Pharma, big pharma (46)

 Salute a tutti i costi: La sostenibilità della ricerca farmaceutica tra ambiente, economia e società

El llibre "Salute a tutti i costi: La sostenibilità della ricerca farmaceutica tra ambiente, economia e società" de Nicole Ticchi explora la complexa relació entre la recerca farmacèutica i la sostenibilitat, analitzant els seus impactes ambientals, econòmics i socials. L'autora subratlla que el cost de trobar una cura va molt més enllà dels diners i el temps, incloent-hi repercussions significatives en el planeta i la societat.

Introducció

L'autora comença el llibre en un laboratori, reflexionant sobre les preguntes que sorgeixen en la recerca farmacèutica, com ara "quant de temps es triga a trobar una cura?". Aquesta pregunta, tot i ser simple, revela la complexitat del concepte de sostenibilitat, que no només abasta l'economia, sinó també l'impacte ambiental i social. La recerca i producció de nous tractaments consumeixen grans quantitats de recursos i generen residus que afecten l'aire, l'aigua i el sòl, influint directament en la salut que pretenen millorar.

El 1946, l'Organització Mundial de la Salut (OMS) va ser fundada amb l'objectiu de garantir el més alt nivell de salut possible per a totes les persones. Des d'aleshores, la definició de salut s'ha expandit per incloure l'estil de vida, les percepcions culturals i l'edat. El llibre destaca com la recerca sanitària, tot i ser crucial per curar malalties i millorar la vida de les persones, també planteja dilemes ètics i socials, com ara decidir quines malalties curar primer i amb quins recursos. La concepció de malaltia ha variat culturalment al llarg dels segles, i termes com disease (malfuncionament fisiològic), illness (malestar percebut) i sickness (reconeixement social de la malaltia) il·lustren aquesta complexitat.

Un aspecte central és la qualitat de vida, que va més enllà de la supervivència i inclou la satisfacció física, social i psicològica d'un individu. Mesurar la qualitat de vida és avui un "endpoint" de recerca crucial, especialment en tractaments agressius, on la paraula del pacient és fonamental.

Capítol 1: Les Fases de la Recerca

La recerca farmacèutica moderna es descriu com un "embut molt selectiu", on només una petita part dels compostos inicials es converteixen en fàrmacs aprovats. Aquest procés és extremadament complex, car i llarg, podent durar anys o fins i tot dècades.

Les fases principals inclouen:

• Disseny de la molècula (Descobriment): Comença amb la identificació d'un objectiu biològic i un compost ("hit") que pugui interactuar-hi. Gràcies a l'avanç tecnològic (genòmica, proteòmica, bioinformàtica, IA, computació d'alt rendiment), el procés ha esdevingut més eficient, utilitzant simulacions per predir interaccions molècula-objectiu (model clau-pany). S'optimitzen les propietats farmacocinètiques (ADME: absorció, distribució, metabolisme, eliminació) i la "semblança a un fàrmac" (druglikeness), com la solubilitat i el pes molecular. Aquestes tècniques computacionals redueixen significativament el temps, els costos, les matèries primeres i els residus.
• Síntesi de la molècula: Implica múltiples passos per produir la substància, amb baixos rendiments (sovint menys del 30%) i generació constant de residus, principalment dissolvents orgànics i impureses. L'optimització de les reaccions en la "química verda" busca maximitzar el rendiment, minimitzar les impureses i utilitzar dissolvents més ecològics i condicions menys energívores.
• Desenvolupament preclínic: Els candidats a fàrmacs se sotmeten a avaluacions in vitro (cultius cel·lulars) i in vivo (animals) per confirmar la farmacocinètica i farmacodinàmica, la seguretat i els efectes secundaris. Els models computacionals redueixen els assajos en animals, però la complexitat de la diversitat genètica humana limita la seva substitució completa. Aquesta fase és coneguda com la "Vall de la Mort", ja que el 80-90% dels projectes fracassen abans de les proves en humans, amb costos significatius. També té un impacte ambiental considerable a causa dels materials, l'esterilitat i els plàstics d'un sol ús.
• Producció del fàrmac: Es desenvolupa la formulació farmacèutica (comprimits, càpsules, etc.) en paral·lel a les primeres fases, per tal de satisfer els requisits reguladors de qualitat, estabilitat i reproductibilitat. Aquest procés comporta un ús massiu de recursos i controls de qualitat exhaustius.
• Desenvolupament clínic: És la fase més regulada i costosa, on es respon a les preguntes "funciona?" i "fa mal?". Es busca la teràpia, el fàrmac, el moment i la dosi "adequats" (les "4R"). Es divideix en quatre fases:
  • Fase I: 20-30 voluntaris sans; es valora la seguretat, tolerabilitat i farmacocinètica per determinar el perfil de toxicitat i el rang de dosificació.
  • Fase II: 20-300 pacients amb la malaltia; s'investiga l'activitat terapèutica, s'afinen les indicacions i es realitza una avaluació farmacoeconòmica. S'utilitzen estudis "cec simple" o "doble cec" per evitar biaixos.
  • Fase III: 500-5.000 pacients; es determina l'eficàcia comparada amb placebos o tractaments existents, es monitoritzen els efectes secundaris i es recull informació per a l'ús segur a gran escala.
  • Fase IV (Farmacovigilància): Surveilància post-comercialització per detectar efectes adversos rars i recollir dades a llarg termini. La pandèmia de COVID-19 va accelerar la recollida d'informació sobre els vaccins, demostrant la importància d'aquesta fase.

La farmacoeconomia avalua el valor d'un fàrmac en comparació amb altres, considerant costos, eficàcia i millora de la qualitat de vida, també en el context geopolític i els països en desenvolupament. Estratègies com les associacions industrials (AMR Industry Alliance) i el reposicionament de fàrmacs (drug repurposing) busquen reduir costos, riscos i temps de desenvolupament. La reutilització de fàrmacs ja aprovats o provats redueix el risc de fracàs, ja que ja han superat la "Vall de la Mort".

El llibre també destaca el paper creixent de les grans dades (big data) per millorar la comprensió de les malalties i el desenvolupament de teràpies, però assenyala la necessitat de superar barreres tecnològiques i culturals per a la seva integració i anàlisi eficient. Es diferencia la recerca bàsica (l'anomenada "punta de l'iceberg", fonamental però menys finançada) de la recerca aplicada, que és la que majoritàriament tira del carro dels fons privats.

Capítol 2: Per un puny de cítrics

Aquest capítol explora l'evolució dels assajos clínics i els conceptes d'eficàcia i seguretat. Es remunta a experiments rudimentaris com el del rei Nabucodonosor II i el famós assaig de James Lind amb cítrics per combatre l'escorbut a bord del HMS Salisbury el 1747. Lind va dubtar a recomanar el seu ús generalitzat a causa dels costos elevats dels cítrics, il·lustrant que el rigor científic té un cost.

