Pharma, big pharma (49)

Innovation Breakdown: How the FDA and Wall Street Cripple Medical Advances 

El llibre "Innovation Breakdown: How the FDA and Wall Street Cripple Medical Advances" del Dr. Joseph V. Gulfo, emprenedor i inversor en biopharma i tecnologia mèdica, és una història real i personal que llegeix com un "thriller de suspens" i exposa les dificultats "hercúlies" que enfronten les empreses que intenten portar productes mèdics innovadors al mercat. L'autor, després de 25 anys de carrera en el sector, incloent l'obtenció de l'aprovació regulatòria de tres productes mèdics d'avantguarda i la recaptació de 160 milions de dòlars, comparteix les lliçons apreses, especialment les seves experiències amb l'Administració d'Aliments i Medicaments dels EUA (FDA) i la influència destructiva dels fons d'alt risc de Wall Street.

El llibre se centra en el cas de MELA Sciences, una petita empresa fabricant de dispositius mèdics que va passar 17 anys esforçant-se per mitigar els efectes debilitants del melanoma, la forma més agressiva de càncer de pell. El seu producte, MelaFind, és un dispositiu revolucionari capaç de detectar el melanoma en una etapa curable. La tesi central de Gulfo és que el sistema està "horriblement trencat" i "necessita ser arreglat", ja que "els pacients són les veritables víctimes de la FDA i Wall Street".

La narrativa del llibre es pot dividir en diverses parts clau:

1. La trajectòria personal i professional de Joseph Gulfo

Gulfo va començar la seva carrera amb la intenció de ser neurocirurgià i, posteriorment, el millor diagnosticador, inspirat en personatges com el Dr. House. No obstant això, es va adonar que "odiava haver de bregar amb malalts" i la responsabilitat de tenir vides a les seves mans, fet que el va portar a posar fi a la seva carrera com a "metge de debò" poc després de començar-la. Va pivotar cap a la indústria, treballant en organitzacions de recerca per contracte (CROs) i empreses biotecnològiques, on va adquirir una àmplia experiència en el desenvolupament de productes i afers regulatoris.

Una experiència formativa va ser amb Anthra Pharmaceuticals, on un dels seus productes, Valstar, per al càncer de bufeta superficial, va enfrontar un "desastre" en una reunió del Comitè Assessor de la FDA a causa d'un panell mal constituït que no incloïa uròlegs, els especialistes rellevants. Gulfo va lluitar amb èxit contra la FDA, fins i tot implicant membres del Congrés, per aconseguir una nova revisió amb experts adequats, que va resultar en l'aprovació del fàrmac. Aquesta batalla èpica va consolidar la seva reputació com algú "que aconseguia que les coses passessin a través de la FDA, passés el que passés".

2. MelaFind: La innovació i els seus orígens

MelaFind va ser desenvolupat per científics de Electro-Optical Sciences (EOS), antics investigadors del prestigiós Riverside Research Institute, que havien treballat en tecnologies avançades per a la defensa nacional, incloent el programa "Star Wars" de defensa antimíssils. L'equip d'EOS, format per "genis fora de sèrie" en matemàtiques, física, òptica i enginyeria, va adaptar les seves tecnologies de visió per computador a aplicacions mèdiques, com el recompte de fol·licles capil·lars i la mesura d'arrugues. El projecte del melanoma va sorgir de la col·laboració amb el "Padrí del Melanoma", el Dr. Alfred Kopf, qui va destacar la necessitat d'objectivitat en la detecció del melanoma primerenc a causa de l'alta subjectivitat en el diagnòstic. MelaFind utilitza imatges multiespectrals per analitzar les lesions cutànies i ajudar els dermatòlegs a decidir si s'ha de fer una biòpsia.

3. Els desafiaments amb la FDA (Part II i V del llibre)

La part central del llibre detalla la "lluita hercúlia" de Gulfo per obtenir l'aprovació de MelaFind, enfrontant una "retenció d'aprovació sorpresa i il·legal" per part de la FDA.

• Acord de protocol vinculant: Malgrat que MelaFind va ser designat com un dispositiu PMA de Classe III amb revisió accelerada i es va signar un acord de protocol vinculant amb la FDA l'octubre de 2004, que pràcticament eliminava el risc regulatori, el procés va durar 2,5 anys en lloc dels 180 dies previstos.
• Retard en la revisió: La FDA va emetre una "Carta de No Aprovació" il·legal abans de la reunió del panell assessor, cosa que anava en contra de la llei. Aquesta carta va ser "prematura i il·legal", negant els drets de l'empresa. La decisió de no retirar aquesta carta, malgrat una petició de revisió de supervisió per part de Gulfo, va ser dictada pels "superiors" de la FDA.
• Manipulació del panell: Gulfo al·lega que la FDA va intentar "enverinar" deliberadament el panell assessor de MelaFind amb desinformació i anàlisis esbiaixades. Els documents previs al panell de la FDA van ser "totalment negatius i obertament esbiaixats" contra el producte. Es van presentar "nous anàlisis, nous arguments i nova informació" que no s'havien vist abans, contradient l'acord que no es presentaria cap dada nova. La FDA va ser acusada de "mentides descarades" i "dades presentades de manera enganyosa" per influir en un vot negatiu.
• Errors de la FDA i falta de responsabilitat: La FDA va ignorar el seu mandat estatutari de "promoure la salut pública". Gulfo va sentir que la FDA estava "trencada" i actuant amb "mala fe". Els seus directius, com el Dr. Jeffrey Shuren, van culpar la recessió, la qualitat de les sol·licituds, la complexitat creixent, la manca de fons i l'alta rotació de personal pels retards, però no van assumir la responsabilitat pel seu lideratge.
• Intervenció externa: La companyia va haver de recórrer a la premsa, presentant una "Citizen Petition" (Petició Ciutadana) inèdita enmig d'una revisió activa de la FDA per exposar la "mala praxi burocràtica". Aquesta petició, juntament amb un informe de Michael Mandel del Progressive Policy Institute i una audiència al Congrés, on alts funcionaris de la FDA van admetre un error, van ser crucials.
• Aprovació final: Després d'una batalla de gairebé vuit anys, MelaFind va rebre finalment l'aprovació de la FDA el 2 de novembre de 2011, tot i que el procés estatutari de sis mesos s'havia allargat 29 mesos. L'aprovació europea (CE mark) s'havia obtingut en només cinc mesos.

4. La influència perjudicial de Wall Street (Part VII del llibre)

Els problemes amb la FDA van deixar MELA Sciences "tan ferida que podria no sobreviure".

• Finançament: Gulfo va haver de recaptar més de 150 milions de dòlars en 11 finançaments separats, fet inusual per a una empresa de dispositius mèdics d'un sol producte. La manca d'inversors de capital de risc va obligar la companyia a sortir a borsa abans del que era ideal, exposant-la a la volatilitat del mercat.
• Vulnerabilitat als "short sellers": Les accions il·legals i la desinformació de la FDA van expulsar els inversors institucionals a llarg termini, fent que el valor de l'empresa caigués i la deixés vulnerable als "short sellers" (venedors en curt) i als manipuladors del mercat. Aquests fons, que aposten per la caiguda del preu de les accions, van intentar activament destruir l'empresa.
• Impacte en el valor de l'empresa: L'empresa estava valorada en 300 milions de dòlars el gener de 2010, abans de la "carta bomba" de la FDA, però va caure a 50 milions de dòlars pocs anys després, malgrat l'aprovació del producte. La desinformació de la FDA va romandre a Internet, dificultant la confiança dels inversors i dels dermatòlegs.

5. Conseqüències i impacte en la comercialització (Part VIII del llibre)

La "tremenda negativitat" de la FDA va endarrerir l'adopció de MelaFind per part dels dermatòlegs i va impedir associacions amb grans empreses farmacèutiques que havien expressat interès. Malgrat l'aprovació, la reputació del producte es va veure danyada per les "declaracions negatives i enganyoses" de la FDA. La comercialització d'un producte innovador requereix anys i un finançament substancial, que la companyia no va poder assegurar òptimament a causa dels obstacles creats. No obstant això, MelaFind va començar a demostrar el seu valor en la pràctica, detectant melanomes que altrament s'haurien passat per alt i rebent premis d'innovació.

6. El "Manifest d'Innovació Mèdica" (Part X del llibre)

Per corregir el sistema, Gulfo proposa un "Manifest d'Innovació Mèdica" amb idees "implementables":

• Lideratge i direcció de la FDA: Fomentar líders amb una "brúixola d'innovació mèdica" i una direcció clara des de la Comissió per garantir la coherència i l'eficiència en les revisions.
• Clarificar prioritats: La prioritat principal de la FDA ha de ser "promoure la salut", eliminant les referències a "estàndards comparatius" com l'accessibilitat econòmica. La decisió sobre el cost ha de ser del mercat, no de la FDA.
• Definir guies de revisió: Imposar una moratòria sobre noves guies de la FDA i realitzar una revisió independent de les existents, valorant el seu "Impacte en la Innovació".
• Reforma del panell assessor: Assegurar que els panells incloguin experts rellevants i independents, votin sobre l'aprovabilitat i considerin alternatives, i que els seus membres llegeixin els paquets informatius complets.
• Acords de protocol vinculants: Estendre i fer complir els acords de protocol vinculants per a tots els productes que requereixen estudis de Fase III, de manera que els "objectius" no puguin ser modificats per nous revisors.
• Rendició de comptes: Que la FDA sigui responsable dels retards en els terminis de revisió, amb l'extensió de la vida de les patents i el reemborsament a les empreses afectades.
• Eliminar iniciatives inútils: Posar fi a la "Iniciativa de Transparència", la "Revisió Interactiva" i l'"Innovation Pathway", ja que són "propaganda" i "malbaratament de recursos" que no acceleren realment les aprovacions.
• Eliminar obstacles al finançament: Fer il·legal la venda en curt (shorting) d'accions de petites empreses, reformar els requisits de la llei Sarbanes-Oxley i eliminar les demandes innecessàries dels accionistes.
• Ampliar la capacitat dels pacients de pagar: Facilitar que els pacients puguin pagar per nous productes innovadors, complementant la cobertura existent.

Gulfo conclou que la FDA ha "pervertit les seves prioritats" i ha actuat més enllà dels seus límits legals, cosa que ha tingut "efectes desastrosos" en la salut i l'economia dels EUA. La seva experiència el va deixar exhaust i sense desitjos de "lluitar més". El llibre busca ser un avís per a aquells en posició d'arreglar un sistema trencat, subratllant que l'aprovació de MelaFind, tot i ser una victòria, va deixar una ferida irreparable en l'empresa. La innovació mèdica, si el sistema no canvia, es reduirà a una qüestió de pura sort.

