La patentabilitat dels gens

 The Genome Defense: Inside the Epic Legal Battle to Determine Who Owns Your DNA

"The Genome Defense: Inside the Epic Legal Battle to Determine Who Owns Your DNA" de Jorge L. Contreras narra la complexa i influent batalla legal Association for Molecular Pathology (AMP) contra Myriad Genetics, que va culminar amb una decisió del Tribunal Suprem dels EUA que va posar fi a la patentabilitat dels gens humans naturals. El llibre examina el cas des de la seva concepció fins a les seves conseqüències duradores, destacant les interseccions entre la ciència, el dret, la política i els drets civils.

A continuació, un resum detallat del llibre:

I. La Gènesi del Conflicte i la Construcció del Cas

• El Concepte del Genoma Humà com a Patrimoni Comú: El llibre comença citant figures com el president Bill Clinton i acadèmics com Daniel J. Kevles i Leroy Hood, que ja el 2000 i 1992, respectivament, destacaven el genoma humà com a "dret de naixement comú dels éssers humans" i advertien contra una "guerra de patents i comerç" sobre els seus elements operacionals.
• La Preocupació per les Patents de Gens: La narració s'endinsa en la controvèrsia que envoltava les patents de gens. L'Institut Nacional de Salut (NIH), una agència clau en la recerca biomèdica i líder en el Projecte Genoma Humà, ja sentia "inquietud general" per la pràctica de patentar gens humans complets.
• Tania Simoncelli i l'ACLU: El 2009, l'autora, Jorge L. Contreras, va assistir a una reunió del Consell Assessor Nacional per a la Recerca del Genoma Humà on va sentir notícies sobre la demanda de l'American Civil Liberties Union (ACLU) contra Myriad Genetics. Tania Simoncelli, la primera i única assessora científica de l'ACLU, va ser fonamental en la identificació de la patentació de gens com una qüestió de llibertats civils. Inspirada en la seva formació en biologia i societat, Simoncelli va buscar un "angle de litigi" per abordar qüestions científiques emergents.
• Chris Hansen: El Litigador Clau: Simoncelli va trobar un aliat en Chris Hansen, un advocat sènior de l'ACLU conegut per la seva recerca d'injustícies relacionades amb les llibertats civils. Hansen, inicialment escèptic sobre la patentació de gens ("No m'ho crec," va dir), es va convèncer ràpidament de la necessitat d'actuar després de revisar informació proporcionada per Simoncelli, preguntant: "A qui podem demandar?".
• Lori Andrews i el "Producte de la Natura": Un dels articles que Simoncelli va enviar a Hansen era de Lori Andrews, una professora de dret coneguda com "la Reina dels Gens" pel seu activisme i la seva implicació prèvia en el cas Canavan. Andrews havia argumentat que patentar gens humans era com posseir "quelcom dins dels cossos dels pacients" i havia desenvolupat una dotzena de teories legals per impugnar aquestes patents. El concepte legal central que buscava la demanda era la doctrina del "producte de la natura", que impedeix patentar invencions que ja existeixen de forma natural.
• Context de Patents i Ciència: El llibre explica el sistema de patents, il·lustrat per la patent d'Abraham Lincoln. Es detalla l'origen de la patentació de formes de vida amb el cas Diamond v. Chakrabarty (1980), que va permetre la patentació d'un bacteri alterat genèticament. També esmenta la política de "Bermuda Principles" del Projecte Genoma Humà, que advocava per la publicació ràpida de seqüències d'ADN per prevenir la seva patentació. El llibre també aborda les Directrius d'Utilitat de l'Oficina de Patents, que van permetre la patentació de gens amb utilitat demostrada, tot i les objeccions de la comunitat científica.
• El Cas Metabolite i la Pressió Política: La possibilitat d'una intervenció legal es va presentar amb el cas LabCorp v. Metabolite, que anava cap al Tribunal Suprem. Tot i que no tractava directament de patents de gens, la dissidència del jutge Stephen Breyer en aquest cas va ser un "signe d'esperança" per als opositors de les patents de gens, ja que va afirmar que els principis científics fonamentals són "part del magatzem de coneixement... lliures per a tots". Malgrat això, Hansen va decidir no intervenir en Metabolite, preferint construir un cas propi amb un clar "angle de drets civils".
• La Cerca de Plaintiffs i Myriad Genetics: L'equip de l'ACLU va seleccionar Myriad Genetics com a objectiu principal. Myriad havia construït un negoci lucratiu amb patents sobre els gens BRCA1 i BRCA2, que s'utilitzaven per provar el risc de càncer de mama i ovari.
  • Lisbeth Ceriani, una pacient de càncer de mama, es va convertir en una demandant clau. Se li va negar la prova BRCA a través de Medicaid a causa dels alts preus de Myriad i la negativa de la companyia a contractar amb MassHealth pel preu ofert.
  • Kathleen Maxian es va convertir en una portaveu vocal. La seva història va il·lustrar les deficiències de les proves de Myriad: la seva germana Eileen, diagnosticada amb càncer de mama, no va rebre la prova BART (BRACAnalysis Rearrangement Test), que hauria detectat una mutació gran (del exon 3) que més tard es va descobrir que causava el càncer d'ambdues germanes.
  • Harry Ostrer, un metge-genetista de la NYU amenaçat per Myriad amb una carta de cessament i desistiment, va esdevenir un dels principals demandants, compromès a oferir proves BRCA si les patents eren revocades.
  • Ellen Matloff, assessora genètica de Yale, i Elsa Reich, assessora genètica de la NYU, també es van unir com a demandants, il·lustrant l'impacte de les patents en la pràctica clínica.
  • Organitzacions com l'Association for Molecular Pathology (AMP), Breast Cancer Action (BCA) i el Boston Women's Health Book Collective es van unir com a demandants institucionals.
• Estratègia de Comunicació: L'ACLU va implementar una sòlida estratègia de relacions públiques amb un logotip "DO NOT PATENT MY GENES", vídeos que humanitzaven les històries dels pacients, i es va beneficiar de la documentació In the Family, on el cofundador de Myriad, Mark Skolnick, va fer declaracions controvertides sobre la motivació de la companyia.

II. El Litigi

• El Tribunal de Districte (SDNY): La demanda es va presentar al Tribunal de Districte del Districte Sud de Nova York. El cas va ser assignat al jutge Robert Sweet, qui, amb l'ajuda del seu secretari legal Herman Yue (amb un doctorat en immunologia), va aprofundir en la ciència i la llei de patents. Myriad Genetics, representada per l'influent bufet Jones Day (Greg Castanias, Brian Poissant, Laura Coruzzi), va desestimar inicialment la demanda com un "truc publicitari".
  • Durant els arguments orals, Chris Hansen va utilitzar l'analogia d'una "gota de sang" a la taula per argumentar que l'aïllament no fa que un producte natural sigui patentable, i va rebutjar que les patents fossin una recompensa per l'esforç. Poissant, per la seva banda, va advertir de l'"esfondrament de la indústria biotecnològica" si les patents de gens s'invalidaven. Hansen va respondre amb la memorable frase: "El rovell va ser la invenció del pollastre".
  • El jutge Sweet va dictaminar el 29 de març de 2010, invalidant les patents de Myriad sobre l'ADN aïllat, argumentant que eren "productes de la natura no patentables". Va acceptar la teoria de l'ADN com a portador d'informació, rebutjant l'argument de Myriad que els canvis químics trivials (trencament d'enllaços covalents) feien l'ADN "marcadament diferent".
• Intervenció del Govern (DOJ): La decisió de Sweet va impulsar una intervenció sense precedents per part del govern dels EUA. El fiscal general adjunt en funcions, Neal Katyal, amb el suport de l'NIH (dirigit per Francis Collins, un opositor de llarga data a les patents de gens) i l'Oficina de Política de Ciència i Tecnologia de la Casa Blanca (OSTP, amb Eric Lander), va decidir presentar un amicus brief. La seva posició, que va sorprendre l'Oficina de Patents, va ser un "compromís salomònic": l'ADN genòmic aïllat (gDNA) no és patentable, però l'ADN complementari (cDNA), que és una construcció sintètica creada al laboratori sense introns, sí que és patentable.
  • Aquesta posició va generar tensions internes, especialment amb el director de l'Oficina de Patents, David Kappos, que es va sentir "indignat" i va considerar la decisió de Katyal "traïdora".
• El Tribunal del Circuit Federal (Primera Apel·lació): El cas va ser apel·lat al Tribunal d'Apel·lacions del Circuit Federal, un tribunal especialitzat en patents. El tribunal va estar format pels jutges Lourie, Moore i Bryson.
  • Standing (Legitimació Activa): La majoria dels 20 demandants van perdre la legitimació activa, i només Harry Ostrer va ser considerat amb prou "intenció" per dur a terme proves BRCA si les patents eren revocades.
  • Decisió del Circuit Federal: El jutge Lourie (majoritari) va mantenir les patents sobre l'ADN aïllat, argumentant que el trencament dels enllaços covalents el feia "químicament diferent" de l'ADN natural. La jutge Moore va concórrer, posant un gran èmfasi en la "tradició" i les "expectatives establertes" de la indústria biotecnològica. El jutge Bryson va dissentir, basant-se en el "sentit comú" i argumentant que Myriad no havia "inventat" el gen, sinó que l'havia descobert i aïllat. Lourie i Moore van rebutjar la metàfora del "microscopi màgic" de Katyal.
• Retorn al Suprem i una Segona Ronda al Circuit Federal: El Tribunal Suprem va retornar el cas al Circuit Federal (un "GVR" - grant, vacate, remand) a la llum d'una decisió recent, Mayo v. Prometheus, que va invalidar una prova clau per als "mètodes" patentables. El Circuit Federal va revisar el cas, però la seva segona opinió va ser molt similar a la primera, mantenint les patents sobre l'ADN aïllat. El DOJ, sota la direcció del nou fiscal general Donald Verrilli, va mantenir la posició de compromís del seu predecessor Katyal.
• El Tribunal Suprem (Argument Final): L'ACLU va presentar una nova petició de certiorari. Chris Hansen va sortir de la jubilació, i Tania Simoncelli i Dan Ravicher van tornar a implicar-se. Es van presentar un nombre rècord d'amicus briefs.
  • Eric Lander, assessor científic del president Obama, va presentar un influent amicus brief que va desmentir la "suposició fundacional" del Circuit Federal que els fragments d'ADN no es produeixen de forma natural.
  • Durant els arguments orals, Hansen va declarar: "Myriad no va crear res. Simplement va desvetllar els secrets de dos gens humans. Myriad no mereix una patent per això".
  • Els jutges van qüestionar durament Greg Castanias (advocat de Myriad), especialment el jutge Breyer, que es va referir directament a l'amicus brief de Lander. La jutge Sotomayor també va pressionar amb analogies (fetge, ronyó), portant Castanias a admetre que, sota la seva lògica, es podria patentar un ronyó.
  • Poc abans de la decisió, Angelina Jolie va publicar un article d'opinió al New York Times, "My Medical Choice", que va cridar l'atenció mundial sobre les barreres econòmiques de les proves BRCA a causa del seu cost.