L'eficàcia i la seguretat són conceptes relatius i probabilístics, no absoluts. Es distingeixen:

• Efficacy: L'eficàcia en condicions ideals o experimentals.
• Effectiveness: L'eficàcia mesurada en la pràctica real, que pot ser inferior a l'efficacy a causa de factors com interaccions farmacològiques o ús incorrecte.

El benefici d'un tractament s'ha expandit des de la simple reducció de la mortalitat i morbiditat fins a incloure la qualitat de vida i factors psicosocials, crucials avui dia per a l'acceptació de tractaments com les vacunes. No hi ha una definició universal d'eficàcia, ja que depèn del context, el problema mèdic, la població i les condicions d'ús.

La seguretat es defineix com la mesura de la probabilitat i la gravetat del dany per a la salut humana. L'acceptabilitat del risc és clau, i la percepció del pacient, influenciada per la història i els prejudicis, pot variar molt. La relació benefici-risc (o benefici-dany) és un balanç complex influenciat per factors mèdics, socials, ètics i constitucionals, i la cultura juga un paper important en la seva avaluació.

S'ha accentuat la preocupació per la seguretat ambiental dels fàrmacs. Des dels anys 70, s'ha detectat la presència de productes farmacèutics en l'ambient aquàtic, i la femininització de peixos mascles per substàncies com la metformina o l'etinilestradiol n'és un exemple preocupant. Les agències reguladores ara avaluen la persistència, bioacumulació i toxicitat ambiental. Les aigües residuals hospitalàries són una font important de contaminació, contenint un "còctel transparent" de fàrmacs, metalls pesants i microorganismes. La ecofarmacovigilància és una ciència emergent que detecta i prevé els efectes negatius dels fàrmacs en el medi ambient.

Finalment, el capítol emfatitza la importància de la qualitat en la recerca, destacant escàndols de mala conducta científica (com els laboratoris Industrial Bio-Test o GD Searle & Company) que van conduir a l'establiment de normes com les Bones Pràctiques de Laboratori (BPL o GLP) per part de l'OCDE, les Bones Pràctiques de Fabricació (BPF o GMP) i les Bones Pràctiques Clíniques (BPC o GCP). L'aplicació d'aquestes normes és costosa, tant econòmicament com en recursos humans i de temps, i abasta des de la infraestructura del laboratori fins a la gestió de dades i residus.

Capítol 3: Primer, no fer mal

Aquest capítol se centra en l'impacte ambiental del sector sanitari i la recerca farmacèutica. L'Organització Mundial de la Salut ha declarat que, si el sector sanitari global fos un estat, seria el cinquè major emissor de gasos d'efecte hivernacle del planeta. L'autora descriu la seva pròpia experiència en laboratoris, on l'ús massiu de dissolvents orgànics i plàstics d'un sol ús genera un flux constant de residus, la gestió dels quals rara vegada es pensa més enllà dels costos econòmics.

Els laboratoris, segons la seva especialitat (química orgànica, analítica, biologia), generen tipus de residus i consums d'energia molt diferents. Els laboratoris de química orgànica utilitzen grans quantitats de dissolvents i generen residus perillosos classificats per tipus. Els laboratoris de biologia, per la seva part, depenen de la esterilitat i, per tant, generen una quantitat ingent de plàstic d'un sol ús (pipetes, plaques, flascons). Un estudi va estimar que només el departament de Biociències de la Universitat d'Exeter va utilitzar prou plàstic en un any per fabricar 5,7 milions d'ampolles de dos litres, i l'estimació global per a instituts de recerca el 2014 va ser de 5,5 milions de tones.

El consum energètic és un altre gran problema. Els superordinadors necessaris per al disseny virtual de fàrmacs consumeixen molta electricitat. Els equips de refrigeració, com els congeladors a -80°C habituals en laboratoris biològics, consumeixen 8,5 kWh/dia, una xifra molt superior a un frigorífic domèstic.

La gestió de residus és un factor clau per a l'Agenda 2030 de l'ONU. Els residus de laboratori i hospitalaris són majoritàriament especials i sovint perillosos. La incineració és una pràctica comuna, però pot alliberar contaminants com dioxines i furans si no es fa en instal·lacions modernes amb sistemes de depuració de gasos. En països d'ingressos baixos, la gestió inadequada dels residus hospitalaris i d'injeccions comporta greus riscos de lesions i infeccions (VIH, hepatitis).

Les aigües residuals hospitalàries són particularment problemàtiques, amb una alta concentració de fàrmacs, metalls pesants i microorganismes, que sovint es barregen amb les aigües residuals urbanes sense tractament adequat, contribuint a la resistència antimicrobiana i la contaminació de la cadena alimentària. Tot i que els tractaments d'aigües residuals poden eliminar una part dels fàrmacs, cap sistema és 100% eficaç.

Un dels impactes més greus prové de la producció industrial farmacèutica, especialment en països com l'Índia, on s'han registrat descàrregues d'aigües residuals amb concentracions de fàrmacs (com la ciprofloxacina) un milió de vegades superiors a les de les aigües residuals municipals.

Per mesurar aquest impacte, s'utilitzen eines com la petjada de carboni (carbon footprint), que quantifica les emissions de gasos d'efecte hivernacle. Es va estimar que el 2015, les emissions del sector farmacèutic eren un 55% superiors a les del sector automobilístic, amb contribucions significatives del transport i el manteniment de la cadena de fred per a productes biotecnològics. Una anàlisi global va mostrar que la major part de les emissions sanitàries prové del transport de pacients i la calefacció/refrigeració d'edificis.

L'avaluació del cicle de vida (LCA) és una eina més holística que considera totes les fases d'un producte, des de les matèries primeres fins al reciclatge o eliminació, per identificar els "hotspots" d'impacte ambiental. Es va trobar que els productes químics farmacèutics tenen una demanda energètica acumulada (CED) 20 vegades superior i un potencial d'escalfament global (GWP) 25 vegades superior als productes químics bàsics, sent l'ús de dissolvents responsable del 75% del consum energètic.

Capítol 4: Com pots parlar d'ambient i no de societat?

Aquest capítol subratlla la interconnexió entre les dimensions ambiental, econòmica i social de la sostenibilitat. La innovació farmacèutica ha millorat substancialment la salut i la qualitat de vida, augmentant l'esperança de vida i reduint la mortalitat de malalties com la sida i diversos tipus de càncer. Tot i els costos inicials elevats, els nous fàrmacs poden generar estalvis significatius a llarg termini en el sistema sanitari i la societat, per exemple, reduint hospitalitzacions i augmentant la productivitat laboral. L'adhesió del pacient als tractaments també té un impacte econòmic considerable.

