Brandant com un saltamartí

Epigenetic protein families: a new frontier for drug discovery

Si ja sabem que al costat de la genòmica hi tenim la proteòmica i la metabolòmica, i que per sobre encara hi tenim l'epigenètica (que literalment vol dir més enllà de la genètica), ara a Nature ens expliquen les diferent famílies i el que representen per al futur de la recerca en nous medicaments.
L'article de revisió és d'aquells que em guardaré perquè si fins ara s'explicava la importància de l'epigènetica i com el paradigma genòmic de la predestinació brandava com un saltamartí, calia posar ordre a les idees. Però també perquè explica amb tot detall com:

Epigenetic regulation of gene expression is a dynamic and reversible process that establishes normal cellular phenotypes but also contributes to human diseases. At the molecular level, epigenetic regulation involves hierarchical covalent modification of DNA and the proteins that package DNA, such as histones. Here, we review the key protein families that mediate epigenetic signalling through the acetylation and methylation of histones, including histone deacetylases, protein methyltransferases, lysine demethylases, bromodomain-containing proteins and proteins that bind to methylated histones. These protein families are emerging as druggable classes of enzymes and druggable classes of protein–protein interaction domains.

L'explicació inicial m'ha semblat un resum útil:

 Although all cells in an organism inherit the same genetic material, the ability of cells to maintain the unique physical characteristics and biological functions of specific tissues and organs is due to heritable differences in the packaging of DNA and chromatin. These differences dictate distinct cellular gene expression programmes but do not involve changes in the underlying DNA sequence of the organism. Thus, epigenetics (which literally means ‘above genetics’) underpins the fundamental basis of human physiology. Importantly, the epigenetic state of a cell is malleable; it evolves in an ordered manner during the cellular differentiation and development of an organism, and epigenetic changes are responsible for cellular plasticity that enables cellular reprogramming and response to the environment. Because epigenetic mechanisms are responsible for the integration of environmental cues at the cellular level, they have an important role in diseases related to diet, lifestyle, early life experience and environmental exposure to toxins1. Thus, epigenetics is of therapeutic relevance in multiple diseases such as cancer, inflammation, metabolic disease and neuropsychiatric disorders, as well as in  regenerative medicine

Així doncs, ens trobem davant un horitzó de noves descobertes que es va configurant i que explica en bona part perquè s'ha tardat més d'una dècada en traslladar el projecte genoma humà  cap a aplicacions terapèutiques àmplies. Però també s'obre un nou interrogant sobre a seguretat dels modificadors epigenètics dels medicaments. La forma com caldrà avaluar-ho suposarà més exigència al regulador i una necessitat de transparència de la caixa negra encara més gran. Seguirem atents,  perquè per ara ja se li ha girat feina amb els inhibidors HDAC, per al limfoma cutani de cèl.lules T, el primer d'aquests medicaments.

PS. I si voleu una perspectiva diferent, consulteu aquest article.

PS. Millor no saber-ho. Ja ho vaig explicar fa temps i ara ho trobareu al WSJ. Cal conèixer la teva predisposició a l'Alzheimer mitjançant un test genètic? de què et servirà. Podeu llegir aquí una història real que em confirma el que deia.

PS. I si l'altre dia teníem una galleda d'aigua freda, ara en tenim una altra de calenta. 23andMe acaba d'obtenir una patent genòmica als USA. I precisament ho fa utilitzant arsenal de dades epigenètiques. Després de cinc anys sense beneficis i sense haver apostat per les patents, han trobat un forat i el podrien fer més gran. Cal estar atents.

In “Round Hill” (1977), the light is a harsh glare, enveloping five languid bathers in the Caribbean in a self-contained, enclosed moment of time and place. The figure in the foreground turns away from us, so we see only the back of his head; the others are self-absorbed, expressions hidden behind sunglasses.

Alex Katz: Give Me Tomorrow’, Tate St Ives to September 23, www.tate.org.uk 

Open your mind

Quan parlem d'innovació sovint donem voltes sobre el mateix. I ens cal obrir-nos a noves experiències. Rera la visió d'open innovation es vol donar un impuls a la recerca en nous medicaments i els del blog de Forbes en fan un repàs de l'estat de situació. Malgrat que oblida el paper de les patents enmig de tot plegat, en aquesta entrada, tenim els links a tots els textos clau del moment sobre la qüestió.

