La regulació farmacèutica als USA (2)

 Drugs and the FDA: Safety, Efficacy, and the Public’s Trust

Avui un llibre acabat de sortir, sobre la regulació farmacèutica, ve resumit amb IA.

Aquest llibre, "Drugs and the FDA: Safety, Efficacy, and the Public’s Trust" de Mikkael A. Sekeres, explora la història i el paper de la Food and Drug Administration (FDA) dels Estats Units en la regulació de medicaments, posant èmfasi en els conceptes de seguretat, eficàcia i la confiança del públic. El llibre analitza diversos casos d'aprovació i retirada de medicaments, així com els desafiaments que afronta l'FDA per garantir la seguretat dels pacients sense frenar la innovació.

Aquí teniu un resum dels punts clau tractats al llibre:

• Història de la regulació dels medicaments: El llibre comença amb una visió de la manca de regulació dels medicaments a principis del segle XX, destacant el cas de Hamlin’s Wizard Oil, un remei patentat per a diverses malalties que finalment va resultar ser ineficaç i perjudicial. També es menciona la Pure Food and Drugs Act de 1902, impulsada en part per la novel·la "The Jungle" d'Upton Sinclair, que va revelar les condicions insalubres en les plantes de processament de carn. Es destaca la figura de Harvey Washington Wiley, cap de química del Departament d'Agricultura, com a arquitecte d'aquesta llei.
• Desastres farmacològics i canvis legislatius: El llibre descriu diversos casos que van portar a canvis en la legislació de medicaments, com l'elixir de sulfanilamida de 1937, que va causar la mort de més de 100 persones degut a un solvent tòxic. També es menciona la tragèdia de la talidomida, un sedant per a dones embarassades que va causar greus defectes de naixement. La figura de Frances Oldham Kelsey, una revisora de la FDA que va resistir l'aprovació de la talidomida als Estats Units, és destacada com una heroïna de la FDA. Aquests casos van portar a l'aprovació de la Food, Drug, and Cosmetic Act de 1938, que va donar més poder a l'FDA per regular els medicaments.
• Processos d'aprovació de medicaments: El llibre explica el procés per portar un nou medicament al mercat, que pot trigar més d'una dècada, des de la investigació i proves en laboratori fins als assajos clínics en humans. Es detallen les diferents fases dels assajos clínics (fase 1, 2 i 3), amb un augment gradual del nombre de pacients i un enfocament en la seguretat i l'eficàcia. També s'explora el concepte d'aprovació accelerada, que permet portar al mercat medicaments prometedors per a malalties greus amb més rapidesa, però que requereix estudis posteriors per confirmar el seu benefici.
• Biaixos en els assajos clínics: El llibre examina com els criteris d'elegibilitat dels assajos clínics sovint exclouen pacients amb certes condicions mèdiques, limitant la representativitat dels resultats i perjudicant a pacients que podrien beneficiar-se de nous tractaments. Es discuteix com els protocols dels assajos clínics poden ser "tallats i enganxats" d'altres estudis, repetint errors i perpetuant l'exclusió de certs pacients.
• Cas d'Avastin: El llibre dedica una part important a l'estudi del medicament Avastin (bevacizumab), un inhibidor de l'angiogènesi utilitzat en el tractament de certs tipus de càncer. S'analitza la decisió de l'FDA de retirar l'aprovació per al tractament del càncer de mama metastàtic, malgrat tenir estudis que mostraven una millora en la supervivència lliure de progressió, però no en la supervivència global. El llibre ofereix una visió detallada del procés de revisió de l'FDA, les discussions en el comitè assessor (ODAC) i les diferents perspectives sobre els beneficis i els riscos del medicament. S'explica com la falta d'una millora clara en la supervivència general, combinada amb problemes de disseny i interpretació en els assajos clínics, van portar a la retirada de l'aprovació.
• Altres medicaments i casos: El llibre també discuteix altres medicaments i casos, com el Mylotarg, l'Iressa, la imatinib (Gleevec), i els medicaments per al VIH/SIDA, destacant els problemes que hi ha amb l'aprovació accelerada i la necessitat d'estudis de confirmació. S'explora com la investigació sobre l'angiogènesi, liderada per Judah Folkman, ha dut al desenvolupament de nous tractaments contra el càncer. També s'aborden les preocupacions sobre la publicació de biaixos en meta-anàlisis i la necessitat d'una avaluació equilibrada dels beneficis i els riscos dels medicaments.
• El paper de l'activisme i la confiança pública: El llibre aborda la influència de l'activisme, com el grup ACT UP, en la regulació dels medicaments per al VIH/SIDA, i com la pressió pública pot accelerar o influir en els processos d'aprovació. També es discuteix la importància de la confiança pública en l'FDA i com els casos de mala praxis poden erosionar aquesta confiança.
• Lliçons i reflexions: El llibre reflexiona sobre els reptes que afronta l'FDA per equilibrar la necessitat de seguretat dels pacients amb la necessitat d'accelerar l'accés a nous tractaments. S'emfatitza la necessitat de tenir estudis ben dissenyats, transparència i una avaluació objectiva dels beneficis i els riscos dels medicaments. El llibre també destaca que la presa de decisions en el context de la medicina i la regulació farmacèutica sovint involucra zones grises i consideracions ètiques.