El sector farmacèutic és un motor econòmic global, aportant més de 500 mil milions de dòlars al PIB mundial el 2017 i ocupant 5,5 milions de persones. No obstant això, existeix una "bretxa 10/90" en la recerca: només el 10% del pressupost global de recerca biomèdica es destina a malalties que afecten el 90% de la població mundial, principalment en països en desenvolupament. Les prioritats de recerca sovint estan esbiaixades cap a les malalties cròniques dels països d'ingressos alts i cap a la demanda del mercat, en detriment de les necessitats de salut global. La falta d'inversió en recerca i infraestructures en països en desenvolupament perpetua aquesta desigualtat.

La producció de matèries primeres i principis actius es concentra en països com la Xina i l'Índia, a causa dels baixos costos laborals i les regulacions ambientals menys estrictes. Això ha generat un gran impacte ambiental en aquests països, com la contaminació massiva d'aigües i la resistència antimicrobiana a l'Índia. A l'Àfrica, la manca de sistemes de producció propis i la dependència d'altres continents limiten l'accés a medicaments i fan proliferar els medicaments falsificats.

A Europa i els Estats Units, la producció se centra en productes biotecnològics i teràpies avançades (ATMPs). Aquestes teràpies són molt cares (entre 18.950 i 1.206.751 dòlars per tractament) perquè sovint són personalitzades i es destinen a un petit nombre de pacients amb malalties rares o greus. El debat ètic sobre els preus dels fàrmacs, com el cas del sofosbuvir per l'hepatitis C, posa en relleu les desigualtats en l'accés a la salut. La inversió pública en les fases avançades de la recerca també planteja preguntes sobre el "valor just" dels fàrmacs. La manca d'accés a fàrmacs innovadors a Europa, amb retards significatius entre l'aprovació i la disponibilitat per als pacients, també és un problema.

Els assajos clínics en països en desenvolupament també susciten preocupacions ètiques, ja que els costos més baixos i la major disponibilitat de pacients poden portar a l'explotació. Històricament, casos de mala conducta científica (com l'estudi de la sífilis de Tuskegee o els assajos de zidovudina i tenofovir) han portat a l'establiment de regulacions i directrius ètiques (Declaració de Hèlsinki). No obstant això, la falta de transparència i la necessitat d'una major participació de les comunitats locals segueixen sent reptes.

Capítol 5: Doncs, fes alguna cosa!

Aquest capítol se centra en les solucions i les accions concretes per aconseguir una recerca i un sistema sanitari més sostenibles. L'optimització de la producció del Viagra per part de Pfizer, amb una reducció del 99,7% en l'ús de dissolvents, és un exemple d'innovació verda reconeguda amb un premi.

L'autora destaca que el canvi climàtic i la política sanitària sovint es tracten com qüestions separades, una "il·lusió perillosa" que cal superar amb una visió integrada. El Regne Unit ha integrat una política de sostenibilitat en el seu sistema sanitari nacional (NHS Carbon Reduction Strategy).

Un aspecte crític és la mala conducta científica (research misconduct), on només es publiquen resultats positius (el fenomen del cherry-picking), esbiaixant la literatura científica i malgastant recursos. Iniciatives com AllTrials i les declaracions de l'OMS demanen la publicació completa de tots els resultats dels assajos clínics per garantir la transparència i evitar biaixos.

La recerca també ha de ser inclusiva, considerant la diversitat ètnica i de gènere en el disseny dels estudis. S'ha demostrat que la manca d'inclusió de dones en la recerca ha generat errors en diagnòstics i teràpies. La diversitat en els equips de recerca aporta múltiples punts de vista i solucions més completes.

Es presenten exemples d'iniciatives "verdes" en laboratoris per reduir l'empremta de carboni i els residus:

• Programes com el Green Labs de Harvard, que busquen reduir el consum energètic (els laboratoris representen el 44% del consum de la universitat).
• Competències per incentivar la reducció d'emissions de les campanes d'extracció.
• Empreses com GreenLabs Recycling que reciclen caixes de plàstic d'ús únic.
• La campanya International Freezer Challenge que promou l'estalvi energètic ajustant la temperatura dels ultracongeladors de -80°C a -70°C, amb estalvis significatius.

La salut i seguretat dels investigadors també és un tema rellevant, ja que sovint subestimen els riscos d'exposició a substàncies perilloses.

La "química verda" és una filosofia que promou el disseny de productes i processos químics que redueixin l'impacte ambiental, estalviïn energia i utilitzin matèries primeres més sostenibles. Exemples inclouen la síntesi catalítica de fàrmacs antitumorals que redueixen dràsticament l'ús de matèries primeres i la generació de residus. La transició de la producció per lots a la producció contínua millora la seguretat i l'eficiència, reduint l'espai i els materials necessaris.

Les accions polítiques són fonamentals per impulsar la sostenibilitat. Programes com Horizon Europe i el PNRR a Europa incentiven el desenvolupament de fàrmacs i processos de producció més ecològics i sostenibles. L'Estratègia Farmacèutica per a Europa (2020) busca garantir l'accés a fàrmacs assequibles, la competitivitat i la innovació, amb un enfocament en la sostenibilitat.

El moviment de les B Corporation (empreses amb un impacte positiu en persones i medi ambient, a més dels beneficis) i la responsabilitat social corporativa (CSR) estan guanyant terreny en el sector farmacèutic, amb empreses que s'esforcen per ser "carbon neutral" i transparents. No obstant això, persisteix el risc de greenwashing i l'escepticisme dels consumidors.

En els hospitals, la telemedicina i les noves tecnologies han millorat l'eficiència i reduït l'impacte ambiental. La esterilització on-site de residus hospitalaris mitjançant tecnologies com el Frictional Heat Treatment (FHT) pot reduir significativament les emissions de CO2eq i el volum de residus, transformant-los en assimilables als residus urbans.

Finalment, es destaca la necessitat de reindustrialitzar la producció farmacèutica localment, especialment a l'Àfrica, per reduir la dependència de tercers països i garantir l'accés a medicaments, tot i que això planteja reptes tecnològics i de recursos humans.

Conclusions

El llibre conclou que existeix una única salut (One Health), que interrelaciona la salut humana, animal, vegetal i ambiental. L'impacte de la contaminació i el canvi climàtic en la salut i l'aparició de noves malalties infeccioses subratlla la importància d'aquesta visió holística. El sector sanitari contribueix amb un 4,4% a les emissions globals de gasos d'efecte hivernacle, fent urgent la seva descarbonització.