La regulació farmacèutica als USA (2)

 Drugs and the FDA: Safety, Efficacy, and the Public’s Trust

Avui un llibre acabat de sortir, sobre la regulació farmacèutica, ve resumit amb IA.

Aquest llibre, "Drugs and the FDA: Safety, Efficacy, and the Public’s Trust" de Mikkael A. Sekeres, explora la història i el paper de la Food and Drug Administration (FDA) dels Estats Units en la regulació de medicaments, posant èmfasi en els conceptes de seguretat, eficàcia i la confiança del públic. El llibre analitza diversos casos d'aprovació i retirada de medicaments, així com els desafiaments que afronta l'FDA per garantir la seguretat dels pacients sense frenar la innovació.

Aquí teniu un resum dels punts clau tractats al llibre:

• Història de la regulació dels medicaments: El llibre comença amb una visió de la manca de regulació dels medicaments a principis del segle XX, destacant el cas de Hamlin’s Wizard Oil, un remei patentat per a diverses malalties que finalment va resultar ser ineficaç i perjudicial. També es menciona la Pure Food and Drugs Act de 1902, impulsada en part per la novel·la "The Jungle" d'Upton Sinclair, que va revelar les condicions insalubres en les plantes de processament de carn. Es destaca la figura de Harvey Washington Wiley, cap de química del Departament d'Agricultura, com a arquitecte d'aquesta llei.
• Desastres farmacològics i canvis legislatius: El llibre descriu diversos casos que van portar a canvis en la legislació de medicaments, com l'elixir de sulfanilamida de 1937, que va causar la mort de més de 100 persones degut a un solvent tòxic. També es menciona la tragèdia de la talidomida, un sedant per a dones embarassades que va causar greus defectes de naixement. La figura de Frances Oldham Kelsey, una revisora de la FDA que va resistir l'aprovació de la talidomida als Estats Units, és destacada com una heroïna de la FDA. Aquests casos van portar a l'aprovació de la Food, Drug, and Cosmetic Act de 1938, que va donar més poder a l'FDA per regular els medicaments.
• Processos d'aprovació de medicaments: El llibre explica el procés per portar un nou medicament al mercat, que pot trigar més d'una dècada, des de la investigació i proves en laboratori fins als assajos clínics en humans. Es detallen les diferents fases dels assajos clínics (fase 1, 2 i 3), amb un augment gradual del nombre de pacients i un enfocament en la seguretat i l'eficàcia. També s'explora el concepte d'aprovació accelerada, que permet portar al mercat medicaments prometedors per a malalties greus amb més rapidesa, però que requereix estudis posteriors per confirmar el seu benefici.
• Biaixos en els assajos clínics: El llibre examina com els criteris d'elegibilitat dels assajos clínics sovint exclouen pacients amb certes condicions mèdiques, limitant la representativitat dels resultats i perjudicant a pacients que podrien beneficiar-se de nous tractaments. Es discuteix com els protocols dels assajos clínics poden ser "tallats i enganxats" d'altres estudis, repetint errors i perpetuant l'exclusió de certs pacients.
• Cas d'Avastin: El llibre dedica una part important a l'estudi del medicament Avastin (bevacizumab), un inhibidor de l'angiogènesi utilitzat en el tractament de certs tipus de càncer. S'analitza la decisió de l'FDA de retirar l'aprovació per al tractament del càncer de mama metastàtic, malgrat tenir estudis que mostraven una millora en la supervivència lliure de progressió, però no en la supervivència global. El llibre ofereix una visió detallada del procés de revisió de l'FDA, les discussions en el comitè assessor (ODAC) i les diferents perspectives sobre els beneficis i els riscos del medicament. S'explica com la falta d'una millora clara en la supervivència general, combinada amb problemes de disseny i interpretació en els assajos clínics, van portar a la retirada de l'aprovació.
• Altres medicaments i casos: El llibre també discuteix altres medicaments i casos, com el Mylotarg, l'Iressa, la imatinib (Gleevec), i els medicaments per al VIH/SIDA, destacant els problemes que hi ha amb l'aprovació accelerada i la necessitat d'estudis de confirmació. S'explora com la investigació sobre l'angiogènesi, liderada per Judah Folkman, ha dut al desenvolupament de nous tractaments contra el càncer. També s'aborden les preocupacions sobre la publicació de biaixos en meta-anàlisis i la necessitat d'una avaluació equilibrada dels beneficis i els riscos dels medicaments.
• El paper de l'activisme i la confiança pública: El llibre aborda la influència de l'activisme, com el grup ACT UP, en la regulació dels medicaments per al VIH/SIDA, i com la pressió pública pot accelerar o influir en els processos d'aprovació. També es discuteix la importància de la confiança pública en l'FDA i com els casos de mala praxis poden erosionar aquesta confiança.
• Lliçons i reflexions: El llibre reflexiona sobre els reptes que afronta l'FDA per equilibrar la necessitat de seguretat dels pacients amb la necessitat d'accelerar l'accés a nous tractaments. S'emfatitza la necessitat de tenir estudis ben dissenyats, transparència i una avaluació objectiva dels beneficis i els riscos dels medicaments. El llibre també destaca que la presa de decisions en el context de la medicina i la regulació farmacèutica sovint involucra zones grises i consideracions ètiques.

En resum, "Drugs and the FDA" ofereix una anàlisi exhaustiva del paper de l'FDA en la regulació de medicaments, explorant la història, els desafiaments i les complexitats de la seguretat i l'eficàcia dels medicaments. El llibre proporciona una visió crítica del sistema regulador i destaca la importància de la confiança del públic en el procés d'aprovació de medicaments.

La regulació farmacèutica als USA

 FDA in the Twenty-First Century: The Challenges of Regulating Drugs and New Technologies

Sempre m'ha intrigat com la FDA o l'EMA assenyalen criteris diferents per als mateixos medicaments, i en determinats casos aproven o els deixen d'aprovar. Però no hi ha un anàlisi al respecte. La regulació dels medicaments és un procés complex i delicat, on hi ha molt en joc. La professionalitat i la independència de criteri no sempre està assegurada. En el llibre d'avui es mostren els reptes als que s'enfronten la FDA (i també l'EMA) als nostres dies. Resumit amb IA.

Aquest llibre, "FDA in the Twenty-First Century: The Challenges of Regulating Drugs and New Technologies," és una col·lecció d'assajos que examinen els reptes que afronta la Food and Drug Administration (FDA) dels Estats Units en el context del segle XXI. Aquests reptes inclouen la regulació de nous fàrmacs i tecnologies, la protecció de la salut pública dins dels límits constitucionals, i la gestió de la complexitat de les cadenes de subministrament globals. El llibre cobreix una àmplia gamma de temes, des de l'aplicació de la llei fins a la regulació de medicaments genèrics i biosimilars, i fins a les noves tecnologies com la medicina regenerativa i les proves genètiques directes al consumidor.

Aquí hi ha alguns dels temes principals que s'aborden al llibre:

• Protecció de la salut pública: El llibre explora la importància de la protecció de la salut pública com a objectiu primordial de la FDA, incloent-hi l'aplicació de la llei per evitar la introducció de medicaments adulterats o mal etiquetats. També es parla de la importància de la seguretat dels medicaments i la necessitat de sistemes efectius de farmacovigilància.
• Regulació de nous medicaments i tecnologies: El llibre examina els reptes que planteja la regulació de noves tecnologies com la medicina regenerativa, els assaigs genètics directes al consumidor i les aplicacions mòbils de salut. Es planteja la necessitat d'un marc regulador adequat per a aquestes tecnologies, que sovint sobrepassen les lleis del segle XX sota les quals opera la FDA.
• Transparència i compartició de dades: El llibre destaca la importància de la transparència en la compartició de dades d'assaigs clínics a nivell de participant per a la investigació secundària i la col·laboració científica. S'exploren els riscos i beneficis d'aquestes pràctiques, així com els esforços per desenvolupar models efectius per compartir dades.
• Regulació dels medicaments genèrics i biosimilars: El llibre també analitza el marc regulador per a la regulació dels medicaments genèrics i els biosimilars, incloent-hi els aspectes legals i les dificultats que plantegen aquests productes. S'examina com la Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCIA) intenta fomentar la competència de preus en els productes biològics, i com la FDA regula els biosimilars per garantir la seguretat i eficàcia.
• Ús de la tecnologia digital per a la regulació: Un aspecte innovador és la proposta de vincular la FDA amb els metges i els registres de pacients mitjançant prescripcions electròniques per millorar la seguretat i l'eficàcia dels productes mèdics. Es destaca com aquest sistema pot proporcionar dades valioses sobre l'ús i els efectes dels medicaments que no es capturen completament pels sistemes existents.
• Exclusivitats reguladores: El llibre discuteix les exclusivitats reguladores i els seus efectes en la innovació i la competència, inclòs el cas dels medicaments orfes. Es qüestiona si l'exclusivitat del mercat per a medicaments orfes "reciclats" condueix a un augment injustificat dels costos.
• L'impacte de la raça i l'etnicitat en la regulació: El llibre també explora com la recollida de dades sobre raça i ètnia en els assaigs clínics pot impactar la capacitat de les empreses farmacèutiques per reclutar subjectes humans a nivell global. Es destaca com les categories de raça i ètnia poden ser inconsistents en diferents països i plantejar barreres en els estudis globals.
• Aspectes legals i constitucionals: El llibre examina els límits constitucionals de la regulació de la FDA, especialment pel que fa a la llibertat d'expressió comercial i la promoció de fàrmacs per a usos no aprovats.

En conclusió, "FDA in the Twenty-First Century" ofereix una anàlisi detallada i crítica de la FDA i els reptes que afronta en l'actualitat. Els autors ofereixen perspectives diverses i innovadores sobre la regulació de medicaments i tecnologies, destacant la importància de la transparència, la seguretat i l'eficàcia, i també els aspectes legals i constitucionals que influeixen en aquesta tasca. Aquest llibre és una font valuosa per a qualsevol persona interessada en la regulació farmacèutica i la salut pública.

L'escassetat de medicaments

The Economics of Generic Drug Shortages: The Limits of Competition

Resum amb IA.

L'article del Journal of Economic Perspectives, escrit per Rena M. Conti i Marta E. Wosińska, explora l'economia de les escassetats de medicaments genèrics als Estats Units, argumentant que, malgrat ser considerat un mercat altament competitiu que ha portat a estalvis significatius, ha esdevingut "víctima del seu propi èxit". Cada any durant l'última dècada, més de 100 medicaments, principalment genèrics, han estat escassos. Aquestes escassetats inclouen fàrmacs crucials com antibiòtics, quimioteràpics i medicaments d'urgència.