En resum, "Drugs and the FDA" ofereix una anàlisi exhaustiva del paper de l'FDA en la regulació de medicaments, explorant la història, els desafiaments i les complexitats de la seguretat i l'eficàcia dels medicaments. El llibre proporciona una visió crítica del sistema regulador i destaca la importància de la confiança del públic en el procés d'aprovació de medicaments.

La regulació farmacèutica als USA

 FDA in the Twenty-First Century: The Challenges of Regulating Drugs and New Technologies

Sempre m'ha intrigat com la FDA o l'EMA assenyalen criteris diferents per als mateixos medicaments, i en determinats casos aproven o els deixen d'aprovar. Però no hi ha un anàlisi al respecte. La regulació dels medicaments és un procés complex i delicat, on hi ha molt en joc. La professionalitat i la independència de criteri no sempre està assegurada. En el llibre d'avui es mostren els reptes als que s'enfronten la FDA (i també l'EMA) als nostres dies. Resumit amb IA.

Aquest llibre, "FDA in the Twenty-First Century: The Challenges of Regulating Drugs and New Technologies," és una col·lecció d'assajos que examinen els reptes que afronta la Food and Drug Administration (FDA) dels Estats Units en el context del segle XXI. Aquests reptes inclouen la regulació de nous fàrmacs i tecnologies, la protecció de la salut pública dins dels límits constitucionals, i la gestió de la complexitat de les cadenes de subministrament globals. El llibre cobreix una àmplia gamma de temes, des de l'aplicació de la llei fins a la regulació de medicaments genèrics i biosimilars, i fins a les noves tecnologies com la medicina regenerativa i les proves genètiques directes al consumidor.

Aquí hi ha alguns dels temes principals que s'aborden al llibre:

• Protecció de la salut pública: El llibre explora la importància de la protecció de la salut pública com a objectiu primordial de la FDA, incloent-hi l'aplicació de la llei per evitar la introducció de medicaments adulterats o mal etiquetats. També es parla de la importància de la seguretat dels medicaments i la necessitat de sistemes efectius de farmacovigilància.
• Regulació de nous medicaments i tecnologies: El llibre examina els reptes que planteja la regulació de noves tecnologies com la medicina regenerativa, els assaigs genètics directes al consumidor i les aplicacions mòbils de salut. Es planteja la necessitat d'un marc regulador adequat per a aquestes tecnologies, que sovint sobrepassen les lleis del segle XX sota les quals opera la FDA.
• Transparència i compartició de dades: El llibre destaca la importància de la transparència en la compartició de dades d'assaigs clínics a nivell de participant per a la investigació secundària i la col·laboració científica. S'exploren els riscos i beneficis d'aquestes pràctiques, així com els esforços per desenvolupar models efectius per compartir dades.
• Regulació dels medicaments genèrics i biosimilars: El llibre també analitza el marc regulador per a la regulació dels medicaments genèrics i els biosimilars, incloent-hi els aspectes legals i les dificultats que plantegen aquests productes. S'examina com la Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCIA) intenta fomentar la competència de preus en els productes biològics, i com la FDA regula els biosimilars per garantir la seguretat i eficàcia.
• Ús de la tecnologia digital per a la regulació: Un aspecte innovador és la proposta de vincular la FDA amb els metges i els registres de pacients mitjançant prescripcions electròniques per millorar la seguretat i l'eficàcia dels productes mèdics. Es destaca com aquest sistema pot proporcionar dades valioses sobre l'ús i els efectes dels medicaments que no es capturen completament pels sistemes existents.
• Exclusivitats reguladores: El llibre discuteix les exclusivitats reguladores i els seus efectes en la innovació i la competència, inclòs el cas dels medicaments orfes. Es qüestiona si l'exclusivitat del mercat per a medicaments orfes "reciclats" condueix a un augment injustificat dels costos.
• L'impacte de la raça i l'etnicitat en la regulació: El llibre també explora com la recollida de dades sobre raça i ètnia en els assaigs clínics pot impactar la capacitat de les empreses farmacèutiques per reclutar subjectes humans a nivell global. Es destaca com les categories de raça i ètnia poden ser inconsistents en diferents països i plantejar barreres en els estudis globals.
• Aspectes legals i constitucionals: El llibre examina els límits constitucionals de la regulació de la FDA, especialment pel que fa a la llibertat d'expressió comercial i la promoció de fàrmacs per a usos no aprovats.

En conclusió, "FDA in the Twenty-First Century" ofereix una anàlisi detallada i crítica de la FDA i els reptes que afronta en l'actualitat. Els autors ofereixen perspectives diverses i innovadores sobre la regulació de medicaments i tecnologies, destacant la importància de la transparència, la seguretat i l'eficàcia, i també els aspectes legals i constitucionals que influeixen en aquesta tasca. Aquest llibre és una font valuosa per a qualsevol persona interessada en la regulació farmacèutica i la salut pública.

Security policies in front of a new molecular vision of life

Pandemics, Pills, and Politics. Governing Global Health Security

The goal of this book in one sentence:

This volume reveals the major challenges involved in securing populations pharmaceutically and explores how governments are designing extensive new medical countermeasure regimes to overcome those challenges. At the heart of this pharmaceutical turn in security policy, I argue, lies something deeper: the rise of a new molecular vision of life that is reshaping the world we live in—including the way we now imagine and practice security.

The author explains the pharmaceutical defenses for a global pandemic, and specially describes the case of Tamiflu.