Es reconeix la paradoxa de la pandèmia de COVID-19, on la necessitat d'utilitzar materials d'un sol ús per protegir la salut va generar un augment de 8,4 milions de tones de residus plàstics, especialment a Àsia. La salut digital, tot i el seu potencial per a una assistència personalitzada i la reducció de costos a curt termini, té una petjada de carboni considerable (les TIC representen el 3,5% de les emissions globals), a causa del consum energètic dels servidors, les plataformes al núvol i la producció de dispositius electrònics amb un alt cost de matèries primeres i gestió de residus.

El llibre tanca amb una reflexió sobre la dificultat de la societat per influir en les decisions sobre la recerca i el consum de fàrmacs. El repte més gran és la credibilitat del sector farmacèutic, que només es pot guanyar amb fets, evidències i una comunicació transparent, mostrant tant els èxits com els marges de millora. L'autora vol "plantar una llavor" per a una discussió més profunda i conscient sobre la sostenibilitat en la recerca farmacèutica, reconeixent que les preguntes són el motor del progrés i la innovació.

La motxilla epigenètica (2)

 No sóc el meu ADN: L'origen de les malalties i com prevenir-les

El llibre "No sóc el meu ADN: L'origen de les malalties i com prevenir-les" de Manel Esteller ofereix una exploració detallada i divulgativa de l'epigenètica, una disciplina científica emergent. L'autor, un referent internacional en aquest camp, aborda preguntes fonamentals sobre l'herència de malalties i el paper de l'epigenètica en la prevenció i el tractament de patologies com el càncer, el Parkinson i l'Alzheimer.

Conceptes Introductoris i Propòsit del Llibre:

• El llibre s'inicia amb la constatació que l'epigenètica és un terme "de moda" però sovint malentès, que desafia la visió tradicional de la genètica.
• El seu objectiu és explicar la importància i l'abast de l'epigenètica i com els seus descobriments poden beneficiar la salut i la vida quotidiana. Per fer-ho, utilitza dotze exemples basats en casos reals per il·lustrar conceptes teòrics i oferir consells per a una vida saludable.
• El llibre subratlla que l'epigenètica és el que hi ha "més enllà de la genètica", actuant com l'ortografia i la gramàtica de l'abecedari genètic.
• Destaca la importància creixent de la divulgació científica en els mitjans, tot i alertar sobre els debats sensacionalistes que barregen ètica i ciència de manera esbiaixada, especialment en temes com la clonació.
• L'autor explica que només el 10% del nostre genoma està constituït per l'ADN normal que origina proteïnes. El 45% són restes evolutives i "convidats no desitjats" (virus), i l'altre 45% produeix ARN no codificants (com els microARN) que regulen senyals epigenètics, una regió anomenada "genoma fosc".
• S'inclou un "Manual bàsic d'epigenètica" al final per a aquells que vulguin aprofundir en aspectes més científics, com la metilació, l'expressió gènica i la història de la disciplina.

Epigenètica i Malalties:

• Càncer: S'estableix una relació directa entre el càncer i les alteracions epigenètiques, especialment la metilació. La metilació, la modificació epigenètica més freqüent, és un procés químic que pot "apagar" gens bons, podent provocar alteracions tumorals. Aquesta connexió ha impulsat el disseny de nous mètodes de diagnòstic i tractaments.
• Multidisciplinarietat: L'epigenètica té implicacions en diverses àrees de la medicina, la biologia i la biotecnologia, incloent teràpies gèniques i trasplantaments en animals i plantes, i s'associa a fenòmens com la latència viral i malalties priòniques.
• La disciplina ha experimentat un creixement exponencial en recerca, amb un augment notable de publicacions i laboratoris especialitzats, i l'aparició d'empreses dedicades a desenvolupar tecnologies epigenètiques, com fàrmacs anticancerosos i antienvelliment.

Casos d'Estudi i Conceptes Clau:

1. Bessons Monozigòtics i Deriva Epigenètica:

   • El cas dels bessons Juan i David (monozigòtics i genèticament idèntics) il·lustra que, tot i compartir l'ADN, poden tenir comportaments i malalties diferents.
   • L'estudi de Manel Esteller i el seu equip (2005) va demostrar que els bessons monozigòtics presenten diferències epigenètiques en la metilació de l'ADN i modificacions de les histones al llarg de la vida.
   • Aquest fenomen es coneix com a "deriva epigenètica", on factors com el tabaquisme, l'alcohol, la dieta i l'activitat física contribueixen a crear aquestes diferències.
   • En els "bessons discordants" (un desenvolupa una malaltia i l'altre no, tot i tenir la mateixa mutació), l'epigenètica explica que el bessó malalt acumula canvis epigenètics nocius.
   • La discordança fenotípica es refereix a dos organismes amb el mateix genotip però fenotips diferents a causa de processos epigenètics influenciats per l'ambient.
   • La vulnerabilitat epigenètica destaca com l'ambient (contaminació, estil de vida) pot afectar la maquinària epigenètica i afavorir malalties, tot i que els canvis epigenètics són reversibles inicialment. Recomana una dieta saludable i activitat física per disminuir el risc de malalties.

2. La Clonació i els Límits de l'Epigenètica:

   • La història fictícia de "Super Buffy" exemplifica que un clon pot tenir la mateixa genètica que l'original, però no el mateix epigenoma, resultant en diferències de comportament i trets.
   • El cas de l'ovella Dolly (clonada el 1997 a partir d'una cèl·lula adulta) va ser un èxit científic que va desafiar dogmes, però va generar prediccions fatalistes.
   • El procés de clonació per transferència nuclear implica reprogramar el nucli d'una cèl·lula adulta en un òvul enucleat.
   • Tot i que Dolly no va mostrar envelliment prematur ni problemes d'esterilitat com s'havia predit, el procés té una molt baixa eficiència (Dolly va ser l'únic èxit de 277 intents) i els clons sovint presenten alteracions (respiratòries, cardiovasculars, immunodeficiències).
   • La majoria d'aquests problemes tècnics es deuen a defectes epigenètics.
   • La clonació humana presenta barreres tècniques (telòmers envellits), ètiques i legals, i els clons patirien problemes de senescència cel·lular prematura.
   • Es descriuen dues estratègies per obtenir cèl·lules embrionàries: la clonació (amb dilemes ètics per la destrucció de l'embrió) i la reprogramació de cèl·lules adultes a pluripotencials (que pot generar teratomes).
   • L'ambient afecta l'epigenètica de les cèl·lules embrionàries en laboratori. La medicina regenerativa amb cèl·lules mare obre un ventall de possibilitats per crear òrgans o teixits.