Les escassetats de medicaments poden tenir conseqüències greus per a la salut dels pacients, incloent retards en el tractament, ús de tractaments menys eficaços, augment del risc d'errors de medicació i ansietat.

L'existència d'aquestes escassetats presenta un trencaclosques econòmic: si els mercats genèrics fossin realment competitius, els preus haurien d'augmentar durant una escassetat, incentivant l'entrada de nous productors i resolent el problema. A més, si les escassetats causen tant dany, per què el mercat no reconeix el valor de la fiabilitat de la cadena de subministrament pagant una prima per ella? Els autors argumenten que aquests enigmes s'expliquen per la incapacitat dels preus per ajustar-se fàcilment, la presència d'informació asimètrica i problemes d'agència en el mercat de medicaments genèrics als EUA.

Abast del Problema d'Escassetat:

• Hi ha dues definicions principals d'"escassetat de medicaments" utilitzades als EUA: la de la FDA (Food and Drug Administration) i la de l'ASHP (American Society for Health Pharmacists).
• La FDA defineix una escassetat a nivell d'ingredient i via d'administració, basant-se en si el subministrament combinat de tots els fabricants compleix els patrons de demanda històrica. No enumera una escassetat si els fabricants tenen inventari suficient o augmenten la producció per satisfer la demanda.
• L'ASHP defineix una escassetat com una interrupció del subministrament que afecta la preparació o dispensació d'un producte farmacèutic o la cura del pacient, a un nivell més detallat (ingredient-via-presentació, com la mida de la bossa o el format). L'ASHP depèn més dels informes dels proveïdors d'atenció mèdica i pot mantenir les escassetats a la seva llista més temps que la FDA.
• A causa d'aquestes diferències, els recomptes varien: a l'abril de 2024, la FDA tenia més de 120 escassetats, mentre que l'ASHP en tenia 323, un màxim històric per a l'ASHP.
• Les dades d'ambdues fonts mostren que els genèrics són més propensos a estar en escassetat que els medicaments de marca (71% segons la FDA 2018-2023, 89% segons l'ASHP 2024).
• L'anàlisi de les dades de la FDA suggereix que el preu està relacionat amb les escassetats: els medicaments amb preus més baixos són més propensos a estar en escassetat.
• Els productes injectables estèrils estan fortament representats en les escassetats.
• Les escassetats són persistents i la seva durada mitjana està augmentant. Un 75% de les escassetats seguides per IQVIA basades en dades de la FDA han estat actives durant més d'un any.
• Les escassetats de genèrics semblen més prevalents als Estats Units que en altres països, excepte possiblement el Canadà.

Anatomia d'una Escassetat:

• Les escassetats sorgeixen quan la cadena de subministrament no pot ajustar-se ràpidament a canvis abruptes en la demanda o l'oferta ("shocks").
• Shocks de demanda poden ser causats per un augment de la prevalença de malalties (grip, COVID-19), canvis dràstics en l'ús d'un fàrmac (com els GLP-1 per a la pèrdua de pes), o un efecte de "spillover" d'un fàrmac en escassetat a un substitut.
• Shocks d'oferta poden ser causats per problemes de qualitat de fabricació, desastres naturals, interrupcions de productes o conflictes geopolítics.
• Els problemes de qualitat de fabricació han estat persistentment la causa principal de les escassetats de medicaments. Aquests problemes sovint requereixen tancaments temporals o alentiments de la producció.
• Els shocks basats en la demanda han augmentat, especialment des de la pandèmia de COVID-19.
• Hi ha exposició a riscos geopolítics, especialment per als ingredients actius farmacèutics (API), on aproximadament el 87% dels llocs de producció es troben fora dels EUA. L'exposició a la Xina és més alta per als antibiòtics i l'heparina.
• La concentració de la producció en el mercat genèric, especialment per als injectables estèrils (dominats per monopolis i duopolis), i la tendència de les grans empreses a concentrar la producció en pocs centres per raons econòmiques, fan que els shocks siguin relativament més grans.
• La co-ubicació de centres (com a Puerto Rico o Àsia Oriental) augmenta la vulnerabilitat als shocks localitzats.
• Els buffers contra els shocks, com l'inventari i la capacitat de producció de reserva, són limitats.
• La majoria dels actors de la cadena de subministrament, incloses farmàcies, majoristes i fabricants, utilitzen la gestió d'inventari "just-in-time", reduint els buffers.
• Els hospitals poden tenir inventari de certs productes, però sovint no en tenen prou per anticipar shocks. El stockpiling per part de sistemes hospitalaris ràpids després d'un senyal d'escassetat, facilitat per polítiques de devolució liberals, pot empitjorar la situació per a altres.
• La capacitat de producció de reserva no té incentius econòmics; canviar les línies de producció és difícil per compromisos amb altres productes, preus no atractius o especialització de les línies. Molts fabricants de genèrics injectables estèrils no tenen centres de reserva.
• Els programes governamentals per augmentar la capacitat són limitats i sovint centrats en amenaces específiques (pandèmies, CBRN).

Factors que Afecten la Recuperació:

• La resolució d'una escassetat requereix que l'oferta satisfaci la demanda o que els preus s'ajustin. No obstant això, els preus dels genèrics no s'ajusten fàcilment.
• Les restriccions de preus es deuen a contractes a llarg termini amb clàusules de "millor preu".
• Les regulacions governamentals també limiten els preus, com els contractes de "nació més afavorida", els reemborsaments de Medicaid lligats al "millor preu", els reemborsaments per inflació i les lleis estatals contra l'"increment abusiu de preus" (price gouging). El programa 340B permet a hospitals elegibles obtenir descomptes profunds lligats als reemborsaments de Medicaid.
• Les restriccions tecnològiques limiten la rapidesa amb què es pot augmentar la producció. La capacitat és limitada, i les línies de producció poden no ser intercanviables. Canviar els processos de producció requereix notificació o revisió de la FDA, encara que pot ser accelerat en cas d'escassetat. Augmentar la producció d'un fàrmac pot significar reduir-ne d'altre, i només val la pena si els marges són atractius.
• Contractar la producció a tercers o construir nova capacitat és difícil a causa de la incertesa i el cost.
• Sovint, la resolució depèn de la restauració de les línies de producció interrompudes. El govern pot ajudar a restaurar la capacitat (per exemple, el HHS va invocar la Defense Production Act per a Baxter després de l'Huracà Helene).

Minimització del Dany al Pacient durant les Escassetats:

• La FDA pot oferir flexibilitat regulatòria, com eximir els requisits de qualitat o permetre la importació de fàrmacs no aprovats.
• La formulació magistral per farmàcies pot ajudar, però la seva capacitat i idoneïtat varien segons el producte.
• L'assignació de productes és difícil. Dins d'un hospital es poden desenvolupar procediments. Però l'assignació entre hospitals és un repte perquè cap hospital vol renunciar a l'inventari i el govern no té visibilitat ni poder per reassignar productes entre entitats privades. L'assignació per part de majoristes/fabricants es basa principalment en l'historial de compres passades.

Actors i Incentius:

• Els pagadors (asseguradores, governs) incentiven l'ús del genèric menys costós, amb mecanismes de reemborsament que són indiferents a les diferències de costos entre versions del mateix genèric, tot i que la fiabilitat de la fabricació pot variar.
• Les farmàcies i majoristes també són incentivats a comprar la versió més barata, sovint a través de grans grups de compra. L'augment d'aquests grups i les aprovacions més ràpides de la FDA han portat a una deflació significativa dels preus dels genèrics.
• Els hospitals i clíniques utilitzen grups de compra (GPOs) per negociar preus baixos. Malgrat que les escassetats els generen costos addicionals (mà d'obra, substituts, errors), no semblen internalitzar completament aquesta càrrega i prioritzen petits estalvis de preu. La baixa adopció de programes de mitigació d'escassetats pot estar relacionada amb el limitat impacte financer global de les escassetats en els seus pressupostos o altres desincentius contractuals.
• Els reguladors (FDA, DEA) supervisen la qualitat i l'oferta. Però els fabricants poden tenir pocs incentius per informar de problemes de qualitat. La FDA pot mostrar flexibilitat per evitar escassetats de fàrmacs essencials amb pocs proveïdors, el que pot crear incentius perversos ("too important to fail"). La DEA estableix quotes de producció per a substàncies controlades.
• Els fabricants de genèrics tenen un fort incentiu per retallar costos, potencialment a costa de la fiabilitat. L'offshoring (especialment d'API) es deu als costos laborals i de producció més baixos a l'estranger. Els marges baixos i la pressió per reduir costos desincentiven les actualitzacions de les instal·lacions i poden portar a la negligència en els processos de qualitat, causant problemes que desencadenen escassetats.

Problemes de Política i Preguntes Obertes:

• El problema de les escassetats és complex, i simplement alliberar els preus no ho resoldrà a causa dels costos i la lentitud de l'entrada al mercat. La transparència per si sola tampoc no és suficient.
• Cal assegurar que la FDA tingui el personal suficient. Polítiques governamentals com els contractes de "nació més afavorida" i les lleis contra l'increment abusiu de preus podrien reduir la fiabilitat de la cadena de subministrament limitant la flexibilitat dels preus. L'impacte dels aranzels no està clar.
• Hi ha un repte fonamental en la manca de dades accessibles i estructurades sobre els medicaments, incloent les ubicacions de fabricació, els costos i els termes dels contractes. Millorar la disponibilitat de dades és un pas important.
• Hi ha propostes per "pagar per la qualitat", com que la FDA o tercers identifiquin fabricants fiables i que Medicare pagui més als hospitals que els compren, o incentius per a la indústria per identificar la fiabilitat.
• Abordar els riscos geopolítics, com la dependència de la Xina, és un objectiu important. No obstant això, la deslocalització total és inviable a causa de l'enormitat i complexitat de les cadenes de subministrament.
• Cal prioritzar les cadenes de subministrament vulnerables basant-se en el dany esperat al pacient, el nombre de pacients afectats i la probabilitat d'escassetat, tenint en compte els nodes comuns. Les llistes actuals de medicaments essencials poden no ser suficients. Es necessita molta més investigació per entendre la vulnerabilitat de les cadenes de subministrament.

 

Pharma, big pharma (35)

 No More Tears: The Dark Secrets of Johnson & Johnson

Llibre resumit amb IA.

Aquest llibre, "No More Tears: The Dark Secrets of Johnson & Johnson", de Gardiner Harris, és una investigació exhaustiva sobre les pràctiques internes de Johnson & Johnson (J&J), contrastant la seva imatge pública de confiança i ètica amb una història oculta de pràctiques enganyoses, supressió de dades i priorització dels beneficis sobre la seguretat dels pacients. L'autor, Gardiner Harris, un antic reporter de The New York Times, va passar cinc anys recopilant desenes de milers de documents i transcripcions judicials, incloent arxius secrets de grans jurats, amb fonts que van assumir un risc considerable per revelar la conducta de la companyia.