III. La Decisió i l'Impacte

• La Decisió del Tribunal Suprem: El 13 de juny de 2013, el jutge Clarence Thomas va dictar una decisió unànime (9-0) a favor de l'ACLU. El Tribunal va adoptar la posició del fiscal general: l'ADN genòmic aïllat és un "producte de la natura no patentable", però el cDNA, que és "creació de la humanitat", és patentable.
  • La sentència va rebutjar l'argument dels canvis químics del Circuit Federal, afirmant que els gens aïllats no són "marcadament diferents" perquè la seva funció principal, la informació genètica que codifiquen, roman inalterada. També va desestimar l'argument de la "tradició" de Myriad, afirmant que una pràctica de l'Oficina de Patents de 35 anys no la feia correcta.
  • Lisbeth Ceriani va expressar eufòria i validació per la decisió, considerant el dret a conèixer els propis gens un "dret humà bàsic".
• Conseqüències Immediates: Immediatament després de la decisió, altres empreses de diagnòstic van anunciar proves BRCA a preus molt més baixos, amb llocs web que proclamaven "Els seus gens han estat alliberats".
• Llegat i Impacte Durador:
  • Tania Simoncelli va ser reconeguda per la revista Nature com una de les "deu persones que van importar" el 2013 i va continuar la seva influència en la política científica.
  • Chris Hansen es va retirar, però el cas va ser un punt àlgid de la seva carrera.
  • Malgrat la pèrdua de les seves patents, Myriad Genetics va mantenir la seva quota de mercat, gràcies a la seva reputació d'exactitud, àmplia cobertura asseguradora i l'expansió de les seves ofertes de proves. La companyia també continua capitalitzant la valuosa base de dades patentada de mutacions BRCA que va acumular durant dues dècades.
  • El cas va tenir un impacte "molt més enllà" del mercat de proves BRCA, ja que cap empresa pot monopolitzar l'ús d'un gen als Estats Units.
  • La decisió també va influir en la creació de la Precision Medicine Initiative del president Obama, que va buscar un esforç massiu per comprendre com els gens i l'entorn configuren la salut humana, amb Simoncelli jugant un paper clau en el seu marc de privacitat.
  • El llibre conclou que AMP v. Myriad va il·lustrar la manera en què la llei es construeix de manera evolutiva, cas per cas, i que el genoma humà ocupa un lloc "privilegiat en la nostra imaginació col·lectiva i les nostres nocions del que significa ser humà," convertint la idea de la seva propietat en quelcom que "xoca amb la consciència".
  • L'autor reflexiona sobre la "culpa" en el sistema, atribuint-la no només a Myriad, sinó també a l'Oficina de Patents i a les agències governamentals i universitats que no van complir les seves "missions públiques" en atorgar drets exclusius a descobriments finançats federalment.

En resum, el llibre de Contreras és un relat detallat d'una batalla legal que no només va redefinir la patentabilitat dels gens humans, sinó que també va tenir ramificacions significatives per a la recerca científica, la salut pública i la percepció pública de l'ADN com a "patrimoni de la humanitat".

Envoltats d'incertesa (2)

Causal Inference: What If 

El llibre "Causal Inference: What If" de Miguel A. Hernán i James M. Robins, actualitzat el 27 de maig de 2025, no es presenta com una descripció exhaustiva de totes les metodologies d'inferència causal, sinó que se centra en ajudar els científics, especialment els de les ciències de la salut i socials, a generar i analitzar dades per fer inferències causals que siguin explícites tant sobre la pregunta causal com sobre les suposicions que sustenten l'anàlisi de dades. Els autors subratllen la necessitat d'articular la pregunta causal i de delinear els rols separats de les dades i les suposicions per a la inferència causal, amb l'objectiu de fer les inferències menys "casuals" i prevenir la confusió.

El llibre se centra en la identificació i estimació d'efectes causals en poblacions, definits com a quantitats numèriques que mesuren canvis en la distribució d'un resultat sota diferents intervencions. No és un llibre de filosofia, sinó que busca ajudar els qui prenen decisions a prendre'n de millors a través d'una inferència causal accionable.

El llibre està dividit en tres parts de dificultat creixent:

• Part I: Inferència Causal sense Models (identificació no paramètrica d'efectes causals).
• Part II: Inferència Causal amb Models (estimació d'efectes causals amb models paramètrics).
• Part III: Inferència Causal a partir de Dades Longitudinals Complexes (estimació d'efectes causals de tractaments que varien en el temps).

A continuació, es detalla el contingut del llibre per parts:

Part I: Inferència Causal sense Models

1. Definició d'Efecte Causal [Capítol 1]:

   • Un efecte causal individual es defineix si el resultat de l'individu sota tractament (Y_a=1) és diferent del resultat sota no tractament (Y_a=0) [1.1, 21]. Aquests s'anomenen resultats potencials o contrafactuals.
   • El llibre se centra principalment en els efectes causals mitjans en una població , ja que els efectes causals individuals generalment no són identificables.
   • Es fan suposicions clau com la no interferència (el tractament d'un individu no afecta el resultat d'altres) i la no existència de múltiples versions del tractament (totes les formes del tractament 'a' produeixen el mateix resultat).
   • La causació es distingeix clarament de l'associació: la causació compara resultats en la mateixa població sota diferents valors de tractament, mentre que l'associació compara resultats en subconjunts disjunts de la població segons el tractament realment rebut .

2. Experiments Aleatoritzats [Capítol 2]:

   • En un experiment aleatoritzat ideal, la aleatorització garanteix l'intercanviabilitat entre el grup tractat i el no tractat, permetent identificar els efectes causals.
   • Es presenten dues metodologies principals per estimar efectes causals en experiments aleatoritzats condicionals: la estandardització i la ponderació de probabilitat inversa (IP weighting) [2.3, 2.4, 47, 51]. Ambdues són equivalents sota certes condicions. La IP weighting crea una "pseudo-població" on el tractat i el no tractat són incondicionalment intercanviables.

3. Estudis Observacionals [Capítol 3]:

   • Els estudis observacionals es poden conceptualitzar com a experiments aleatoritzats condicionals si es compleixen les condicions d'identificabilitat:
     1. Intervencions ben definides: Els valors del tractament corresponen a intervencions clares i unívoques .
     2. Intercanviabilitat (condicional): Els grups tractats i no tractats són comparables un cop s'ajusta per certes covariables (L).
     3. Positivitat: Totes les combinacions de tractament i covariables tenen una probabilitat no nul·la d'observar-se .
     4. Consistència: L'observat es correspon amb el contrafactual que s'hauria observat sota el tractament realment rebut.
   • La inferència causal a partir de dades observacionals requereix l'assumpció d'aquestes condicions d'identificabilitat, que no estan garantides per disseny com en els experiments aleatoritzats .
   • S'introdueix el concepte de "target trial" (assaig objectiu): especificar el protocol d'un experiment aleatoritzat hipotètic que es voldria realitzar, i després descriure com les dades observacionals s'utilitzarien per emular-lo .

4. Modificació de l'Efecte i Interacció [Capítols 4 i 5]:

   • Modificació de l'efecte: Una variable (V) és modificadora de l'efecte si l'efecte causal mitjà del tractament varia segons els nivells de V .
   • Estratificació es pot utilitzar per identificar la modificació de l'efecte.
   • Interacció: Requereix una intervenció conjunta de dos o més tractaments (A i E) i s'analitza a través dels 16 tipus de respostes contrafactuals possibles . La interacció de causa suficient s'endinsa en els mecanismes causals. El llibre utilitza el marc contrafactual ("què passa?") més que el de causa suficient ("com passa?") per a l'estimació d'efectes.

5. Representació Gràfica dels Efectes Causals (DAGs) [Capítol 6]:

   • Els diagrames causals (DAGs) són eines gràfiques per representar el coneixement expert i les suposicions sobre l'estructura causal d'un problema, ajudant a aclarir problemes conceptuals .
   • Un DAG dirigeix la inferència: una fletxa indica un efecte causal directe; l'absència d'una fletxa indica l'absència de qualsevol efecte causal directe .
   • Els DAGs també codifiquen informació sobre associacions. Els SWIGs (Single World Intervention Graphs) unifiquen els enfocaments contrafactuals i gràfics, incloent explícitament variables contrafactuals en el diagrama .

6. Classificació Estructural del Biaix [Capítols 7, 8, 9]:

   • El biaix sistemàtic ocorre quan les dades són insuficients per identificar l'efecte causal, fins i tot amb una mida de mostra infinita.
   • Confusió: Es produeix quan el tractament i el resultat comparteixen una causa comuna (L o U) que resulta en un camí "backdoor" o "de porta de darrere" obert entre ells. L'ajustament per confondre busca bloquejar aquests camins.
   • Biaix de selecció: Sorgeix del procediment pel qual els individus són seleccionats per a l'anàlisi, generalment a causa del condicionament sobre un efecte comú (collider) de dues variables (una relacionada amb el tractament i l'altra amb el resultat). Exemples inclouen la pèrdua de seguiment diferencial, dades perdudes i el biaix del "treballador sa" ]. La IP weighting es pot utilitzar per ajustar-lo.
   • Biaix de mesura: Resulta d'errors en la mesura de variables (tractament, resultat o confounders). Pot ser independent/dependent i no diferencial/diferencial  El mesurament de confounders amb error també pot induir biaix.

7. Variabilitat Aleatòria [Capítol 10]:

   • Diferència entre identificació (assumint mostra infinita) i estimació (treballant amb mostres finites) .
   • Es discuteix el "mite de la superpoblació" com a base per a la inferència estadística, reconeixent la variabilitat de mostreig.
   • El principi de condicionalitat i la "maledicció de la dimensionalitat" s'exploren en entorns amb moltes covariables, on els estimadors ajustats poden tornar-se no informatius .