 The idea of “medical countermeasures” is also fascinating, secondly, because of the terminology it musters. The concept textually embodies the progressive epistemic fusion of the two professional fields of medicine (“medical”) and security (“countermeasures”), attempting to seamlessly blend key vocabularies from both communities into a single notion. Here the term begins to form a fascinating intersection, or bridge, between these two different social fields, giving rise in the process to a fascinating new and interdisciplinary policy space where the respective concerns of pharmaceuticals and security begin to interpenetrate each other, and can also come into direct tension with one another.

The chapter 4 is specially of interest: The Margin Call for Regulatory Agencies and explains what was done in the Tamiflu case.

A cursory review of the FDA approval processes for Tamiflu paints a fairly uneventful picture. In fact, the sequence of events leading up to FDA approval for Tamiflu can be quickly summarized. A month after the Swiss approval, on 27 October 1999, the FDA approved Tamiflu for “the treatment of uncomplicated acute illness due to influenza infection in  adults who have been symptomatic for no more than 2 days” (FDA 1999b). This marketing approval process unfolded rapidly according to the priority review procedure—within six months—following Roche’s initial application for FDA approval on 29 April 1999.

 Again, the case of Tamiflu has been highly instructive. It showed that this new pharmaceutical intervention could only be designed after scientists had first gained a much better understanding of the precise molecular processes involved in viral replication unfolding inside the human body—especially the role played by the influenza virus’s surface proteins such as neuraminidase. Once scientists had understood the vital role played by the neuraminidase and decoded its precise molecular structure, they discovered a “static” site that could form the basis for a new drug target. Scientists could then set about the task of deliberately designing an “artificial” molecule that would bind to that critical site in the neuraminidase and that could inhibit its key role in the process of viral replication. In that sense, our technical ability to develop new pharmaceutical defenses is itself  dependent upon a prior—and deeper—scientific understanding of the life processes unfolding at the scale of the molecular.

The case of covid-19 began without any countermeasure, because molecular knowledge started mid-January once it was sequenced. Nowadays, we can only wait for a successful vaccine and therapy.

Pharma, big pharma (10)

 Inside the FDA: The Business and Politics Behind the Drugs We Take and the Food We Eat

Inside the FDA takes a closer look at the practices, people, and politics of this crucial watchdog in light of the competing pressures and trends of modern society, revealing what the FDA is supposed to do, what it actually does-and fails to do-who it influences, and how it could better fulfill its mandate. The decisions that the FDA makes are literally life and death. Inside the FDA provides a sophisticated account of how this vitally important agency struggles to balance bureaucracy and politics with its overriding mission to promote the country's health.

 

Trade-offs between publicity and secrecy in drug regulation

Secret-Public Voting in FDA Advisory Committees
Secrecy and Publicity in Votes and Debates

Most of us can remember the withdrawal of antiinflamatory drug Vioxx in 2004. And some of us still wonder about the FDA responsibility and its experts committees on that sad affair.

Criticism reached a peak in February 2005 following the work of a committee set up to determine whether or not two of Pfizer’s anti-inflammation medicines, CelebrexR and BextraR , should remain on the market and whether Merck’s anti-inflammation drug VioxxR could be approved again for marketing. The vote – a close one, slightly in favor of the highly controversial BextraR and VioxxR – surprised the informed public and raised suspicions, leading The New York Times to commission a study on committee members’ financial ties. It turned out that ten members (out of thirty-two) had financial ties with one or more drug companies, most with Pfizer (Harris and Berenson 2005; CSPI 2005). As the critics saw it, this was a sign that advisory committees themselves, like FDA’s top management before them, had come under the influence of the drug industry.

After that, the FDA changed its rules for voting to simultaneous and visual methods rather than oral. This option avoids the anchoring effect of first voters. But secret voting was never contemplated.
This is exactly the issue that is addressed in a chapter of the book Secrecy and Publicity in Votes and Debates and now that everybody backs transparency, it's a good moment to stop and read this chapter at least.

So although public voting may be preferred because it allows external actors to monitor expert behavior, secret voting may appear desirable as a means of preventing conformism among experts. Thus, the value of the voting method may depend on of the audience considered: other voters or external actors. There is, however, one procedure that reconciles the benefits of publicity and secrecy, and that is to vote secretly but reveal who voted how after the vote count has been recorded. This method, used in Dominican monasteries in the thirteenth century in a process called the scrutinium (Gaudemet 1979, p. 326) and recommended by Bentham (1999, p. 106), may be termed, following Jon Elster (2013), “secret-public voting.”

 The FDA 2007 reform replaced public voting with secret-public voting, but it also  replaced oral voting, which left ample opportunity for individual members to express
themselves, with “manual” followed by digital voting, which precludes all such expression.

These statements prompt many questions about how our close advisory committees are taking decisions. I don' know any detail about it. And details are important, specially if there are lives at stake.

L'incert impacte de la nova regulació de dispositius mèdics i diagnòstic in vitro (2)

 El mes de gener de l'any passat deia:

Una de les grans diferències regulatòries respecte l'efectivitat i seguretat entre els Estats Units i Europa es troba precisament en els dispositius mèdics. Molts metges i empreses innovadores dels Estats Units consideren que el procés de la FDA als USA és restrictiu en comparació a la rapidesa de la seva introducció a Europa. El procés d'aprovació de la FDA obliga a que un dispositiu es demostri eficaç en comparació amb un control o sigui substancialment equivalent a un dispositiu existent, mentre que el procés d'aprovació de la Unió Europea obliga que el dispositiu compleixi la funció prevista. I alhora el punt clau és que a Europa les entitats certificadores tenen un paper determinant, mentre que als USA el procés és centralitzat a la FDA.

