L'enrenou de les patents

Patents, Innovation, and Competition in Pharmaceuticals: The Hatch-Waxman Act After 40 Years 

Aquí teniu un resum detallat de l'article amb IA.

L'article analitza la Llei de Competència de Preus de Medicaments i Restauració del Termini de Patents de 1984, comunament coneguda com la Llei Hatch-Waxman, 40 anys després de la seva promulgació. La llei representa un compromís en l'àmbit farmacèutic dels Estats Units. L'objectiu central és equilibrar la eficiència dinàmica, que promou la innovació mitjançant patents que permeten preus alts per als nous medicaments ("de marca"), amb l'eficiència estàtica, que busca preus baixos per als medicaments existents a través de la competència genèrica. Els preus alts dels medicaments de marca, tot i que incentiven la innovació, generen pèrdua de benestar per als compradors, i pacients sense assegurança o amb infraassegurança poden no poder accedir al tractament.

La Llei Hatch-Waxman té dues components principals, reflectides en el seu nom. En primer lloc, les disposicions sobre "competència de preus" tenen com a objectiu facilitar l'entrada ràpida de medicaments genèrics un cop les patents ja no representen un obstacle. L'entrada de genèrics a preus baixos augmenta a mesura que hi ha més competidors. Els genèrics típicament capturen la majoria del mercat molt ràpidament. Això és promogut per lleis en gairebé tots els estats que permeten o requereixen als farmacèutics substituir un medicament de marca per un genèric quan estigui disponible. A més, els pagadors privats i governamentals fomenten la substitució genèrica reduint el cost de butxaca del pacient. Els medicaments genèrics van estalviar 3.1 bilions de dòlars als compradors de medicaments durant la dècada 2014-2023, i 445 mil milions només el 2023. Aquestes disposicions també proporcionen un mecanisme per gestionar les freqüents i contencioses disputes entre empreses de marca i genèriques sobre la validesa i la infracció de patents que bloquegen l'entrada genèrica.

En segon lloc, les disposicions de "restauració del termini de patents" estenen el termini de la patent per permetre als fabricants de medicaments de marca recuperar part del temps dedicat als assajos clínics i a la revisió per part de la Food and Drug Administration (FDA). Aquesta restauració busca augmentar l'incentiu per innovar. Portar un nou medicament de marca al mercat és molt costós, amb estimacions recents superiors als 1.5 mil milions de dòlars per medicament aprovat (incloent les fallades). La investigació econòmica suggereix que, a la indústria farmacèutica, les patents són una font única i important d'apropiabilitat. Els medicaments recentment patentats tenen un paper important en ajudar la gent a viure més temps i de manera més saludable.

Abans de la Llei Hatch-Waxman, el govern dels EUA va deixar el desenvolupament de medicaments a les empreses després de la Segona Guerra Mundial, centrant el seu finançament en la investigació mèdica bàsica a les universitats. Les empreses farmacèutiques van començar a dependre cada cop més de les patents per limitar la competència i assegurar beneficis. L'augment del màrqueting de medicaments protegits per patents va generar preocupacions sobre la sobreprescripció de fàrmacs amb eficàcia limitada, portant al pas de la Llei Kefauver de 1962. Aquesta llei va exigir proves d'eficàcia com a condició per a l'aprovació reguladora per part de la FDA, introduint la necessitat d'assajos clínics. El senador Estes Kefauver havia proposat mesures més dràstiques, com prohibir patents per modificacions moleculars sense millora d'eficàcia o llicències obligatòries per a tots els fàrmacs patentats després de tres anys amb royalties limitades.

La indústria de medicaments genèrics va sorgir com a resultat d'una decisió de la FDA d'aplicar les noves normes d'eficàcia als medicaments aprovats abans de 1962. La revisió va determinar que, per als medicaments considerats eficaços un cop expirades les seves patents, exigir una nova sol·licitud de medicament amb assajos clínics complets semblava ineficient i potencialment poc ètic. Així, el 1969, la FDA va crear un procés simplificat, conegut com a sol·licitud de nou medicament abreujada (ANDA), que eliminava la necessitat d'assajos clínics. Aquest enfocament menys costós va obrir una via d'entrada per als productors de medicaments sense patent. A finals dels anys 70, la indústria genèrica va començar a pressionar per estendre el procés ANDA als medicaments aprovats després de 1962, ja que sense aquesta via, molts d'aquests fàrmacs no tenien competència genèrica fins i tot després d'expirar les seves patents.

La Llei Hatch-Waxman va abordar aquests problemes creant la via ANDA per accelerar l'aprovació de versions genèriques de medicaments post-1962. Per obtenir l'aprovació de la FDA, un fabricant de genèrics ha de demostrar la bioequivalència, és a dir, que el producte genèric utilitza el mateix ingredient actiu i és absorbit pel cos a la mateixa velocitat i extensió que el medicament de marca.

Pel que fa a la patent, abans de 1995, el termini era de 17 anys des de l'emissió; el 1995 va canviar a 20 anys des de la sol·licitud, en part a causa d'obligacions internacionals. No obstant això, una part substancial d'aquest termini es consumia durant els assajos clínics i la revisió reguladora. La Llei Hatch-Waxman va abordar la pèrdua de termini de patent proporcionant extensions per a fàrmacs amb un ingredient actiu nou. Les empreses poden escollir una patent per fàrmac per a l'extensió. La restauració és parcial, incloent tot el període de revisió reguladora, però només la meitat de la fase de proves. Hi ha límits a la restauració: una patent es pot estendre un màxim de cinc anys (o dos anys per a fàrmacs "pipeline" en assajos al pas de la llei), i el termini resultant de la patent no pot excedir els 14 anys des de l'aprovació del fàrmac. El temps perdut per manca de diligència es resta.

A més, la llei va introduir una nova exclusivitat reguladora per als "nous entitats químiques" (fàrmacs sense ingredient actiu prèviament aprovat), proporcionant-los cinc anys de protecció contra la competència genèrica independentment de la protecció de patents. Això serveix com a protecció mínima quan la protecció de patents és curta o inexistent.

La llei també va crear un procés per a l'entrada genèrica abans de l'expiració de la patent. Els fabricants de medicaments de marca estan obligats a informar a la FDA de certes patents que s'apliquen al seu fàrmac aprovat, incloent patents sobre l'ingredient actiu, patents de producte (formulació/composició) i patents de mètode (ús novel·la). La FDA llista aquestes patents en el Orange Book (llista de medicaments aprovats amb avaluacions d'equivalència terapèutica). La llista de patents es va afegir el 1985.

Si un fabricant de genèrics creu que una patent llistada a l'Orange Book no hauria de bloquejar l'entrada (perquè és invàlida, no infringed, o inexecutable), pot sol·licitar l'aprovació malgrat la patent no expirada. Aquesta sol·licitud inclou una certificació Paragraph IV, explicant per què la patent no cobreix legalment el producte genèric. Per a un nou entitat química, una ANDA amb una certificació Paragraph IV (un "repte Paragraph IV") es pot presentar tan aviat com quatre anys després de l'aprovació.

La notificació d'una certificació Paragraph IV a l'empresa de marca sovint desencadena una batalla legal. Si l'empresa de marca demanda el genèric per infracció de patent de manera oportuna, l'aprovació de la FDA per al genèric es bloqueja automàticament durant un màxim de 30 mesos mentre el cas es resol als tribunals. Aquesta estada automàtica de 30 mesos es produeix fins i tot si la patent és invàlida o no infringida.

Per incentivar els genèrics a assumir els costos de litigar la validesa de les patents (evitant un problema d'acció col·lectiva), la llei va crear un incentiu especial: el primer fabricant de genèrics a presentar un repte Paragraph IV és elegible per a un període d'exclusivitat de 180 dies per comercialitzar el fàrmac genèric abans que altres genèrics puguin entrar. Aquesta exclusivitat és un incentiu lucratiu.

Després de la Llei Hatch-Waxman, el patenting de medicaments ha crescut significativament. Per a noves entitats químiques aprovades entre 1985 i 2020, el nombre mitjà de patents per fàrmac ha passat de 2.4 a més de vuit. La mediana ha augmentat d'una patent per fàrmac a set. Aquest creixement és impulsat per un augment del patenting secundari (patents sobre variants químiques, formulacions, mètodes d'ús, etc.), a diferència de les patents primàries (sobre l'ingredient actiu). Gairebé tots els fàrmacs a mitjans dels anys 2010 tenen almenys una patent secundària. Les sol·licituds de patents secundàries es presenten de manera desproporcionada més tard que les primàries, sovint fins i tot després de l'aprovació del fàrmac. Aquestes patents posteriors poden allargar el termini de patent nominal, que és el temps des de l'aprovació de la FDA fins a la data d'expiració de la seva última patent llistada a l'Orange Book. L'extensió del termini a través de patents secundàries és part del que els crítics anomenen "evergreening" (gestió del cicle de vida pels fabricants de marca). Fins i tot sense extensió del termini nominal, múltiples patents llistades a l'Orange Book poden crear un "bosc" de reclamacions que un genèric ha de gestionar. Les patents secundàries es consideren generalment de menor qualitat legal i menys propenses a ser vàlides.

Aquests patrons suggereixen que les patents secundàries s'utilitzen per crear despeses, incertesa i retard per als fabricants de genèrics, desincentivant l'entrada. L'empresa de marca té incentius per sol·licitar i llistar tantes patents com sigui possible per forçar una seqüència de repte Paragraph IV, litigi i estada de 30 mesos. El litigi resultant pot incentivar els genèrics a acordar una data d'entrada posterior per preservar la seva exclusivitat de 180 dies.

Els reptes de patents pels genèrics han augmentat bruscament amb el temps. Els reptes sovint comencen d'hora en la vida d'un fàrmac, especialment al cap de quatre anys per a noves entitats químiques (el moment més primerenc permès). Els reptes es dirigeixen desproporcionadament a les patents de fàrmacs "blockbuster" (amb altes vendes). Això és preocupant, ja que els blockbusters tenen un paper important per als fabricants de marca a l'hora de cobrir els costos de R&D. Tot i això, els fàrmacs amb altes vendes també solen tenir més patents, incloent més patents secundàries de llarga expiració. Els genèrics tenen un fort incentiu per examinar les patents febles en fàrmacs importants.