Part II: Inferència Causal amb Models

1. Per què Models? [Capítol 11]:

   • Les dades per si soles no sempre són suficients; sovint cal complementar-les amb un model, especialment quan el nombre de valors possibles del tractament és molt superior a la mida de la mostra.
   • Els estimadors paramètrics permeten estimar quantitats no observables, però requereixen que el model estigui correctament especificat . Els estimadors no paramètrics no imposen restriccions a priori.
   • Es discuteix la compensació entre biaix i variància en la selecció del model: models més complexos redueixen el biaix però augmenten la variància.

2. Ponderació de Probabilitat Inversa (IP Weighting) i Models Estructurals Marginals (MSMs) [Capítol 12]:

   • L'IP weighting s'estén a l'ús de models per estimar la probabilitat condicional de rebre el tractament donades les covariables (el propensity score), essencial per a dades d'alta dimensionalitat .
   • S'introdueixen els pesos estabilitzats (stabilized IP weights) per reduir la variància i mantenir la mida de la pseudo-població similar a la de l'estudi original .
   • Els models estructurals marginals són models per a la mitjana contrafactual del resultat, que s'ajusten a la pseudo-població creada pels pesos IP .
   • Es detalla com manejar el biaix de selecció degut a la censura o les dades perdudes en el resultat utilitzant pesos IP addicionals .

3. Estandardització i la G-fórmula Paramètrica [Capítol 13]:

   • L'estandardització, com a alternativa a la IP weighting, també s'adapta a entorns d'alta dimensionalitat mitjançant l'ús de models paramètrics per estimar les mitjanes condicionals del resultat
   • La g-fórmula paramètrica és una extensió de la estandardització per a quantitats més complexes, que "plug-in" estimacions de distribucions condicionals .
   • S'introdueixen els estimadors doblement robustos (doubly robust estimators), que són consistents si almenys un de dos models (el del tractament o el del resultat) està correctament especificat, oferint una major protecció contra l'especificació incorrecta del model .

4. G-estimació de Models Estructurals Nius (Structural Nested Models - SNMs) [Capítol 14]:

   • La g-estimació és un tercer "g-mètode" que estima els paràmetres de models anomenats models estructurals nius.
   • Aquests models són semiparamètrics (fan menys suposicions sobre certs paràmetres) i quantifiquen l'efecte causal mitjà del tractament dins dels nivells de les covariables .
   • La g-estimació busca trobar un valor per als paràmetres del model que faci que una variable auxiliar sigui independent del tractament, basant-se en la propietat d'intercanviabilitat condicional.

5. Regressió del Resultat i Puntuacions de Propensió (Propensity Scores) [Capítol 15]:

   • Es discuteixen mètodes paramètrics d'ús comú. La regressió del resultat estima directament la relació entre tractament, covariables i resultat .
   • Les puntuacions de propensió (probabilitat de rebre tractament donades les covariables) són una "puntuació de balanceig" que permet ajustar per confusió reduint la dimensionalitat de L [15.2, 362, 363].
   • La estratificació per propensió i el aparellament per propensió s'utilitzen per crear grups comparables en funció de la puntuació de propensió, tot i que poden excloure part de la població i dificultar la transportabilitat dels efectes .

6. Estimació amb Variables Instrumentals (IV) [Capítol 16]:

   • Les variables instrumentals són un mètode alternatiu per estimar efectes causals quan hi ha confusió no mesurada.
   • Requereixen tres condicions clau:
     1. Rellevància: L'instrument Z està associat amb el tractament A .
     2. Restricció d'exclusió: L'instrument Z no té un efecte directe sobre el resultat Y, excepte a través del tractament A .
     3. No confusió no mesurada de l'instrument-resultat: No hi ha causes comunes no mesurades de Z i Y .
   • Amb aquestes condicions i l'assumpció addicional d'homogeneïtat (l'efecte és el mateix per a tothom) o monotonicitat (ningú faria el contrari del que s'espera si el tractament canvia), l'estimador IV usual identifica l'efecte causal mitjà .
   • Es discuteixen els problemes dels instruments febles (associació dèbil entre Z i A), que poden amplificar el biaix i la variabilitat .

7. Anàlisi de Supervivència Causal [Capítol 17]:

   • Adapta els mètodes a resultats de temps fins a l'esdeveniment (failure time outcomes), considerant mesures com probabilitat de supervivència, risc i hazard .
   • S'explica com manejar la censura (administrativa, pèrdua de seguiment, esdeveniments competidors) .
   • Els g-mètodes (IP weighting i g-fórmula paramètrica) s'estenen per ajustar confounders en l'anàlisi de supervivència .

8. Selecció de Variables i Dades d'Alta Dimensionalitat [Capítol 18]:

   • Ofereix pautes per seleccionar les variables L per a l'ajustament, reconeixent que el coneixement del subjecte és clau.
   • Discussió de les variables que indueixen o amplifiquen el biaix (e.g., mediadors i colliders) .
   • S'introdueixen els estimadors de machine learning per manejar dades d'alta dimensionalitat i la "maledicció de la dimensionalitat", especialment amb estimadors doblement robustos de machine learning que fan ús de la divisió de mostres i l'entrenament creuat (cross-fitting) [18.3, 18.4, 242, 243, 245, 246].

Part III: Inferència Causal a partir de Dades Longitudinales Complexes

1. Tractaments que Varien en el Temps [Capítol 19]:

   • Es defineixen els tractaments que poden canviar de valor per a un mateix individu al llarg del temps.
   • Es diferencien les estratègies de tractament (regles per assignar tractament en cada moment): estàtiques (sempre tractar/mai tractar) i dinàmiques (dependents de la història de covariables) .
   • La intercanviabilitat seqüencial és la condició clau per identificar efectes causals de tractaments variables en el temps, assegurant que els grups tractats i no tractats són intercanviables a cada moment, condicionant la història prèvia de covariables i tractament .

2. Retroalimentació Tractament-Confounder [Capítol 20]:

   • Es descriu una estructura causal complexa on els confounders (factors L) són afectats pel tractament previ (A) .
   • Aquesta retroalimentació fa que els mètodes d'ajustament tradicionals (com l'estandardització o IP weighting de punt-tractament) produeixin biaix, ja que el condicionament en un confounder afectat pel tractament passat pot introduir biaix de selecció .

3. G-Mètodes per a Tractaments que Varien en el Temps [Capítol 21]:

   • Els g-mètodes (g-fórmula, IP weighting, g-estimació) són la solució per al biaix en presència de retroalimentació tractament-confounder.
   • La g-fórmula (o g-computation) simula la distribució conjunta dels contrafactuals sota una estratègia de tractament, generalitzant l'estandardització per a múltiples punts de temps i covariables .
   • La IP weighting crea una pseudo-població en què l'intercanviabilitat seqüencial no condicionada es manté . Els models estructurals marginals s'utilitzen en combinació amb els pesos IP per modelar la mitjana del resultat sota estratègies complexes .
   • S'introdueixen estimadors doblement i múltiples robustos per a tractaments que varien en el temps, combinant models del resultat i del tractament per a una major robustesa .
   • La g-estimació de SNMs també s'estén a tractaments que varien en el temps, buscant paràmetres que facin la història de resultats i covariables independent del tractament futur .
   • La censura (pèrdua de seguiment o esdeveniments competidors) es tracta com un tractament que varia en el temps, i els g-mètodes s'adapten per estimar efectes si ningú hagués estat censurat.
   • La "big g-formula" és una expressió general per a la distribució de qualsevol resultat contrafactual sota qualsevol estratègia de tractament .

4. Emulació de l'Assaig Objectiu (Target Trial Emulation) [Capítol 22]:

   • Es formalitza l'enfocament d'emular experiments aleatoritzats (target trials) utilitzant dades observacionals, especialment per a estratègies de tractament sostingudes.
   • Es distingeixen els efectes "intention-to-treat" (ITT) (basats en l'assignació aleatòria inicial) i els efectes "per-protocol" (PP) (basats en l'adherència al tractament), i les seves contraparts observacionals . L'efecte per-protocol sovint és l'estimació més rellevant per a la presa de decisions.
   • La importància del "temps zero" o línia de base en l'anàlisi observacional per alinear-la amb el disseny d'un assaig aleatoritzat .
   • S'argumenta que la no adherència als protocols dels assajos aleatoritzats, si s'analitza correctament amb g-mètodes, pot ser avantatjosa per emular altres assajos objectius.
   • L'emulació de l'assaig objectiu proporciona un marc unificat per a la inferència causal, tant per a dades d'assajos aleatoritzats com per a dades observacionals, mitjançant l'articulació de preguntes causals ben definides.

5. Mediació Causal [Capítol 23]:

   • S'aborda l'estudi dels mecanismes causals a través dels quals el tractament afecta el resultat.
   • Es revisen conceptes com l'efecte directe pur (pure direct effect) i l'efecte indirecte total (total indirect effect), que descomponen l'efecte total .
   • S'introdueix una teoria intervencionista de la mediació, que reformula la pregunta de mediació com a pregunta sobre els efectes d'intervencions en components substantivament significatius i separables del tractament (e.g., N i O per a un tractament A).
   • Aquesta teoria permet la verificació empírica de les suposicions de mediació mitjançant assajos aleatoritzats hipotètics que intervindrien en els components separables. Destaca que els efectes poden existir fins i tot si les intervencions en el mediador no estan ben definides.

En resum, el llibre "Causal Inference: What If" proporciona una presentació cohesionada de conceptes i mètodes per a la inferència causal, destacant la importància de la claredat en les preguntes causals, la comprensió de les suposicions subjacent (especialment intercanviabilitat, positivitat i consistència amb intervencions ben definides), i l'aplicació de mètodes d'ajustament avançats (g-mètodes, IV) per a dissenys complexos, com els estudis longitudinals amb tractaments que varien en el temps i la retroalimentació tractament-confounder. En última instància, busca dotar els professionals amb les eines per fer inferències causals menys casuals i més robustes.