Doncs bé, la nova legislació europea  de 2017 que s'havia d'aplicar el maig del 2025, no s'aplicarà fins 1 de gener del 2028, o fins el 2030 segons la prova diagnòstica sigui d'alt o baix risc. Hi haurà hagut un procés de transició que haurà durat 10 anys d'incertesa en l'aplicació. Un forat negre regulatori de gran magnitud. I ho és més enllà del temps transcorregut, perquè la nova regulació no corregeix els errors de l'anterior ni ens acosta al que fa la FDA sino que consolida el passat.

La Stacey Kent a Birdland, fa pocs dies, i com m'hauria agradat ser-hi

Dos segles preocupats pel valor dels medicaments

 Two Centuries of Assessing Drug Risks

L'evolució de la medicina és també fruit de la contribució dels medicaments. I al NEJM trobareu un article suggerent d'Avorn on explica com l'avaluació dels medicaments ha estat un llarg camí encara inacabat. Resulta d'interès posar en context com a l'inici del segle XX apareix una preocupació per les patents i els dubtes que genera conèixer què hi ha al darrera de cada medicament -equivalent al que succeeix ara amb l'òmica-, i com fins 1938 no es posa un cert ordre amb la FDA.
De tot l'article, l'explicació del rofecoxib és d'allò més oportuna. Exemplifica com després d'haver introduït mecanismes d'avaluació, és possible escapar-se'n i que l'interès econòmic superi al de la salut poblacional. Diu Avorn:

In the wake of its withdrawal, influential reports from the Institute of Medicine and the Government  Accountability Office, along with Congressional hearings, questioned how a drug that nearly doubled the risk of myocardial infarction or stroke could have been used by more than 20 million Americans over 5 years without that risk being widely appreciated. The debate highlighted the inadequacy of the FDA’s reliance on spontaneously reported adverse events as a main method of ongoing drug-safety surveillance. In the resulting FDA Amendments Act of 2007, Congress required the FDA to develop a near-real-time surveillance system capable of scanning the electronic records of more than 100 million Americans by 2012. This  “Sentinel System” is now operational (2011b).

Ara caldria afegir aquí allò que us explicava fa unes setmanes en un PS. Malgrat tots aquests sistemes d'alerta, una empresa farmacèutica es va oblidar recentment d'informar de 80.000 reaccions adverses...
Passats els anys, crec que la sofisticació tècnica en l'avaluació és desitjable però sempre acabarà topant amb l'ànima humana i les seues motivacions profundes. Confiar en l'ètica dels negocis és una possibilitat, però observant ara mateix el nostre voltant esdevé naïf, del tot insuficient.

Una fita històrica de les ciències de la vida: la teràpia d'edició genètica mitjançant CRISPR

The Scientific Foundations of Human Genome Editing

76th Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee 

FDA Briefing Document BLA# 125787/0 Drug name: exagamglogene autotemcel Applicant: Vertex Pharmaceuticals Inc.

Exa-cel for the Treatment of Sickle CellDisease (SCD) in Patients ≥ 12 Years WithRecurrent Vaso-Occlusive Crises (VOCs)

Clinical Assessment of Exa-cel 

Materials

Panel Says That Innovative Sickle Cell Cure Is Safe Enough for Patients

El dimarts 31 vaig tenir ocasió d'assistir a una sessió històrica a la FDA. El consell assessor de teràpies cel·lulars, genètiques i de teixits debatia sobre una nova teràpia Exa-cel basada en CRISPR ex-vivo. Vull assenyalar en primer lloc  que el nivell de trasparència de la FDA és realment impressionant. Tothom que vulgui pot assistir a la sessió online, hi havia més de 2000 persones connectades.

Exa-cel és una teràpia genètica desenvolupada per CRISPR Therapeutics conjuntament amb Vertex dirigida a l'anèmia de cèl·lules falciformes. Una malaltia que provoca oclusions vasculars, requereix múltiples transfusions, limita la qualitat de vida i escurça la vida.

Si teniu una bona estona podeu veure-ho a Youtube. És una sessió històrica perquè és la primera teràpia genètica que s'ha d'aprovar (previsiblement el 8 de desembre) basada en CRISPR. I la perspectiva d'aquest consell assessor era determinant pel que pot passar el desembre.

La sessió va tenir presentacions de fonaments de l'edició genètica, necessitats no cobertes, eficàcia clínica, seguretat no clínica, seguretat clínica i després debat. Un total de 7 hores de reunió!.

El resum del procés d'edició genètica:

I els resultats clínics:

Després de 16 mesos, només un de 30 pacients va tenir una crisi vaso-oclusiva. Els resultats clínics són satisfactoris, ara bé el tema de seguretat no clínica, "off-target editing" requereix atenció. Es tracta d'un tema complex on hi ha molta incertesa tant en aquesta teràpia com a la natura, fora de la teràpia.

El NYT se n'ha fet ressò de la valoració positiva del comitè i ara cal esperar la decisió final del 8 de desembre de la FDA. Una fita històrica sens dubte.