El llibre està estructurat en quatre parts principals, cadascuna d'elles detalla la història de diversos productes distintius de J&J:

• Part I: Productes de Consum (Johnson's Baby Powder i Tylenol).
• Part II: Medicaments de Prescripció (Procrit, Risperdal, Duragesic).
• Part III: Dispositius Mèdics (Implant de maluc Pinnacle Metal-on-Metal, Malla Vaginal Prolift).
• Part IV: Vacunació (Vacuna contra la Covid).

A continuació, un resum detallat dels casos presentats al llibre:

I. Productes de Consum

• Johnson's Baby Powder:

  • La companyia va construir la seva imatge de confiança a través de productes infantils icònics com el Baby Powder. No obstant això, el llibre revela que J&J tenia coneixement des de finals dels anys 60 i principis dels 70 de la contaminació per amiant (tremolita i crisòtil) en el seu talc.
  • Malgrat els estudis que vinculaven el talc a càncers (especialment càncer d'ovari) i problemes pulmonars, J&J va iniciar una estratègia per desacreditar científics com el Dr. Arthur Langer i el Dr. Irving Selikoff, suprimir dades negatives, influenciar agències reguladores com la FDA i ocultar els resultats de les seves pròpies proves que mostraven contaminació.
  • Es detallen els nombrosos litigis per càncer d'ovari, inclòs el cas Ingham, on proves van revelar que J&J havia trobat amiant en el seu producte durant dècades.
  • Finalment, el 2020, J&J va anunciar la interrupció de la venda de talc en pols per a nadons amb base de talc als EUA i Canadà.

• Tylenol:

  • La crisi de l'enverinament amb cianur de Tylenol de 1982 a Chicago és àmpliament celebrada com un model de gestió de crisis corporatives per part de J&J. No obstant això, el llibre presenta una narrativa alternativa i problemàtica.
  • Revela que J&J havia rebut centenars de queixes per contaminació prèvies a la crisi de 1982, suggerint que l'enverinament no va ser un "llamp a cel serè".
  • Hi havia proves que el sistema de distribució de J&J podria haver estat compromès, amb caixes a l'engròs de Tylenol contaminat trobades abans de les morts. A més, un principal sospitós, Roger Arnold, va ser en gran part ignorat per l'FBI, que va preferir centrar-se en un altre individu amb motivacions menys clares.
  • El llibre exposa que J&J va ser poc transparent amb els investigadors, ocultant informació crucial.
  • També detalla els perills de l'acetaminofè (el principi actiu del Tylenol), incloent el seu estret marge de seguretat, el risc de dany hepàtic greu fins i tot a dosis recomanades (com en el cas d'Anthony Benedi), i la seva interacció amb l'alcohol. La companyia va resistir les advertències més estrictes sobre el dany hepàtic durant dècades.
  • Es destaca el problema de la formulació concentrada de Tylenol per a nadons, que va provocar nombroses morts i un litigi que J&J va lluitar fins al Tribunal Suprem.

II. Medicaments de Prescripció

• Procrit (Eritropoetina o EPO):

  • Procrit va ser un dels primers "blockbusters" biotecnològics, utilitzat per augmentar els glòbuls vermells en pacients amb anèmia.
  • El llibre al·lega que J&J va tenir coneixement primerenc (dècada de 1980) que l'EPO podria estimular el creixement de tumors i augmentar els riscos d'atacs cardíacs i accidents cerebrovasculars, però va intentar "matar aquesta investigació".
  • J&J i Amgen (soci de J&J) van suprimir i tergiversar els resultats d'estudis clínics com el "Normal Hematocrit Trial", que mostrava un augment de morts en pacients que rebien dosis més altes d'EPO.
  • La companyia va dur a terme una agressiva campanya de màrqueting fora d'etiqueta, que incloïa pagaments en efectiu a metges i la influència en publicacions mèdiques, per promoure l'ús d'EPO per a l'anèmia relacionada amb el càncer, un ús que el llibre descriu com "Miracle-Gro per al càncer".
  • Aquestes pràctiques van contribuir a centenars de milers de morts innecessàries i J&J va ser forçada a afegir una "black box warning" (l'advertència més severa de la FDA) al medicament.

• Risperdal:

  • Malgrat que la FDA va aprovar Risperdal només per a l'esquizofrènia, J&J va llançar una estratègia de màrqueting il·legal anomenada "Sell to the Symptoms" (Vendre als Símptomes) per promoure el seu ús fora d'etiqueta en diverses condicions.
  • La companyia va dirigir-se de forma agressiva a nens i adolescents, pagant a psiquiatres influents com Joseph Biederman de Harvard per realitzar i promocionar estudis esbiaixats. Això va incloure la supressió de dades sobre ginecomàstia (creixement de pits en nens), una condició permanent i desfigurant.
  • També es va promoure per a pacients d'edat avançada amb demència, malgrat els estudis interns que mostraven un augment significatiu de morts, accidents cerebrovasculars i atacs cardíacs. La companyia va intentar retardar les advertències de la FDA sobre aquests riscos.
  • Diversos denunciants (whistleblowers), com Vicki Starr, van presentar demandes al·legant la promoció il·legal de Risperdal. Això va culminar en un acord de 2.200 milions de dòlars amb el govern dels EUA, on J&J es va declarar culpable de delictes menors per frau i ús indegut.

• Duragesic (Pegat de Fentanil):

  • El llibre situa J&J com un contribuent clau a la crisi dels opioides. Malgrat les primeres advertències de la FDA sobre el potencial d'abús del fentanil, J&J va comercialitzar Duragesic com a "menys propens a l'abús" que altres opioides com OxyContin, afirmacions que sabia que eren falses.
  • La companyia va dur a terme una agressiva campanya de màrqueting, incloent la selecció de metges que prescrivien més opioides i l'ús de dades manipulades per promoure l'ús a llarg termini.
  • Es detalla la col·laboració amb Purdue Pharma (creadors d'OxyContin) en la cadena de subministrament d'opioides i les estratègies de màrqueting.

III. Dispositius Mèdics

• Implant de maluc Pinnacle Metal-on-Metal:

  • J&J va adquirir DePuy Orthopaedics i va començar a fabricar implants de maluc metàl·lics sobre metàl·lics, tot i les fallades conegudes d'implants similars en el passat.
  • La companyia va aprofitar una llacuna reguladora de la FDA (la via 510(k)) per evitar assajos clínics en humans, basant-se en "dispositius preexistents" que no eren directament comparables.
  • J&J va presentar informació falsa i inconsistent a la FDA sobre el disseny del producte.
  • Un "estudi" anomenat PIN (Pinnacle Investigator Network) es va utilitzar com a eina de màrqueting, no com a investigació genuïna, amb dades manipulades i pràctiques poc ètiques, inclòs el suborn de metges per participar-hi i la supressió de les altes taxes de revisió.
  • Les conseqüències per als pacients van ser greus, incloent alliberament d'ions metàl·lics, mort de teixits i pseudotumors. J&J fins i tot va veure un augment dels beneficis de les "revisions" (substitució) dels seus propis implants fallits.

• Malla Vaginal Prolift:

  • Dissenyada per tractar el prolapse d'òrgans pèlvics, Prolift va causar dolor crònic sever, erosions i dispareunia (sexe dolorós) en moltes dones.
  • J&J va llançar Prolift sense l'aprovació de la FDA, malgrat que els seus propis inventors francesos i cirurgians que l'utilitzaven van expressar profundes preocupacions sobre la seva seguretat i la necessitat d'un redisseny.
  • La companyia va suprimir i manipular les dades negatives en les publicacions científiques i en les comunicacions amb la FDA, prioritzant els beneficis sobre la seguretat. Per exemple, van triar continuar venent la malla Gynemesh, més rendible però amb porus més petits i major risc, en lloc de la més segura UltraPro.
  • Finalment, J&J va retirar Prolift del mercat, però només després d'anys de lesions, dolor i nombrosos litigis.

• Pegat Anticonceptiu Ortho Evra:

  • El pegat, dissenyat per ser més convenient que la píndola, alliberava nivells d'estrogen significativament més alts, augmentant el risc de coàguls sanguinis, accidents cerebrovasculars i morts.
  • J&J va ocultar i manipular els resultats dels estudis que mostraven aquests riscos de la FDA i dels reguladors europeus.
  • Diversos executius van renunciar a la companyia a causa d'aquestes preocupacions de seguretat.

IV. Vacunació

• Vacuna contra la Covid:
  • Després de dècades de controvèrsies, el desenvolupament d'una vacuna contra la Covid-19 va oferir a J&J una "oportunitat rara de redempció".
  • No obstant això, la producció de la vacuna es va veure afectada per problemes de contaminació importants en una planta d'Emergent BioSolutions, el seu soci de fabricació, que J&J i Emergent coneixien.
  • A més, la vacuna va ser vinculada a efectes secundaris greus i rars com coàguls sanguinis i una síndrome nerviosa. Això va portar el CDC a recomanar altres vacunes i, finalment, la FDA a revocar l'autorització de la vacuna de J&J el 2023.

Temes Recurrents i Conclusió:

El llibre subratlla temes constants a través de la història de J&J:

• La priorització sistemàtica dels beneficis corporatius sobre la seguretat dels pacients [xvii, 116, 297, 301, 317].
• La supressió, manipulació i ocultació de dades i estudis negatius.
• La influència indeguda en metges, societats mèdiques i fins i tot agències reguladores com la FDA mitjançant pagaments, programes "educatius" esbiaixats i ghostwriting.
• La debilitat i la "captura" percebuda de la FDA, que sovint va trigar a actuar, va acceptar les dades de la indústria i va permetre la continuació de pràctiques perilloses.
• El paper crucial dels denunciants per treure a la llum la mala conducta.
• L'ús de tàctiques legals agressives, incloent acords de confidencialitat, purga de documents i maniobres de fallida (com la "Texas two-step" per al·legacions de talc) per limitar la responsabilitat.

En definitiva, el llibre de Harris argumenta que la història de J&J és la història d'una companyia que, sota una màscara de confiança i servei públic, ha actuat repetidament de manera irresponsable i perillosa en la recerca de beneficis, amb conseqüències mortals per a milers de persones. L'autor assenyala que, malgrat les nombroses demandes, multes i admissions de culpabilitat, la reputació de la companyia va romandre en gran part intacta fins fa poc. Recentment, J&J ha iniciat una reestructuració significativa, incloent la separació de la seva divisió de productes de consum en una nova companyia anomenada Kenvue.