Bahama Soul Club

La fragmentació assistencial

Fragmented: A Doctor's Quest to Piece Together American Health Care 

"Fragmented: A Doctor's Quest to Piece Together American Health Care" d'Ilana Yurkiewicz, MD, és una exploració profunda dels problemes sistèmics que fan que l'assistència sanitària als Estats Units sigui fragmentada, argumentant que la manca de connexió entre les dades, els professionals sanitaris i els pacients té conseqüències devastadores. El llibre, escrit des de la perspectiva d'una metgessa que ha experimentat aquests problemes de primera mà, detalla com la fragmentació és el problema més gran subjacent a l'assistència sanitària americana i proposa solucions.

El llibre s'estructura en tres parts principals:

Part 1: La Recerca de Dades (The Data Dig) Aquesta secció se centra en com els sistemes de registre i les pràctiques actuals condueixen a la desaparició dels registres mèdics, dificultant la composició de la "història completa" d'un pacient.

• El Problema dels Registres Fragmentats: L'autora il·lustra la tesi central amb el cas de Beth Hoover, una pacient d'oncologia que pateix una paràlisi rara després d'un tractament d'immunoteràpia. La clau per revertir la seva condició era saber el tractament exacte que havia rebut en un episodi similar un any abans en un altre hospital de Cleveland. La vida de Beth depenia de la rapidesa amb què la doctora pogués reconstruir la seva història mèdica. L'autora, malgrat estar acostumada a situacions d'alta pressió, es va trobar amb la frustració que la informació crucial no estava fàcilment disponible. Va haver d'obtenir un formulari d'autorització, enviar-lo per fax a Cleveland i rebre una pila de gairebé cent pàgines de registres, moltes de les quals eren il·legibles o irrellevants. Finalment, van trobar el pla de tractament i Beth es va recuperar.
• Costos de la Fragmentació: La fragmentació porta a la duplicació incalculable de proves, escàners i procediments, així com a omissions vitals que resulten en diagnòstics perduts i tractaments subòptims. Els metges dediquen dues hores a tasques informàtiques per cada hora que passen amb els pacients, contribuint a l'esgotament professional.
• Sistemes Dispars de Registres Electrònics de Salut (EHR): Tot i que la majoria dels hospitals dels EUA utilitzen EHR, són dispars i tenen poca capacitat de compartir dades entre centres d'atenció. Iniciatives com la Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act (HITECH) del 2009 van estimular la digitalització, però cada proveïdor va crear sistemes propietaris incompatibles. L'intercanvi d'imatges com les ressonàncies magnètiques (MRI) o les tomografies computaritzades (CT) sovint requereix sol·licitar CDs i esperar que s'enviïn per correu.
• La Propietat de la Història Mèdica: La Llei HIPAA (1996) garanteix als pacients el dret a accedir als seus registres. Tot i això, un estudi del 2018 va revelar una falta de compliment generalitzada amb els estàndards federals, amb registres oferts de manera fragmentada, endarrerida i costosa. Per exemple, es van citar costos de fins a 541,50 $ per a 200 pàgines de registres, quan la recomanació federal és una tarifa fixa de 6,50 $ per a una còpia electrònica.
• El Rol del Pacient com a "Font Garantida de Continuïtat": Pacients com Leah Champion (esposa de Michael) i Sarah Leary (una enginyera amb càncer) sovint es veuen obligats a mantenir els seus propis registres mèdics (amb llibretes o arxivadors) i a actuar com a defensors per omplir els buits del sistema. L'autora argumenta que els pacients són els més grans defensors de l'intercanvi d'informació mèdica i confien que els seus metges ho fan.
• OpenNotes i la ONC Final Rule: La iniciativa "OpenNotes" va permetre als pacients accedir directament a les notes dels seus metges en línia. La implementació d'aquesta mesura va trobar resistència inicial per part dels metges, preocupats per l'ansietat dels pacients o per rebre missatges amb correccions trivials. Tanmateix, els estudis pilot van mostrar que els pacients estaven encantats i que els metges no van experimentar un augment de la càrrega de treball, sinó que es van detectar errors significatius. La ONC Final Rule del 2021 va obligar els sistemes sanitaris a alliberar electrònicament dades brutes (resultats de proves, informes de radiologia i biòpsia) als pacients. Això va generar controvèrsia sobre el moment de l'alliberament, ja que alguns resultats podrien ser emocionalment delicats i es va argumentar que es necessitava temps perquè un metge els expliqués.

Part 2: Pèrdua de Seguiment (Lost to Follow-Up) Aquesta part examina com les relacions entre pacients i metges es fragmenten per disseny, sovint a causa de les pràctiques d'assegurances i els horaris extenuants dels metges.

• La Relació Metge-Pacient i l'Assegurança: El cas de Jin Wong, un home xinès amb leucèmia sense assegurança mèdica als EUA, il·lustra com la manca de cobertura pot impedir un seguiment continu i efectiu. El sistema sanitari pot tractar emergències (gràcies a EMTALA, la Llei de Tractament Mèdic d'Emergència i Treball de 1986), però no està obligat a proporcionar un seguiment a llarg termini per a la curació o la gestió de malalties cròniques si el pacient no té assegurança.
• L'Impacte de les Guàrdies de 28 Hores: El llibre denuncia les guàrdies de 28 hores, un element bàsic dels programes de residència mèdica. L'argument que aquests torns fomenten la continuïtat de l'atenció és desmentit per l'autora, que argumenta que, de fet, fragmenten l'atenció del pacient. La fatiga (estar despert més de 24 hores és com tenir un nivell d'alcohol en sang del 0,1%) afecta la cognició i la capacitat de prendre decisions, provocant lapses mentals. El cas de Burt Klein, un pacient crític amb múltiples complicacions, demostra com els metges de guàrdia, sobrecarregats i sense prou informació sobre el context complet del pacient, es veuen obligats a tallar racons i centrar-se en el mínim indispensable per mantenir els pacients vius, descuidant la visió a llarg termini.
• Història de les Regulacions Horàries: La mort de Libby Zion el 1984, atribuïda a la negligència per la fatiga dels residents, va portar a la "Llei Libby Zion" a Nova York el 1989, limitant les hores de treball dels residents. Tot i això, els canvis a nivell nacional han estat lents i, fins i tot amb les regulacions, els torns de 28 hores han persistit. Els assajos clínics (FIRST i iCOMPARE) que van examinar la seguretat d'aquests torns, tot i que van trobar pocs impactes en la mortalitat, van ignorar el benestar dels metges i els problemes de fragmentació de l'atenció.
• Infrafinançament de l'Atenció Primària: L'atenció primària, malgrat ser fonamental per a la gestió de malalties cròniques i la prevenció, està sistemàticament infravalorada. Representa només el 5-7% de la despesa total en salut i els metges d'atenció primària es troben entre els pitjor pagats. El model de pagament predominant, el "fee-for-service" (pagament per servei), incentiva les visites ràpides i les transaccions, no el seguiment continu ni la comunicació fora de la consulta.
• Reinventant l'Atenció Primària (Stanford Coordinated Care): L'autora s'inspira en models innovadors com el Stanford Coordinated Care (SCC). Aquest model es va dissenyar per als pacients amb malalties cròniques més complexes, que representen el 5% dels pacients però el 50% dels costos. SCC va operar amb un pagament global per avançat de l'asseguradora en lloc de "fee-for-service", cosa que va permetre equips multidisciplinaris (coordinadors d'atenció, terapeutes, dietistes, farmacèutics) i visites de durada considerable (dues hores per a pacients nous, una hora per al seguiment). Els metges de SCC també es van encarregar de les trucades fora de l'horari, evitant derivacions innecessàries a urgències. Això va resultar en una millora significativa dels resultats de salut i una reducció dels costos. Tot i l'èxit, la implementació d'aquests models és lenta i requereix superar barreres financeres i burocràtiques.

Part 3: Les Històries que ens Expliquem (The Stories We Tell Ourselves) Aquesta secció explora com la cultura mèdica contribueix a la fragmentació i com les narratives que els professionals sanitaris es creen a si mateixos poden obstaculitzar una atenció holística.

• La Mentalitat "Aquestes Coses Passen": El cas del pare de l'autora, que va patir una aturada cardíaca i una sèrie de complicacions evitables, il·lustra una actitud cultural prevalent en medicina: "aquestes coses passen". L'autora sosté que aquesta mentalitat porta a una reactivitat davant dels problemes a curt termini en lloc d'una atenció proactiva i preventiva que consideri la "narrativa més gran" del pacient. La sobresedació, la manca de seguiment de la hidratació i la disseny de torns que impedeixen la continuïtat van contribuir a la cascada de complicacions.
• L'Especialització i els Silos: L'excessiva especialització en medicina, que recompensa el coneixement profund en àrees cada cop més estretes, pot portar a una visió fragmentada del pacient. El cas d'Elle Park, una pacient amb càncer amb una infecció pulmonar que no es resolia, mostra com múltiples especialistes, cada un amb una "narrativa" raonable des de la seva perspectiva, poden arribar a una conclusió global errònia per falta de coordinació i una visió holística. L'autora subratlla que la "teoria del soroll" explica com els judicis dels experts, fins i tot amb les mateixes dades, poden divergir aleatòriament a causa de biaixos i factors contextuals.
• La Importància de la Conversa i la Col·laboració: El llibre defensa la necessitat de "converses crucials" entre els equips mèdics, on es desafien les hipòtesis i es fomenta la recerca d'una "veritat" més enllà de la narrativa individual de cada especialista. L'experiència amb Elle Park va subratllar la importància dels generalistes, que tenen una visió més àmplia del pacient, i la necessitat de "superar les mentalitats de silenci" que impedeixen la discussió.
• Comunicar la Incertesa: El llibre aborda el desafiament de comunicar males notícies i la incertesa inherents a la medicina. L'autora argumenta a favor d'una "honestedat radical" amb els pacients, fins i tot sobre la incertesa del propi sistema.
• El Cas de Marisol Soares: Una Tempesta Perfecta de Fragmentació: El cas de Marisol, una dona embarassada amb càncer de còlon avançat, encapsula tots els problemes de fragmentació: falta d'assegurança, múltiples metges que la van "descartar" sense abordar el seu sagnat, i la manca d'un metge de capçalera. La seva supervivència, tot i que inicialment es va donar un pronòstic d'un any i mig, és un recordatori de la imprevisibilitat de la medicina i de com la diligència, la creativitat i la persistència de l'equip mèdic poden "inclinar la balança".

