase:

The uncertain validity and utility of genomewide testing also suggest that screening decisions that are based on the results of such tests may be ill considered

PD. Al darrera NEJM, les proves de Navigenics. No comment.

PD. Lectura necesspària del dia. Nature Biotechnology


PD. Urgent, que algú expliqui a qui correspon el significat de l'efectivitat i cost-efectivitat en medicina, i s'eviti crear alarma social.

PD. En Nick Mays informa d'un webinar interessant pel dilluns que ve. "Canadian Health Care Matters - A Webinar Series". The topic for our second edition... Health System Performance in Canada: What Can We Learn from Top Performing Countries? Our guest panelists are; from the UK, Nicholas Mays, Professor of Health Policy, Department of Health Services Research & Policy, the London School of Hygiene and Tropical Medicine, from the Netherlands, Dr. Jako Burgers, Senior Researcher with IQ Healthcare, Radboud University Nijmegen Medical Centre and from Switzerland, Dr. Monika Diebold, Head of Obsan, the Swiss Health Observatory. The webinar will be hosted by the CEO of the Health Council of Canada, John G. Abbott.

Obsessió

Personal genome testing: Test characteristics to clarify the discourse on ethical, legal and societal issues

Algú hauria de dir-los qualque cosa. Dia si i dia també ens despertem amb una notícia que han seqüenciat un tros d'ADN i això ens permetrà predir el risc de malalties futures. En general, el periodisme s'alimenta de fonts que necessiten alhora més capital i més recursos per generar més cash-flow. El periodisme seriós ha de ser capaç de separar allò que té fonament i utilitat per a tots, d'allò que és pur interès de part. Si algú es llegeix l'entrada que vaig fer al blog fa uns dies, entendrà que les coses són més complicades, que el genoma és tant sols una part. Però això no es vol veure perquè es desmuntaria el paradigma de la predestinació en el que alguns es troben immersos i en el que d'altres tant sols n'esperen cash-flow.
Tot això ho dic a la vista del que llegeixo al diari i que sembla que hi hagi una obsessió per confondre deliberadament a la població. El que no diu el diari és que el cost d'una prova genómica prenatal com aquesta al mercat és de 3.916 euros (no pas el preu) i el que pretén és aplanar el camí.
Cal dir que a la vista de la gravetat de la crisi actual, totes aquestes innovacions poden restar en un calaix. I lluny de pensar-ho com un error, és una gran oportunitat per revisar el valor que aporten.
És per tot això que convé llegir l'article que cito al principi per tal de clarificar el discurs. La ciència és ciència, la seva aplicació depèn de molts factors, però en l'ambit que estem parlant, bàsicament cal que afegeixi salut i qualitat de vida a un cost assumible. Avui, tal com ho veig a la premsa, sembla que algú vol canviar l'ordre de les coses.

PS. Suposo que a aquestes alçades no us ha passat per alt que les proves genètiques "predictives" s'enfoquen a dos moments de la vida especialment vulnerables, al principi i al final; diagnòstic prenatal i alzheimer, per exemple. Per què serà?

PS. El cost de ser català a Espanya té a veure també amb la inspecció fiscal. Vergonyant. Més raons per fugir corrents.

PS. Per tal de comprendre les implicacions ètiques de les proves prenatals podeu fer un cop d'ull  a aquest llibre Genomics and Public Health. Només cal anar al primer capítol i a la secció de sobrediagnòstic, per entendre les precaucions que cal introduir..

Tossa, de Joaquim Mir. Pot ser vostre a partir de 12k GBP a Sothebys el dilluns. Encara hi sou a temps.

Dos dits de front

Aquestes darreres setmanes s'està produint una carrera singular que no té res a veure amb els esports. Els departaments de marketing de laboratoris d'anàlisis genètiques propers ha començat una cursa desenfrenada per col·locar els seus invents al mercat. El motiu no és un altre que les fonts públiques de finançament s'han assecat i ara cal obtenir ingressos de proves que paguin els clients. I en aquesta cursa sense aturador algú ha de posar-hi dos dits de front i només ho pot fer el govern. Els incentius que tenen tots els laboratoris ara és a inundar el mercat.
Els dos dits de front necessaris passen per la urgència d'oferir als pacients i metges informació objectiva, independent i fiable sobre el que hi ha. I alhora privar d'accedir a les proves que no s'han demostrat segures ni eficaces. Atesa la urgència, fins i tot es pot oferir una web, com fa el govern americà, per tal que es difongui la informació.
Però més enllà d'això, el que esdevé fonamental és introduir una regulació seriosa que vagi més enllà de la marca CE que és avui l'única exigència que fins i tot no cal complir quan només es fan proves dins el mateix laboratori i no es comercialitza el test. Aquest és el disbarat regulatori del moment que creix a una velocitat descomunal, i creixerà encara més si ningú és capaç de posar-hi ordre. Ho he dit altres vegades, avui hi torno encara amb més força.