El rebost de la recerca farmacèutica fallida

Biotech lost archive. Fueling AI with the lost knowledge of biotech failures

 A continuació, es presenta un resum detallat de l'informe "The Forgotten Files Project" de Ruxandra Teslo:

1. Resum del Projecte "The Forgotten Files Project" proposa un mecanisme legalment fonamentat per democratitzar els expedients de la FDA (Food and Drug Administration). L'objectiu és aprofitar la legislació de fallides dels Estats Units per crear una biblioteca de codi obert d'expedients de la FDA "orfes" (específicament sol·licituds de nou fàrmac en investigació (IND), sol·licituds de nou fàrmac (NDA) i sol·licituds de llicència de productes biològics (BLA)) i resultats d'assaigs clínics anonimitzats de patrocinadors de fàrmacs fallits. Aquests documents, que contenen detalls "incomparables" sobre el disseny d'assaigs clínics, processos de fabricació, avaluacions de seguretat i correspondència amb revisors, actualment no estan disponibles públicament. En alliberar-los de l'obscuritat, alimentaran eines d'intel·ligència reguladora impulsades per IA que "reduiran dràsticament" els costos de compliment, acceleraran els terminis d'aprovació i igualaran les condicions per a les petites empreses de biotecnologia, equips acadèmics i organitzacions sense ànim de lucre, amb l'objectiu final d'oferir teràpies noves als pacients de manera més ràpida i assequible.

2. Motivació

• Els EUA estan perdent la cursa de la biotecnologia:

  • La Xina ha designat la biotecnologia com una indústria estratègica des de 2011, ha simplificat les regulacions de desenvolupament de fàrmacs des de 2015 i ha compromès desenes de milers de milions de dòlars en R+D.
  • La Xina ha superat els Estats Units en el nombre d'assaigs clínics actius i s'està convertint en una font dominant de candidats a fàrmacs amb llicència global.
  • Les startups xineses, gràcies a un sistema regulador més flexible, poden entrar en assaigs clínics en 18 mesos des de la seva fundació, enfront de diversos anys per als seus homòlegs nord-americans.
  • El finançament en fase inicial als EUA ha disminuït, cosa que genera preocupació sobre la capacitat dels EUA per mantenir la seva competitivitat global en biotecnologia.

• La innovació és impulsada per startups, però la regulació afavoreix les grans empreses consolidades:

  • Les petites i mitjanes empreses biofarmacèutiques lideren la descoberta i l'avanç de nous fàrmacs innovadors.
  • Les empreses més petites (incloent-hi el món acadèmic i les col·laboracions) són la font de més fàrmacs oncològics "first-in-class" (els primers de la seva categoria) que les grans empreses.
  • No obstant això, aquests actors més petits s'enfronten a barreres reguladores significatives que les grans empreses estan millor equipades per superar, ja que manquen d'equips reguladors interns, correspondència prèvia amb la FDA i biblioteques d'arxius històrics.
  • Això porta les startups a dependre de consultors cars o d'assaigs i errors, i reporten dificultats per interpretar precedents, desitgen un major accés a expedients històrics i reben una orientació inconsistent dels assessors externs.
  • La complexitat reguladora afavoreix les grans empreses, amb anàlisis que mostren que la familiaritat amb els processos reguladors pot explicar entre el 30% i el 55% de l'avantatge que gaudeixen les grans empreses en els terminis d'aprovació.
  • La desregulació de dispositius mèdics ha demostrat que la reducció de l'escrutini regulador va portar a una major qualitat i quantitat d'innovació, amb un augment del 200% en l'entrada de noves empreses, especialment les petites.

• La FDA posseeix una "mina d'or" de dades no utilitzades:

  • Les presentacions a la FDA, conegudes com a Common Technical Documents (CTDs), són documents extensos (sovint de 10.000 a 20.000 pàgines) que cobreixen tots els aspectes del desenvolupament d'un nou fàrmac: dades administratives, etiquetatge, mètodes detallats de fabricació, dades d'estudis en animals, resultats d'assaigs clínics i comunicacions amb la FDA.
  • Aquests documents constitueixen un dels "dipòsits més exhaustius de pràctiques científiques i negociació reguladora del món real".
  • No obstant això, l'accés a aquesta informació és "molt difícil" perquè la FDA la considera confidencial, especialment els secrets comercials o la informació sensible per al negoci, d'acord amb l'Exempció 4 de la Llei de Llibertat d'Informació (FOIA). Això es tradueix en publicacions de FOIA molt redactades que manquen dels detalls tècnics necessaris per a les petites empreses.
  • Les dades de Química, Fabricació i Controls (CMC), que representen entre el 13% i el 17% de les despeses totals de R+D i són crucials per a la qualitat i la seguretat del fàrmac, són particularment difícils d'obtenir sota la FOIA.

• La IA pot alliberar valor si s'alliberen les dades:

  • La IA té el potencial de "simplificar dràsticament" el procés regulador, amb la mateixa FDA ja incorporant IA en la seva presa de decisions per accelerar els temps de revisió.
  • La investigació acadèmica suggereix que la IA podria estalviar milers de milions en costos reguladors.
  • No obstant això, aquests esforços es limiten actualment a l'ús intern, i els patrocinadors no tenen accés a eines similars.
  • Les grans empreses farmacèutiques estan construint els seus propis sistemes d'IA utilitzant els seus "grans dipòsits" de CTDs i resultats d'assaigs clínics, cosa que podria "ampliar la bretxa" entre empreses grans i petites.
  • Un exemple d'ús és Novo Nordisk, que va utilitzar la seva base de dades interna per automatitzar la redacció d'informes d'estudis clínics, reduint el temps de 12 setmanes a 10 minuts, amb informes de major qualitat i estalviant potencialment 15 milions de dòlars al dia en ingressos per cada dia que un medicament arriba abans al mercat.
  • Més enllà de l'automatització de documents, la IA podria oferir coneixements predictius sobre els resultats reguladors, identificant patrons per a aprovacions reeixides o motius de rebuig. Això permetria pronosticar la probabilitat d'aprovació en cada etapa, prioritzar recursos i abordar proactivament possibles problemes abans que esdevinguin obstacles costosos.

• El mercat per si sol no solucionarà el problema:

  • La majoria de CTDs, fins i tot de fàrmacs fallits, romanen bloquejats indefinidament per les exempcions de la FOIA, creant un "problema de coordinació" on cap empresa individual té incentius per alliberar dades, tot i que el valor col·lectiu seria transformador.
  • Tot i que la divulgació indiscriminada de CTDs complets de fàrmacs en desenvolupament actiu podria soscavar els incentius a la innovació, una gran quantitat de coneixement científic de "costos irrecuperables" existeix en empreses biotecnològiques fallides (gairebé la meitat fracassen en cinc anys). Aprofitar els CTDs d'aquestes empreses fallides podria permetre un "renaixement regulador impulsat per IA" sense comprometre el potencial comercial d'empreses vives.

3. La Solució Proposada: El Fons de Transparència Reguladora d'IA

• Mecanisme Legal i Finançament:

  • En lloc d'una reforma legal complexa i incerta de la FOIA o de la definició de "secret comercial" (que la decisió de la Cort Suprema de 2019 va fer més àmplia), la proposta utilitza un enfocament més "immediat i pragmàtic".
  • Establir un Fons de Transparència Reguladora d'IA (AI Regulatory Fund), capitalitzat mitjançant finançament federal i/o suport filantròpic.
  • Aquest fons adquirirà els expedients reguladors de les empreses biotecnològiques que han entrat en fallida.
  • El mecanisme legal es basa en la llei de fallides dels EUA (11 U.S.C. § 363), que atorga als jutges de tribunals de fallides "amplis poders" per transferir la propietat de qualsevol actiu d'una empresa fallida, inclosos els drets sobre dades i informació dels expedients de la FDA (INDs, NDAs, BLAs).
  • Això s'ha utilitzat amb èxit a petita escala en el passat, amb transferències d'expedients CTD per 25.000 dòlars cadascun.
  • L'enfocament evita la necessitat d'implicar la FDA com a part divulgadora, el que el lliura de conflictes amb l'Exempció 4 de la FOIA i les proteccions de secrets comercials.

• Adquisició i Cost:

  • El fons tindrà un equip d'experts legals i enginyers de dades per monitoritzar casos de fallida que involucren patrocinadors de biotecnologia.
  • Es presentaran "ofertes calibrades" per assegurar drets no exclusius sobre la informació dels expedients.
  • S'estima que el cost d'acoblar una biblioteca fundacional de 100 expedients CTD (20 CTDs per a cadascuna de cinc modalitats de fàrmacs) seria d'aproximadament 2,5 milions de dòlars. Aquest cost és "molt baix" en comparació amb els centenars de milions de dòlars que pot costar generar aquestes dades des de zero.

• Processament i Accés de les Dades:

  • Un cop adquirits, cada expedient es digitalitzarà íntegrament, amb els identificadors personals eliminats per preservar la privacitat, assegurant que es mantingui el raonament científic i la correspondència reguladora.
  • Els arxius s'introduiran en un repositori segur basat en el núvol, amb cerca de text complet i indexació cronològica.
  • Aquest sistema es pot modelar a partir del sistema EDGAR (Electronic Data Gathering, Analysis, and Retrieval) de la SEC (US Securities and Exchange Commission), que ja fa que la informació reguladora estigui lliure i sistemàticament disponible.

• Aplicació de la IA:

  • Amb aquest corpus de dades, els desenvolupadors podran entrenar un model de llenguatge especialitzat que "entengui els criteris de decisió implícits de la FDA".
  • Els investigadors podrien consultar el model en llenguatge natural i rebre orientació "precisa i sensible al context" sobre estratègies de validació d'assaigs o consideracions de disseny d'estudis.
  • Els equips de projectes serien capaços de pronosticar possibles preocupacions reguladores, redactar esborranys inicials de documents de presentació que s'ajustin a les expectatives dels revisors i reduir el nombre de cicles d'esmenes costosos.
  • Això crearà una "infraestructura duradora" per al coneixement regulador per a petites empreses, investigadors acadèmics i organitzacions sense ànim de lucre.

4. Impacte i Beneficis Aquesta iniciativa representa una "empresa ambiciosa però pràctica" que requereix recursos modestos en comparació amb el seu impacte. Té el potencial de:

• Catalitzar un renaixement impulsat per IA en la ciència reguladora.
• Igualar el camp de joc competitiu per als petits innovadors.
• Accelerar els terminis d'aprovació de fàrmacs i reduir els costos de compliment.
• Finalment, oferir noves teràpies als pacients de manera més ràpida i assequible.

Parov Stelar

Pharma, big pharma (34)

Rethinking Medications: Truth, Power, and the Drugs You Take

Resumit amb IA.