PS. La borsa ho ha valorat en positiu, augment del 12%.

Rethinking drug regulation and health risk mitigation

FDA in the Twenty-First Century. The Challenges of Regulating Drugs and New Technologies

A new book on FDA addresses the  "perennial and new problems and the improvements the agency can make to better serve the public good.". The book would deserve a detailed critique, however, let me skip directly to chapter 25: Device-ive Maneuvers FDA’s Risk Assessment of Bifurcated Direct-to-Consumer Genetic Testing.
In this blog I've written about the same topic. My position is clear: stop direct-to consumer testing. I have explained the rationale here. And what the book says, it is exactly the same:

Three steps are necessary to ensure the safety and effectiveness of DTC
genomic information. First, the underlying data must be analytically  valid—that is, the genomic data sequence must be accurate and precise. Second, the information must be clinically valid—the findings must be causally associated with clinical outcomes. And third, the risks of disclosing the genomic information must be minimized. FDA’s ability to effectively regulate genomic information hinges upon the approach taken to each of these challenges

Meanwhile, in Europe, nobody cares about it. It's a great shame.

 

 

La Lídia Pujol canta l'imne d'Occitània, "Se canta" (apelat tanben "Aqueres montanhes" en la Val d'Aran), dins lo programa de TV3 (Television de Catalonha) 

Learning occitan

Comunicat del 20 de genièr de 2016 del President de l’IEO sul tractament de las lengas regionalas per l’estat francés.
ASSASSINAR SEI LENGAS, ANSIN VÒU LA FRANÇA ?
L’Institut d’Estudis Occitans (IEO) denóncia aut e fòrt que l’Assemblada Nacionala ague fach rebuta a la proposicion de lèi de Paul Molac, relativa a l’Ensenhament immersiu dei lengas regionalas e a sa promocion dins l’espaci public e audiovisuau.
Per memòria, aquesta denegada vèn après : la promessa vana dau candidat Hollande sus la ratificacion de la Carta europenca dei Lengas Regionalas ò Minoritàrias (ambé lo debat mancat a l’Assemblada Nacionala), lo rapòrt Filippetti de julhet 2013 e sei 42 prepausicions passadas per malhas, tornat mai en octòbre de 2015 l’engatjament dau president de la Republica per la Carta, rebutat per la drecha senatoriala e que dire de l’ensenhament dei lengas regionalas assecat…
Convendretz que i a de qué se pausar la question.
Sorda que mai se pòt pas a la demanda populària, la França, es que vòu pas finalament assassinar sei lengas regionalas per de bòn ?
A la veritat, aquesta decision fa chifrar, notadament per son escart d’ambé la demanda sociala, e discredita lo foncionament democratic.
D’escondons, vesèm s’organizar l’eliminacion metodica de nòstrei lengas de l’espaci public republican.
Amb aqueste refús, la França demòra un còp de mai dins lo rodolet dei país reborsiers que donan ges d’estatut a sei lengas. Lo pluralisme linguïstic, pasmens, es una aisina de coësion indispensabla per la Nacion e un element de sa credibilitat internacionala.
Acceptar la postura dau Govèrn actuau de la França que mespresa de lengas que parlan sei ciutadans a milierats se pòt pas mai !
L’IEO demanda per aquò au Govèrn d’iniciativas nòvas que laissan oblidar lei còps que s’es mancat.
Coma lo digueriam encara en octòbre 2015 a Montpelhier, volèm una lèi !
Volèm una lèi que done un estatut vertadier ai lengas regionalas e garantisse sei locutors de tota exclusion e discriminacion.


Pèire Brechet
President de l’IEO

 

Els medicaments que venen i els que ja s'han aprovat el 2023

És bo fer una ullada a quins són els medicaments que previsiblement s'aprovaran l'any 2024, i els de Nature diuen que són aquests:

Medicaments per aprovar el 2024

Biologic name	Sponsor	Properties	Indication	Timing
Zolbetuximab	Astellas	Claudin 18.2-targeted mAb	Gastric cancer	January
Lifileucel	Iovance	Tumour-infiltrating lymphocyte therapy	Melanoma	February
Resmetiroma	Madrigal/Synta	Thyroid hormone receptor β agonist	NASH	March
Sotatercepta	Merck & Co./Acceleron	Fusion protein ligand trap for TGF-β superfamily	PAH	March
mRNA-1345a	Moderna	mRNA-based vaccine	RSV prevention	April
Donanemaba	Eli Lilly	Amyloid-β-targeted mAb	Alzheimer disease	Q1
EB-101a	Abeona	Gene therapy with COL7A2 transgene	RDEB	May
Patritumab deruxtecana	Merck & Co.	HER3-targeted ADC	NSCLC	June
Imetelstat	Geron	Telomerase inhibitor	Transfusion-dependent anaemia with MDS	June
Tarlatamaba	Amgen	DLL3 × CD3 T-cell engager antibody	SCLC	June
Fidanacogene elaparvoveca	Pfizer/Spark	AAV-based gene therapy with factor IX transgene	Hemophilia B	Q2
Bentracimaba	Laboratoires SERB	Ticagrelor-neutralizing antibody	Drug toxicity	1H
Crovalimaba	Roche	C5-targeted mAb	PNH	July
Danicopana	AstraZeneca/Alexion	Factor D inhibitor	PNH	July
Midomafetaminea	MAPS	MDMA	PTSD	August
Xanomeline plus trospium	Karuna/BMS	Muscarinic receptor modulators	Schizophrenia	September
Acoramidis	BridgeBio	TTR stabilizer	TTR amyloidosis	December
Marstacimab	Pfizer	TFPI-targeted mAb	Haemophilia A and B	Q4
Afamitresgene autoleucela	Adaptimmune	MAGE-A4-targeted autologous, engineered T cell therapy	Synovial sarcoma	2024