Els genèrics tenen més èxit quan desafien patents secundàries (guanyen el 32% de les vegades en litigis finalitzats), mentre que les empreses de marca guanyen el 92% dels casos sobre patents primàries. Els reptes exitosos a patents secundàries (inclosos els acords que permeten una entrada primerenca) poden compensar l'evergreening. La vida útil efectiva del mercat d'un fàrmac (temps des de l'aprovació de marca fins a la primera entrada genèrica) és típicament inferior al seu termini de patent nominal. Per als fàrmacs amb primera aprovació genèrica entre 2000 i 2023, la vida útil efectiva mitjana va ser de 13.0 anys, comparada amb un termini nominal de 17.5 anys. Per als fàrmacs amb altes vendes, l'acumulació de patents i el termini nominal de patents augmenten, però també atreuen més reptes i tenen una vida útil efectiva del mercat més curta. Una gran part de les patents secundàries (65%) són "no vinculants", és a dir, expiren abans de la primera aprovació genèrica, en comparació amb el 24% de les patents primàries, cosa que confirma la relativa debilitat de les patents secundàries.

Malgrat l'augment del patenting i del termini nominal, la vida útil efectiva del mercat s'ha mantingut força estable al llarg del temps (generalment entre 12 i 14 anys des del 2000).

Les empreses de marca utilitzen diverses estratègies per endarrerir l'entrada genèrica. Una és pagar al potencial entrant genèric per posposar o abandonar els seus esforços d'entrada, conegut com a acords de pagament per retard ("pay-for-delay") o assentaments de pagament invers ("reverse payment"). En un acord normal, el pagament aniria de l'infractor al titular de la patent. Un pagament del titular de la patent a l'infractor és una anomalia que suggereix que l'empresa de marca paga per un retard addicional que no obtindria basant-se només en la força de la seva patent. Aquesta pràctica ha estat abordada pel Tribunal Suprem dels EUA. Altres estratègies inclouen presentar un gran nombre de "peticions ciutadanes" a la FDA per endarrerir l'aprovació genèrica i el "product hopping", que consisteix a canviar pacients i metges a una nova versió d'un fàrmac abans que s'aprovi el genèric de la versió antiga. Tot i que l'efecte agregat d'aquestes tàctiques pot ser limitat, poden ser rendibles per a fàrmacs blockbuster.

Pel que fa a la innovació, la restauració del termini de patents s'aplica a un 69% dels fàrmacs del conjunt de dades, amb una extensió mitjana d'uns tres anys. No obstant això, les limitacions (càpsules de 5 anys o 14 anys des de l'aprovació) són vinculants per a una part significativa dels fàrmacs que reben extensions, demostrant la incompletesa de la restauració del termini. Fins i tot sense les limitacions, només es recupera la meitat del temps perdut en assajos clínics (més tot el temps de revisió reguladora). Les empreses tendeixen a escollir les patents primàries per a l'extensió (73% de les extensions), cosa que indica la seva importància percebuda.

Hi ha una relació negativa entre la durada dels assajos clínics i el termini de patent efectiu (el temps fins a l'entrada genèrica real). Els fàrmacs amb assajos més llargs obtenen períodes d'exclusivitat efectius més curts. Aquesta distorsió penalitza la investigació que requereix temps de desenvolupament llarg, cosa que podria desviar la investigació de reptes mèdics complexos com l'Alzheimer o el càncer de pàncrees.

La qüestió de si el nivell resultant de vida útil efectiva del mercat és òptim és incerta. La incertesa sobre la vida útil efectiva del mercat influeix en les decisions de R&D de les empreses.

L'article considera diverses propostes de reforma. Pel costat de la competència, les reformes podrien incloure millorar la prevenció de l'emissió de patents secundàries febles mitjançant un major escrutini per part de l'Oficina de Patents dels EUA (USPTO), especialment per a patents farmacèutiques llistades a l'Orange Book. Una revisió intensiva de les patents farmacèutiques en el moment de la llista a l'Orange Book podria "reforçar" les patents d'alta qualitat. Integrar el procés de desafiament de patents de la Junta de Judicis i Apel·lacions de Patents (PTAB) amb el marc Hatch-Waxman, permetent que les victòries de PTAB atorguin l'exclusivitat de 180 dies, és una altra reforma potencial. A més, es proposa que la FDA vagi més enllà d'un paper purament ministerial en la llista de patents, verificant si les patents llistades realment pertanyen al fàrmac. Imposar una obligació financera a les empreses de marca quan un retard genèric és causat per una estada automàtica desencadenada per una patent posteriorment invalidada o no infringida també podria ser una opció. Limitar o eliminar les patents secundàries podria reduir la despesa en medicaments, tot i que l'impacte incremental és limitat per la protecció que proporcionen les patents primàries fortes.

Pel costat de la innovació, es suggereix replantejar les disposicions de restauració del termini. Una restauració completa del temps perdut en assajos o simplement començar el termini de patent en el moment de l'aprovació seria més coherent si l'objectiu és la uniformitat. Una possible opció seria un enfocament "one-and-done": permetre a les empreses llistar una patent amb restauració completa del temps perdut. No obstant això, l'exclusivitat uniforme pot no ser òptima; una alternativa seria vincular la recompensa (exclusivitat) als beneficis socials de la investigació o al temps fins al mercat. Els mecanismes d'exclusivitat no basats en patents administrats per la FDA podrien servir com a palanca de política addicional per dirigir la innovació. Un sistema basat principalment en exclusivitats no basades en patents podria evitar els costos de l'enfocament complex de Hatch-Waxman i reduir la incertesa.

En resum, en els 40 anys transcorreguts des de la Llei Hatch-Waxman, s'ha establert un patró en què els fabricants de marca acumulen patents sobre els seus fàrmacs (primàries i secundàries) i les llisten a l'Orange Book. Els reptes de patents dels genèrics, sovint a partir dels quatre anys de l'aprovació per a noves entitats químiques, condueixen a litigis i acords. Encara que el patenting i el termini nominal han augmentat, especialment per als fàrmacs blockbuster, els reptes de patents (particularment els de les patents secundàries) semblen "reduir" gran part del termini addicional. Les patents primàries sostenen la major part de la vida útil efectiva del mercat, que ha oscil·lat generalment entre 12 i 14 anys des de la llei.

L'equilibri correcte entre innovació i accés segueix sent incert. Les dades administratives generades per Hatch-Waxman, com les llistes de patents de l'Orange Book, són una font prometedora per a la investigació econòmica, però és crucial distingir entre patents primàries i secundàries, i entre termini nominal i vida útil efectiva del mercat. L'article es centra en les noves entitats químiques; les dinàmiques podrien ser diferents per a altres tipus de fàrmacs o productes (com els biològics, que es regeixen per un règim diferent però tenen reptes similars de llista de patents). Finalment, hi ha altres palanques polítiques més enllà de Hatch-Waxman, com el finançament governamental directe, la contractació pública, els premis o els compromisos de mercat avançats, que es podrien considerar per promoure tant l'eficiència dinàmica com l'estàtica.

Against patents

The case against patents

Some months ago, a WP blog hightlighted a paper by Boldrin and Levine with a straightforward title. Now you can read it at the Journal of Economic Perspectives. The summary is in the first paragraph:

The case against patents can be summarized briefly: there is no empirical evidence that they serve to increase innovation and productivity, unless productivity is identified with the number of patents awarded—which, as evidence shows, has no correlation with measured productivity. This disconnect is at the root of what is called the “patent puzzle”: in spite of the enormous increase in the number of patents and in the strength of their legal protection, the US economy has seen neither a dramatic acceleration in the rate of technological progress nor a major increase in the levels of research and development expenditure.

A risky statement unless there is a clear support from research. However, once you continue reading you'll have arguments to be convinced about it. The impact on pharmaceutical industry is analysed in detail:

There are four things that should be born in mind in thinking about the role of patents in the pharmaceutical industry. First, patents are just one piece of a set of complicated regulations that include requirements for clinical testing and disclosure, along with grants of market exclusivity that function alongside patents. Second, it is widely believed that in the absence of legal protections, generics would hit the market side by side with the originals. This  assumption is presumably based on the observation that when patents expire, generics enter immediately. However, this overlooks the fact that the generic manufacturers have had more  than a decade to reverse-engineer the product, study the market, and set up production lines. Lanjouw’s (1998) study of India prior to the recent introduction of pharmaceutical patents there indicates that it takes closer to four years to bring a product to market after the original is introduced—in other words, the fifi rst-mover advantage in  pharmaceuticals is larger than is ordinarily imagined. Third, much development of pharmaceutical products is done outside the private sector; in Boldrin and Levine (2008b), we provide some details. Finally, the current system is not working well: as Grootendorst, Hollis, Levine, Pogge, and Edwards (2011) point out, the most notable current feature of pharmaceutical innovation is the huge “drought” in the development of new products.

And the proposal is a controversial one:

we could either treat Stage II and III clinical trials as public goods (where the task would be financed by National Institutes of Health, who would accept bids from firms to carry out this work) or by allowing the commercialization of new drugs—at regulated prices equal to the economic costs of drugs—if they satisfy the Food and Drug Administration requirements for safety even if they do not yet satisfy the current (overly demanding) requisites for proving efficacy.

The last sentence sounds far from what should be a "fair" regulatory process in pharmaceuticals. Anyway, it seems that we have entered in a new perspective on patents and more scholars will be supporting it in the future.  I'm close to this perspective, but the details are important, as usual.

Pharma, big pharma (32)

Knowledge accumulation and industry evolution: the case of Pharma-Biotech 

Llibre resumit amb IA

El llibre "Knowledge accumulation and industry evolution: the case of Pharma-Biotech" editat per Giovanni Dosi i Mariana Mazzucato explora detalladament la dinàmica de la indústria farmacèutica i biotecnològica, amb un focus en la generació de coneixement, l'evolució del mercat, el comportament de les empreses i el paper de les institucions, les lleis i les regulacions.