Solucions i Conclusió L'autora conclou que la fragmentació en l'assistència sanitària no és inevitable, sinó que és un producte de decisions i, per tant, es pot canviar. Proposa les següents solucions:

• Connectar registres electrònics entre metges i hospitals.
• Donar accés transparent a les dades als pacients.
• Organitzar les dades del pacient de manera més segura i menys propensa a errors.
• Reestructurar els models de reemborsament per incentivar el seguiment com a atenció que salva vides.
• Erradicar els torns de 28 hores i construir horaris que maximitzin les relacions entre metges i pacients.
• Invertir més fons federals en atenció primària.
• Canviar la cultura mèdica per recompensar una visió més àmplia i holística de la història del pacient.

El llibre inclou una "Llista de Comprovació del Pacient" que els pacients poden utilitzar per mantenir la seva pròpia informació mèdica crucial en un sistema fragmentat, subratllant que són l'única font garantida de continuïtat en la seva pròpia atenció.

En resum, "Fragmented" és una crida a l'acció per reconèixer i abordar els problemes de disseny sistèmic en l'assistència sanitària, posant la col·laboració humana, la continuïtat de l'atenció i una visió holística del pacient al centre per construir un sistema més compassiu i eficaç.

Un disbarat rera l'altre (29)

Estadística dels centres hospitalaris de Catalunya

Ara fa un mes es va publicar una estadística llargament esperada, l'Estadística dels centres hospitalaris de Catalunya. Dic llargament esperada perquè des de feia 4 anys anàvem a les palpentes, no teníem dades del que estava passant, que significa no saber estadísticament què succeeix amb dues terceres parts dels recursos. Avui vull referir-me sobretot a productivitat i treball a l'àmbit dels hospitals d'aguts finançats públicament per comprendre que passava abans de la pandèmia (2018) i què ha passat després (2023) amb les darreres dades disponibles.

En primer lloc cal referir-nos a la mesura de l'activitat es realitza a l'informe mitjançant la Unitat de Mesura Assistencial que és defineix així (p.44):

UMA = {[(altes + intervencions CMA) × 1] + (0,0266 × visites totals) + (0,0472 × urgències) + (0,0796 × resta d’intervencions sense ingrés) + (0,0907 × sessions a l’hospital de dia)}

Malgrat que l'informe diu que s'han fet 698.425 altes hospitalàries, consulto la memòria del CatSalut i em diu que són 889.068, 635.402 amb hospitalització, i 253.666 de cirurgia major ambulatòria. No puc contrastar altres dades per manca de detall. Agafo aquestes dades disponibles i calculo les UMA produïdes.

L'estimació per a 2023 és la següent: Component d'Altes: (889.068 altes) × 1 = 889.068,  Component de Visites: 0,0266 × 16.068.377 visites = 427.420,83, Component d'Urgències: 0,0472 × 4.117.684 urgències = 194.354,68, Component resta intervencions sense ingrés 0,0796 × 0 intervencions = 0,  Component d'Hospital de dia: 0,0907 × 1.480.250 sessions = 134.258,68. Finalment, sumem tots els components per obtenir el total d'UMA: 889.068 + 427.420,83 + 194.354,68 + 0 + 134.258,68 = 1.645.102,19 UMA. 

Doncs bé, miro l'informe i a la taula 7 pàgina 17 la xifra diu UMA=355.606 . La diferència és notable i m'ha obligat a repassar-ho de dalt a baix. I si mirem què passava el 2018, l'informe d'aquell any diu UMA= 1.594.694. Per tant la primera conclusió és clara, els números ballen i no mostren cap coherència que pugui permetre comparar-los. L'estimació que he fet sembla plausible i ofereix una primera observació elemental: cinc anys després l'activitat augmentat un 3,16%. I això ha passat al mateix temps que la població augmentava un 4,8%.

La segona qüestió rellevant a revisar és què ha passat amb les persones. El 2023 hi havia 83.878 persones (dada ajustada a 40h), personal sanitari 66.645 i no sanitari 17.233. L'any 2018 a l'informe es diu que hi havia 63.909 persones, personal sanitari 50.581 i no sanitari 13.327. Resum: el personal ha crescut en cinc anys  en un 31,2%, el personal sanitari en un 31,7% i el no sanitari en un 29,3%. Aquestes són unes xifres són molt importants si considerem el període en que s'han produït, cinc anys i  si ho comparem amb l'activitat addicional que hi ha hagut.

Tot això ens porta a introduir una mesura de la productivitat. La UMA per persona va ser el 2023 de 19,61 i la del personal sanitari 24,68. L'any 2018 la UMA per persona estava a 23,53 i la del personal sanitari a 30,07 (p.35 de l'informe d'aquell any). Resum: en cinc anys s'ha produït una disminució del 16,65% de la productivitat del personal, i del 17,92% del personal sanitari.

Si considerem l'impacte de la pèrdua de productivitat en l'accés, podem referir-nos a la llista d'espera. Els pacients en llista d'espera quirúrgica van passar de 198.103 a 196.949 una disminució de 1.154, un 0,5% menys. Una xifra realment molt baixa en comparació amb l'augment de recursos.

Resumint, malgrat l'augment notable de recursos, convé recordar que entre 2018 i 2023 la despesa pública sanitària va créixer un 46% (!!!), la productivitat ha disminuït considerablement i caldria aprofundir en els motius i alhora emprendre accions per a corregir la tendència per a evitar que torni a succeir. Malauradament sabem que l'acord de l'ICS de 2024 suposa una reducció addicional de la productivitat. Quan disposem de les dades podrem saber-ne l'abast. El que ja sabem ara és que si anàvem pel camí de la reducció de la productivitat, recentment hem premut l'accelerador. Cal recordar que mai tindrem un sistema sanitari eficient si la productivitat va baixant sense aturador.

Avui podem dir que un govern sense pressupost aprovat, ja ha augmentat els recursos disponibles per a sanitat en un 23% des del mes de gener de 2025 via suplements de crèdit. L'augment de pressupost via suplement de crèdit hauria d'estar prohibit per llei, cap decisió s'hauria de poder prendre sense pressupost. Però aquí no passa absolutament res observable. O potser si, de forma soterrada som testimonis de com la democràcia es va apagant i ningú és capaç d'aturar-ho per ara. Si un govern no té pressupost, vol dir que no té suport per establir prioritats, i cal capgirar la situació. Altrament sembla que el camí cap a la democràcia autoritària esdevé imparable.

Stefan Zweig a El món d'ahir es lamentava de que ell va ser testimoni del que estava succeïnt després de la gran guerra i la seva generació no va ser capaç de dir prou, i va ser massa tard. Convindria no replicar-ho.

PS. Aquí trobareu la llista de disbarats. Al disbarat 26 ja apuntava la qüestió que tracto avui amb més detall.

PS. La productivitat segons l'informe és la següent (2023), UMA/personal 4,24 . UMA/personal sanitari 5,34 . Cap relació amb la sèrie estadística anterior, ni cap lògica.

PS. Aquest escrit està fonamentat amb dades públiques accessibles, el seu tractament pot contenir algun error, som humans. Si el trobo, el corregiré. I fora bo que el Departament fes el mateix amb el seu informe.

Pharma, big pharma (44)

Aquí trobareu una taula que reflecteix els fraus farmacèutics més destacables del segle XXI, alguns d'ells s'han mostrat a entrades anteriors. Aquests són casos tancats, hi ha casos encara pendents que es mostren a sota.

Fraus farmacèutics

Empresa / Cas	Any (sentència/acord)	Delicte principal	Multa / Indemnització
GlaxoSmithKline (GSK)	2014 (Xina)	Suborns massius a metges i funcionaris	490 M$
GlaxoSmithKline (GSK)	2012 (EUA)	Màrqueting fraudulent (Paxil, Wellbutrin), ocultació riscos Avandia	3.000 M$
Pfizer	2009 (EUA)	Promoció il·legal de Bextra, Geodon, Zyvox, Lyrica	2.300 M$
Johnson & Johnson	2013 (EUA)	Promoció fraudulenta de Risperdal, suborns	2.200 M$
Merck	2007 (EUA)	Ocultació de riscos cardiovasculars de Vioxx	4.850 M$ (indemn.)
Eli Lilly	2009 (EUA)	Promoció il·legal de Zyprexa	1.415 M$
Abbott Laboratories	2012 (EUA)	Promoció il·legal de Depakote	1.500 M$
Teva Pharmaceuticals	2016 (Internacional)	Suborns a funcionaris (Rússia, Ucraïna, Mèxic)	519 M$
Novartis	2020 (EUA, Grècia)	Suborns i promoció fraudulenta	678 M$
Insys Therapeutics	2019 (EUA)	Suborns per receptar fentanil (Subsys), condemna penal	Fallida + presó
Schering-Plough	2004 (EUA)	Promoció il·legal de Claritin i altres fàrmacs	345 M$
Bristol-Myers Squibb	2007 (EUA)	Suborns a metges, promoció il·legal	515 M$
Amgen	2012 (EUA)	Promoció fora d’indicació d’Aranesp i altres productes	762 M$
Allergan	2010 (EUA)	Promoció il·legal de Botox per usos no aprovats	600 M$
AstraZeneca	2010 (EUA)	Promoció fora d’indicació de Seroquel	520 M$
Forest Laboratories	2010 (EUA)	Promoció fraudulenta de Celexa i Lexapro, suborns	313 M$
Bayer	2001 (EUA)	Promoció il·legal d’antibiòtics	257 M$
Warner-Lambert (Pfizer)	2004 (EUA)	Promoció il·legal de Neurontin	430 M$
Par Pharmaceutical	2013 (EUA)	Promoció fora d’indicació de Megace ES	45 M$
Endo Health Solutions	2014 (EUA)	Màrqueting fraudulent de Lidoderm	192 M$
UCB Pharma	2011 (EUA)	Promoció il·legal de Keppra	34 M$
Cephalon (Teva)	2008 (EUA)	Promoció il·legal de tres medicaments (Provigil, Actiq, Gabitril)	425 M$
Mallinckrodt	2017 (EUA)	Venda sospitosa d’opioides sense controls adequats	35 M$
Purdue Pharma	2007 (EUA)	Màrqueting fraudulent d’OxyContin (riscos addictius)	634 M$ + condemnes
Ranbaxy (Índia)	2013 (EUA)	Manipulació de dades de qualitat i seguretat en fàrmacs genèrics	500 M$

---

Casos recents pendents de resolució

1. Pfizer – Depo-Provera (EUA)

• Delicte: No informar sobre el risc de tumors cerebrals (meningiomes) associats a l’anticonceptiu Depo-Provera.