3. L'Hivern de la Fam i l'Herència Epigenètica Transgeneracional:

   • La fam holandesa ("Hongerwinter") de 1944-1945 es presenta com un "experiment natural" per estudiar l'herència de caràcters adquirits.
   • Els nens exposats a la fam durant el primer trimestre de gestació van néixer amb pes normal, però d'adults van mostrar tendència a l'obesitat, problemes cardíacs i depressió, a causa d'una "memòria química" o defecte epigenètic (metilació anormal del gen IGF2).
   • Els afectats en el segon trimestre van tenir més incidència d'esquizofrènia i defectes neurològics, i els del tercer trimestre van néixer amb baix pes, però d'adults van patir diabetis i menys alçada.
   • La conclusió més impactant és que aquests canvis epigenètics es poden heretar transgeneracionalment, afectant fills i néts.
   • Comportaments parentals com el tabaquisme (fins i tot abans de la pubertat dels pares) poden afectar el creixement dels fills, i estudis suecs mostren una influència del patiment de fam dels avis en la mortalitat i diabetis dels néts, amb efectes específics per sexe.
   • Factors com dioxines, DDT, carburants d'avió, dietes riques en greixos, restricció calòrica, alcohol i tabac poden originar herència epigenètica transgeneracional.
   • La fecundació in vitro també podria provocar alteracions epigenètiques, com la síndrome de Beckwith-Wiedemann. En el futur, es busca detectar i corregir metilacions anòmales en fetus per prevenir malalties.

4. El Ratolí Agutí i la Diversitat Humana:

   • El ratolí agutí demostra com una modificació epigenètica (metilació del gen agutí) pot canviar el color del pelatge (de groc a fosc) en individus genèticament idèntics.
   • Una dieta rica en grups metil (folat, S-adenosilmetionina) indueix aquesta metilació, i el canvi de pelatge és reversible i transgeneracional.
   • En humans, s'han trobat variacions epigenètiques relacionades amb la coloració de la pell (metabolisme de la melanina), suggerint una adaptació de l'epigenoma a les condicions climàtiques durant la migració.
   • Altres diferències epigenètiques expliquen la susceptibilitat a infeccions per certs virus i bacteris, crucial per entendre la diversitat en malalties entre poblacions.

5. Abelles i Jerarquia Social Epigenètica:

   • La jerarquia en els ruscos (reina, obreres) no depèn de la genètica, ja que moltes són clons, sinó de l'epigenètica.
   • L'alimentació amb gelea reial en larves provoca canvis hormonals i epigenètics (modificacions d'histones, microARN) que indueixen l'aparença i les funcions de reina, incloent una longevitat molt major.
   • Es pot convertir una abella obrera en reina disminuint l'activitat de la DNMT3.
   • També hi ha diferències en la metilació de l'ADN al cervell entre abelles reines i obreres que expliquen diferències de comportament, i fins i tot entre diferents tipus d'obreres (dides vs. recol·lectores), amb una certa reversibilitat de les tasques.
   • La metilació correcta de l'ADN és essencial per a la vida humana i la identitat cel·lular, determinant quins gens estan actius o apagats.

6. Evolució i Primats: Darwin vs. Lamarck amb l'Epigenètica:

   • L'autor reinterpreta la frase de Darwin "survival of the fittest" aplicant-la als epigenomes més adaptats, no només als gens.
   • Repassa les teories de Darwin (selecció natural), Mendel (lleis de l'herència genètica) i Lamarck (herència de caràcters adquirits).
   • Tot i que el lamarckisme (ex: el coll de les girafes) va ser refutat per Darwin, l'epigenètica ha permès reprendre alguns plantejaments lamarckians.
   • Les modificacions epigenètiques (epimutacions) són ràpides i permeten a les espècies adaptar-se a canvis ambientals sobtats, i es poden transmetre a la descendència si afecten la línia germinal (espermatozoides o òvuls).
   • Els humans compartim el 99% del genoma amb els ximpanzés, però les diferències epigenètiques (metilació de l'ADN) expliquen moltes de les nostres distintes funcions, incloent el major desenvolupament cerebral.
   • L'olfacte és un exemple: els ximpanzés tenen receptors actius per a la supervivència, mentre que els humans tenim la majoria "apagats" o metilats per desús. En canvi, els gens relacionats amb la parla estan actius en humans i inactius en primats no humans.
   • Estudis sobre genomes i epigenomes d'homínids extints (neandertals, denisovans) mostren diferències en gens que dirigeixen el desenvolupament de les extremitats, explicant variacions anatòmiques.

7. Diferències Sexuals i Empremta Genòmica:

   • Homes i dones difereixen en els cromosomes sexuals (XX vs. XY). La naturalesa resol la descompensació de dosis de cromosomes mitjançant la desactivació d'un cromosoma X en les dones, un doble mecanisme epigenètic que implica ARN no codificant i metilació de l'ADN.
   • La "guerra de sexes" a escala genètica es manifesta en l'empremta genòmica (imprinting), on l'expressió d'un al·lel depèn de si prové del pare o de la mare.
   • Els gens materns reprimeixen el creixement fetal, mentre que els paterns l'estimulen, amb la metilació de l'ADN decidint quin al·lel s'expressa.
   • Les alteracions en l'imprinting causen greus problemes de salut infantil, com les síndromes d'Angelman i Prader-Willi, que resulten de la pèrdua d'un mateix fragment cromosòmic (15q11-13) però amb patologies diferents segons l'origen parental.
   • Els ARN no codificants (microARN, lncRNA, Xist, piRNA) tenen funcions diverses en la regulació gènica i el silenciament cromosòmic.
   • Les diferències cromosòmiques i hormonals entre sexes influeixen en la predisposició a certes malalties, com el lupus eritematós sistèmic, més prevalent en dones.

8. Paràsits Moleculars i Protecció Epigenètica:

   • El genoma humà conté milions de paràsits moleculars (seqüències víriques i pseudovíriques) que s'han incrustat al nostre ADN.
   • Aquests elements mòbils (transposons, retrovirus endògens) constitueixen el 45% del genoma humà i són perillosos si s'activen, ja que poden inactivar gens o causar pèrdua d'activitat.
   • L'epigenètica (metilació de l'ADN) és crucial per silenciar aquests "hostes indesitjables".
   • La metilació evita la transcripció dels elements paràsits afegint grups metil a l'ADN, i també provoca mutacions genètiques en les citosines metilades que inactiven l'ARN de l'endoparàsit.
   • Aquests elements es van introduir en la línia germinal fa milions d'anys per infecció, i alguns es van "domesticar" per generar funcions beneficioses per a la cèl·lula.