La Introducció de Giovanni Dosi i Mariana Mazzucato estableix el marc del llibre, que pretén il·luminar aspectes importants dels processos evolutius que guien una de les indústries centrals de les economies modernes. El llibre busca estimular debats sobre la interpretació de la història i el rendiment de la indústria, així com els acords institucionals per als quals s'hauria de regir.

La Part I: Innovació i evolució de la indústria comença amb el capítol 2, "Pharmaceutical innovation as a process of creative destruction" de Frank R. Lichtenberg. Aquest capítol avalua com de destructiva és la destrucció creativa en la indústria farmacèutica, examinant l'impacte de la introducció de nous fàrmacs en la demanda dels antics dins de la mateixa classe terapèutica i en la mida total del mercat. També considera breument l'efecte de la introducció de nous fàrmacs en l'estructura del mercat. La major part del capítol intenta determinar com de creativa és la destrucció creativa, centrant-se en el benefici del consumidor. Taules com la 2.10 mostren la història de noves entitats moleculars aprovades dins de classes de fàrmacs seleccionades.

El capítol 3, "The evolution of pharmaceutical innovation" de Paul Nightingale i Surya Mahdi, explica i destaca un patró consistent de canvis dins dels processos de R+D farmacèutica que produeixen terapèutiques de "molècules petites". Es proposa una alternativa a la concepció tradicional de la "revolució biotecnològica". El capítol argumenta que els canvis en la innovació farmacèutica estan impulsats per la necessitat de difondre els creixents costos fixos i la naturalesa cada vegada més especialitzada del coneixement científic, creant un èmfasi en la integració del coneixement al llarg del procés de descobriment de fàrmacs, particularment entre R+D i màrqueting. La figura 3.1 il·lustra aquesta jerarquia de tradicions tecnològiques. Es destaca que les etapes més primerenques d'aquest canvi es van dur a terme en el sector públic.

El capítol 4, "Firm and regional determinants in innovation" de Massimiliano Mariani, investiga la influència de les competències de les empreses i la proximitat geogràfica en la producció d'innovacions a la indústria química europea, incloent-hi la biotecnologia i els productes químics tradicionals. L'anàlisi empírica utilitza dades de patents de l'Oficina Europea de Patents (EPO) entre 1987 i 1996, combinant informació de patents amb característiques de les empreses i regions. Es compara l'efecte de les característiques de l'empresa (com la mida, la intensitat de R+D i l'especialització tecnològica) amb les característiques regionals (com el nombre de laboratoris d'alta tecnologia i l'activitat de patent regional) en la probabilitat de produir patents molt citades. Les taules 4.2 i 4.3 presenten estadístiques descriptives i resultats de regressions binomials negatives. La secció 4.5 compara les externalitats geogràfiques en biotecnologia amb les de la indústria química tradicional. Les figures 4.1 i 4.2 mostren les característiques mitjanes de les empreses amb patents en ambdues categories. La taula 4.4 proporciona estadístiques descriptives per a ambdues categories.

La Part II: Creixement de l'empresa i estructura del mercat inclou el capítol 6, "Heterogeneity and firm growth in the pharmaceutical industry" d'Elena Cefis, Matteo Ciccarelli i Luigi Orsenigo. Aquest capítol investiga algunes propietats dels patrons de creixement de les empreses a la indústria farmacèutica. Es destaca que la qüestió del creixement de les empreses és interessant per si mateixa i per raons relacionades amb la dinàmica de l'innovació i l'evolució de l'estructura del mercat. El capítol argumenta que els resultats tradicionals sobre la llei de Gibrat podrien estar esbiaixats economètricament per la manca de consideració de la possible heterogeneïtat en les dades. S'utilitza una metodologia bayesiana per abordar aquesta heterogeneïtat. La taula 6.1 i la figura 6.2 presenten resultats sobre la velocitat de convergència. La secció 6.4 comprova la robustesa dels resultats utilitzant un conjunt de dades diferent i supòsits previs diferents. La figura 6.6 mostra la distribució industrial de les empreses amb un paràmetre específic. Les figures 6.9 i 6.10 mostren histogrames de dades replicades per comprovar el model.

El capítol 7, "Pharmaceuticals: growth, diversification patterns" de Giorgio Bottazzi, Fabio Pammolli i Andrea Secchi, presenta una àmplia gamma d'anàlisis sobre la indústria farmacèutica mundial, tenint en compte tant la dinàmica a curt termini de l'estructura sectorial com el comportament de les empreses individuals. Un dels objectius és comprovar si les regularitats empíriques ben conegudes que caracteritzen altres sectors també es mantenen en aquest cas. S'analitzen les distribucions de mida de les empreses i la seva dinàmica al llarg del temps, així com els patrons de diversificació. Les figures 7.3 i 7.4 mostren les relacions entre la mida de l'empresa i la volatilitat del creixement, així com la distribució de la mida de l'empresa. La figura 7.5 presenta les densitats empíriques de les taxes de creixement reescalades. La figura 7.9 examina la relació entre la mida de l'empresa i l'heterogeneïtat de la diversificació. La taula 7.1 mostra els pendents i els errors estàndard de l'ajustament lineal. La taula 7.2 presenta els coeficients estimats de la distribució de Subbotin asimètrica.

El capítol 8, "Entry, market structure, and innovation in a ‘history-friendly’ model of the evolution of the pharmaceutical industry" de Christian Garavaglia, Franco Malerba i Luigi Orsenigo, explora les relacions entre l'entrada, l'estructura del mercat i la innovació en la indústria farmacèutica, basant-se en un model "history-friendly" (HFM) previ. Els HFM són un enfocament per a la construcció de models econòmics evolutius formals que tenen com a objectiu capturar teories qualitatives sobre els mecanismes i factors que afecten l'evolució de la indústria i el canvi tecnològic i institucional, suggerides per la investigació empírica. La indústria farmacèutica es considera un subjecte ideal per a l'anàlisi "history-friendly". L'equació 8.3 defineix el "mèrit" d'un fàrmac. La figura 8.5 mostra la concentració global, mentre que la figura 8.6 il·lustra la concentració en cada categoria terapèutica. La figura 8.7 compara el nombre d'entrades potencials i empreses amb productes en la simulació estàndard i en el cas "continu". La figura 8.9 i 8.10 presenten resultats d'una simulació amb costos elevats.

El capítol 9 ofereix un comentari sobre el creixement de les empreses farmacèutiques per Boyan Jovanovic.

La Part III: Qüestions de política inclou diversos capítols que aborden temes relacionats amb la regulació, la propietat intel·lectual i l'impacte en la salut pública.

El capítol 10, "Patents, licensing, biomedical innovation" de Bronwyn H. Hall i Rosemarie Ham Ziedonis, investiga l'evidència sobre la "tragèdia de l'anticommons" a la investigació biomèdica causada per patents sobre descobriments "upstream" i eines de recerca. Els autors presenten resultats d'entrevistes amb empreses farmacèutiques i biotecnològiques per avaluar si es produeixen ruptures rutinàries en les negociacions sobre drets de propietat intel·lectual. Tot i que troben poca evidència de tals ruptures, observen que les patents sobre eines de recerca imposen una sèrie de costos socials i hi ha certa restricció d'accés. Es discuteix l'impacte de l'accés restringit a les eines de recerca en la innovació biomèdica. Es diferencien les eines de recerca segons la seva "upstreamness" i el seu abast.

El capítol 11, "Patents and public health: breast cancer" de Fabiana Orsi, Carmen Sevilla i Benjamin Coriat, examina l'impacte de les patents sobre la salut pública, centrant-se en el cas de les patents sobre els gens del càncer de mama. Es descriu l'estratègia adoptada per Myriad Genetics als Estats Units per a l'explotació de les seves patents i s'explora una extensió d'aquesta estratègia a les pràctiques franceses actuals. Es discuteix com les patents de gran abast sobre gens "upstream" poden afectar l'organització de la investigació i l'accés als tests genètics.

El capítol 12, "Competition, regulation, IP management in GM foods" de Pierre Regibeau i Kathy Rockett, se centra en la estructura i el comportament de la indústria dels aliments modificats genèticament (GM). Els autors presenten els resultats d'una enquesta realitzada a empreses, universitats i agències governamentals als Estats Units, Canadà i Europa per comprendre millor les qüestions de competència, regulació i gestió de la propietat intel·lectual en aquest sector. Es discuteixen les hipòtesis sobre la definició de la indústria, la concentració del mercat i el paper de la propietat intel·lectual.

El capítol 13, "Regulatory strategies, firm behaviour and innovation in the agrochemical industry: comparing pesticide regulation in the United States and the European Union" de Joyce Tait, James Wilsdon, Pam Garside i Julia Calvert, compara les estratègies regulatòries per als pesticides als Estats Units i la Unió Europea i il·lustra l'impacte diferencial de diverses categories de polítiques sobre les estratègies corporatives i els compradors potencials. La figura 13.1 mostra "pastanagues i bastons" de les polítiques, mentre que la figura 13.2 presenta les dimensions de la política de pesticides des de la perspectiva de la indústria agroquímica.

El capítol de conclusió, "Knowledge accumulation, regulation, and appropriability in the pharma-biotech sector: policy issues" de Luigi Orsenigo, Giovanni Dosi i Mariana Mazzucato, reflexiona sobre les implicacions polítiques associades a la dinàmica del coneixement i la seva influència en les empreses i les estructures de la indústria farmacèutica i biotecnològica. Es discuteixen temes com l'apropiabilitat, la regulació i el futur del procés d'innovació en aquest sector.

Patentant tranquil·lament els gens com aquell que no fa res

International Divergence in Gene Patenting

Si hi ha un disbarat regulatori descomunal global, aquest és el de les patents genètiques. En aquest blog he parlat repetidament de la qüestió, i ho podeu trobar aquí (sobre patents genètiques i en general). Fa tretze anys que ja defensava que la natura no es pot patentar, però la realitat és que ja hi ha milers de patents vigents, i el mal ja està fet. I alhora ens trobem davant d'un món globalitzat i en canvi les regulacions són estatals. El resultat és que les patents atorguen monopolis altament rendibles i hi ha una divergència en com es consideren les patents genètiques arreu, i en aquest article hi ha el resum:

• In the United States, isolated naturally occurring nucleotide sequences are not eligible, and methods of using them are not eligible if they are conventional and routine. By contrast,cDNA sequences remain eligible.
• In Australia, isolated naturally occurring nucleotide sequences and equivalent cDNA sequences are not eligible, but methods of using them remain eligible.
• In Canada, these issues remain undecided legally, although the willingness of patentees to compromise could be seen as an indication that they saw the validity of their patents as tenuous.
• In Europe, isolated naturally occurring nucleotide sequences, equivalent cDNA sequences,and methods of using them remain eligible.
• In China, the eligibility of isolated and cDNA sequences remains undecided, though diagnostic methods may not be eligible.