PS. De vegades quan llegeixo notícies que desmenteixen un fet o tracten d'allunyar-lo de la realitat propera penso que justament poden confirmar el que s'esdevindrà.

Polarització política

 THE GREAT POLARIZATION. How Ideas, Power, and Policies Drive Inequality

Llegiré capítols seleccionats d'aquest llibre, m'interesa el 1 i 9 i la part IV.

Índex del llibre:

Introduction, by Joseph E. Stiglitz and Rudiger L. von Arnim

Part I. America’s Growing Inequality

1. Alternative Theories of Inequality: Causes, Consequences, and Policies, by Joseph E. Stiglitz

Part II. Recasting the Evidence in a New Light

2. Labor Market Segmentation and the Distribution of Income, by Ellis Scharfenaker and Markus Schneider

3. The Cost of Gender Inequality: Structural Change and the Labor Share of Income, by Stephanie Seguino and Elissa Braunstein

4. The Postwar Trajectory of the U.S. Labor Share: Structural Change and Secular Stagnation, by Jose Barrales-Ruiz, Ivan Mendieta-Muñoz, Codrina Rada, Ansel Schiavone, and Rudiger L. von Arnim

5. The Changing Patterns of Income Inequality in the United States, 1917–2017, by Gérard Duménil and Dominique Lévy

Part III. Policy Matters: Labor Markets, Education, Tax, and Intellectual Property

6. Policy Decisions’ Role in Wage Suppression and Inequality, by Lawrence Mishel

7. “Leave Something for the Risk-Takers:” How the Democrats Rebuilt Structural Racism and Hastened the Great Polarization, 1964–1978, by Julia Ott

8. Teachers’ Unions and Public Education During the Great Polarization, by Eunice Han and Thomas N. Maloney

9. Is Intellectual Property the Root of All Evil? Patents, Copyrights, and Inequality, by Dean Baker

Part IV. The Political Economy of Inequality: Political Context and the Way Forward

10. The Economic Discourse on Income Inequality, by Korkut A. Ertürk

11. Redistribution and Social Exclusion in the United States and Germany, by Marcel Paret and Michael Levien

12. A Race-Conscious Economic Rights Approach to Providing Economic Security for All, by Darrick Hamilton

13. Law and the Collective Struggle for Economic Justice, by Marion Crain

Contributors

Pharmanòmica

 Pharmanomics. How Big Pharma Destroys Global Health

He enllestit la lectura d'aquest llibre, on el pitjor és el títol, mentre que el contingut és desigual. Ja he dit moltes vegades que tota generalització acaba en distorsió d'informació. Dir que big pharma destrueix la salut global és agosarat d'entrada. Hi ha de tot com per tot arreu

El capítol 1 va dedicat a escàndols de la indústria. Tema conegut i explicat suficientment a molts llibres que he mostrat en aquest blog. Si n'heu llegit algun, us podeu saltar el capítol. Que hi hagi escàndals no vol dir que tots siguin de tots i de la mateixa manera, hi ha nivells, és clar. El dels Sackler assoleix el nivell màxim d'escàndol de tots els temps.

El segon capítol parla de la financialització del sector. Tema familiar també pels que llegiu el blog. S'oblida del llibre "Capitalizing a cure" i en canvi fa un repàs a qüestions concretes de tres companyies, Pfizer, Gilead i Abbvie. Tot explicat i detallat, bé però curt.

El tercer va de la vacuna COVID amb una breu nota sobre Moderna i el programa COVAX. El quart entra en detalls de la pandèmia i com la monetitzen AstraZeneca, Pfizer, Moderna, per guardar. El capítol 6 va d'hospitals i no sé perquè. El setè de les llicències i acords TRIPS en temps de pandèmia, és una crònica d'un desgavell.