9. L'Ambient i els Gens:

   • L'epigenètica actua com a "traductora" entre els nostres gens i l'ambient, mitjançant modificacions químiques i físiques.
   • Alimentació: Nutrients com la vitamina B12 i l'àcid fòlic (folats) són "donants" de grups metil essencials per a la metilació de l'ADN. Tant el dèficit com l'excés poden causar hipo o hipermetilació, afectant la salut (ex: problemes hepàtics, depressió). Altres nutrients com la colina, betaïna i sulforafà (bròquil) també influeixen en l'epigenoma. No hi ha evidències clares de beneficis epigenètics dels aliments transgènics o ecològics respecte als convencionals.
   • Alcohol: El seu abús afecta els patrons de metilació de l'ADN i augmenta el risc de càncer. Els polifenols del vi, com el resveratrol, poden tenir efectes beneficiosos, però cal més recerca.
   • Tabac: Fumar altera el patró de metilació, modificacions d'histones i microARN de les cèl·lules, augmentant el risc de càncer. Deixar de fumar pot revertir parcialment les lesions epigenètiques. Els efectes tòxics poden transmetre's transgeneracionalment, augmentant el risc d'asma en néts.
   • Radiació Solar (UV): L'exposició excessiva altera la configuració epigenètica i augmenta la predisposició a càncer de pell, però el sol és necessari per a la vitamina D.
   • Raigs X i Radioactivitat: Són altament ionitzants i danyen l'ADN genèticament i epigenèticament, com es va veure en l'accident de Txernòbil amb el desenvolupament de càncer de tiroides.
   • Altres Factors (Infeccions i Microbiota): Virus (Epstein-Barr, papil·loma, hepatitis, VIH) poden modificar la metilació de l'ADN. La microbiota intestinal també influeix en la salut i l'epigenètica, protegint contra infeccions patògenes.

10. Totes les Malalties Humanes tenen un Component Epigenètic:

    • Més enllà del càncer, malalties neurodegeneratives i trastorns cardiovasculars també tenen un component epigenètic.
    • Alzheimer: El 90% dels casos no són genètics clàssics, i l'epigenètica (modificacions d'histones per memòria a curt termini, metilació d'ADN per a llarg termini) hi té un paper rellevant. S'investiga la metilació alterada de gens relacionats amb proteïnes clau (tau, betaamiloide).
    • Malalties Cardiovasculars: En l'arteriosclerosi, s'ha demostrat un epigenoma distorsionat a l'artèria aorta.
    • Malalties Autoimmunes: El lupus eritematós sistèmic s'associa a pèrdua de metilació de l'ADN, i l'artritis reumatoide a una pèrdua global de metilació. La diabetis també té una regulació epigenètica diferent dels greixos.
    • Malalties Rares Epigenètiques: Existeixen patologies genètiques on el gen mutat és un gen epigenètic. Exemples:
      • Síndrome de Rett: Causada per mutacions a la proteïna MeCP2, que reconeix ADN metilat i silencia la transcripció. Afecta nenes i causa autisme greu i descoordinació.
      • Síndrome d'ICF: Deguda a mutacions en la DNMT3B, causant immunodeficiència i anomalies facials.
    • Hi ha més de 500 gens implicats en la regulació epigenètica, fent d'aquesta una àrea d'expansió en la investigació de malalties rares.
    • Fàrmacs del Futur: S'espera desenvolupar fàrmacs epigenètics per prevenir o tractar malalties cardiovasculars. Les estatines (per al colesterol) també tenen un efecte antitumoral en càncer de còlon, actuant sobre la proteïna EZH2. Les tècniques CRISPR podrien permetre dirigir enzims epigenètics per corregir defectes d'ADN metilat en el futur, tot i les consideracions ètiques sobre eugenèsia. Alguns medicaments per a malalties cròniques (ex: hidralazina per hipertensió) ja afecten l'epigenoma.

11. El Microunivers Evolutiu del Càncer:

    • El càncer és una malaltia epigenètica on s'acumulen canvis genètics i epigenètics que porten a una proliferació cel·lular descontrolada.
    • Utilitzant la metàfora del text: si la genètica és l'abecedari, l'epigenètica és la gramàtica i puntuació. En el càncer, la "impressora" epigenètica s'ha "tornat boja".
    • En cèl·lules canceroses, hi ha una desmetilació progressiva dels CpG en els cossos dels gens i una hipermetilació de les illes CpG, que silencia transcripcionalment els gens supressors de tumors.
    • La hipermetilació aberrant de les illes CpG és un mecanisme comú d'inactivació en el càncer humà, descobert per Baylin i Jones.
    • La selecció natural actua dins dels tumors: la hipermetilació de gens essencials per al control cel·lular confereix un avantatge selectiu a les cèl·lules tumorals, permetent la seva proliferació descontrolada. Aquesta metilació és transmissible entre les cèl·lules filles.
    • L'estudi dels metilotips (patrons específics de metilació de l'ADN en càncers) s'ha tornat prioritari, sent una eina valuosa per a la detecció, el pronòstic i el tractament del càncer. Pot detectar-se en fluids corporals i es considera un marcador més avantatjós que les mutacions genètiques en alguns aspectes.
    • La metilació de l'ADN pot reprimir gens bloquejant factors de transcripció o reclutant repressors, tot i que en algunes zones (cossos dels gens) s'associa a més activitat.

12. Fàrmacs que Canvien la Programació Errada dels Tumors:

    • La inactivació epigenètica de gens és una força tan important en la tumorigènesi com la inactivació per mutació.
    • Els inhibidors de DNMT (ex: decitabina, procainamida) busquen desmetilar i reactivar gens silenciats, especialment eficaços en cèl·lules en proliferació com les tumorals. No obstant això, la hipometilació global pot causar defectes d'estabilitat cromosòmica i efectes secundaris.
    • Els inhibidors d'histona deacetilasa són altres fàrmacs quimioterapèutics que provoquen hiperacetilació d'histones, reactivant la transcripció. També tenen efectes secundaris.
    • El futur de la teràpia epigenètica es dirigeix cap a la reactivació específica dels gens aberrants sense afectar altres gens.
    • S'estan desenvolupant nous fàrmacs per tumors sòlids i infantils que actuen sobre components de la maquinària epigenètica, i els fàrmacs epigenètics ja han curat alguns tipus de leucèmies i limfomes.
    • Les teràpies actuals per al càncer inclouen cirurgia, radioteràpia, quimioteràpia, immunoteràpia i tractaments hormonals.
    • La prevenció de les agressions ambientals a l'epigenoma és d'importància crucial.