Cal llegir l'article per entendre la complexitat. Ara bé, no veig cap interès per afrontar aquesta qüestió des del seu principi. Els lobbys treballen a tot ritme per salvaguardar els monopolis, l'Organització Mundial de Comerç passa olímpicament de les patents una vegada ja s'estan aplicant, la WIPO protegeix el negoci, i els reguladors estan de vacances. L'impacte que té això és immens. Aquesta és la situació a data d'avui.

PS. Una sequència de nucleòtids es pot patentar a data d'avui i alguns diuen que això no és natura sinó manipulació humana (cDNA), i jo em pregunto hi hauria manipulació sense natura? Doncs aquesta és la qüestió clau. Cal barrar el pas a les patents genètiques. Les patents redueixen la innovació i creen incertesa a un gran cost per la societat, ho vaig explicar aquí.

Pharma, big pharma (29)

Deadly Monopolies. The Shocking Corporate Takeover of Life Itself–And the Consequences for Your Health and Our Medical Future

Resumit amb IA

El llibre "Deadly Monopolies: The Shocking Corporate Takeover of Life Itself, and the Consequences for Your Health and Our Medical Future" de Harriet A. Washington, publicat el 2011, ofereix una exploració en profunditat de la manera en què la indústria farmacèutica està manipulant la societat i el nostre món, amb conseqüències per a la salut i el futur mèdic.

La "Introducció: Patents, Profits, and the High Cost of Living" comença amb una anècdota personal de l'autora sobre la publicació d'un llibre per una amiga que havia superat una malaltia greu gràcies a un trasplantament de medul·la òssia. Aquesta experiència emmarca la importància dels avenços mèdics. La introducció també fa referència a la novel·la de Sinclair Lewis de 1925, "Arrowsmith", que il·lustra la tensió entre la recerca científica pura i la comercialització, amb l'exemple d'un científic que accepta treballar per a una companyia farmacèutica per necessitats econòmiques. Un altre exemple destacat a la introducció és la història d'una dona anomenada Heather (nom canviat per protegir la seva privadesa) que depèn del medicament Mysoline per prevenir les convulsions i la dificultat que experimenta quan el seu pla d'assegurança augmenta dràsticament el cost del medicament, posant en perill la seva salut i capacitat de funcionar. Aquests exemples il·lustren el tema central del llibre: com les motivacions de patents i beneficis en la indústria farmacèutica poden tenir un impacte directe i perillós en la vida de les persones.

El llibre es divideix en 9 capítols:

• Capítol 1: A NEW LEASE ON LIFE (Una nova oportunitat de vida) probablement explora els avenços en la medicina i la biotecnologia i com les patents juguen un paper en aquestes innovacions.
• Capítol 2: THE HIGH COST OF LIVING (L'alt cost de la vida) segurament aprofundeix en els aspectes econòmics de la indústria farmacèutica, examinant els factors que contribueixen a l'elevat cost dels medicaments i el seu impacte en els pacients, com es veu en la història de Heather.
• Capítol 3: HITTING THE BRAKES (Frenant) podria tractar sobre els obstacles i les limitacions en el desenvolupament i l'accés a nous tractaments, possiblement explorant casos on la recerca prometedora es veu frenada per qüestions de patents o falta de rendibilitat. Per exemple, menciona un assaig clínic als EUA amb PI-88.
• Capítol 4: POISON PILLS (Píndoles verinoses) és un títol suggestiu que podria investigar els riscos i els efectes secundaris dels medicaments, així com les qüestions ètiques relacionades amb la seva aprovació i comercialització. Per exemple, menciona el fàrmac Rezulin i la seva comercialització, incloent el focus en metges amb molts pacients hispans amb alta incidència de diabetis. També es menciona la pràctica de companyies com Wyeth d'instruir escriptors fantasma per "mitigar els riscos percebuts de càncer de mama associat a hormones" i promoure usos no provats de medicaments.
• Capítol 5: GENE PATENTS (Patents de gens) es centra específicament en la patentabilitat del material genètic, un tema polèmic amb implicacions significatives per a la recerca i el desenvolupament de proves i teràpies genètiques.
• Capítol 6: LIQUID ASSETS, LETHAL RISKS (Actius líquids, riscos letals) podria abordar la comercialització de teixits i fluids biològics humans, així com els riscos ètics i de consentiment associats a la seva utilització en la recerca i el desenvolupament comercial. Per exemple, es menciona l'assaig de PolyHeme, un substitut de la sang, i les qüestions de consentiment informat i potencial "biomedical redlining" en dirigir les proves a barris amb majoria de residents negres i hispans.
• Capítol 7: A TRAFFIC IN TISSUES (Un tràfic de teixits) probablement continua explorant les qüestions ètiques, legals i econòmiques relacionades amb la propietat i l'ús de teixits humans en la investigació i la indústria. Es menciona el cas de John Moore i la resolució judicial que va dictaminar que no tenia drets de propietat sobre els seus teixits extirpats. També es descriu el cas del Dr. Robert Catalona i la seva disputa amb la Washington University sobre la propietat de les mostres de sang i teixit prostàtic dels seus pacients.
• Capítol 8: BIOCOLONIALISM (Biocolonialisme) possiblement examina la bioprospecció i l'apropiació de recursos biològics i coneixement tradicional de comunitats indígenes i països en desenvolupament per a fins comercials, sense una compensació o un benefici compartit adequat. Es menciona el cas de la granota verinosa amazònica Phyllomedusa bicolor i com científics van obtenir patents sobre els seus components utilitzats per comunitats indígenes. També es cita el cas de la patent de l'arbre de Neem.
• Capítol 9: THE LABORATORY OF THE WEST (El laboratori d'Occident) podria analitzar les pràctiques de recerca i assajos clínics realitzats en països en desenvolupament, plantejant qüestions ètiques sobre el consentiment informat, els estàndards de cura i l'explotació de poblacions vulnerables. Es menciona el cas de Pfizer a Nigèria amb el fàrmac experimental Trovan durant una epidèmia de meningitis, on es van plantejar seriosos dubtes sobre el consentiment informat i el tractament rebut pels nens.

El llibre conclou amb un EPILOGUE: BACK TO THE FUTURE? (Epíleg: Tornar al futur?), que presumiblement reflexiona sobre les qüestions plantejades al llarg del llibre i proposa possibles vies a seguir per a un sistema de recerca mèdica i atenció sanitària més just i equitatiu.

PS. Infografia del dia. R+D al món

Pharma, big pharma (34)

Rethinking Medications: Truth, Power, and the Drugs You Take

Resumit amb IA.

 El Dr. Jerry Avorn, en el seu llibre "Rethinking Medications: Truth, Power, and the Drugs You Take", analitza en profunditat el recorregut dels medicaments des del seu descobriment científic fins al seu ús pels pacients, assenyalant tant els avenços impressionants de la ciència mèdica com les profundes deficiències sistèmiques que impedeixen que aquests medicaments beneficiïn plenament la societat. L'autor, metge d'atenció primària i investigador, presenta els medicaments com el "hardware" i els sistemes que en modelen l'ús (proves, patentats, preus, prescripció) com el "software", argumentant que no es pot entendre l'un sense l'altre.

El llibre s'articula al voltant de quatre eixos principals que defineixen la "cascada de decisions crucials" sobre els fàrmacs: la seva eficàcia, la seva seguretat, el seu cost i la comunicació sobre ells.

1. L'Eficàcia dels Medicaments: Com sabem si funcionen? El Dr. Avorn traça la història de la regulació de fàrmacs als Estats Units:

• Abans de 1906, qualsevol producte podia ser venut com a medicina sense revelar-ne el contingut ni provar-ne la seguretat o l'eficàcia.
• El 1938, es va exigir que els medicaments no fossin verinosos.
• El 1962 (Esmenes Kefauver), arran de la tragèdia de la talidomida, es va introduir el requisit que els fabricants havien de demostrar que els seus productes eren efectius (o més precisament, "eficaces" en l'entorn de l'assaig clínic) abans de vendre'ls. Aquesta legislació va fer de l'assaig clínic aleatoritzat i controlat (RCT) el "detector de veritat" més potent per determinar l'eficàcia d'un medicament.

Tot i això, l'autor denuncia un declivi recent en els estàndards d'eficàcia:

• Aprovació accelerada (Accelerated Approval): Aquest programa de la FDA, creat inicialment durant la crisi de la SIDA als anys 80 per agilitzar l'accés a tractaments per a malalties greus sense opcions, permet l'aprovació basada en "mesures surrogades" (resultats de laboratori o d'imatge que es "raonablement esperen" predir un benefici clínic futur) en lloc de beneficis directes per a la salut o la supervivència del pacient.
• Abús del sistema: Sota la pressió de la indústria farmacèutica i la pressió política, aquest camí s'ha expandit massa, amb empreses que sovint descuiden o retarden els estudis de seguiment confirmatoris requerits per provar el benefici clínic real. El llibre critica que molts fàrmacs aprovats així no demostren un benefici real en els estudis de seguiment o fins i tot empitjoren els pacients.
  • Aduhelm (Alzheimer): Aprovat per la FDA el 2021 basant-se en una reducció de la placa amiloide al cervell (una mesura surrogada), malgrat que els assaigs clínics no mostraven un benefici clar en la funció cognitiva dels pacients i comportava riscos com la inflamació cerebral i hemorràgies.
  • Leqembi (Alzheimer): Aprovat amb un "lleuger canvi en la funció cognitiva", que potser no és "clínicament significatiu" o "perceptible" per als pacients o les seves famílies, però que la FDA va aprovar perquè era "estadísticament significatiu".
  • Fàrmacs per a la distròfia muscular (Exondys 51, Elevidys): Aprovats basant-se en canvis "minúsculs" en els nivells de distrofina (mesura surrogada) sense cap benefici clínic clar, amb costos anuals astronòmics ($750.000 a $1.5 milions per Exondys 51, $3.2 milions per Elevidys) i estudis de seguiment no completats o fallits.
• L'autor refuta la idea llibertària que metges i pacients poden determinar l'eficàcia dels fàrmacs, ja que les dades d'assaigs clínics són complexes, sovint secretes i subjectes a publicació selectiva per part dels fabricants.