Acaba el vuitè capítol sobre què caldria fer, fonamentalment amb el monopoli que atorguen les patents. Es fa aquestes preguntes:

Why should the public contribute tax money to the development of most of the drugs we use while our citizens then cannot afford those same drugs? Why do we remain dependent on a pharmaceutical industry that has slashed investment in the actual production of medicines, therefore rendering ourselves unable to deal with epidemics that might become more frequent in future decades?

I de tot el que diu em quedo amb una referència a considerar en el futur. Duncan McCann proposa la creació d'una Propietat Intel·lectual Pública Comunitària amb unes regles. Trobareu l'informe aquí. En parlarem més endavant.

Segons l'interès de cadascú, al llibre apareixen algunes informacions útils, ara bé, d'altres són simplement refregits de dades aparegudes en altres llocs i sense massa ordre. Si jo hagués estat l'editor li hauria demanat revisar-lo en profunditat, però els de Verso són així.

La teranyina que sosté la financialització dels medicaments, la salut i la vida

 Capitalizing a Cure. How Finance Controls the Price and Value of Medicines

Acabo de llegir un llibre d'accés obert com fa temps que no en trobava cap d'igual. Es tracta d'un treball molt detallat de com el sofosbuvir va sorgir i es va introduir al mercat per capgirar l'Hepatitis C. És un esforç que en Victor Roy, metge i sociòleg, ha estat fent durant molts anys amb un resultat impecable. Va de la financialització dels medicaments, la salut i la vida. Esdevé una peça clau per entendre el que està passant amb el preu dels medicaments i els seus motius. Ho explica amb tot detall i bàsicament el missatge és: si no fem res, això anirà a més. És a dir a preus estratofèrics que uns diuen que es relacionen amb el valor (els mateixos que posen el preu) i uns altres que arribats a un cert punt ja no podem entendre res.

Sobre la qüestió de que els preus són alts per recuperar la inversió en R+D, cal explicar dues coses. En el cas del sofosbuvir la contribució a la recerca finançada públicament va ser determinant. Aquí hi ha un resum:

I la segona. Sobre si l'empresa comercialitzadora va fer Recerca o Cerca, en realitat es va dedicar a cercar mol·lècules com actius financers i va deixar de banda el risc de la recerca en estadis inicials. Per tant es va substituir la R+D per la C+D.

El resum és una empresa, Pharmasset, que el seu funcionament va costar 314 milions entre 1999 i 2011:

I que havia dedicat només 62 milions a la recerca en el sofosbuvir. El 2010 ja es valorava en 5.000 milions sense tenir cap producte al mercat, ni facturació. El 2011 Pharmasset seria comprada per 11.200 milions.

El resum dels dos escenaris al moment de la compra és aquest:

I a la pregunta, què va costar la recerca del sofosbuvir? El quadre següent ho diu tot:

Va costar menys de 1.000 milions en finançament privat, el finançament públic és complex detallar-lo encara que el llibre explica les fonts, que eren nordamericanes i europees.

El sofosbuvir va suposar un canvi en molts aspectes, tant clínics com econòmics. El llibre ho explica amb molta precisió. Parla de creació de valor, però sobretot d'extracció de valor i com es produeix.

Sobre el mecanisme de preus i com es genera l'escalada de preus dels medicaments, aquest gràfic ho mostra clarament:

El preu final del sofosbuvir en el llançament va ser de 94.500$ als USA. L'any 2011 vaig escriure això: La infinita estupidesa. Aquí el vam pagar a 23.500€, i el 2015 més barat, a 7.862€. 

L'argument del llibre és que els preus que observem són fruit d'un disseny financer que estableix expectatives de preu i creixement futur, això és Wall Street i NASDAQ. El segon element que afegeix incentius desmesurats és el sistema de patents i el monopoli que atorga. Per tant la indústria farmacèutica es troba dins aquesta teranyina i la pregunta clau és com sortir-ne de tot plegat.

La resposta de Victor Roy es troba als darrers capítols on reflexiona sobre el paper públic de la investigació, com finançar públicament la recerca i llicenciar privadament la fabricació. Una qüestió sobre la que s'ha debatut molt i s'ha fet molt poc.