• Estat actual: Centenars de casos centralitzats en un procediment col·lectiu (febrer 2025). L’empresa ha sol·licitat la desestimació de la demanda, basant-se en normativa federal. Aquest procediment, a Florida, inclou més de 500 demandes i cinc casos test com a prova.
  (Reuters)

2. Valsartan – Contaminació i risc de càncer (EUA)

• Delicte: Contaminació amb substàncies carcinògenes (NDMA, etc.) en medicaments antihipertensius.

• Estat actual: Litigi multidistricte (MDL) amb més de 1 300 demandes actives, i ajustaments processals previstos per a la tardor de 2025.
  (Lawsuit Tracker, prplawyers.com.au)

3. Novo Nordisk – Medicaments composts (EUA)

• Delicte: Distribució il·legal de versions compostes dels seus medicaments semaglutida (Ozempic/Wegovy), possiblement perilloses o sense aprovació.

• Estat actual: S’han iniciat 14 dotze noves demandes contra farmàcies de compounding i empreses de telemedicina.
  (Reuters)

4. AstraZeneca – Accions legals als Estats Units

• Delicte: Investiguem per frau d’assegurances mèdiques, pràctiques il·lícites en venes i repressions a empleats a la Xina.

• Estat actual: Demanda col·lectiva (class action) i investigació regulatòria per part de les autoritats xineses.
  (The Times, Monexa AI)

5. Empower Pharmacy – Compounding problemàtic (EUA)

• Delicte: Fabricació de fàrmacs amb ingredients no aprovats, potencialment tòxics; demanda per part d’Eli Lilly per clonacions il·legals.

• Estat actual: Controvèrsia en curs i litigis oberts amb l’empresa nega les acusacions.
  (Houston Chronicle)

6. Escàndol de medicaments falsificats (Líban)

• Delicte: Substitució de medicaments contra el càncer per falsificacions amb substàncies inefectives.

• Estat actual: Investigació criminal oberta, amb presons ja en marxa i acusacions contra figures relacionades amb el govern.
  (Viquipèdia)

7. Cassava Sciences – Falseament en assajos d’Alzheimer (EUA)

• Delicte: Manipulació de dades en assajos clínics i presentació enganyosa davant del NIH i inversors.

• Estat actual: Investigació oberta pel DOJ i la SEC; càrrecs formals als executius.
  (Viquipèdia)

8. Glucòmetres Abbott – Facturació fraudulenta (EUA)

• Delicte: Càrrec ilícit a Medicare per glucòmetres i suborns per incentivar consumibles.

• Estat actual: Encara no jutjat; sanció androtrònica implantada en 2021, però amb efectes pendents.
  (Viquipèdia)

El llegat de John Iglehart

 El passat mes de Juny va morir John Iglehart, editor del New England Journal of Medicine i fundador i editor de Health Affairs. Jo recordo que els seus primers articles em van ajudar a comprendre la medicina i l'economia, i també la política sanitària, era llavors quan començava a llegir NEJM. Des de la seva posició d'editor va ajudar a difondre la complexitat de la realitat sanitària nordamericana i alhora ajudava a comprendre-la més enllà de les seves fronteres.

Només vull recomanar que entreu a NEJM i busqueu articles sota el seu nom. En molts casos s'han convertit en clàssics de referència. La seva figura em fa pensar en la necessitat propera de tenir-ne de similars.

I si voleu un obituari, aquest de Health Affairs us explicarà molts més detalls.

Els fonaments de la corrupció empresarial

The Dark Pattern: The Hidden Dynamics of Corporate Scandals 

"The Dark Pattern: The Hidden Dynamics of Corporate Scandals" és un llibre escrit per Guido Palazzo i Ulrich Hoffrage que explora per què persones generalment bones o, si més no, mitjanes, acaben fent coses dolentes en organitzacions. El llibre s'allunya de la narrativa popular dels "mals elements" (bad apples) per explicar els escàndols corporatius, argumentant que el context pot ser més poderós que la raó, els valors o les millors intencions.

Aquí teniu un resum detallat del llibre:

Tesis Central i Conceptes Clau

• La Tesi del "Barril Podrit": Els autors sostenen que el problema no és necessàriament el "mal element" sinó el "barril" sencer, és a dir, el context organitzacional que propicia el mal comportament. Molts escàndols no són causats per psicòpates o criminals innats, sinó per persones normals que, sota certes circumstàncies, menteixen, enganyen, intimiden o cometen frau.
• Ceguesa Ètica (Ethical Blindness): Aquest és un concepte central desenvolupat pels autors. Descriu un estat en què les persones es desvien dels seus propis valors o principis sense adonar-se'n. És un estat temporal i lligat al context, que fa que les qüestions ètiques desapareguin del seu radar quan prenen decisions.
• La Construcció de la Realitat: La percepció de la realitat no és objectiva, sinó una construcció activa influenciada per "marcs" (frames). Aquests marcs filtren la informació i limiten la nostra perspectiva, creant "punts cecs". Això pot fer que un comportament que un observador extern veu com immoral o irracional, sigui percebut com a racional i correcte des de dins de l'organització.
  • Confabulació: La ment humana pot "inventar" detalls o narratives coherents per resoldre la dissonància cognitiva, fent que les persones creguin les seves pròpies mentides o interpretacions distorsionades de la realitat, fins i tot si els fets les contradiuen.
• Desconnexió Moral (Moral Disengagement): Per viure amb conflictes morals derivats de les seves accions, les persones utilitzen mecanismes psicològics per distanciar-se. Aquests inclouen:
  • Justificació moral: Veure el comportament poc ètic com a justificat moralment.
  • Etiquetatge eufemístic: Usar un llenguatge que fa que el comportament nociu sembli acceptable o menys responsable (ex: "comptabilitat creativa" per evasió fiscal).
  • Comparació avantatjosa: Contrastar el propi comportament amb un de pitjor per trivialitzar-lo.
  • Minimització, ignorància o tergiversació de les conseqüències: Ignorar o reinterpretar el dany causat.
  • Desplaçament de la responsabilitat: Atribuir la responsabilitat a una autoritat superior que va donar l'ordre.
  • Difusió de la responsabilitat: En grups grans, la responsabilitat es dilueix, fent que ningú se senti plenament responsable.
  • Culpar la víctima: Justificar les accions dient que la víctima s'ho va buscar.
  • Deshumanització: Veure les víctimes com a objectes o animals, facilitant el dany (ex: "rates" o "paneroles"). Aquests mecanismes ajuden a les persones a mantenir una imatge positiva de si mateixes tot i actuar de manera no ètica, portant a la rutinización del mal comportament.

El Patró Fosc (The Dark Pattern): Els Nou Pilars

Els autors presenten nou "blocs de construcció" que, tot i ser neutrals per se, poden ser mal utilitzats per crear un context tòxic que condueix al desastre moral i legal.

1. Ideologia Rígida: Un sistema de creences compartit que restringeix la visió dels que prenen decisions, fent-los perdre de vista les dimensions ètiques (ex: l'obsessió per la maximització del valor per a l'accionista).
2. Lideratge Tòxic: Lideratges narcisistes, maquiavèl·lics o psicopàtics que abusen del seu poder, creant por i impulsant el mal comportament per ordres directes, exemple o incentius.
3. Llenguatge Manipulador: L'ús de llenguatge (ex: llenguatge de guerra, eufemismes, llenguatge de culte) que restringeix la percepció, influeix en els judicis i normalitza el comportament nociu.
4. Objectius Corruptors (Corrupting Goals): Objectius poc realistes o massa estrictes que desvien l'atenció i obliguen les persones a utilitzar mitjans no ètics per assolir-los.
5. Incentius Destructius: Sistemes d'incentius que fomenten la competència agressiva, la visió de túnel i l'egoisme, fins i tot a costa de l'ètica (ex: "rank-and-yank").
6. Regles Ambígues: Crear una "zona grisa" on les regles formals i les pràctiques informals es contradiuen, fent que les persones puguin desconnectar moralment.
7. Injustícia Percebuda: La sensació que es rep un tracte injust pot portar les persones a trencar regles per "restaurar la justícia" o simplement desconnectar-se.
8. Grups Perillosos: Grups que obliguen els individus a la conformitat, fomenten l'agressió contra altres o pressionen aquells que volen parlar.
9. Pendent Lliscant (Slippery Slope): Un procés gradual on les petites transgressions ètiques fan que les transgressions futures, més grans, semblin més acceptables, fins que el comportament poc ètic esdevé un hàbit inconscient.

Escàndols Analitzats (Estudis de Cas)

El llibre il·lustra el patró fosc a través de l'anàlisi de set escàndols corporatius notables:

• Theranos: Elizabeth Holmes va crear una cultura de secretisme, por i objectius corruptors, fomentant el "fake it till you make it" en la seva empresa de diagnòstic de sang, que va resultar ser un engany massiu.
• Uber: Travis Kalanick va fomentar una cultura agressiva impulsada per una ideologia rígida de "guanyador s'ho emporta tot", amb objectius corruptors, incentius destructius i un llenguatge manipulador de "guerra" contra la competència i els reguladors.
• Wells Fargo: La pressió per assolir objectius de venda "Gr-Eight" poc realistes va portar a la creació massiva de comptes falsos per part de milers d'empleats. El lideratge tòxic, els incentius destructius i el llenguatge manipulador van normalitzar el frau.
• France Télécom: La privatització i els objectius de reducció de personal poc realistes (22.000 sortides voluntàries) van generar un ambient de terror, assetjament i suïcidis massius entre els empleats, impulsat per un lideratge tòxic i un llenguatge manipulador.
• Boeing: La fusió amb McDonnell Douglas va introduir una ideologia rígida de maximització del valor per a l'accionista, prioritzant la retallada de costos sobre la seguretat. El lideratge tòxic, els incentius destructius i les regles ambígues van portar a errors de disseny i retallades en la formació que van culminar en dos accidents mortals del 737 MAX.
• Volkswagen: L'objectiu ambiciós de superar Toyota i la pressió per complir les estrictes regulacions d'emissions van portar els enginyers a manipular el software dels vehicles, facilitat per un lideratge tòxic, regles ambígues i una percepció d'injustícia davant les regulacions dels EUA.
• Foxconn: L'empresa va ser el centre d'una sèrie de suïcidis a causa de les dures condicions laborals. El llibre mostra com una ideologia rígida de reducció de costos, un lideratge tòxic, objectius corruptors i incentius destructius van deshumanitzar els treballadors, fragmentant-los i aïllant-los en una "màquina" productiva.