2. La Seguretat dels Medicaments: Com detectem els riscos? Qualsevol medicament eficaç comporta riscos, i l'objectiu és quantificar-los per decidir si els beneficis valen la pena.

• Tragèdies històriques: El desastre de la sulfanilamida (1937) que va portar al requisit de proves de toxicitat (1938), i el cas de la talidomida (anys 60), que va subratllar la necessitat de proves de seguretat abans de la comercialització.
• Vioxx: Aquest analgèsic antiinflamatori va ser un cas emblemàtic. Merck, el fabricant, va interpretar o representar erròniament les dades que suggerien un augment del risc de patir atacs de cor i accidents cerebrovasculars. L'autor detalla com la companyia va intentar "enfosquir els riscos" amb "jiujitsu verbal" i "tots els esforços per silenciar els investigadors que van plantejar preocupacions". La FDA no tenia prou autoritat per exigir estudis de seguiment post-comercialització fiables.
• Vigilància post-comercialització insuficient: Abans de Vioxx, la FDA depenia principalment d'informes espontanis d'efectes secundaris, un mètode poc fiable. La crisi del Vioxx va portar a la creació del sistema Sentinel el 2007, que utilitza grans bases de dades computeritzades de l'ús de medicaments i resultats de salut de milions d'americans per detectar senyals primerencs de riscos.
• Transparència de les dades dels assaigs clínics: Escàndols com la supressió de dades d'antidepressius (Paxil) i la mala gestió de les dades d'Avandia van portar a la creació de ClinicalTrials.gov, que requereix el registre prospectiu de tots els estudis en humans. No obstant això, la divulgació completa dels resultats encara és incompleta.

3. El Cost i l'Accessibilitat dels Medicaments: Per què són tan cars? Els Estats Units tenen els preus de medicaments més alts del món. El llibre explora les causes:

• Abús del sistema de patents:
  • Patents "trivials": Concessió de patents per a modificacions mínimes de fàrmacs existents (ex: versions "esquerres" de molècules com Nexium/esomeprazole) que no aporten beneficis clínics significatius, però allarguen els monopolis.
  • "Thickets" de patents (Patent thickets): Acumulació de centenars de patents addicionals sobre un mateix fàrmac per estendre l'exclusivitat, com en medicaments d'alt cost com Enbrel o Humira. El 66% de les patents s'atorguen després que el medicament sigui aprovat.
  • "Product hopping": Estratègies per retirar del mercat fàrmacs amb patents que expiren, forçant els pacients a canviar a versions més noves i protegides (ex: Aricept 23, Truvada/Descovy).
  • Patents sobre estratègies de mitigació de risc (REMS): Patentar sistemes de seguiment de fàrmacs (ex: Xyrem) per estendre monopolis.
• Llei Bayh-Dole de 1980: Va permetre a universitats i institucions sense ànim de lucre llicenciar a empreses privades drets sobre descobriments finançats públicament (sovint amb milers de milions de dòlars via NIH). El Dr. Avorn argumenta que això ha socialitzat el risc (finançament públic) i privatitzat el guany. Exemple: Xtandi, un fàrmac contra el càncer de pròstata desenvolupat amb fons públics, es ven als EUA a un preu fins a sis vegades superior que a altres països. Sovaldi (hepatitis C) és un altre exemple: costava $1.000 la píndola ($84.000 el tractament) amb gairebé cap despesa de recerca per part de Gilead.
• Llei de Medicaments de Medicare de 2003: Aquesta llei va prohibir explícitament a Medicare (el major programa de salut federal) negociar els preus dels medicaments, fent-los l'únic producte per al qual el govern no pot negociar els costos.
• Gestors de Beneficis Farmacèutics (PBMs): Aquests intermediaris, sovint part de corporacions verticalment integrades, negocien preus amb els fabricants. El llibre argumenta que molts dels descomptes (rebates) que obtenen els PBMs no es transfereixen als pacients o asseguradores, i paradoxalment, incentiven l'ús de fàrmacs més cars dels quals reben majors comissions.
• Preus astronòmics de nous fàrmacs: Casos com els medicaments GLP-1 (Ozempic, Wegovy), que tot i ser efectius i segurs, costen al voltant de $1.000 al mes i impedeixen l'accés a molts.
• El cost-eficàcia (QALY): El llibre aborda la idea de calcular el cost per any de vida ajustat per qualitat (QALY) com una manera de determinar un preu just, però aquesta pràctica és il·legal als EUA.
• Lobbying de la indústria: La indústria farmacèutica gasta més en lobbying que qualsevol altre sector, influint en decisions polítiques que mantenen els preus elevats.

4. La Comunicació sobre Medicaments: Qui ens informa? La informació sobre medicaments no és neutral i està fortament influenciada pel màrqueting.

• Màrqueting dominant: La indústria farmacèutica gasta més de $35 mil milions a l'any en promoció, influint en el coneixement de metges i pacients.
• Promoció "off-label" i llibertat d'expressió: Casos judicials com el de Caronia (Xyrem) han qüestionat l'autoritat de la FDA per regular les afirmacions promocionals dels fabricants, suggerint que la promoció "off-label" (per a condicions no aprovades) podria estar protegida per la llibertat d'expressió. Això podria conduir a un "estat de naturalesa" farmacèutic, on la informació no estaria filtrada per l'evidència.
• Educació mèdica: El llibre critica la insuficient formació dels metges en l'avaluació crítica de medicaments i la influència de la indústria en els plans d'estudis mèdics.
• "Academic Detailing" (Alosa Health): El Dr. Avorn va desenvolupar aquest enfocament d'educació proactiva i basada en l'evidència per a professionals de la salut, utilitzant principis eficaços de canvi de comportament per promoure una prescripció òptima i independent de la influència comercial. Aquest programa ha demostrat millorar la prescripció i estalviar diners.

Casos d'Estudi Il·lustratius:

• La crisi dels opioides: Descriu com la FDA va asseure les bases per a l'epidèmia en aprovar l'ús d'opioides per al dolor crònic sense assaigs a llarg termini que demostressin la seva eficàcia i seguretat a llarg termini. El llibre destaca la influència de fabricants com Purdue Pharma (OxyContin) i Insys (Subsys) que van enganyar metges i reguladors sobre l'addictivitat i van promoure l'ús "off-label".
• Psicodèlics (MDMA per a PTSD): S'analitza el potencial terapèutic dels psicodèlics, però també les dificultats de la FDA per regular un tractament que combina una molècula amb una teràpia especialitzada ("set and setting"). El llibre detalla els problemes amb els assajos clínics de MAPS/Lykos per MDMA per PTSD, incloent "desemmascarament funcional" i preocupacions sobre la "validesa dels resultats" que van portar a la FDA a rebutjar l'aprovació.

Solucions Proposades ("Rethinking"): El Dr. Avorn ofereix solucions pràctiques per a cada problema:

• Eficàcia: Limitar l'aprovació accelerada, implementar aprovacions condicionals amb seguiment rigorós, fomentar estudis clínics pragmàtics finançats públicament i crear organitzacions independents d'avaluació de tecnologia sanitària (HTA) com l'ICER.
• Seguretat: Enfortir l'autoritat de la FDA per a la vigilància post-comercialització (llei FDORA), millorar la transparència de les dades dels assaigs clínics (ClinicalTrials.gov) i assegurar que els resultats negatius també es publiquin.
• Cost: Reformar el sistema de patents (criteris més estrictes, facilitar la impugnació de patents dubtoses, podar "thickets"). Fer complir correctament la Llei Bayh-Dole (termes raonables, drets de "march-in"). Permetre a Medicare negociar els preus dels medicaments. Implementar anàlisis de cost-eficàcia basats en el valor clínic real. Recolzar el desenvolupament de medicaments sense ànim de lucre (Civica Rx, IGI, Odylia Therapeutics).
• Comunicació i Educació: Redirigir els fons de màrqueting de la indústria cap a la generació i difusió d'informació imparcial sobre medicaments. Millorar l'educació mèdica sobre l'avaluació de l'evidència i la política farmacèutica. Promoure el "detallat acadèmic" per a una prescripció basada en l'evidència.

En resum, el llibre és una crítica exhaustiva al sistema actual de medicaments als EUA, que argumenta que la lògica de "maximitzar els beneficis" de les corporacions, unida a la inèrcia o la influència política en les agències reguladores i les institucions acadèmiques, ha creat un sistema disfuncional. Malgrat la foscor d'aquests problemes, el Dr. Avorn conclou amb un missatge d'optimisme, afirmant que aquests reptes són "abordables" i que les solucions pràctiques existeixen si hi ha voluntat de donar prioritat a la salut del pacient per sobre dels interessos comercials. El seu objectiu final és capacitar pacients i professionals per prendre un paper més actiu en la comprensió i la configuració del futur dels medicaments.

PS. En Javier Padilla sobre la transparència de preus dels medicaments

Against patents, again

Deadly Monopolies: The Shocking Corporate Takeover Of Life Itself – And The Consequences For Your Health And Our Medical Future

I've just finished reading a book on patents in life sciences. As you know from previous posts , I'm convinced that there is an enormous welfare loss from current patent system. If you have the opportunity to read this book, you'll finally will arrive at the same conclusion. Although it was written before the Supreme Court ruling over the Myriad case, the message is still the same: patents contrain innovation and are extremely costly to the society. The case of Hepatitis C is explained in detail. Until some patents were exhausted there was no possibility to start research. Without such patents, new succesful and (costly) treatments have arisen (and afterwards have been patented again).
An interesting interview in Forbes magazine highlights the key issues of the book. Unfortunately times go by and alternatives to patents are not taking off.