PS. Test a 600 euros la peça a pagar en cómodes terminis de 100 euros. Cap informació de la caixa negra, sensibilitat i especificitat desconeguda. Una altra caixa negra.

Veure-les passar

El tema segueix sobre la taula. El debat sobre les proves genètiques i com regular-les preocupa a la FDA i encara que ja ha dit que cal aplicar els mateixos criteris que als subministraments mèdics (medical devices), hi ha molts dubtes sobre els detalls.

Els de Genomics Law Report expliquen el que ha passat a les compareixences recents. Si n'esteu interessats feu-hi una ullada.
Les preguntes clau:

Should the agency require proof of analytical validity, clinical validity and/or clinical utility prior to approving a particular test and, if so, what standards of proof should be required?
Should the agency regulate tests SNP-by-SNP, claim-by-claim or test-by-test, and what should be done to prepare for the inevitable arrival of tests based on whole-genome sequence data?
Should the agency oversee the labeling and advertising claims offered by companies in association with such tests?
Should the agency require companies to collect and submit data regarding the post-test benefits and harms and the actual (as compared to intended) uses of their tests?
Should the agency impose requirements on companies to prevent unauthorized testing, protect data privacy and limit companies’ ability to share genetic information without their customers’ consent?

While these questions, and countless more, will be critical to the development of sensible genetic testing regulation, one question clearly generates more and more emotional responses than any other:

Should regulators require some or all genetic tests to be routed through a clinician, or should tests be made available directly to consumers who desire them?

I mentrestant per aquí, les veiem passar...i ens costen una pasta...

PD. El gran Ferran Torrent representa una alenada d'aire fresc els diumenges, tant en directe a Rac1 com els comentaris a ARA. Cita Josep Renau: "Quan arribes a València i et menges una paella o una sípia t'oblides de la lluita de classes". I mentrestant els de FT ens recorden que "Valencia is burning"

L'hora de la veritat, propera estació

Si bé ja us vaig dir el passat mes d'abril  que la sanitat catalana es trobava intervinguda, ara és tota l'economia que es troba sotmesa a la intervenció de la troika. Els homes amb vestits negres han arribat i han aconsellat una sacsejada notable. Ahir se'n van anunciar algunes mesures, en vindran més. Augment d'impostos i retallada de prestacions, aquest és l'esquema. I a la pregunta de si això funcionarà cadascú hi pot dir la seva. El que és segur és que a curt termini cal preveure que tot plegat empitjora. Del que passi després ja en parlarem.
Destacaria la retallada del 15% en les prestacions a cuidadors familiars de dependents. Aquesta és tant sols una primera mesura de la reforma en curs de la llei de dependència.
Precisament l'atzar ha fet que avui em trobés amb una entrevista que em van fer a DM fa 7 anys titulada "Lecciones sobre lo que no se debe repetir en la dependencia".  Us suggereixo la lectura completa. Observareu que es va fer tot el contrari del que vaig dir, i ha passat justament el que vaig preveure. Esdevé molt fort arribar a aquest punt. Em sap greu però no és la primera vegada. Vaig dir que calia evitar les prestacions econòmiques i ara ja són més de la meitat. Vaig dir que donarien lloc a frau, i ara la ministra admet l'ús inacurat de la prestació econòmica, per no parlar de frau obertament.
Ara és l'hora de la veritat, de fer marxa enrera per tornar a caminar després. Pel que fa a la dependència ens cal fer la nostra llei i deixar de banda l'enrenou en el que ens han posat innecessàriament.

PS. Enric Juliana, magistral a LV, Manel Pérez també imprescindible.

PS. Sobre patents de proves genètiques. Nova resolució de la USPO: què és pot patentar?

Hi ha motius per al cribratge genètic poblacional?

 Ten Years of Incidental, Secondary, and Actionable Findings

Population genomic screening for three common hereditary conditions : a cost-effectiveness analysis.

El cribratge genètic poblacional s'ha estat realitzant des de fa anys en alguns entorns, molt pocs. Fa cinc anys ja vaig explicar el cas de Geisinger, que ara pertany a Kaiser Permanente. Aquí hi trobareu totes les entrades d'aquest blog sobre proves genètiques.

Els resultats en diferents entorns diuen que entre el 3 i el 5% de la població tenen alguns gens amb variants patogèniques sobre els que a data d'avui podem actuar per capgirar el seu impacte. És el que en diuen "actionable". Aquesta és la taula:

Han seqüenciat el genoma o exoma i han informat només d'un nombre determinat de gens, entre 32 i 76. I això ve d'un document de posició que explica quants gens són "actionables" i a data d'avui són 83. L'origen cal buscar-lo als Genome Wide Association Studies, quan encara hi havia confiança en que trobar un gen que provoca una malaltia permetria afrontar-la i després es va veure que això passava en molts poc casos (ara sabem que paga la pena informar només de 83, els 20.000 ).