aBreakthrough designated drug. AAV, adeno-associated virus; ADC, antibody–drug conjugate; mAb, monoclonal antibody; MDS, myelodysplastic syndromes; NASH, non-alcoholic steatohepatitis; NSCLC, non-small-cell lung cancer; PAH, pulmonary arterial hypertension; PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinuria; PTSD, post-traumatic stress disorder; RDEB, recessive dystrophic epidermolysis bullosa; RSV, respiratory syncytial virus; SCLC, small-cell lung cancer; TFPI, tissue factor pathway inhibitor; TTR, transthyretin. Source: BioMedTracker and press releases.

També és bo de veure què ha passat amb l'aprovació de medicaments per la FDA el 2023 i resulta que s'ha arribat a 55 nous medicaments, una xifra considerable si observem el que passava els anys anteriors, només superada el 2018

Fig. 1 | 30 years of novel FDA approvals. Annual numbers of new molecular entities (NMEs) and biologics license applications (BLAs) approved by the FDA’s Center for Drug Evaluation and Research (CDER). See Table 1 for new approvals in 2023. Products approved by the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), including vaccines and gene therapies, are not included in this drug count (Table 2). Source: FDA.

Fig. 2 | CDER approvals by therapeutic area. Indications that span multiple therapeutic areas are classified under only one, based on which FDA office and division reviewed the approval application. Sources: Nature Reviews Drug Discovery, FDA.

Fig. 3 | CDER approvals by modality. Small molecules, including peptides of up to 40 amino acids in length, and oligonucleotides are approved as new molecular entities (NMEs). Protein-based candidates are approved through biologics license applications (BLAs). mAb, monoclonal antibody; siRNA, small interfering RNA. Source: Nature Reviews Drug Discovery.

I la notícia de l'any ha estat CRISPR:

Vertex and CRISPR Therapeutics’ exagamglogene autotemcel (exa-cel; Casgevy) especially is the first CRISPR–Cas9-based gene editor to secure a green light from the FDA, winning an approval for sickle cell disease (SCD). Exa-cel is an ex vivo gene-edited cell therapy: blood cells are harvested from patients, genetically modified at the BCL11a transcription factor to re-enable fetal haemoglobin production, and then re-infused into patients. The therapeutically upregulated fetal haemoglobin compensates for the defects in β-haemoglobin that cause the diseases. Clinical data shows that the gene therapy has curative potential, although longer-term data are needed to assess the durability of the effect.

When Harvard Medical School and HHMI’s Stuart Orkin and colleagues discovered the role of BCL11a in fetal haemoglobin production in 2008, it was unclear how to drug the transcription factor. The arrival of CRISPR–Cas9 gene-editing system in 2012 provided a path forward for haemoglobinopathies. The development of the programme was “remarkably fast”, said Orkin. “It is a perfect example of how the ecosystem can work.”

Vertex and CRISPR have priced the one-off treatment at $2.2 million. It also requires a harsh preconditioning chemotherapy regimen, to make room for the edited cells. The therapy will consequently remain out of reach for many patients. “This is not the end game,” says Orkin, who has his eye on next-generation gene editors and small molecules that might be more accessible.

PS. Un breu missatge per aquells que mitjançant la seva recerca "obren la porta" a tractaments i ho expliquen al Telenotícies. No n'hi ha cap d'aquesta llista del 2024 ni del 2023 d'aquí sota que sigui un d'ells, la porta segueix oberta, o potser no hi havia porta per obrir. Millor no haver d'estar sentint això sempre, sense explicar-ne el resultat.

PS. La història de exa-cel.

PS. The economist sobre el tema

PS. El llistat de medicaments:

Table 1 | CDER approvals in 2023

Drug (brand name)	Sponsor	Properties	Indication
Lecanemab (Leqembi)a	Eisai/Biogen	Amyloid-β-targeted mAb	Alzheimer disease
Bexagliflozin (Brenzavvy)	Theracosbio	SGLT2 inhibitor	Glycaemic control in type 2 diabetes mellitus
Pirtobrutinib (Jaypirca)	Loxo/Eli Lilly	BTK inhibitor	Mantle cell lymphoma
Elacestrant (Orserdu)	Stemline	ER antagonist	ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutant breast cancer
Daprodustat (Jesduvroq)	GSK	HIF-PH inhibitor	Anaemia caused by CKD for adults on dialysis
Velmanase alfa (Lamzede)a	Chiesi	Recombinant α-mannosidase	Non-CNS manifestations of α-mannosidosis
Sparsentan (Filspari)	Travere	Endothelin and angiotensin II receptor antagonist	Proteinuria in primary IgA nephropathy
Omaveloxolone (Skyclarys)	Reata/Biogen	Mechanism unknown, NRF2 activator	Friedrich’s ataxia
Zavegepant (Zavzpret)	Pfizer	CGRP receptor antagonist	Migraine
Trofinetide (Daybue)	Acadia	Mechanism unknown	Rett syndrome
Retifanlimab (Zynyz)a	Incyte	PD1-targeted mAb	Merkel cell carcinoma
Rezafungin (Rezzayo)	Cidara	Echinocandin antifungal	Candidemia and invasive candidiasis
Leniolisib (Joenja)	Pharming	PI3Kδ inhibitor	Activated PI3Kδ syndrome
Tofersen (Qalsody)	Biogen	SOD1-targeted ASO	SOD1 amyotrophic lateral sclerosis
Pegunigalsidase alfa (Elfabrio)a	Chiesi	PEGylated recombinant α-galactosidase Α	Fabry disease
Fezolinetant (Veozah)	Astellas	Neurokinin 3 receptor antagonist	Hot flashes caused by menopause
Perfluorohexyloctane (Miebo)	Bausch + Lomb	Semifluorinated alkane	Dry eye disease
Epcoritamab (Epkinly)a	Genmab/AbbVie	CD20 × CD3 T-cell engager	DLBCL and high-grade B-cell lymphoma
Sulbactam, durlobactam (Xacduro)	Entasis	β-lactam antibacterial plus a β-lactamase inhibitor	Hospital-acquired and ventilator-associated bacterial pneumonia caused by susceptible ABC
Nirmatrelvir, ritonavir (Paxlovid)	Pfizer	SARS-CoV-2 main protease inhibitor plus a CYP3A inhibitor	Mild-to-moderate COVID-19
Flotufolastat F18 (Posluma)	Blue Earth	Radioactive diagnostic agent	PET imaging in prostate cancer
Sotagliflozin (Inpefa)	Lexicon	SGLT1/2 inhibitor	Heart failure
Glofitamab (Columvi)a	Genentech	CD20 × CD3 T-cell engager	DLBLC or large B-cell lymphoma
Ritlecitinib (Litfulo)	Pfizer	JAK3 inhibitor	Alopecia areata
Rozanolixizumab (Rystiggo)a	UCB	FcRn-targeted mAb	AChR- or MuSK-antibody-positive gMG
Somatrogon (Ngenla)a	Pfizer	Human growth hormone analogue	Growth hormone deficiency
Nirsevimab (Beyfortus)a	AstraZeneca	RSV F protein-targeted mAb	RSV lower respiratory tract disease
Quizartinib (Vanflyta)	Daiichi Sankyo	FLT3 kinase inhibitor	AML
Lotilaner (Xdemvy)	Tarsus	Ectoparasiticide	Demodex blepharitis
Zuranolone (Zurzuvae)	Sage	GABAA receptor PAM	Postpartum depression
Avacincaptad pegol (Izervay)	Iveric/Astellas	C5-targeted aptamer	Geographic atrophy secondary to AMD
Talquetamab (Talvey)a	Janssen	GPRC5D × CD3 T-cell engager	Multiple myeloma
Elranatamab (Elrexfio)a	Pfizer	BCMA × CD3 T-cell engager	Multiple myeloma
Palovarotene (Sohonos)	Ipsen	Retinoic acid receptor agonist	Fibrodysplasia ossificans progressiva
Pozelimab (Veopoz)a	Regeneron	C5-targeted mAb	CHAPLE disease
Motixafortide (Aphexda)	Biolinerx	CXCR4 inhibitor	Hematopoietic stem cell mobilization for autologous transplantation in multiple myeloma
Momelotinib (Ojjaara)	GSK	JAK1/2, ALK2 inhibitor	Myelofibrosis in adults with anaemia
Gepirone (Exxua)	Fabre-Kramer	5HT1A receptor agonist	Major depressive disorder
Cipaglucosidase alfa (Pombiliti)a	Amicus	Recombinant α-glucosidase	Pompe disease
Nedosiran (Rivfloza)	Novo Nordisk	LDHA-targeted siRNA	Primary hyperoxaluria type 1
Etrasimod (Velsipity)	Pfizer	S1P receptor modulator	Ulcerative colitis
Zilucoplan (Zilbrysq)	UCB	Complement C5 inhibitor	AChR-antibody positive gMG
Bimekizumab (Bimzelx)a	UCB	IL-17A/F-targeted mAb	Plaque psoriasis
Vamorolone (Agamree)	Santhera	Corticosteroid	Duchenne muscular dystrophy
Mirikizumab (Omvoh)a	Eli Lilly	IL-23-targeted mAb	Ulcerative colitis
Toripalimab (Loqtorzi)a	Coherus	PD1-targeted mAb	Nasopharyngeal carcinoma
Fruquintinib (Fruzaqla)	Takeda	VEGFR1/2/3 kinase inhibitor	Colorectal cancer
Taurolidine, heparin (Defencath)	Cormedix	Thiadiazinane antimicrobial plus an anticoagulant	Incidence of catheter-related bloodstream infections
Repotrectinib (Augtyro)	Bristol Myers Squibb	ROS1 and TRK kinase inhibitor	ROS1-positive NSCLC
Efbemalenograstim alfa (Ryzneuta)a	Evive	Recombinant leukocyte growth factor	Neutropenia
Capivasertib (Truqap)	AstraZeneca	AKT kinase inhibitor	Breast cancer
Nirogacestat (Ogsiveo)	Springworks	γ-secretase inhibitor	Desmoid tumours
Iptacopan (Fabhalta)	Novartis	Complement factor B inhibitor	Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria
Birch triterpenes (Filsuvez)	Chiesi	Mechanism unknown	Epidermolysis bullosa
Eplontersen (Wainua)	Ionis/AstraZeneca	TTR-targeted ASO	hATTR with polyneuropathy