Cop de timó

U.S. Says Genes Should Not Be Eligible for Patents

Finalment sembla que les patents sobre el gens no seran admisibles als Estats Units. Aquest fet és molt important perquè durant anys s'han acceptat patents sobre seqüencies genòmiques i això ha donat lloc a gran controvèrsia. Sorprèn que a Catalunya no hagi preocupat la qüestió. Vaig escriure un article on mostrava la situació fruit d'un litigi al mes de març passat. Ara després de l'apel.lació tot sembla que torna al seu lloc natural.
Aquest paràgraf de NYT mostra les posicions:

The issue of gene patents has long been a controversial and emotional one. Opponents say that genes are products of nature, not inventions, and should be the common heritage of mankind. They say that locking up basic genetic information in patents actually impedes medical progress. Proponents say genes isolated from the body are chemicals that are different from those found in the body and therefore are eligible for patents.

El sentit comú s'imposa, el que no sé és com es rebrà tot plegat a la legislació europea que s'ha mostrat dubitativa en molts aspectes. Convé estar alerta doncs. Avui hem de mosrar-nos satisfets pel que ha succeït fruit de molts anys de lluita als tribunals nord-americans.

Patents are Not the Problem (right now)!

 I agree absolutely with Alex Tabarrock and his post in Marginal revolution. He says:

Patents are not the problem. All of the vaccine manufacturers are trying to increase supply as quickly as possible. Billions of doses are being produced–more than ever before in the history of the world. Licenses are widely available. AstraZeneca have licensed their vaccine for production with manufactures around the world, including in India, Brazil, Mexico, Argentina, China and South Africa. J&J’s vaccine has been licensed for production by multiple firms in the United States as well as with firms in Spain, South Africa and France. Sputnik has been licensed for production by firms in India, China, South Korea, Brazil and pending EMA approval with firms in Germany and France. Sinopharm has been licensed in the UAE, Egypt and Bangladesh. Novavax has licensed its vaccine for production in South Korea, India, and Japan and it is desperate to find other licensees but technology transfer isn’t easy and there are limited supplies of raw materials:

Virtually overnight, [Novavax] set up a network of outside manufacturers more ambitious than one outside executive said he’s ever seen, but they struggled at times to transfer their technology there amid pandemic travel restrictions. They were kicked out of one factory by the same government that’s bankrolled their effort. Competing with larger competitors, they’ve found themselves short on raw materials as diverse as Chilean tree bark and bioreactor bags. They signed a deal with India’s Serum Institute to produce many of their COVAX doses but now face the realistic chance that even when Serum gets to full capacity — and they are behind — India’s government, dealing with the world’s worst active outbreak, won’t let the shots leave the country.

Plastic bags are a bigger bottleneck than patents. The US embargo on vaccine supplies to India was precisely that the Biden administration used the DPA to prioritize things like bioreactor bags and filters to US suppliers and that meant that India’s Serum Institute was having trouble getting its production lines ready for Novavax. CureVac, another potential mRNA vaccine, is also finding it difficult to find supplies due to US restrictions (which means supplies are short everywhere). As Derek Lowe said:

Abolishing patents will not provide more shaker bags or more Chilean tree bark, nor provide more of the key filtration materials needed for production. These processes have a lot of potential choke points and rate-limiting steps in them, and there is no wand that will wave that complexity away.

Technology transfer has been difficult for AstraZeneca–which is one reason they have had production difficulties–and their vaccine uses relatively well understood technology. The mRNA technology is new and has never before been used to produce at scale. Pfizer and Moderna had to build factories and distribution systems from scratch. There are no mRNA factories idling on the sidelines. If there were, Moderna or Pfizer would be happy to license since they are producing in their own factories 24 hours a day, seven days a week (monopolies restrict supply, remember?). Why do you think China hasn’t yet produced an mRNA vaccine? Hint: it isn’t fear about violating IP. Moreover, even Moderna and Pfizer don’t yet fully understand their production technology, they are learning by doing every single day. Moderna has said that they won’t enforce their patents during the pandemic but no one has stepped up to produce because no one else can.

 More information in his post.

Some weeks ago a journalist asked to me the same question, and I said more or less, the same!. There is no need to start discussions about patents in WCO, only the enforcement and implementation of mandatory licenses can be helpful.

¿Qué opina sobre las patentes de las vacunas de la covid-19? ¿Considera que, en este caso, deberían contemplarse excepciones al derecho de explotación exclusiva?

Antes de hablar de patentes, conviene considerar la inversión pública en investigación. Por ejemplo, en la medida que hay una vacuna cuyo coste de investigación ha sido sufragado en un 97% por el sector público, resulta lógico que se compre a un precio equivalente al coste de fabricación, tal como sucede.  Ahora bien, también sería deseable que se obligara a licenciar el proceso a otros fabricantes. En el caso de vacunas de RNA mensajero, el nivel de inversión pública en Estados Unidos es notable y sin embargo no ha sucedido lo mismo. Por consiguiente, los gobiernos deben gestionar las contrapartidas de la inversión pública en investigación.

•  ¿Considera que sería positiva una liberación de las patentes de las vacunas contra la covid? ¿Por qué? 

En mi opinión ya existen mecanismos que permiten conseguir que las vacunas sean asequibles y son las licencias obligatorias. Tal regulación que se configuró en la reunión de la OMC en Doha en el año 2003. Desafortunadamente no se ha desarrollado suficientemente por los países. Las condiciones por las que se deberían aplicar tales licencias quedan explícitas en la Declaración. Tales condiciones hacen referencia a la definición de emergencia y crisis de salud pública. En esta pandemia se daban las condiciones para su aplicación. Visto así, el debate necesita centrarse entre patentes y licencias obligatorias atendiendo a condiciones concretas. 

•  ¿Existen mecanismos ya reglados para que, en situaciones como ésta, más allá de la patente, se garantice la llegada de las vacunas a todos los países (incluyendo los de nivel económico más bajo)?

En realidad la Alianza Mundial para vacunas e inmunización (GAVI) nació para ello. En el caso de la COVID, la OMS a través de GAVI y otras instituciones ha impulsado la iniciativa COVAX que pretende ofrecer vacunas a países en desarrollo. Aún así sabemos que el esfuerzo es insuficiente a la vista de los resultados, el 87% de las vacunas ha ido a países ricos, y en los menos desarrollados tan solo ha llegado el 0,2%.

 

El lliure mercat de medicaments és un miratge

 The Myth of the Free Market for Pharmaceuticals

L'article d'en Conti, Frank i Cutler em va passar per alt, va sortir fa un any a NEJM. Com que val la pena, el repasso avui. Va sobre una qüestió que comparteixo plenament i és prou coneguda. El títol ho diu tot, el lliure mercat de medicaments és un mite. Jo fa temps que també ho vaig dir en aquest blog, i els que em seguiu ja ho sabeu.

El missatge és clar i queda resumit en aquest quadre, per guardar.

Veient les diferències entre un mercat lliure i el mercat farmacèutic apareix immediatament la pregunta, perquè es vol insistir en la ficció que ens trobem en un mercat? Doncs perquè això pretén alimentar les expectatives d'algú que en treu profit d'aquest marc mental i el voldria traslladar a Europa.

De fet ja ho van aconseguir, quan la Unió Europea va situar la regulació dels medicaments com a política industrial i de competència, per tant com a mercat competitiu, fora de les polítiques de salut. I a l'OCDE ho han intentat i se n'han sortit en determinades qüestions, però no totes. I si algú encara té dubtes de si és un mercat lliure cal que recordi què va passar amb les vacunes de la COVID-19, qui les va comprar, i a quin preu. 

Resumeixo l'article amb IA, cal que tingueu en compte que es basa en els USA:

L'article "El mite del lliure mercat per als productes farmacèutics" argumenta que el mercat farmacèutic modern dels Estats Units no compleix les característiques d'un mercat lliure. Segons els principis econòmics, en un mercat lliure, els consumidors estarien completament informats i prendrien decisions basades en els beneficis i costos discernibles dels productes, els venedors podrien entrar lliurement als mercats i produir productes similars o idèntics, i els preus serien competitius i no modificats per la intervenció governamental.

L'article detalla com el mercat farmacèutic dels EUA s'allunya d'aquest ideal en diversos aspectes:

• Comportament del consumidor: Els pacients no estan completament informats i depenen dels metges per a les recomanacions de medicaments i de les asseguradores per determinar l'accés. Tot i que els metges tenen coneixements sobre les propietats clíniques dels medicaments, sovint desconeixen els seus costos i rarament avaluen el seu valor econòmic per als pacients en el moment de la prescripció. A diferència de les polítiques de la majoria dels països, els EUA permeten la publicitat de medicaments sense necessitat de discutir-ne el preu, i sovint aquesta publicitat és enganyosa. A més, la majoria dels consumidors estan assegurats, cosa que els fa menys sensibles als preus, i els metges, gestors de beneficis de farmàcia i plans de salut poden beneficiar-se de l'ús de medicaments més cars.
• Comportament del productor: El govern atorga patents a les empreses, establint un període de monopoli per a un medicament durant el qual no es poden vendre versions alternatives. Encara que les patents d'ingredients actius duren 20 anys, les empreses solen obtenir drets d'exclusivitat addicionals, cosa que potencialment estén els monopolis fins a 35 anys. A més, cap medicament es pot vendre sense complir els estàndards de qualitat de fabricació, seguretat i eficàcia, i sense acreditar aquestes característiques a la seva etiqueta, cosa que restringeix la competència.
• Preus: Les empreses que venen medicaments de marca tenen poder de fixació de preus de monopoli gràcies a les patents i als drets d'exclusivitat concedits pel govern. Les polítiques governamentals subvencionen els costos del descobriment i desenvolupament de nous medicaments. A més, les polítiques governamentals exigeixen que les empreses que venen medicaments proporcionin descomptes i rebaixes a compradors seleccionats o es retirin de la cobertura d'assegurances públiques. El resultat net d'aquestes desviacions de l'ideal de lliure mercat és que els preus són alts, cosa que compromet l'accessibilitat. Els Estats Units són el mercat més gran de medicaments i paguen els preus més alts del món. Algunes empreses augmenten considerablement els preus durant anys després del llançament. Per tant, els Estats Units afavoreixen els productors per sobre dels consumidors, permetent que la indústria s'apropiï més del que li pertoca del valor econòmic dels medicaments.