Al NEJM ens expliquen un estudi que:

A unique aspect of this study was the reporting of life-span data for persons who carried a pathogenic or likely pathogenic variant as compared with those who did not, in an analysis involving data from 27,546 persons who had died by 2020 and life-span estimates for other persons who were at least 65 years of age. Key findings included an observed shortening in median life span among persons who carried these variants (86 years vs. 87 years for those without). Harboring such a variant in a cancer gene was associated with the largest difference in life span (3 years). By the age of 65 years, 10% of the participants with pathogenic or likely pathogenic variants in cancer genes had died. In contrast, in the group of participants without such a variant, 10% had died by 73 years of age. 

Quedem-nos amb la idea, trobar aquesta variant patogènica en un gen suposava una diferència de 10 anys de vida.  Al món hi ha dos països que fan cribratge per BRCA2, Israel (població Ashkenazy) i Islàndia. No n'hi ha enlloc més per ara. Ara bé, què costaria fer un cribratge poblacional d'això? Quin seria el cost-efectivitat?

L'Eric Topol ressenya un estudi on per cancer d'ovari i mama, Lynch sindrome i colesterolemia familiar seria cost-efectiu per:

adults younger than 40 years if the genomic test was at a relatively low cost of $250 or for people 50 years old at $166 per test (summary for patients). We are now at that level whereby whole genome sequencing has dropped to the $200 threshold, and targeted sequencing or arrays can be done at substantially lower costs. It doesn’t appear that we can continue to use cost now as the reason to not obtain information that can be lifesaving.

 Ens cal molta més informació i anàlisi d'una qüestió tant complexa. Ens trobem davant d'una situació nova que fa molt pocs anys no ens hauríem imaginat. Cal estar atents al cribratge genètic poblacional, i també a què farem quan trobem una variant patogènica "actionable", perquè si no hi ha acció (que vol dir accés a tractament cost-efectiu), llavors, per què cal trobar? Alimentaríem encara més la genòmica recreativa, que a hores d'ara interessa econòmicament moltíssim a alguns.

El valor de les proves diagnòstiques genètiques

Economic evaluation of next-generation sequencing techniques in diagnosis of genetic disorders: A systematic review

Supporting Biomarker-Driven Therapies in Oncology: A Genomic Testing Cost Calculator 

Aquest és un tema amb moltes singularitats i cal estar atents als detalls. Entendre el cost-efectivitat de les proves diagnòstiques obliga a precisar molt què es pretén i com la prova diagnòstica modifica la decisió clínica. És per això que s'hauria d'aplicar el cost per persona identificada correctament com a punt de referència clau. Ara bé això no és senzill de calcular.

Ara tots els ulls estan posats en seqüenciar l'exoma, i un article recent arriba a aquesta conclusió:

On the basis of the available evidence and present findings, exome sequencing as a cost-effective option could have the potential to be used as a genomic test to diagnose suspected genetic disorders. However, there is still no consensus among studies on performing the exome sequencing test as a first- or second-line diagnostic test. While NGS methods are usually implemented as the last diagnostic test by reason of their relatively high cost, a number of recent studies have indicated that when exome sequencing is  implemented as a first-line test, extra examinations avoided for diagnosed patients may amply compensate for the cost of the test.

Per tant deixa oberta la qüestió i no respon a la pregunta.  Jo crec que és qüestió de dies, seqüenciar l'exoma es convertirà en l'estandard.

PS. Més material.

Perduts en la immensa mar blava

Generating Evidence for Genomic Diagnostic Test Development: Workshop Summary

La preocupació pel valor de les proves diagnòstiques genètiques ha portat a l'Institute of Medicine a reunir les parts implicades i debatre l'estat de la qüestió. I més enllà d'eficàcia i seguretat, també s'ha parlat d'utilitat. Al final del document hi trobareu les qüestions que encara resten obertes. Es tracta d'un treball en progrés, però que ja ha agafat embranzida (però només allà, no pas per aquí on encara estem ben perduts -en la immensa mar blava - en relació a aquest tema).

PS. En Fernandez-Villaverde proposa un sistema electoral de circunscripció única. El retorn a uns temps passats per oblidar. Us el podeu estalviar.

PS. Tenim clar on anem a parar amb la recerca genòmica?. Llegia les aportacions d'Izpisúa i m'ha vingut aquesta pregunta al cap. I fa uns dies vaig confirmar les incerteses que s'obren cada dia i que l'epigenètica hi té un pes formidable.

PS. Us imagineu que signeu un contracte de concessió i voleu renegociar els pagaments per import 120 milions d'euros durant 20 anys perquè us vau equivocar en l'estimació de la demanda?. Doncs això és el que es volen les autopistes privades de Madrid. Aneu amb compte que amb els diners de tots ja ho tenen a punt en alguna d'elles com la de Barajas. A Catalunya no hi ha rescat possible i passen els dies.