Epíleg i Reptes Futurs:

• L'epigenètica és una ciència jove amb un futur prometedor, en contrast amb la genètica.
• Els reptes futurs inclouen l'estudi de la hidroximetilació (important en el cervell, cèl·lules mare i limfòcits, i associada a leucèmies) i la complexitat de les histones (variants, noves modificacions, mutacions en tumors cerebrals pediàtrics).
• El genoma fosc i els ARN no codificants (piRNA, lncRNA, ARN antisentit) representen un univers enigmàtic amb moltes funcions encara per descobrir.
• La inversió en investigació i noves tecnologies és fonamental per obtenir epigenomes complets i amb més resolució, per entendre l'herència de caràcters adquirits i el paper del genoma fosc.
• Ja hi ha proves de diagnòstic basades en l'epigenètica (càncer de còlon, pròstata, resposta a quimioteràpia de tumors cerebrals) i moltes companyies farmacèutiques estan desenvolupant nous fàrmacs epigenètics.

Manual Bàsic d'Epigenètica (Detall addicional):

• L'epigenètica s'ocupa dels canvis heretables que no impliquen alteracions en la seqüència d'ADN, sent la "ortografia i gramàtica" de la informació genètica.
• El terme "epigènesi" va ser utilitzat per primera vegada per Caspar Friedrich Wolff el 1750, el pare de l'embriologia moderna, per explicar el desenvolupament d'un individu a partir d'un teixit indiferenciat, oposant-se a la teoria de la preformació.
• El terme "epigenètica" va ser proposat per Conrad H. Waddington el 1942 per definir la relació entre genotip i fenotip. Robin Holliday el va reformular el 1987 com "l'estudi dels canvis en la funció gènica que són heretables sense implicar canvis en la seqüència d'ADN".
• Els canvis epigenètics són modificacions físiques, com les que afecten directament l'ADN o les histones.
• La metilació de l'ADN és l'addició d'un grup metil a la citosina (C), generalment quan va seguida de guanina (G), formant 5-metilcitosina (5-metilC) en seqüències CpG. Aquesta metilació té lloc en ambdues cadenes complementàries de l'ADN.
• Les illes CpG són regions riques en dinucleòtids CpG que normalment no estan metilades en cèl·lules normals i coincideixen amb regions reguladores dels gens.
• La metilació en les illes CpG actua com un senyal per reprimir la transcripció d'un gen, "apagar-lo". Això es deu a la formació d'estructures de cromatina més compactes i inaccessibles per a la maquinària transcripcional.
• Les proteïnes MeCP1 i MeCP2 reconeixen l'ADN metilat i s'associen amb altres proteïnes que modifiquen la cromatina, connectant la metilació de l'ADN amb el grau de compactació de la cromatina i, per tant, amb l'activitat gènica.
• Els enzims ADN metiltransferases (DNMT) són els encarregats de metilar els gens, transferint grups metil a les citosines. Hi ha DNMT de manteniment (DNMT1) que copien els patrons de metilació existents durant la replicació, i DNMT de novo (DNMT3A, DNMT3B) que inicien noves metilacions.
• La cromatina és el complex d'ADN i proteïnes (histones) que empaqueta l'ADN. No és una estructura estàtica, sinó que regula activament l'expressió gènica. Les histones formen nucleosomes al voltant dels quals s'enrotlla l'ADN.
• Existeixen dues maquinàries que modifiquen la cromatina: els complexos remodeladors de cromatina (que mouen els nucleosomes fent seqüències accessibles o no) i els enzims modificadors de les histones (que afegeixen grups químics a les histones, marcant-les de diverses maneres per afectar l'activitat de l'ADN).
• Els estats epigenètics de la cromatina depenen de la posició dels nucleosomes i de les modificacions de les histones.

Pharma, big pharma (46)

Il y a des alternatives : Une autre histoire des médicaments (XIXe-XXIe siècle) 

El llibre, titulat "Il y a des alternatives : Une autre histoire des médicaments (XIXe-XXIe siècle)", publicat a la col·lecció « Liber » fundada per Pierre Bourdieu, té com a objectiu principal recollir i documentar experiències i models alternatius a la propietat exclusiva de les invencions farmacèutiques des de finals del segle XVIII fins a l'actualitat, inclosa la pandèmia de la COVID-19. L'obra busca "reobrir l'espai dels possibles" i presentar "possibles reals" o "utopies reals" que s'han aplicat en diferents geografies i contextos històrics.

L'autor estructura el llibre en dues parts principals:

• La primera part (1790-1950) examina alternatives variades en un context on les patents de medicaments eren menys implantades o incompletes, sovint limitades als processos de fabricació.
• La segona part (1950-actualitat) explora alternatives sorgides en un context de creixent globalització de les patents, especialment des dels anys 90.

A continuació, es detalla el contingut de cada part i els seus capítols principals:

Introducció general - Nous n'avons jamais été propriétaires L'introducció estableix el marc teòric del llibre, fent referència a pensadors com Marx, Polanyi i Foucault. Destaca que l'enclosure (el tancament de l'espai de la còpia i la propietat exclusiva) no ha estat un procés inevitable, sinó que sempre hi ha hagut alternatives. La crisi de la pandèmia de COVID-19, per exemple, ha demostrat que el compartiment i la transferència de tecnologies per a béns essencials com vacunes, proves i medicaments són possibles. La confrontació entre els drets de propietat intel·lectual i l'interès de la salut pública és tan antiga com els mateixos drets intel·lectuals moderns.

Primera part - Inventar des alternatives (1790-1950)

1. El patronatge de les invencions per l'Estat (1790-1844):

   • Aquest capítol examina un mecanisme francès de principis del segle XIX on l'Estat imperial i més tard l'Académie de médecine compraven les fórmules de remeis "secrets" per divulgar-les al públic, assegurar-ne l'accessibilitat i la seguretat, i prevenir monopolis.
   • Malgrat la seva limitada eficàcia i les crítiques liberalistes que defensaven que el mercat valorés les invencions, aquest sistema subratlla el principi d'anti-monopoli per a béns essencials.
   • S'avaluaven els remeis no només per la novetat sinó també per la seva utilitat terapèutica i seguretat, amb un clar compromís amb la defensa del domini públic de la farmacopea. Els debats sobre el preu d'adquisició van ser intensos, i es va intentar conciliar l'interès públic amb la recompensa a l'inventor.

2. La invenció col·lectiva i el domini públic de la quinina (principis del segle XIX):

   • Pelletier i Caventou, descobridors de la quinina el 1820, van rebutjar la patent i van optar per la divulgació deliberada de la seva invenció en revistes científiques, creant un règim d'invenció col·lectiva.
   • Aquesta estratègia va fomentar una competència industrial oberta i el perfeccionament continu dels mètodes de fabricació per part de nombrosos químics i farmacèutics, sense el recurs a patents.
   • L'Acadèmia de Ciències va reconèixer el seu "desinterès" i va atorgar-los el premi Montyon, reforçant la norma de publicació i la concepció de la ciència com un bé comú.
   • Tot i que Pelletier va registrar una patent a Gran Bretanya més tard (1833) sobre un nou procés, això no va alterar la naturalesa altament competitiva de la indústria de la quinina.