 El Dr. Jerry Avorn, en el seu llibre "Rethinking Medications: Truth, Power, and the Drugs You Take", analitza en profunditat el recorregut dels medicaments des del seu descobriment científic fins al seu ús pels pacients, assenyalant tant els avenços impressionants de la ciència mèdica com les profundes deficiències sistèmiques que impedeixen que aquests medicaments beneficiïn plenament la societat. L'autor, metge d'atenció primària i investigador, presenta els medicaments com el "hardware" i els sistemes que en modelen l'ús (proves, patentats, preus, prescripció) com el "software", argumentant que no es pot entendre l'un sense l'altre.

El llibre s'articula al voltant de quatre eixos principals que defineixen la "cascada de decisions crucials" sobre els fàrmacs: la seva eficàcia, la seva seguretat, el seu cost i la comunicació sobre ells.

1. L'Eficàcia dels Medicaments: Com sabem si funcionen? El Dr. Avorn traça la història de la regulació de fàrmacs als Estats Units:

• Abans de 1906, qualsevol producte podia ser venut com a medicina sense revelar-ne el contingut ni provar-ne la seguretat o l'eficàcia.
• El 1938, es va exigir que els medicaments no fossin verinosos.
• El 1962 (Esmenes Kefauver), arran de la tragèdia de la talidomida, es va introduir el requisit que els fabricants havien de demostrar que els seus productes eren efectius (o més precisament, "eficaces" en l'entorn de l'assaig clínic) abans de vendre'ls. Aquesta legislació va fer de l'assaig clínic aleatoritzat i controlat (RCT) el "detector de veritat" més potent per determinar l'eficàcia d'un medicament.

Tot i això, l'autor denuncia un declivi recent en els estàndards d'eficàcia:

• Aprovació accelerada (Accelerated Approval): Aquest programa de la FDA, creat inicialment durant la crisi de la SIDA als anys 80 per agilitzar l'accés a tractaments per a malalties greus sense opcions, permet l'aprovació basada en "mesures surrogades" (resultats de laboratori o d'imatge que es "raonablement esperen" predir un benefici clínic futur) en lloc de beneficis directes per a la salut o la supervivència del pacient.
• Abús del sistema: Sota la pressió de la indústria farmacèutica i la pressió política, aquest camí s'ha expandit massa, amb empreses que sovint descuiden o retarden els estudis de seguiment confirmatoris requerits per provar el benefici clínic real. El llibre critica que molts fàrmacs aprovats així no demostren un benefici real en els estudis de seguiment o fins i tot empitjoren els pacients.
  • Aduhelm (Alzheimer): Aprovat per la FDA el 2021 basant-se en una reducció de la placa amiloide al cervell (una mesura surrogada), malgrat que els assaigs clínics no mostraven un benefici clar en la funció cognitiva dels pacients i comportava riscos com la inflamació cerebral i hemorràgies.
  • Leqembi (Alzheimer): Aprovat amb un "lleuger canvi en la funció cognitiva", que potser no és "clínicament significatiu" o "perceptible" per als pacients o les seves famílies, però que la FDA va aprovar perquè era "estadísticament significatiu".
  • Fàrmacs per a la distròfia muscular (Exondys 51, Elevidys): Aprovats basant-se en canvis "minúsculs" en els nivells de distrofina (mesura surrogada) sense cap benefici clínic clar, amb costos anuals astronòmics ($750.000 a $1.5 milions per Exondys 51, $3.2 milions per Elevidys) i estudis de seguiment no completats o fallits.
• L'autor refuta la idea llibertària que metges i pacients poden determinar l'eficàcia dels fàrmacs, ja que les dades d'assaigs clínics són complexes, sovint secretes i subjectes a publicació selectiva per part dels fabricants.

2. La Seguretat dels Medicaments: Com detectem els riscos? Qualsevol medicament eficaç comporta riscos, i l'objectiu és quantificar-los per decidir si els beneficis valen la pena.

• Tragèdies històriques: El desastre de la sulfanilamida (1937) que va portar al requisit de proves de toxicitat (1938), i el cas de la talidomida (anys 60), que va subratllar la necessitat de proves de seguretat abans de la comercialització.
• Vioxx: Aquest analgèsic antiinflamatori va ser un cas emblemàtic. Merck, el fabricant, va interpretar o representar erròniament les dades que suggerien un augment del risc de patir atacs de cor i accidents cerebrovasculars. L'autor detalla com la companyia va intentar "enfosquir els riscos" amb "jiujitsu verbal" i "tots els esforços per silenciar els investigadors que van plantejar preocupacions". La FDA no tenia prou autoritat per exigir estudis de seguiment post-comercialització fiables.
• Vigilància post-comercialització insuficient: Abans de Vioxx, la FDA depenia principalment d'informes espontanis d'efectes secundaris, un mètode poc fiable. La crisi del Vioxx va portar a la creació del sistema Sentinel el 2007, que utilitza grans bases de dades computeritzades de l'ús de medicaments i resultats de salut de milions d'americans per detectar senyals primerencs de riscos.
• Transparència de les dades dels assaigs clínics: Escàndols com la supressió de dades d'antidepressius (Paxil) i la mala gestió de les dades d'Avandia van portar a la creació de ClinicalTrials.gov, que requereix el registre prospectiu de tots els estudis en humans. No obstant això, la divulgació completa dels resultats encara és incompleta.

3. El Cost i l'Accessibilitat dels Medicaments: Per què són tan cars? Els Estats Units tenen els preus de medicaments més alts del món. El llibre explora les causes:

• Abús del sistema de patents:
  • Patents "trivials": Concessió de patents per a modificacions mínimes de fàrmacs existents (ex: versions "esquerres" de molècules com Nexium/esomeprazole) que no aporten beneficis clínics significatius, però allarguen els monopolis.
  • "Thickets" de patents (Patent thickets): Acumulació de centenars de patents addicionals sobre un mateix fàrmac per estendre l'exclusivitat, com en medicaments d'alt cost com Enbrel o Humira. El 66% de les patents s'atorguen després que el medicament sigui aprovat.
  • "Product hopping": Estratègies per retirar del mercat fàrmacs amb patents que expiren, forçant els pacients a canviar a versions més noves i protegides (ex: Aricept 23, Truvada/Descovy).
  • Patents sobre estratègies de mitigació de risc (REMS): Patentar sistemes de seguiment de fàrmacs (ex: Xyrem) per estendre monopolis.
• Llei Bayh-Dole de 1980: Va permetre a universitats i institucions sense ànim de lucre llicenciar a empreses privades drets sobre descobriments finançats públicament (sovint amb milers de milions de dòlars via NIH). El Dr. Avorn argumenta que això ha socialitzat el risc (finançament públic) i privatitzat el guany. Exemple: Xtandi, un fàrmac contra el càncer de pròstata desenvolupat amb fons públics, es ven als EUA a un preu fins a sis vegades superior que a altres països. Sovaldi (hepatitis C) és un altre exemple: costava $1.000 la píndola ($84.000 el tractament) amb gairebé cap despesa de recerca per part de Gilead.
• Llei de Medicaments de Medicare de 2003: Aquesta llei va prohibir explícitament a Medicare (el major programa de salut federal) negociar els preus dels medicaments, fent-los l'únic producte per al qual el govern no pot negociar els costos.
• Gestors de Beneficis Farmacèutics (PBMs): Aquests intermediaris, sovint part de corporacions verticalment integrades, negocien preus amb els fabricants. El llibre argumenta que molts dels descomptes (rebates) que obtenen els PBMs no es transfereixen als pacients o asseguradores, i paradoxalment, incentiven l'ús de fàrmacs més cars dels quals reben majors comissions.
• Preus astronòmics de nous fàrmacs: Casos com els medicaments GLP-1 (Ozempic, Wegovy), que tot i ser efectius i segurs, costen al voltant de $1.000 al mes i impedeixen l'accés a molts.
• El cost-eficàcia (QALY): El llibre aborda la idea de calcular el cost per any de vida ajustat per qualitat (QALY) com una manera de determinar un preu just, però aquesta pràctica és il·legal als EUA.
• Lobbying de la indústria: La indústria farmacèutica gasta més en lobbying que qualsevol altre sector, influint en decisions polítiques que mantenen els preus elevats.

4. La Comunicació sobre Medicaments: Qui ens informa? La informació sobre medicaments no és neutral i està fortament influenciada pel màrqueting.

• Màrqueting dominant: La indústria farmacèutica gasta més de $35 mil milions a l'any en promoció, influint en el coneixement de metges i pacients.
• Promoció "off-label" i llibertat d'expressió: Casos judicials com el de Caronia (Xyrem) han qüestionat l'autoritat de la FDA per regular les afirmacions promocionals dels fabricants, suggerint que la promoció "off-label" (per a condicions no aprovades) podria estar protegida per la llibertat d'expressió. Això podria conduir a un "estat de naturalesa" farmacèutic, on la informació no estaria filtrada per l'evidència.
• Educació mèdica: El llibre critica la insuficient formació dels metges en l'avaluació crítica de medicaments i la influència de la indústria en els plans d'estudis mèdics.
• "Academic Detailing" (Alosa Health): El Dr. Avorn va desenvolupar aquest enfocament d'educació proactiva i basada en l'evidència per a professionals de la salut, utilitzant principis eficaços de canvi de comportament per promoure una prescripció òptima i independent de la influència comercial. Aquest programa ha demostrat millorar la prescripció i estalviar diners.

Casos d'Estudi Il·lustratius:

• La crisi dels opioides: Descriu com la FDA va asseure les bases per a l'epidèmia en aprovar l'ús d'opioides per al dolor crònic sense assaigs a llarg termini que demostressin la seva eficàcia i seguretat a llarg termini. El llibre destaca la influència de fabricants com Purdue Pharma (OxyContin) i Insys (Subsys) que van enganyar metges i reguladors sobre l'addictivitat i van promoure l'ús "off-label".
• Psicodèlics (MDMA per a PTSD): S'analitza el potencial terapèutic dels psicodèlics, però també les dificultats de la FDA per regular un tractament que combina una molècula amb una teràpia especialitzada ("set and setting"). El llibre detalla els problemes amb els assajos clínics de MAPS/Lykos per MDMA per PTSD, incloent "desemmascarament funcional" i preocupacions sobre la "validesa dels resultats" que van portar a la FDA a rebutjar l'aprovació.