El Patró Lluent (The Bright Pattern): Nou Antídots

El llibre no només diagnostica els problemes, sinó que també proposa solucions, un "patró lluent" que pot ajudar les organitzacions a construir una cultura èticament robusta.

1. Responsabilitat Holística: Passar de la maximització del valor per a l'accionista a una visió més àmplia de responsabilitats (persones, planeta, profit), gestionant expectatives de múltiples stakeholders.
2. Cultura del "Speak-Up": Fomentar un entorn psicològicament segur on qualsevol persona pugui expressar preocupacions morals sense por a represàlies. Això requereix formació per a líders per saber escoltar i per a empleats per saber parlar.
3. Normalització de les Converses Morals: Integrar l'ètica en les discussions diàries de l'organització i en la comunicació dels líders, utilitzant un vocabulari moral obertament.
4. Objectius d'Integritat: Establir objectius d'aprenentatge en lloc de només objectius de resultats. Aquests objectius han de tenir un límit moral clar i permetre el dret a fallar per aprendre.
5. Incentius Constructius: Crear sistemes d'incentius que fomentin la col·laboració i el benestar dels empleats, alineats amb els valors a llarg termini de l'empresa, en lloc de la competència destructiva.
6. Claredat Moral: Reduir l'ambigüitat "dolenta" (conflicte entre regles formals i pràctiques informals) i proporcionar un marc clar per a la presa de decisions ètiques, fins i tot en situacions de dilema.
7. Equitat Organitzacional: Promoure la justícia distributiva (distribució de recursos, recompenses), la justícia processal (transparència dels processos) i la justícia interaccional (tracte respectuós i digne).
8. "Upstanders" Coratjosos: Capacitar les persones per no ser espectadors passius davant la injustícia i intervenir activament. Això implica entrenament per crear guions morals i cercar aliances.
9. Cercle Virtuós: Animar les persones a anticipar les conseqüències de les seves decisions i a mantenir-se fidels als seus principis des del principi, convertint cada pas en una reafirmació de la integritat.

Després de la Caiguda (Post-Scandal Management)

El llibre conclou subratllant la importància d'una gestió post-escàndol adequada, que sovint és ignorada.

• Mirar enrere i curar-se: En lloc de negar el passat i tornar al "business as usual", les organitzacions han de passar per un període de dol col·lectiu i introspecció. Han de crear una narrativa precisa i transparent del que va fallar per permetre la curació moral i reconstruir la confiança.
• Ciències del Comportament al Centre: Les empreses han d'anar més enllà dels programes de compliment legalista i incorporar les ciències del comportament (psicologia, neurociència, economia conductual) per entendre i influenciar el comportament ètic. Novartis es presenta com un exemple d'aquesta aproximació, centrant-se en eliminar barreres, millorar habilitats i motivar els empleats.

En definitiva, "The Dark Pattern" és una anàlisi profunda de la psicologia darrere els escàndols corporatius, argumentant que els líders tenen una responsabilitat estesa per crear el context organitzacional on els seus empleats prenen decisions. El llibre és una crida a la "imaginació moral", a visualitzar les conseqüències del comportament i a no deixar-se endur per la "ceguesa ètica".

Envoltats d'incertesa

 Proof: The Uncertain Science of Certainty

El llibre "Proof: The Uncertain Science of Certainty" d'Adam Kucharski explora la naturalesa de la certesa, la veritat i la prova en la ciència i la societat, examinant com les diferents disciplines han intentat discernir entre el que és cert i el que és fals, i què passa quan aquests mètodes fallen. L'autor, un matemàtic i professor especialitzat en epidèmies, ha treballat en anàlisis en temps real per a governs i agències de salut, com les epidèmies d'Ebola, Zika i COVID-19.

El llibre s'estructura en capítols que aborden diferents facetes, des de la lògica matemàtica antiga fins a la intel·ligència artificial moderna.

La Prova i la Certesa: Una Introducció

Kucharski introdueix la idea que la prova no només es tracta del que és veritat, sinó de convèncer-nos a nosaltres mateixos i als altres que alguna cosa és veritat, sovint sota una gran urgència, com en un judici o la implementació d'una vacuna. Les diferents situacions exigeixen diferents enfocaments per a la prova, ja sigui des de la perspectiva d'un filòsof, un advocat, un informàtic o un estadístic. El llibre busca explorar les llacunes en la nostra comprensió del que és veritat i per què ho és, i com les idees han ajudat a les societats i científics a prendre decisions i reduir errors.

Un exemple clau d'aquesta incertesa és el problema de Monty Hall, un trencaclosques matemàtic simple però contraintuïtiu que va generar una gran controvèrsia, fins i tot entre matemàtics d'alt nivell com Paul Erdős, que inicialment va creure que canviar de porta no alterava les probabilitats. La solució (que és millor canviar) sovint no s'entén intuïtivament, fins i tot quan es demostra per "prova per esgotament" (examinant totes les combinacions possibles) o per "prova per simulació" (executant el joc milers de vegades). Aquest problema il·lustra que fins i tot les veritats aparentment simples poden ser divisòries i que l'acceptació de la prova pot dependre de factors socials, més enllà de l'evidència.

Axiomes Nacionals i la Lògica Euclideana

El llibre comença examinant la influència dels "Elements" d'Euclides, un text de 2.000 anys d'antiguitat que va establir un sistema per al coneixement, construint veritats universals a partir de definicions i axiomes autoevidents (com ara "el tot és més gran que la seva part"). Aquest enfocament, que va ser un best-seller (segon només a la Bíblia), va influir profundament en el pensament occidental, no només en matemàtiques sinó també en la política.

John Locke, per exemple, va prendre orientació de l'estructura lògica d'Euclides per establir els "drets naturals" de la societat, definint conceptes per derivar declaracions autoevidents sobre la llibertat i la igualtat. De manera similar, pensadors de la Il·lustració com Voltaire i Immanuel Kant van creure que el raonament objectiu podria portar a veritats universals en moral i estètica, comparable a la geometria.

Els Pares Fundadors dels Estats Units, especialment Thomas Jefferson i Benjamin Franklin, van utilitzar un estil lògic similar al d'Euclides per redactar la Declaració d'Independència, basant-la en "veritats autoevidents". Abraham Lincoln va estudiar Euclides per afinar la seva lògica, utilitzant la "prova per contradicció" (una tècnica euclidiana que assumeix que una afirmació és falsa per demostrar que condueix a conclusions contradictòries, provant així que l'afirmació original és veritable) per argumentar contra l'esclavitud. Lincoln va assenyalar que la veritat autoevident de la igualtat en la Declaració era, en realitat, una "proposició a provar" donada la persistència de l'esclavitud.

No obstant això, el llibre també destaca les limitacions dels sistemes axiomàtics rígids. Els intents de codificar lleis completament, com en els codis prussià i napoleònic, van fallar perquè sempre hi havia escenaris no coberts o inconsistències, demostrant que la incertesa legal no es pot eliminar per "pura força bruta". Les societats, com les teories científiques, han de ser flexibles per adaptar-se i fins i tot abraçar contradiccions.

La Lògica Crea Monstres Matemàtics: Els Límits de la Intuïció

El llibre s'endinsa en el concepte de "monstres matemàtics", funcions o entitats que desafien la intuïció. Comença amb les paradoxes de Zenó d'Elea (com la d'Aquil·les i la tortuga), que mostraven com la lògica podia produir conclusions que semblaven contràries a la realitat, deixant una pregunta sense resoldre durant segles sobre la fiabilitat dels principis lògics.

Aquesta crisi es va agreujar amb el treball de Karl Weierstrass, qui va crear una funció contínua però "sense seccions suaus" (és a dir, sense derivades calculables en cap punt), desafiant la creença comuna que totes les funcions contínues tenien parts "suaus". Aquesta funció, inicialment anomenada "monstre" per Henri Poincaré, es va construir amb "lògica concreta" (prova per construcció) i va demostrar que la intuïció física no és una base fiable per a les teories matemàtiques. La definició rigorosa de Weierstrass va resoldre la paradoxa de Zenó, demostrant que distàncies infinitament petites es poden recórrer en temps zero.

Tot i que inicialment van ser rebutjats, aquests "monstres" van trobar acceptació en la ciència, ja que van resultar útils per descriure fenòmens del món real. Albert Einstein va utilitzar idees relacionades amb els "monstres" de Weierstrass per explicar el moviment brownià (el moviment aleatori de partícules) i la geometria no euclidiana per desenvolupar la seva teoria general de la relativitat. La necessitat de rigor va portar a Kiyoshi Itō a crear un "diccionari" rigorós per a la teoria de la probabilitat, fundant el "càlcul estocàstic", utilitzat ara en camps com les finances (fórmula de Black-Scholes) i l'epidemiologia.

El llibre també discuteix els teoremes d'incompletud de Kurt Gödel, que demostren que qualsevol sistema axiomàtic consistent d'aritmètica contindrà afirmacions veritables que no es poden provar dins d'aquest sistema. Gödel fins i tot va veure "contradiccions internes" en la Constitució dels EUA que podrien permetre legalment l'ascens d'un dictador.

Cent Culpables i Un Innocent: Justícia i Probabilitat

El sistema de justícia s'enfronta al doble desafiament de definir el que és correcte i incorrecte, i de tractar amb els acusats. L'absolució de William Armstrong per part de Lincoln, utilitzant un almanac com a "avís judicial" de fet indiscutible, il·lustra el poder dels fets verificables.

El concepte de "prova més enllà de tot dubte raonable" és fonamental en la justícia. El llibre examina el "ràtio de Blackstone" ("és millor que deu persones culpables escapin que una innocent pateixi"), una ponderació dels errors judicials.