aBiologic approval. A, accelerated; ABC, Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex; AChR, anti-acetylcholine receptor; AMD, age-related macular degeneration; AML, acute myelogenous leukaemia; ASO, antisense oligonucleotide; B, breakthrough; CGRP, calcitonin gene-related peptide; CKD, chronic kidney disease; CNS, central nervous system; DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma; ESR1, estrogen receptor 1; ER, estrogen receptor; FcRn, neonatal Fc receptor; gMG, generalized myasthenia gravis; hATTR, hereditary TTR amyloidosis; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; HIF-PH, hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase; IgA, immunoglobulin A; mAb, monoclonal antibody; MuSK, muscle-specific tyrosine kinase; NSCLC, non-small-cell lung cancer; O, orphan; P, priority; PAM, positive allosteric modulator; PD1, programmed death receptor 1; RSV; respiratory syncytial virus; S, standard; S1P, sphingosine 1-phosphate; siRNA, small interfering RNA; TTR, transthyretin. Source: Drugs@FDA.

Table 2 | Selected CBER approvals in 2023

Biologic name (brand)	Sponsor	Properties	Indication
Fc-vwf-xten fusion protein (Altuviiio)	Bioverativ	Recombinant antihaemophilic factor	Haemophilia A
Omidubicel (Omisirge)	Gamida Cell	Nicotinamide modified allogeneic haematopoietic progenitor cell therapy	Neutrophil recovery in patients with haematologic malignancies
Fecal microbiota spores, live (Vowst)	Seres	Bacterial spore suspension in capsules for oral administration	C. difficile recurrence
RSV vaccine, adjuvanted (Arexvy)	GSK	Stabilized prefusion F subunit vaccine	RSV prevention, in over 60s
Beremagene geperpavec (Vyjuvek)	Krystal	HSV-based gene therapy with COL7A1 transgene	Skin wounds in COL7A1-mutated DEB
RSV vaccine (Abrysvo)	Pfizer	Bivalent stabilized prefusion F subunit vaccine	RSV prevention, in over 60s and pregnant women
Delandistrogene moxeparvovec (Elevidys)	Sarepta	AAV-based gene therapy with a micro-dystrophin transgene	DMD patients aged 4–5
Donislecel (Lantidra)	Celltrans	Allogeneic pancreatic islets	Type 1 diabetes patients unable to approach target HbA1c
Valoctocogene roxaparvovec (Roctavian)	Biomarin	AAV-based gene therapy with modified factor VIII transgene	Haemophilia A
Anthrax vaccine adsorbed, adjuvanted (Cyfendus)	Emergent	Protective antigen protein-based vaccine	Post-exposure prophylaxis
Prothrombin complex concentrate, human (Balfaxar)	Octapharma	Prothrombin complex concentrate containing factor II, VII, IX and X, and proteins C and S	Urgent warfarin reversal
Meningococcal groups A, B, C, W, and Y vaccine (Penbraya)	Pfizer	Conjugate and recombinant protein vaccine, pentivalent	Meningococcal disease prevention
Chikungunya vaccine, live (Ixchiq)	Valneva	Live, attenuated chikungunya virus vaccine	Chikungunya virus prevention
ADAMTS13, recombinant (Adzynma)	Takeda	Recombinant rADAMTS13	cTTP
Exagamglogene autotemcel (Casgevy)	Vertex/CRISPR	CRISPR–Cas9-based BCL11a-gene-editing therapy	Sickle cell disease
Lovotibeglogene autotemcel (Lyfgenia)	Bluebird	Lentivirus-based gene therapy with HbAT87Q transgene	Sickle cell disease

AAV, adeno-associated virus; C. difficile, Clostridioides difficile; cTTP, congenital thrombotic thrombocytopenic purpura; DEB, dystrophic epidermolysis bullosa; DMD, Duchenne muscular dystrophy; HbA1c; glycated haemoglobin; HSV, herpes simplex virus; RSV, respiratory syncytial virus. Source: FDA.

 PS. I els medicaments que no s'han aprovat:

Table 3 | Selected rejected drugs of 2023

Drug	Sponsor	Properties	Indication
Donanemab	Eli Lilly	Amyloid-β-targeted mAb	Alzheimer disease
Omecamtiv mecarbil	Cytokinetics	Myosin activator	Chronic heart failure
Inbakicept	ImmunityBio	IL-15 agonist fusion protein	Bladder cancer
Concizumab	Novo Nordisk	TFPI-targeted mAb	Haemophilia A and B
Obeticholic acid (Ocaliva)a	Alfasigma	Farnesoid X receptor agonist	NASH
Zuranolone (Zurzuvae)b	Sage	GABAA receptor PAM	MDD
Avasopasem manganese	Galera	Superoxide dismutase mimetic	Mucositis
Lebrikizumab	Eli Lilly	IL-13-targeted mAb	Atopic dermatitis
Gefapixant	Merck & Co.	P2X3 receptor antagonist	Chronic cough