Solucions Proposades ("Rethinking"): El Dr. Avorn ofereix solucions pràctiques per a cada problema:

• Eficàcia: Limitar l'aprovació accelerada, implementar aprovacions condicionals amb seguiment rigorós, fomentar estudis clínics pragmàtics finançats públicament i crear organitzacions independents d'avaluació de tecnologia sanitària (HTA) com l'ICER.
• Seguretat: Enfortir l'autoritat de la FDA per a la vigilància post-comercialització (llei FDORA), millorar la transparència de les dades dels assaigs clínics (ClinicalTrials.gov) i assegurar que els resultats negatius també es publiquin.
• Cost: Reformar el sistema de patents (criteris més estrictes, facilitar la impugnació de patents dubtoses, podar "thickets"). Fer complir correctament la Llei Bayh-Dole (termes raonables, drets de "march-in"). Permetre a Medicare negociar els preus dels medicaments. Implementar anàlisis de cost-eficàcia basats en el valor clínic real. Recolzar el desenvolupament de medicaments sense ànim de lucre (Civica Rx, IGI, Odylia Therapeutics).
• Comunicació i Educació: Redirigir els fons de màrqueting de la indústria cap a la generació i difusió d'informació imparcial sobre medicaments. Millorar l'educació mèdica sobre l'avaluació de l'evidència i la política farmacèutica. Promoure el "detallat acadèmic" per a una prescripció basada en l'evidència.

En resum, el llibre és una crítica exhaustiva al sistema actual de medicaments als EUA, que argumenta que la lògica de "maximitzar els beneficis" de les corporacions, unida a la inèrcia o la influència política en les agències reguladores i les institucions acadèmiques, ha creat un sistema disfuncional. Malgrat la foscor d'aquests problemes, el Dr. Avorn conclou amb un missatge d'optimisme, afirmant que aquests reptes són "abordables" i que les solucions pràctiques existeixen si hi ha voluntat de donar prioritat a la salut del pacient per sobre dels interessos comercials. El seu objectiu final és capacitar pacients i professionals per prendre un paper més actiu en la comprensió i la configuració del futur dels medicaments.

PS. En Javier Padilla sobre la transparència de preus dels medicaments

L'enrenou de les patents

Patents, Innovation, and Competition in Pharmaceuticals: The Hatch-Waxman Act After 40 Years 

Aquí teniu un resum detallat de l'article amb IA.

L'article analitza la Llei de Competència de Preus de Medicaments i Restauració del Termini de Patents de 1984, comunament coneguda com la Llei Hatch-Waxman, 40 anys després de la seva promulgació. La llei representa un compromís en l'àmbit farmacèutic dels Estats Units. L'objectiu central és equilibrar la eficiència dinàmica, que promou la innovació mitjançant patents que permeten preus alts per als nous medicaments ("de marca"), amb l'eficiència estàtica, que busca preus baixos per als medicaments existents a través de la competència genèrica. Els preus alts dels medicaments de marca, tot i que incentiven la innovació, generen pèrdua de benestar per als compradors, i pacients sense assegurança o amb infraassegurança poden no poder accedir al tractament.

La Llei Hatch-Waxman té dues components principals, reflectides en el seu nom. En primer lloc, les disposicions sobre "competència de preus" tenen com a objectiu facilitar l'entrada ràpida de medicaments genèrics un cop les patents ja no representen un obstacle. L'entrada de genèrics a preus baixos augmenta a mesura que hi ha més competidors. Els genèrics típicament capturen la majoria del mercat molt ràpidament. Això és promogut per lleis en gairebé tots els estats que permeten o requereixen als farmacèutics substituir un medicament de marca per un genèric quan estigui disponible. A més, els pagadors privats i governamentals fomenten la substitució genèrica reduint el cost de butxaca del pacient. Els medicaments genèrics van estalviar 3.1 bilions de dòlars als compradors de medicaments durant la dècada 2014-2023, i 445 mil milions només el 2023. Aquestes disposicions també proporcionen un mecanisme per gestionar les freqüents i contencioses disputes entre empreses de marca i genèriques sobre la validesa i la infracció de patents que bloquegen l'entrada genèrica.

En segon lloc, les disposicions de "restauració del termini de patents" estenen el termini de la patent per permetre als fabricants de medicaments de marca recuperar part del temps dedicat als assajos clínics i a la revisió per part de la Food and Drug Administration (FDA). Aquesta restauració busca augmentar l'incentiu per innovar. Portar un nou medicament de marca al mercat és molt costós, amb estimacions recents superiors als 1.5 mil milions de dòlars per medicament aprovat (incloent les fallades). La investigació econòmica suggereix que, a la indústria farmacèutica, les patents són una font única i important d'apropiabilitat. Els medicaments recentment patentats tenen un paper important en ajudar la gent a viure més temps i de manera més saludable.

Abans de la Llei Hatch-Waxman, el govern dels EUA va deixar el desenvolupament de medicaments a les empreses després de la Segona Guerra Mundial, centrant el seu finançament en la investigació mèdica bàsica a les universitats. Les empreses farmacèutiques van començar a dependre cada cop més de les patents per limitar la competència i assegurar beneficis. L'augment del màrqueting de medicaments protegits per patents va generar preocupacions sobre la sobreprescripció de fàrmacs amb eficàcia limitada, portant al pas de la Llei Kefauver de 1962. Aquesta llei va exigir proves d'eficàcia com a condició per a l'aprovació reguladora per part de la FDA, introduint la necessitat d'assajos clínics. El senador Estes Kefauver havia proposat mesures més dràstiques, com prohibir patents per modificacions moleculars sense millora d'eficàcia o llicències obligatòries per a tots els fàrmacs patentats després de tres anys amb royalties limitades.

La indústria de medicaments genèrics va sorgir com a resultat d'una decisió de la FDA d'aplicar les noves normes d'eficàcia als medicaments aprovats abans de 1962. La revisió va determinar que, per als medicaments considerats eficaços un cop expirades les seves patents, exigir una nova sol·licitud de medicament amb assajos clínics complets semblava ineficient i potencialment poc ètic. Així, el 1969, la FDA va crear un procés simplificat, conegut com a sol·licitud de nou medicament abreujada (ANDA), que eliminava la necessitat d'assajos clínics. Aquest enfocament menys costós va obrir una via d'entrada per als productors de medicaments sense patent. A finals dels anys 70, la indústria genèrica va començar a pressionar per estendre el procés ANDA als medicaments aprovats després de 1962, ja que sense aquesta via, molts d'aquests fàrmacs no tenien competència genèrica fins i tot després d'expirar les seves patents.

La Llei Hatch-Waxman va abordar aquests problemes creant la via ANDA per accelerar l'aprovació de versions genèriques de medicaments post-1962. Per obtenir l'aprovació de la FDA, un fabricant de genèrics ha de demostrar la bioequivalència, és a dir, que el producte genèric utilitza el mateix ingredient actiu i és absorbit pel cos a la mateixa velocitat i extensió que el medicament de marca.

Pel que fa a la patent, abans de 1995, el termini era de 17 anys des de l'emissió; el 1995 va canviar a 20 anys des de la sol·licitud, en part a causa d'obligacions internacionals. No obstant això, una part substancial d'aquest termini es consumia durant els assajos clínics i la revisió reguladora. La Llei Hatch-Waxman va abordar la pèrdua de termini de patent proporcionant extensions per a fàrmacs amb un ingredient actiu nou. Les empreses poden escollir una patent per fàrmac per a l'extensió. La restauració és parcial, incloent tot el període de revisió reguladora, però només la meitat de la fase de proves. Hi ha límits a la restauració: una patent es pot estendre un màxim de cinc anys (o dos anys per a fàrmacs "pipeline" en assajos al pas de la llei), i el termini resultant de la patent no pot excedir els 14 anys des de l'aprovació del fàrmac. El temps perdut per manca de diligència es resta.

A més, la llei va introduir una nova exclusivitat reguladora per als "nous entitats químiques" (fàrmacs sense ingredient actiu prèviament aprovat), proporcionant-los cinc anys de protecció contra la competència genèrica independentment de la protecció de patents. Això serveix com a protecció mínima quan la protecció de patents és curta o inexistent.

La llei també va crear un procés per a l'entrada genèrica abans de l'expiració de la patent. Els fabricants de medicaments de marca estan obligats a informar a la FDA de certes patents que s'apliquen al seu fàrmac aprovat, incloent patents sobre l'ingredient actiu, patents de producte (formulació/composició) i patents de mètode (ús novel·la). La FDA llista aquestes patents en el Orange Book (llista de medicaments aprovats amb avaluacions d'equivalència terapèutica). La llista de patents es va afegir el 1985.

Si un fabricant de genèrics creu que una patent llistada a l'Orange Book no hauria de bloquejar l'entrada (perquè és invàlida, no infringed, o inexecutable), pot sol·licitar l'aprovació malgrat la patent no expirada. Aquesta sol·licitud inclou una certificació Paragraph IV, explicant per què la patent no cobreix legalment el producte genèric. Per a un nou entitat química, una ANDA amb una certificació Paragraph IV (un "repte Paragraph IV") es pot presentar tan aviat com quatre anys després de l'aprovació.

La notificació d'una certificació Paragraph IV a l'empresa de marca sovint desencadena una batalla legal. Si l'empresa de marca demanda el genèric per infracció de patent de manera oportuna, l'aprovació de la FDA per al genèric es bloqueja automàticament durant un màxim de 30 mesos mentre el cas es resol als tribunals. Aquesta estada automàtica de 30 mesos es produeix fins i tot si la patent és invàlida o no infringida.

Per incentivar els genèrics a assumir els costos de litigar la validesa de les patents (evitant un problema d'acció col·lectiva), la llei va crear un incentiu especial: el primer fabricant de genèrics a presentar un repte Paragraph IV és elegible per a un període d'exclusivitat de 180 dies per comercialitzar el fàrmac genèric abans que altres genèrics puguin entrar. Aquesta exclusivitat és un incentiu lucratiu.

Després de la Llei Hatch-Waxman, el patenting de medicaments ha crescut significativament. Per a noves entitats químiques aprovades entre 1985 i 2020, el nombre mitjà de patents per fàrmac ha passat de 2.4 a més de vuit. La mediana ha augmentat d'una patent per fàrmac a set. Aquest creixement és impulsat per un augment del patenting secundari (patents sobre variants químiques, formulacions, mètodes d'ús, etc.), a diferència de les patents primàries (sobre l'ingredient actiu). Gairebé tots els fàrmacs a mitjans dels anys 2010 tenen almenys una patent secundària. Les sol·licituds de patents secundàries es presenten de manera desproporcionada més tard que les primàries, sovint fins i tot després de l'aprovació del fàrmac. Aquestes patents posteriors poden allargar el termini de patent nominal, que és el temps des de l'aprovació de la FDA fins a la data d'expiració de la seva última patent llistada a l'Orange Book. L'extensió del termini a través de patents secundàries és part del que els crítics anomenen "evergreening" (gestió del cicle de vida pels fabricants de marca). Fins i tot sense extensió del termini nominal, múltiples patents llistades a l'Orange Book poden crear un "bosc" de reclamacions que un genèric ha de gestionar. Les patents secundàries es consideren generalment de menor qualitat legal i menys propenses a ser vàlides.