La meva recomanació és que ho llegiu i rellegiu amb deteniment, us ajudarà a comprendre el món complex al que ens enfrontem i que si no hi fem res, el desgavell està assegurat. I quan dic desgavell em refereixo més enllà del col·lapse econòmic a la sanitat, a l'accés inequitatiu a serveis de salut essencials i necessaris. Els incentius estan alineats per tal que es compliquin encara més les coses en el futur.

PD. Aquest és un llibre basat en fets i dades. Aquells que espereu un llibre sectari, (contra les farmacèutiques) no cal que el llegiu. No trobareu cap referència a la paraula-concepte neoliberalisme. L'aportació que fa el bengalí Victor Roy és extraordinària precisament per això, perquè evita qualsevol prejudici ideològic, una qüestió que cansa molt als nostres dies, massa.

Què cal fer per desarriscar a la R+D farmacèutica?

Per reduir la incertesa a la recerca cal canviar d'estratègia, enlloc de fer-ho a casa cal comprar-ho fet. Aquest és el missatge que s'ha instal·lat al mercat. Així de fàcil i alhora així de costós (si ho hem de valorar atenint-nos a transaccions recents). La financialització dels medicaments ha accelerat aquesta tendència encara més.

Les empreses farmacèutiques van protagonitzar el 2023 operacions de compra d'actius per valor de 237 mil milions de dòlars en 268 operacions. Aquesta xifra és un 50% més respecte al 2022 segons PwC. Els ingressos procedents de les vendes de la vacuna i els antivirals orals contra la Covid han permès per exemple a Pfizer comptar amb una gran caixa per a compres. Ha fet l'operació més gran de l'any de la indústria de la salut i la tercera major de tots els sectors a nivell mundial va comprar Seagen, una biotecnològica especialitzada en tractaments contra el càncer, per 43.000 milions de dòlars, inclòs deute.

Encara no tenim dades de R+D de 2023, però si mirem l'informe de Deloitte veiem que la despesa total R+D de la indústria el 2022 va ser 139 mil milions$. 

Una any més la indústria ha gastat més comprant que invertint en recerca. Aquest és el resum de tot plegat. Ara d'això se'n diu "de-risking", desarriscar, que vol dir reduir la incertesa de la R+D interna mitjançant la compra d'actius en fase avançada a d'altres empreses.

En aquest context, les dades que es publiquen sobre el cost de la R+D d'una nova mol·lècula són pures suposicions, en la mesura que l'estimació precisa quan hi ha aquest volum d'inversió en actius esdevé molt complex d'assignar. Per això l'informe de Deloitte que ha acabat de sortir, no el comentaré.

Quin és el problema de desarriscar? Doncs que hi ha un incentiu elevat a fer-ho perquè els mercats financers ho valoren molt bé, i per tant aporten beneficis privats als accionistes. Ara bé, el cost final d'aquestes operacions de fusions i adquisicions acaben traslladant-se al preu del medicament, i per tant en la mesura que hi ha assegurança obligatòria, un cost social.

Què caldria fer? Doncs en la mesura que les empreses són globals i no tenim un govern global, esdevé poc creïble qualsevol acció d'un govern per a reduir la tendència. Sempre he cregut que l'OCDE hauria de fixar prioritats de recerca en salut i sostres indicatius de despesa en medicaments segons morbiditat, de la mateixa manera que va encapçalar la fiscalitat mínima de les empreses al 15% i se'n va sortint. 

PS. Cal dir que no totes les M&A són per comprar mol·lècules, algunes són per assolir més poder de mercat. Però separar unes de les altres esdevé complicat.

PS. Cal dir que comparar inversió en actius i despesa en R+D és un exercici delicat. La xifra a comparar seria el valor estimat de les patents en el moment, per tant fluxos de caixa descomptats. 

PS. Cal dir que les dades que van aparèixer a alguns mitjans fa uns dies sobre aquesta qüestió són del tot imprecises, o falses, com vulgueu, no diré més.