L'article també destaca les polítiques que s'han implementat per promoure l'accessibilitat:

• Medicaments genèrics i biosimilars: La política ha promogut l'accessibilitat accelerant la disponibilitat de medicaments genèrics de la mateixa qualitat, seguretat i eficàcia que els medicaments de marca i produïts per empreses competitives. La Llei de Competència de Preus de Medicaments i Restauració del Termini de Patents de 1984 va modificar les regulacions sobre patents i exclusivitat per facilitar la venda de medicaments genèrics, tot assegurant que els medicaments de marca tinguessin temps suficient per recuperar la seva inversió. Això ha resultat en un mercat de genèrics robust. El 2010, la Llei de Competència de Preus de Productes Biològics i Innovació va establir una via abreujada per a l'aprovació de biosimilar per fomentar la competència en el sector dels biològics.
• Expansió de la cobertura d'assegurances: La política també ha ampliat la cobertura d'assegurances per reduir els costos dels consumidors. La Llei de Modernització de Medicare del 2003 va establir la cobertura de Medicare per als medicaments dispensats per les farmàcies. La Llei d'Atenció Assequible (ACA) del 2010 va ampliar l'accés a l'assegurança a milions de pacients que abans no en tenien. Ambdues polítiques van reduir els costos de butxaca entre les persones acabades d'assegurar, i els beneficis de la indústria van créixer gràcies a l'augment de les vendes de medicaments.
• Suport governamental a la investigació i el desenvolupament: Tot i que les empreses privades introdueixen nous medicaments al mercat, el govern contribueix a la seva creació donant suport a la ciència bàsica subjacent i proporcionant subvencions i formació a investigadors que poden acabar treballant a la indústria. La ciència del descobriment i desenvolupament de fàrmacs s'ha tornat més complexa, arriscada i costosa, i s'està duent a terme més investigació i desenvolupament gràcies a aquest suport governamental. La Llei de Medicaments Orfes del 1993 va proporcionar incentius financers per atraure l'interès de la indústria en medicaments per a malalties rares, inclosos períodes d'exclusivitat ampliats i crèdits fiscals de fins al 50% per a les despeses d'investigació i desenvolupament. Més del 50% dels nous medicaments ara s'aproven amb indicacions per a malalties orfes. El Projecte del Genoma Humà, la iniciativa Cancer Moonshot i la Llei de Cures subvencionen els costos de les empreses privades, contribuint al desenvolupament de la medicina de precisió.

L'article se centra especialment en la Llei de Reducció de la Inflació (IRA) com la política més recent destinada a millorar l'accessibilitat dels medicaments per a Medicare, els seus beneficiaris i els contribuents. Els canvis de política anteriors no havien aconseguit reduir els preus generals dels medicaments, només la porció que paguen els consumidors. Medicare paga preus molt més alts pels medicaments de marca que els plans estatals de Medicaid, altres compradors governamentals i els pagadors públics internacionals. Els preus elevats de Medicare causen problemes d'accessibilitat per als beneficiaris que requereixen tractament i per als contribuents. A diferència de les asseguradores comercials nord-americanes i els pagadors d'altres països, Medicare paga els medicaments fins i tot quan les proves suggereixen que tenen un benefici limitat o poden no ser rendibles.

La IRA aborda algunes d'aquestes preocupacions. Potser el més controvertit és que dona a Medicare autoritat per negociar els preus d'alguns medicaments de marca cars. Les negociacions amb les empreses participants per al primer grup de medicaments van començar el 2023, i els preus negociats entraran en vigor el 2026. Els 10 primers medicaments elegibles per a la negociació són utilitzats per uns 9 milions de beneficiaris per a afeccions com ara coàguls de sang, diabetis, malalties cardiovasculars, insuficiència cardíaca i malalties autoimmunes, i van representar 50.500 milions de dòlars en despeses de la Part D entre juny de 2022 i maig de 2023. També van representar 3.400 milions de dòlars en despeses de butxaca per als beneficiaris el 2022. Medicare seleccionarà per a la negociació medicaments addicionals coberts per la Part D per al 2027, fins a 15 medicaments coberts per la Part D o B per al 2028, i fins a 20 medicaments coberts per la Part D o B cada any a partir de llavors.

La negociació té com a objectiu retornar part del poder de negociació als contribuents perquè Medicare pagui per determinats medicaments amb períodes d'exclusivitat de mercat prolongats preus més propers als que es podrien pagar en un mercat que funcionés millor. Les reduccions previstes són del 30 al 70% dels preus actuals. Els mètodes de negociació de la IRA són similars als utilitzats per l'Administració de Veterans, el Departament de Defensa, les agències estatals de Medicaid i altres països per obtenir preus assequibles dels medicaments. En dirigir-se a medicaments de marca de llarga durada que representen una despesa elevada, la IRA pretén obtenir efectes similars als de les polítiques que promouen l'estalvi de costos mitjançant la competència de medicaments genèrics o biosimilars. Els medicaments inicials seleccionats per a la negociació van obtenir ingressos acumulats després del llançament que van superar amb escreix els seus costos de desenvolupament.

Algunes empreses ja han evitat la negociació permetent que es produeixi la competència de genèrics i biosimilars. La IRA també limita els augments de preus dels medicaments de marca a la taxa d'increment de l'índex de preus al consum, imposant a Medicare una restricció que ja opera en els plans estatals de Medicaid i alguns altres països.

La IRA deixa àmplies oportunitats per a la rendibilitat de les empreses, mantenint els incentius per invertir en nous medicaments. No restringeix els preus de llançament i limita la negociació a medicaments sense competidors significatius. També limita els costos de butxaca per als productes de preu elevat, inclosos els medicaments per a la diabetis i les malalties cardiovasculars, cosa que impulsarà les seves vendes; i elimina els costos de butxaca per a les vacunes per a adults. Eximeix de la negociació els medicaments que només estan aprovats per tractar malalties rares. I duplica el crèdit fiscal per a la investigació i el desenvolupament per a les petites empreses farmacèutiques i n'amplia les condicions d'ús.

L'efecte net esperat d'aquestes reformes és una desacceleració de la despesa en medicaments per part de Medicare i els seus beneficiaris, sense efectes substancials en els ingressos de les empreses ni en els incentius per a la innovació. Les asseguradores comercials i els empresaris també poden beneficiar-se incorporant els preus negociats dels medicaments a les seves polítiques.

L'article conclou que el mercat farmacèutic nord-americà sempre ha estat una construcció del govern, no un mercat lliure. La política governamental té com a objectiu establir regles que promoguin l'accés ampliat i una millor assequibilitat, alhora que donen suport al desenvolupament de nous medicaments que millorin la salut dels pacients i de la població. La IRA és la darrera política que intenta equilibrar aquests objectius i no serà la darrera.

PS. Per cert, som a 25 de març i encara no s'ha publicat l'informe d'execució pressupostària de tancament del 2024!!! I no passa res...

Gauri Gill

La regulació farmacèutica als USA (3)

Lessons for the United States from Pharmaceutical Regulation Abroad

Resumit amb IA

Aquí teniu un resum detallat de l'article "Lessons for the United States from Pharmaceutical Regulation Abroad", basat en els fragments proporcionats:

L'article analitza l'economia de les regulacions farmacèutiques, centrant-se en les lliçons que els Estats Units poden aprendre d'altres països d'ingressos alts. Comença assenyalant que els preus dels medicaments als EUA, especialment els de productes amb patents, són significativament més alts que en països com França, Alemanya, Japó o el Regne Unit. Aquesta disparitat de preus alimenta el debat sobre la necessitat d'intervenció governamental als EUA.

Per què cal la intervenció governamental en els mercats farmacèutics? L'article argumenta que els mercats farmacèutics no operen sota les condicions d'un mercat competitiu ideal a causa de diverses particularitats:

• Béns de credibilitat ("Credence Goods"): És difícil per als consumidors avaluar la qualitat i els efectes dels medicaments abans i fins i tot després de consumir-los. La regulació d'entrada per part d'agències com la FDA (als EUA) o l'EMA (a Europa) busca reduir aquesta asimetria d'informació, assegurant la seguretat i l'eficàcia, però al mateix temps, significa que no hi ha lliure entrada al mercat.
• Alts costos de desenvolupament i facilitat d'imitació: El desenvolupament d'un nou fàrmac és molt car. No obstant això, un cop establerta la seva seguretat i eficàcia, la imitació és relativament fàcil. Les patents i altres formes d'exclusivitat regulatòria protegeixen els innovadors, que d'altra manera no podrien recuperar la inversió, però això és una altra raó per la qual no hi ha lliure entrada.
• Assegurança i risc moral: L'existència d'assegurances sanitàries redueix la sensibilitat dels pacients al preu real, podent portar a un consum excessiu (risc moral). Això augmenta els costos per als asseguradors. Quan els proveïdors tenen poder de mercat gràcies a les patents, poden fixar preus encara més alts.
• Prescriptors com a agents: Els metges, com a experts, medien la demanda de medicaments, però sovint no coneixen els preus relatius ni són sensibles a ells. La separació entre prescripció i dispensació, si bé ajuda a evitar problemes d'agència relacionats amb el lucre directe, limita l'elasticitat-preu dels prescriptors.
• Persistència de la informació asimètrica: Encara que la regulació redueix l'asimetria, no l'elimina. És difícil avaluar l'efecte causal d'un tractament en un individu concret. Els metges poden no estar ben informats sobre els nous desenvolupaments. La publicitat també pot influir en la demanda amb efectes ambigus. Els descomptes secrets redueixen la transparència dels preus.

Aquestes condicions creen un entorn propici per a preus molt alts en els medicaments patentats, generant desafiaments pressupostaris per als pagadors. Si els preus no reflecteixen el valor terapèutic, el mercat no envia els senyals adequats per a la direcció de la innovació. Teòricament, la intervenció governamental en la fixació de preus pot millorar els resultats.