La justícia moderna s'ha basat cada cop més en la probabilitat:

• El "teorema del jurat" de Condorcet calculava que un jurat més gran augmentaria la probabilitat d'una decisió correcta si els jurats individuals eren majoritàriament encertats.
• El cas del testament de Howland va ser un dels primers a utilitzar la probabilitat com a prova en tribunals dels EUA, amb Benjamin Peirce calculant la probabilitat (1 entre 900 mil milions) que les signatures falsificades fossin coincidència.
• El llibre adverteix contra la "fal·làcia del fiscal" (confondre la probabilitat de l'evidència donada la culpabilitat amb la probabilitat de la culpabilitat donada l'evidència, com en el cas de la infermera Lucia de Berk).
• El "paradoxa de l'autobús blau" il·lustra el perill d'aplicar arguments de probabilitat de població a casos individuals.

També es discuteixen les limitacions de l'evidència, com la manca de fiabilitat dels testimonis oculars i de l'anàlisi forense (cal·ligrafia, marques de mossegada). El cas de la Post Office del Regne Unit (on errors informàtics van portar a processaments falsos de subdirectors de correus) subratlla el perill de suposar que els sistemes informàtics són infal·libles, i es qualifica com el "més gran error judicial de la història anglesa moderna".

La creixent popularitat dels algorismes de justícia penal (com l'Avaluació de Seguretat Pública, PSA) per predir el risc de reincidència genera preocupació per biaixos (explícits o implícits) i la dificultat de garantir la imparcialitat. Aquests "caixes negres" algorítmiques fan difícil comprendre o desafiar les decisions.

Tastant Te Estadístic i Elaborant Cervesa Científica: Causa i Efecte

El llibre examina com la ciència intenta determinar si una cosa influeix en una altra. La investigació de Francis Galton sobre l'eficàcia de la pregària (comparant l'esperança de vida de la reialesa amb altres grups) va ser un dels primers intents d'abordar una qüestió no científica amb la estadística, enmig d'una "crisi de fe".

Janet Lane-Claypon va ser una pionera, utilitzant estudis de cohort retrospectius (sobre l'alimentació de nadons) i estudis de cas-control (sobre el càncer de mama) per entendre les causes i efectes en la salut.

El treball de William Sealy Gosset ("Student"), un cerveser de Guinness, va ser fonamental per entendre l'impacte de l'atzar en petits experiments. La seva recerca sobre l'"error probable d'una mitjana" va ajudar a evitar conclusions errònies en estudis petits. Gosset valorava l'eficiència i l'ús pràctic de les dades, fins i tot si els resultats no eren "estadísticament significatius" segons els criteris establerts.

Ronald Fisher va ser clau en la conceptualització de la metodologia científica. El seu famós experiment de tast de te amb Muriel Bristol va destacar la importància de la aleatorització i la hipòtesi nul·la (que mai es pot provar, només refutar). Fisher també va popularitzar el valor p del 5% com a llindar de "significació estadística", tot i que la seva adopció va ser una barreja de conveniència i un ús "arbitrari".

El llibre detalla la tensió entre l'enfocament de Fisher (centrat en si una hipòtesi nul·la era incorrecta) i el de Jerzy Neyman i Egon Pearson (centrat en la decisió de quina hipòtesi acceptar o rebutjar, introduint els conceptes d'errors de tipus I i tipus II). Aquesta tensió va portar a una "confusió" en els llibres de text d'estadística que van masegar ambdós enfocaments. Neyman també va desenvolupar els intervals de confiança, una manera de quantificar la incertesa en les estimacions d'una mostra.

Un dels avenços més importants en medicina han estat els Assajos Controlats Aleatoritzats (ACR). El primer ACR modern en medicina (per la estreptomicina contra la tuberculosi el 1947, liderat per Austin Bradford Hill) va demostrar el poder de l'aleatorització i el cegament per evitar biaixos i determinar la veritable eficàcia d'un tractament. Els ACRs s'han estès a la política social (amb figures com Judy Gueron liderant els primers assajos en programes de benestar). El llibre destaca com els experiments naturals (esdeveniments que creen grups de control i tractament aleatoris de manera natural, com una vaga de metro o una loteria escolar) poden ser tan valuosos com els ACRs planificats.

No obstant això, els ACRs tenen limitacions: només proporcionen un "efecte mitjà" (que pot no ser rellevant per a un individu), i pateixen el "problema del transport" (l'eficàcia en un ACR pot no traduir-se en l'efectivitat en el món real). També hi ha dilemes ètics quan un tractament ja sembla molt eficaç, fent que un ACR no sigui "clínicament equilibrat" (com amb l'ECMO per a nadons, que va portar a l'ús d'assaigs de "jugar al guanyador"). Malgrat ser el "patró d'or", el llibre argumenta que no sempre són la millor o única opció, i que una "jerarquia de l'evidència" que els posa al capdavant no hauria de ser una regla rígida.

El llibre introdueix l'escala de causalitat de Judea Pearl, que distingeix entre veure (associació), fer (intervenció) i imaginar (contrafactuals), destacant que la ciència busca pujar aquests esglaons per entendre per què passen les coses i com intervenir-hi. També s'aborda la "triangulació", que implica combinar estudis amb diferents fonts de biaix per obtenir conclusions més fiables, en lloc de simplement repetir el mateix tipus d'estudi.

Esquerdes de Paradigma i Grans Mentides: Ciència i Desinformació

La pandèmia de COVID-19 va il·lustrar la tensió entre la recerca de la veritat científica i la urgència de la presa de decisions, amb dades complexes i la necessitat d'actuar ràpidament. El llibre analitza com la ciència progressa a través de la inducció (d'Abu Bakr Muhammad al-Karaji) i l'abducció (la "millor explicació" de Charles Peirce, que Holmes utilitzava), que són diferents de la deducció.

El filòsof Karl Popper va argumentar que la ciència avança mitjançant la falsificabilitat (la possibilitat de refutar una teoria). No obstant això, el llibre també explora la idea de Thomas Kuhn sobre els "canvis de paradigma" en la ciència, que suggereixen que els científics sovint canvien a una teoria dramàticament diferent per "fe" més que per una falsificació simple, veient la ciència amb "defectes humans i comportament de ramat".

El llibre dedica una secció important a la desinformació. La "prova per intimidació" (apel·lar a l'autoritat sense explicació) o la "prova per afirmació" (repetir una afirmació fins que es creu) són tàctiques nocives. Els estàndards legals per acceptar proves científiques (com els estàndards Frye i Daubert als EUA) intenten combatre això exigint validesa científica i acceptació general.

Una "crisi de replicació" s'ha estès en la ciència, amb molts resultats publicats que no es poden reproduir en estudis posteriors, sovint a causa de biaixos en la publicació (els articles amb resultats "significatius" són més propensos a ser publicats) i la manipulació de dades. La preinscripció d'estudis intenta mitigar això.

El llibre destaca que "l'absència d'evidència no és evidència d'absència", exemplificat pel cas de Frances Kelsey que va bloquejar l'aprovació de la talidomida als EUA malgrat la manca inicial de proves concloents de dany, evitant una tragèdia que va succeir a Europa.

La desinformació, especialment la "gran mentida" (un terme encunyat per Hitler per a falsedats massives) es propaga aprofitant la vulnerabilitat emocional i la tendència a la "veritat il·lusòria" (la repetició augmenta la creença). Combatre la desinformació requereix comprendre per què la gent dubta i abordar aquests dubtes, en lloc de recórrer a tàctiques de por.

En les Màquines Confiem: Intel·ligència Artificial i Prova

El capítol final explora la confiança en la intel·ligència artificial (IA), especialment quan no entenem el "per què" de les seves decisions. Els algorismes de "caixa negra" (models complexos i opacs) sovint són més precisos que els de "caixa blanca" (transparents). El dilema ètic amb els cotxes autònoms i el "problema del trolley" il·lustra la nostra necessitat d'explicació quan les conseqüències són greus. No obstant això, en medicina (desfibril·lació, anestèsia) i aviació, acceptem tecnologies que funcionen sense entendre completament el seu mecanisme subjaent.

El llibre mostra l'evolució de la IA:

• Raonament simbòlic (IA antiga): Segueix instruccions explícites (com les proves d'Euclides).
• Xarxes neuronals (IA moderna): Aprenen de dades sense regles explícites, imitant el cervell (reconeixement d'escriptura a mà).
• Deep learning: Xarxes neuronals amb múltiples capes.
• Transformers i grans models de llenguatge (LLM): Utilitzen "atenció" per processar i generar text a escala industrial, com GPT.
• La "prova per esgotament" computacional (resolent un gran nombre de possibilitats, com en el Sudoku o el Go, amb AlphaGo) ha esdevingut crucial per a problemes complexos que superen la capacitat humana. També existeixen les "proves de coneixement zero", que permeten demostrar coneixement sense revelar-ne els detalls.

La qüestió de la confiança en el coneixement descentralitzat es posa de manifest amb exemples com la moneda de pedra "rai" de l'illa de Yap (on el consens de la comunitat manté el valor sense possessió física o autoritat central). La blockchain de Bitcoin utilitza l'esforç computacional ("prova de treball") per establir el consens i verificar transaccions de manera descentralitzada, tot i que això té costos energètics i riscos de col·lusió. Les aplicacions de rastreig de contactes durant la pandèmia també van mostrar la tensió entre la recollida de dades per a la salut pública i la protecció de la privacitat.

Quant Perdem? (Comunicació de la Incertesa i Futur de la Prova)

Kucharski reflexiona sobre el repte de comunicar la incertesa, especialment quan les estimacions són alarmants i no hi ha proves publicades. Subratlla que la transparència i la disponibilitat pública de l'evidència són fonamentals per a un debat i polítiques millors.

El llibre conclou que, a mesura que la ciència es torna més complexa i computacional, la prova es basarà cada cop més en la confiança en els investigadors, les institucions i les màquines. La veritat és sovint "filla del temps", però les decisions urgents requereixen una interpretació ràpida de l'evidència, fins i tot quan és incompleta. Per navegar per aquesta complexitat, hem de "rebuscar en un bosc espès d'errors i biaixos", "enfrontar-nos als monstres" i "abraçar la incertesa", buscant totes les dades útils, qüestionant, mesurant i triangulant. El coneixement científic no és democràtic i, un cop demostrat, no és opinable, tot i que la seva aplicació pot tenir problemes a causa de la naturalesa humana dels qui l'apliquen [veure resum anterior, però el tema de fons és similar, la ciència proporciona les eines, però la societat decideix com utilitzar-les i interpretar-les, un tema transversal al llibre de Kucharski també]. El llibre és un recordatori que la ciència és un procés de construcció constant, on a vegades "una paret sencera s'ensorra" si els fonaments no són els correctes.