Pharmafoundations (2)

Aquesta setmana The Economist ens ofereix novament pistes sobre un tema que ja vaig tractar el desembre, explica com entitats no lucratives impulsen la recerca farmacèutica. Davant la baixa productivitat de la recerca, mostren el cas de la Fundació de la Fibrosi Quística que rebrà els royalties del nou medicament Kalydeco i alhora els tornarà a reinvertir en més recerca. O també el model de premis i torneigs per a recerca exitosa. Per aquí aprop encara no sé veure res similar que funcioni amb un esquema similar.

PS. O millor dit, si que ho veig i molt clar. Financem amb diner públic la recerca que produeix patents i la "transferim" a la privada. S'ha perdut el senderi i desconec si tornarà.

Lliçons sobre política farmacèutica (3)

Regulation, Innovation and Competition in Pharmaceutical Markets

Si voleu un llibre introductori que descriu amb precisió el mercat farmacèutic aquesta és l'opció del moment. Els conceptes habituals necessaris per moure's bé en aquest entorn són explicats amb tots els detalls.

M'ha interessat especialment el tema de pagar per retardar l'entrada dels genèrics, els acords de pagament invers, perquè s'explica amb tota claredat una pràctica vergonyosa de la indústria que ja coneixia però que em faltaven peces.

Es tracta d'això:

‘reverse payment’ patent settlement agreements (also called pay-for-delay settlements), because they provide for the patentee to pay the alleged infringer, rather than the opposite (considering the standard expectation that a defendant would pay a plaintiff to settle), with the aim of delaying its market entry. In other words, in its typical scheme, the brand-name drug pharmaceutical company enters into an agreement with the generic competitor to settle the dispute and to limit its market entry in return for a transfer of value.1 Such transfer can take different forms, including either a direct monetary payment or another form of valuable agreement (eg an authorised licensed entry at a specific date, distribution agreements, favourable terms in a side deal in which the originator company grants a commercial benefit to the generic company), or both. 

Aquest és l'índex del llibre: 