El context dels EUA vs. altres països: Els EUA són una excepció entre els països desenvolupats per tenir un paper més limitat del govern en l'assistència sanitària i la fixació de preus de medicaments. Tot i que els preus dels medicaments són més alts, la despesa total en salut als EUA també és molt més alta. De fet, la proporció de la despesa farmacèutica dins de la despesa total en salut és la més baixa als EUA. Això suggereix que altres components de l'assistència sanitària als EUA (com els salaris de metges i infermeres) són relativament més cars.

Desafiaments de la intervenció governamental: Dissenyar un mercat centralitzat eficient és complex. La fixació de preus de medicaments és inherentment una eina de política d'innovació. Les patents, per si soles, són insuficients si els preus només busquen maximitzar el benestar estàtic; cal alinear el valor social i les recompenses privades per guiar la innovació cap a productes socialment valuosos. Mesurar el valor social d'un fàrmac és molt difícil; els assajos clínics mostren seguretat i eficàcia sota condicions controlades, no el valor terapèutic global.

Externalitats internacionals: Els medicaments són productes globalment comercialitzats. L'arbitratge de preus (comerç paral·lel/reimportació) pot fer que les empreses decideixin no llançar productes en mercats petits amb preus baixos per protegir els beneficis en països grans. Els incentius a la innovació d'un país beneficien a d'altres (efecte "spillover"). Els mercats petits tenen poc incentiu a pagar preus alts, ja que la seva contribució als ingressos globals és petita. Els mercats grans com els EUA estan subjectes al problema del "free-riding" per part d'altres països.

Tipus d'intervencions en altres països: Els governs, com a compradors monopsonistes, tenen un poder considerable. Les polítiques per controlar els preus dels medicaments patentats varien:

• Basades en costos: Regulacions de "cost-plus" o "taxa de retorn". Busquen limitar els beneficis percebuts com excessius. L'esquema del Regne Unit és un exemple de regulació de taxa de retorn a nivell de cartera. Els economistes són generalment escèptics amb aquests mètodes, especialment a nivell de producte, ja que poden recompensar la despesa en R+D ineficient i no lliguen el preu al valor terapèutic. Requereixen dades internes detallades de les empreses, que són difícils d'obtenir.
• Basades en valor: Propugnades per la indústria, on els preus es basen en el valor terapèutic (superioritat terapèutica) sense tenir en compte els costos de R+D o fabricació. Això requereix Avaluacions de Tecnologies Sanitàries (HTA) que van més enllà dels requisits d'autorització de mercat. Les HTA són costoses i consumeixen temps. La manca de coordinació entre països porta a conclusions diferents sobre el valor d'un fàrmac. Encara que s'estableixi la superioritat, queda determinar quant està disposat a pagar el pagador per aquesta millora clínica. França utilitza el SMR (servei mèdic prestat) i l'ASMR (millora del servei mèdic prestat) com a inputs per a la negociació de preus.
• Llindars de cost-efectivitat: Els pagadors utilitzen el seu poder per rebutjar la cobertura si el preu per unitat de benefici per a la salut (com un QALY - Quality-Adjusted Life Year) supera la seva disposició a pagar. El Regne Unit i Alemanya utilitzen avaluacions de cost-efectivitat com a instrument principal. Això també requereix HTA i consens sobre el valor d'una vida estadística.

Punts de referència i comerç paral·lel: Les intervencions sovint utilitzen altres preus com a referència.

• Preus de referència interns: Estableixen el nivell de reemborsament d'un nou producte igual al d'un producte competidor dins del mateix país. Permeten que els pacients paguin una prima per productes preferits, introduint certa sensibilitat al preu. L'eficiència depèn de la informació dels pacients/prescriptors i de l'elecció del producte de referència.
• Preus de referència externs: Comparen el preu del mateix producte en altres països. Molts països europeus l'utilitzen. La motivació principal sembla ser la percepció d'equitat. Un argument en contra important és que incentiva els fabricants a endarrerir el llançament (o no llançar) en els països de preus baixos que s'utilitzen com a referència, ja que el preu en aquests països afecta el preu en els països referenciadors.
• Comerç paral·lel o reimportació: Permet importar medicaments venuts a preus més baixos en altres països. Aquest arbitratge limita la capacitat de les empreses per discriminar preus entre països, la qual cosa els economistes sovint consideren relativament eficient, especialment per facilitar l'accés en països més pobres. Tant els preus de referència externs com el comerç paral·lel no han eliminat completament les diferències de preus entre països. Els preus reals reflecteixen polítiques, preferències i poder de negociació, no només el PIB per càpita.

Possibilitat d'importar polítiques als EUA: El paper més gran del sector privat i la manca de cobertura universal als EUA fan que un mateix fàrmac tingui preus molt diferents per a diferents compradors. Els PBM (Pharmacy Benefit Managers) negocien preus i col·locació al formulari, controlant l'accés a grans poblacions de pacients. A diferència dels pagadors governamentals, els PBM busquen maximitzar beneficis, no el benestar social, i poden no internalitzar els beneficis a llarg termini de la innovació. El govern federal dels EUA, tot i ser un gran pagador, va tenir un paper limitat en la negociació de preus fins recentment.

• Inflation Reduction Act (IRA) de 2022: Va introduir el Programa de Negociació de Preus de Medicaments de Medicare. Estableix un preu màxim just (MFP) per a certs fàrmacs basat en els anys des de l'aprovació, no el valor. Es temen conseqüències no desitjades, com l'endarreriment de llançaments o el "product hopping" (introduir noves versions abans que expiri la patent per evitar la negociació). Atesa la gran mida del mercat dels EUA, les seves polítiques poden afectar significativament la R+D global.
• Propostes per vincular preus als EUA amb els d'altres països: La reimportació des del Canadà s'ha proposat i fins i tot aprovat a nivell estatal per la FDA recentment. No obstant això, és probable que tingui efectes modestos en els preus globals dels EUA a causa de la petita mida del mercat canadenc, i podria reduir l'accés al Canadà. Els preus de referència externs també tenen suport bipartidista, però la indústria s'hi oposa. L'experiència europea suggereix que portaria a respostes estratègiques com l'endarreriment de llançaments i l'ús de descomptes secrets. Aquests preus no públics dificulten les avaluacions econòmiques.

En general, l'adopció de reimportació o preus de referència externs als EUA tindria efectes modestos en els preus dels EUA, però podria reduir l'accés o la transparència en altres països. La negociació de preus de Medicare (IRA) té un potencial més gran per afectar els preus als EUA i la R+D global, però el seu efecte depèn de si es basa en avaluacions de valor fiables.

Enfocaments alternatius: Davant la insatisfacció amb l'statu quo i els reptes pressupostaris que presenten teràpies molt valuoses (com Sovaldi per a l'Hepatitis C o els nous fàrmacs per a l'obesitat), s'estan considerant o experimentant alternatives:

• Contractació abans de la innovació (Ex Ante): Separar les recompenses per la innovació de les vendes amb alt marge, utilitzant pagaments fixos per a la innovació exitosa. Exemples inclouen premis o compromisos de mercat anticipats (AMCs). Els AMCs ofereixen més certesa pressupostària i clars incentius a la innovació. Exemples reals inclouen la vacuna contra el pneumococ finançada per la Fundació Gates i l'Operació Warp Speed per a les vacunes de la COVID-19. Requereixen fer moltes suposicions sota incertesa, cosa que n'explica la raresa. Pateixen del mateix risc de "free-riding" internacional.
• Contractació després de la innovació: Més fàcils d'implementar ja que mantenen el sistema de patents.
  • Subhastes: S'utilitzen per a genèrics. Possible per a productes patentats si hi ha substituts propers. Les "patent buyouts" (compra de patents per part del govern per posar la propietat intel·lectual en domini públic) s'han proposat, però la seva aplicació és incerta, especialment a nivell global. Els drets de "march-in" als EUA rarament s'exerceixen.
  • Preus de subscripció ("Model Netflix"): Un pagament fix al fabricant per subministrar qualsevol quantitat demandada a un preu zero o proper a zero. Proporciona certesa pressupostària i redueix l'incentiu del fabricant a comercialitzar el producte de manera inapropiada. Els desafiaments inclouen la rigidesa davant nova informació o competidors i la reducció de l'incentiu per trobar nous usos. Austràlia i alguns estats dels EUA l'han implementat per a l'Hepatitis C amb resultats mixts.
  • Contractes basats en resultats ("Pay-for-performance", "Risk-sharing"): Vinculen els pagaments a la realització de fites clíniques futures. Aborden la informació imperfecta al llançament sense endarrerir l'accés i alineen els incentius del fabricant amb els resultats del pacient. No obstant això, la seva adopció es veu limitada per la dificultat de negociar-los, la manca d'evidència sobre els resultats, la infraestructura de dades insuficient i els desafiaments de mesura.

Context més ampli de la despesa sanitària: L'article conclou que, tot i l'atenció que reben els preus dels medicaments, no semblen ser el principal impulsor de l'augment total dels costos sanitaris als EUA o altres països d'ingressos alts. La competència de genèrics als EUA és generalment robusta, amb ràpida entrada i caigudes de preus després de l'expiració de patents. Els marges baixos en molts genèrics han portat a l'abandonament de fabricants i escassetats, especialment per a injectables. Els preus dels genèrics als EUA són més baixos que en països similars.

Les grans companyies farmacèutiques als EUA tenen marges de benefici i despesa en R+D significativament més alts que altres indústries. Aquesta R+D es fa amb l'expectativa de beneficis futurs. Les polítiques que redueixen els beneficis esperats disminueixen la R+D i la innovació. La mida del mercat dels EUA fa que les seves decisions polítiques siguin molt més influents en la innovació global. Les polítiques que recompensen específicament la innovació més important (com els fàrmacs orfes) semblen més exitoses. Les pròpies empreses tenen dificultats per identificar els productes més rendibles a causa del risc tècnic i de mercat, i la manca de claredat dels pagadors pot contribuir a la incertesa.

Per millorar els resultats, els responsables polítics haurien de centrar-se no només a reduir el preu mitjà o la despesa total, sinó també a acceptar preus més alts per a fàrmacs efectius, reduint les recompenses per teràpies ineficaces, i valorant els beneficis a llarg termini. Abordar les friccions i imperfeccions del mercat és crucial per augmentar l'eficiència.