Aquests patrons suggereixen que les patents secundàries s'utilitzen per crear despeses, incertesa i retard per als fabricants de genèrics, desincentivant l'entrada. L'empresa de marca té incentius per sol·licitar i llistar tantes patents com sigui possible per forçar una seqüència de repte Paragraph IV, litigi i estada de 30 mesos. El litigi resultant pot incentivar els genèrics a acordar una data d'entrada posterior per preservar la seva exclusivitat de 180 dies.

Els reptes de patents pels genèrics han augmentat bruscament amb el temps. Els reptes sovint comencen d'hora en la vida d'un fàrmac, especialment al cap de quatre anys per a noves entitats químiques (el moment més primerenc permès). Els reptes es dirigeixen desproporcionadament a les patents de fàrmacs "blockbuster" (amb altes vendes). Això és preocupant, ja que els blockbusters tenen un paper important per als fabricants de marca a l'hora de cobrir els costos de R&D. Tot i això, els fàrmacs amb altes vendes també solen tenir més patents, incloent més patents secundàries de llarga expiració. Els genèrics tenen un fort incentiu per examinar les patents febles en fàrmacs importants.

Els genèrics tenen més èxit quan desafien patents secundàries (guanyen el 32% de les vegades en litigis finalitzats), mentre que les empreses de marca guanyen el 92% dels casos sobre patents primàries. Els reptes exitosos a patents secundàries (inclosos els acords que permeten una entrada primerenca) poden compensar l'evergreening. La vida útil efectiva del mercat d'un fàrmac (temps des de l'aprovació de marca fins a la primera entrada genèrica) és típicament inferior al seu termini de patent nominal. Per als fàrmacs amb primera aprovació genèrica entre 2000 i 2023, la vida útil efectiva mitjana va ser de 13.0 anys, comparada amb un termini nominal de 17.5 anys. Per als fàrmacs amb altes vendes, l'acumulació de patents i el termini nominal de patents augmenten, però també atreuen més reptes i tenen una vida útil efectiva del mercat més curta. Una gran part de les patents secundàries (65%) són "no vinculants", és a dir, expiren abans de la primera aprovació genèrica, en comparació amb el 24% de les patents primàries, cosa que confirma la relativa debilitat de les patents secundàries.

Malgrat l'augment del patenting i del termini nominal, la vida útil efectiva del mercat s'ha mantingut força estable al llarg del temps (generalment entre 12 i 14 anys des del 2000).

Les empreses de marca utilitzen diverses estratègies per endarrerir l'entrada genèrica. Una és pagar al potencial entrant genèric per posposar o abandonar els seus esforços d'entrada, conegut com a acords de pagament per retard ("pay-for-delay") o assentaments de pagament invers ("reverse payment"). En un acord normal, el pagament aniria de l'infractor al titular de la patent. Un pagament del titular de la patent a l'infractor és una anomalia que suggereix que l'empresa de marca paga per un retard addicional que no obtindria basant-se només en la força de la seva patent. Aquesta pràctica ha estat abordada pel Tribunal Suprem dels EUA. Altres estratègies inclouen presentar un gran nombre de "peticions ciutadanes" a la FDA per endarrerir l'aprovació genèrica i el "product hopping", que consisteix a canviar pacients i metges a una nova versió d'un fàrmac abans que s'aprovi el genèric de la versió antiga. Tot i que l'efecte agregat d'aquestes tàctiques pot ser limitat, poden ser rendibles per a fàrmacs blockbuster.

Pel que fa a la innovació, la restauració del termini de patents s'aplica a un 69% dels fàrmacs del conjunt de dades, amb una extensió mitjana d'uns tres anys. No obstant això, les limitacions (càpsules de 5 anys o 14 anys des de l'aprovació) són vinculants per a una part significativa dels fàrmacs que reben extensions, demostrant la incompletesa de la restauració del termini. Fins i tot sense les limitacions, només es recupera la meitat del temps perdut en assajos clínics (més tot el temps de revisió reguladora). Les empreses tendeixen a escollir les patents primàries per a l'extensió (73% de les extensions), cosa que indica la seva importància percebuda.

Hi ha una relació negativa entre la durada dels assajos clínics i el termini de patent efectiu (el temps fins a l'entrada genèrica real). Els fàrmacs amb assajos més llargs obtenen períodes d'exclusivitat efectius més curts. Aquesta distorsió penalitza la investigació que requereix temps de desenvolupament llarg, cosa que podria desviar la investigació de reptes mèdics complexos com l'Alzheimer o el càncer de pàncrees.

La qüestió de si el nivell resultant de vida útil efectiva del mercat és òptim és incerta. La incertesa sobre la vida útil efectiva del mercat influeix en les decisions de R&D de les empreses.

L'article considera diverses propostes de reforma. Pel costat de la competència, les reformes podrien incloure millorar la prevenció de l'emissió de patents secundàries febles mitjançant un major escrutini per part de l'Oficina de Patents dels EUA (USPTO), especialment per a patents farmacèutiques llistades a l'Orange Book. Una revisió intensiva de les patents farmacèutiques en el moment de la llista a l'Orange Book podria "reforçar" les patents d'alta qualitat. Integrar el procés de desafiament de patents de la Junta de Judicis i Apel·lacions de Patents (PTAB) amb el marc Hatch-Waxman, permetent que les victòries de PTAB atorguin l'exclusivitat de 180 dies, és una altra reforma potencial. A més, es proposa que la FDA vagi més enllà d'un paper purament ministerial en la llista de patents, verificant si les patents llistades realment pertanyen al fàrmac. Imposar una obligació financera a les empreses de marca quan un retard genèric és causat per una estada automàtica desencadenada per una patent posteriorment invalidada o no infringida també podria ser una opció. Limitar o eliminar les patents secundàries podria reduir la despesa en medicaments, tot i que l'impacte incremental és limitat per la protecció que proporcionen les patents primàries fortes.

Pel costat de la innovació, es suggereix replantejar les disposicions de restauració del termini. Una restauració completa del temps perdut en assajos o simplement començar el termini de patent en el moment de l'aprovació seria més coherent si l'objectiu és la uniformitat. Una possible opció seria un enfocament "one-and-done": permetre a les empreses llistar una patent amb restauració completa del temps perdut. No obstant això, l'exclusivitat uniforme pot no ser òptima; una alternativa seria vincular la recompensa (exclusivitat) als beneficis socials de la investigació o al temps fins al mercat. Els mecanismes d'exclusivitat no basats en patents administrats per la FDA podrien servir com a palanca de política addicional per dirigir la innovació. Un sistema basat principalment en exclusivitats no basades en patents podria evitar els costos de l'enfocament complex de Hatch-Waxman i reduir la incertesa.

En resum, en els 40 anys transcorreguts des de la Llei Hatch-Waxman, s'ha establert un patró en què els fabricants de marca acumulen patents sobre els seus fàrmacs (primàries i secundàries) i les llisten a l'Orange Book. Els reptes de patents dels genèrics, sovint a partir dels quatre anys de l'aprovació per a noves entitats químiques, condueixen a litigis i acords. Encara que el patenting i el termini nominal han augmentat, especialment per als fàrmacs blockbuster, els reptes de patents (particularment els de les patents secundàries) semblen "reduir" gran part del termini addicional. Les patents primàries sostenen la major part de la vida útil efectiva del mercat, que ha oscil·lat generalment entre 12 i 14 anys des de la llei.

L'equilibri correcte entre innovació i accés segueix sent incert. Les dades administratives generades per Hatch-Waxman, com les llistes de patents de l'Orange Book, són una font prometedora per a la investigació econòmica, però és crucial distingir entre patents primàries i secundàries, i entre termini nominal i vida útil efectiva del mercat. L'article es centra en les noves entitats químiques; les dinàmiques podrien ser diferents per a altres tipus de fàrmacs o productes (com els biològics, que es regeixen per un règim diferent però tenen reptes similars de llista de patents). Finalment, hi ha altres palanques polítiques més enllà de Hatch-Waxman, com el finançament governamental directe, la contractació pública, els premis o els compromisos de mercat avançats, que es podrien considerar per promoure tant l'eficiència dinàmica com l'estàtica.

Security policies in front of a new molecular vision of life

Pandemics, Pills, and Politics. Governing Global Health Security

The goal of this book in one sentence:

This volume reveals the major challenges involved in securing populations pharmaceutically and explores how governments are designing extensive new medical countermeasure regimes to overcome those challenges. At the heart of this pharmaceutical turn in security policy, I argue, lies something deeper: the rise of a new molecular vision of life that is reshaping the world we live in—including the way we now imagine and practice security.

The author explains the pharmaceutical defenses for a global pandemic, and specially describes the case of Tamiflu.

 The idea of “medical countermeasures” is also fascinating, secondly, because of the terminology it musters. The concept textually embodies the progressive epistemic fusion of the two professional fields of medicine (“medical”) and security (“countermeasures”), attempting to seamlessly blend key vocabularies from both communities into a single notion. Here the term begins to form a fascinating intersection, or bridge, between these two different social fields, giving rise in the process to a fascinating new and interdisciplinary policy space where the respective concerns of pharmaceuticals and security begin to interpenetrate each other, and can also come into direct tension with one another.

The chapter 4 is specially of interest: The Margin Call for Regulatory Agencies and explains what was done in the Tamiflu case.

A cursory review of the FDA approval processes for Tamiflu paints a fairly uneventful picture. In fact, the sequence of events leading up to FDA approval for Tamiflu can be quickly summarized. A month after the Swiss approval, on 27 October 1999, the FDA approved Tamiflu for “the treatment of uncomplicated acute illness due to influenza infection in  adults who have been symptomatic for no more than 2 days” (FDA 1999b). This marketing approval process unfolded rapidly according to the priority review procedure—within six months—following Roche’s initial application for FDA approval on 29 April 1999.

 Again, the case of Tamiflu has been highly instructive. It showed that this new pharmaceutical intervention could only be designed after scientists had first gained a much better understanding of the precise molecular processes involved in viral replication unfolding inside the human body—especially the role played by the influenza virus’s surface proteins such as neuraminidase. Once scientists had understood the vital role played by the neuraminidase and decoded its precise molecular structure, they discovered a “static” site that could form the basis for a new drug target. Scientists could then set about the task of deliberately designing an “artificial” molecule that would bind to that critical site in the neuraminidase and that could inhibit its key role in the process of viral replication. In that sense, our technical ability to develop new pharmaceutical defenses is itself  dependent upon a prior—and deeper—scientific understanding of the life processes unfolding at the scale of the molecular.

The case of covid-19 began without any countermeasure, because molecular knowledge started mid-January once it was sequenced. Nowadays, we can only wait for a successful vaccine and therapy.