Introduction 1

I. The Different Faces of Pharmaceutical Markets 1

PART I

1. Regulating Entry 15

I. The Main Features of Pharmaceutical Markets: The Supply Side and the Demand Side 15

II. The Product Life Cycle and the Costs of Innovation 20

III. The Access to the Market: Regulatory Approaches 23

A. The European Regulatory Framework 23

B. The US Regulatory Framework 27

IV. Concluding Remarks 33

2. Regulating Exclusivity 34

I. The Interplay between Regulatory Exclusivities and Intellectual Property Rights 34

II. Intellectual Property Rights in the Pharmaceutical Industry: An Overview on the Role of Patents 35

III. EU Supplementary Protection Certificate and US Patent Term Restoration 41

IV. Regulatory Exclusivity 48

V. Research and Bolar Exemptions 52

VI. Exhaustion Doctrine and Parallel Trade 59

VII. Concluding Remarks 63

3. Regulating Prices 64

I. Pharmaceutical Pricing and Reimbursement Systems in Europe 64

II. The US System 70

III. Concluding Remarks 76

viii Contents

PART II

4. Competition Law Enforcement in Pharmaceutical Markets: An Introduction 79

I. EU and US Antitrust Rules: An Essential Overview 79

II. Antitrust Enforcement in the Pharmaceutical Sector 87

III. Market Definition 95

IV. Concluding Remarks 100

5. Reverse Payment Patent Settlements 102

I. The Recurrence of Reverse Payment Patent Settlements in Pharmaceutical Markets 102

II. Reverse Payment Patent Settlements in the United States 105

A. Earlier Case Law and the Actavis Ruling 105

B. Critical Issues after Actavis 109

C. Further Developments 113

III. EU Case Law on Reverse Payment Patent Settlements 119

A. Lundbeck 120

B. Generics 123

IV. Comparative Analysis 127

A. Legal Frameworks 127

B. The Antitrust Assessment 129

V. Concluding Remarks 134

6. Product Hopping 136

I. Pharmaceutical Product Reformulations 136

II. Product Hopping before US Courts 140

III. The EU Experience 146

IV. The Antitrust Assessment of Product Reformulation 151

V. Concluding Remarks 155

7. Excessive Drug Pricing 157

I. The Resurgence of Excessive Pricing Cases in the Pharmaceutical Sector 157

II. Excessive Pricing under EU Competition Law 161

A. Aspen 165

III. The US Approach 169

IV. The Role of Antitrust Enforcement on Excessive Drug Prices 176

V. Concluding Remarks 178

PART III

8. Further Interactions: Pharmaceutical Markets, Intellectual Property and Human Rights 183

I. The Right to Health and Access to Medicines and the Relationship with Intellectual Property Rights: An Overview 183

II. Compulsory Licensing 191

III. Concluding Remarks 196

9. Public Health and Public Interest in Competition Law 198

I. Public Health and Competition Law 198

II. Competition Law and Non-competition Interests 203

III. Concluding Remarks 208

Conclusion 209

Bibliography 213

Index 233

Value creators and extractors

The Value of Everything: Making and Taking in the Global Economy

The rethorics of value is usually plagued with deliberate misunderstandings. Specially, those that quote themselves as value creators may appear on a close look as a value extractors. This is precisely what the book of Marianna Mazucatto does. It identifies the patterns to assess value creation and extraction and the private of public and private roles.Chapter 7 on Extracting Value through the Innovation Economy is specially helpful. You'll find there the patents as a value extraction process or the pharmaceutical pricing discussed in detail. Therefore, a must read.

In modern capitalism, value-extraction is rewarded more highly than value-creation: the productive process that drives a healthy economy and society. From companies driven solely to maximize shareholder value to astronomically high prices of medicines justified through big pharma's 'value pricing', we misidentify taking with making, and have lost sight of what value really means. Once a central plank of economic thought, this concept of value - what it is, why it matters to us - is simply no longer discussed.

 The logical outcome of a combination of monopoly and rigid demand is sky-high prices, and this is precisely what is happening with specialty drugs. It explains why pharmaceutical companies enjoy absurdly high profit margins: in addition to the normal profit rate, they earn huge monopoly rents.59 A value-based assessment of the kind NICE carries out can be helpful because it reduces demand for the monopolists’ drugs and prevents them from charging whatever price they choose. The downside, however, is that increased elasticity of demand for drugs comes at the cost of leaving some patients without the medicines they need, because pharmaceutical companies may not cut their prices enough to treat everyone who needs the drug if doing so would reduce profit margins by more than the companies want.

Patentar les lleis de la natura

Court Backs Patents for Diagnostic Tests

Doncs si, sembla que als Estats Units això ja és possible. Almenys pel que fa a les proves diagnòstiques relacionades amb la dosi òptima per un fàrmac. Prometheus, un laboratori que comercialitza aquest tipus de test ha aconseguit l'aprovació d'un tribunal per patentar la prova diagnòstica.L'any 2008 van perdre el cas davant els tribunals, però ara l'han guanyat i això obre la caixa dels trons. Hi ha altres laboratoris amb casos diferents que esperen, com Myriad Genetics.
Aquest és un mal precedent que limitarà la innovació i l'accés a les proves diagnòstiques. Si això s'estén no afavorirà una millor medicina sino una medicina més exclusiva. Tots els detalls els trobareu aquí.

Incentives for innovation

 Inventing Ideas. Patents, Prizes, and the Knowledge Economy

How do knowledge and ideas influence the competitiveness of firms and nations?

You'll find the answer inside this book:

The twentieth century has been characterized as “the American century,” but at this critical juncture, new global competitors are adopting economic policies and institutions that have the potential to outpace U.S. achievements. Whether the twenty-first century will remain the American century will largely depend on the extent to which the lessons of the past are kept to the forefront. American technological and industrial progress owed to democratic open-access markets in ideas where entrepreneurial innovators succeeded, not by decree of administrators, but because their creations satisfied the ultimate judges—consumers in the marketplace. The evolution of administered innovation systems over the past three centuries largely serves as a cautionary tale rather than as a success story. The economic history of innovations instead suggests that the best incentive for necessary changes is failure in the marketplace; while the best prize for creative contributions to the knowledge economy is success in the marketplace.