3. Copiar les patents farmacèutiques alemanyes (França, 1900-1939):

   • A la primera meitat del segle XX, la legislació francesa excloïa els medicaments de la patentabilitat (fins el 1959), permetent la còpia lícita de les invencions estrangeres, particularment les alemanyes, que dominaven la química farmacèutica mundial.
   • Aquesta "economia de la còpia" va ser crucial per al desenvolupament de la indústria farmacèutica francesa, inclosa la firma Rhône-Poulenc en col·laboració amb l'Institut Pasteur.
   • Ernest Fourneau, de l'Institut Pasteur, va ser una figura clau en aquesta estratègia, no només reproduint sinó també millorant les molècules alemanyes, com en el cas del "sulfamide blanc", superior al "sulfamide vermell" patentat per IG Farben.
   • La no-patentabilitat del sulfamide blanc va afavorir la seva ràpida difusió i una forta competència en el mercat, posant en qüestió la idea que no hi ha innovació sense exclusivitat de mercat.

4. El pool de patents de la insulina (anys 20-50):

   • Els descobridors de la insulina a la Universitat de Toronto (anys 20) van decidir patentar-la no per establir un monopoli, sinó per prevenir-lo i garantir-ne la qualitat i l'accessibilitat.
   • La Universitat de Toronto esdevingué la titular de la patent i va crear un "pool de patents" que atorgava llicències no exclusives a una pluralitat de fabricants a nivell mundial.
   • Aquest model incloïa el control de la qualitat, la regulació dels preus (basats en el cost de producció més un marge controlat) i l'obligació dels llicenciataris de compartir les seves millores amb el pool, fomentant així la innovació col·lectiva.
   • El Comitè de la Insulina de Toronto va establir un dispositiu de control mundial, col·laborant amb comitès locals i governs per assegurar la bona explotació de la insulina.

Segona part - Échapper au monde clôturé par des brevets (1950 a nos jours)

5. Defensar una genètica mèdica pública (1994-2016):

   • Aquest capítol documenta la resistència mèdica, política i jurídica a les patents de Myriad Genetics sobre els gens del càncer de mama (BRCA1/2) a Europa.
   • Laboratoris públics europeus (com l'Institut Curie) i governs (Bèlgica, Països Baixos, Àustria) es van oposar a les pretensions de monopoli de Myriad, argumentant en favor de l'accés universal als tests genètics.
   • La "rebel·lió dels clínics europeus" va incloure la continuïtat de l'oferta pública de tests malgrat les patents pendents, la identificació d'errors en les seqüències patentades per Myriad, i la constitució de bases de dades col·lectives de mutacions.
   • La Cancer Research UK va utilitzar una "patent de defensa" sobre el gen BRCA2 i va atorgar llicències gratuïtes a laboratoris públics europeus, subratllant el paper de les institucions públiques i les coalicions de metges i pacients en la creació de "béns comuns".
   • Canadà també va resistir els brevets de Myriad, amb el govern d'Ontario finançant programes públics de proves genètiques i un hospital públic que va aconseguir una llicència no exclusiva i gratuïta de Transgenomic per a proves de malalties cardiovasculars.

6. El Brasil al temps del VIH i les hepatitis virals (1992-2019):

   • El Brasil va desenvolupar una "medicina social" per combatre el VIH/sida, basada en la còpia de medicaments antiretrovirals (ARV) per laboratoris farmacèutics públics (com Farmanguinhos).
   • Aquesta estratègia va trencar amb els monopolis de les multinacionals, reduint significativament els preus dels ARV.
   • El model brasiler inclou la mobilització de laboratoris públics, la creació de consorcis i "partenariats de desenvolupament de producte" (PDP) entre sectors públic i privat per assegurar la producció local, i la intervenció d'associacions de pacients per contestar patents mitjançant oposicions legals i llicències obligatòries.
   • Es defensa la "profitabilitat social" dels inversions públiques, en oposició a la maximització del benefici del capital privat.

7. Els comuns mundials contra la malària (principis dels anys 2000 en endavant):

   • Aquest capítol examina les iniciatives globals per a les malalties tropicals desateses, com la malària, que impliquen l'Organització Mundial de la Salut (OMS) i Metges Sense Fronteres (MSF).
   • Es descriu el paper de partenariats públics-privats (PPP) en el desenvolupament de noves teràpies, especialment basades en artemisinina, amb un desplaçament de la innovació i la producció cap als països del Sud (Xina, Índia, Brasil).
   • L'OMS ha desenvolupat una política de patents per promoure l'accessibilitat, buscant la disponibilitat de les invencions al preu més baix possible i negociant acords que regulen els preus per al sector públic.
   • El capítol detalla acords de cooperació amb empreses com Novartis (Coartem) i Sanofi (ASAQ), on l'OMS i DNDi (Drugs for Neglected Diseases initiative, fundada per MSF) regulen els preus, els estàndards de qualitat i els termes de transferència de tecnologia, fins i tot en absència de patents per a certes formulacions.

8. El comú mundial dels virus i les vacunes (1948-):

   • Es traça la història de la xarxa global de vigilància de la grip de l'OMS, un "comú mundial" per al compartiment de virus i el desenvolupament de vacunes. Aquesta xarxa es basa en la col·laboració internacional, el compartiment de soques i tecnologies, i la no-reivindicació d'exclusivitat per a la salut pública.
   • Es relata la crisi amb Indonèsia (2006-2007), que va suspendre l'enviament de soques virals arran del patentament de seqüències víriques per una empresa australiana sense la seva autorització, i la posterior reforma de l'OMS per establir mecanismes de "compartiment de beneficis" i acords de transferència de material (SMTA).
   • Finalment, s'analitzen les alternatives sorgides durant la pandèmia de COVID-19, com la proposta de suspensió global dels drets de propietat intel·lectual a l'OMC (TRIPS waiver), la creació del COVID-19 Technology Access Pool (C-TAP) per a la mutualització voluntària de tecnologies, i el desenvolupament de centres de transferència de tecnologia d'ARNm al Sud global. Això inclou el projecte del Baylor College of Medicine de desenvolupar una vacuna de codi obert.

En la seva conclusió, l'autor reitera que les alternatives estudiades són "experiències ja fetes" (Lévi-Strauss) que es poden avaluar i reformular en noves circumstàncies. Subratlla que la construcció de béns públics i comuns sovint conjuga la participació de l'Estat, laboratoris públics i privats, i associacions de pacients, en contra de les lògiques purament capitalistes.

Pharma, big pharma (43)

The Valeant scandal. Inside the Enron of pharma

L'informe detalla el cas de Valeant Pharmaceuticals International, posteriorment reanomenada Bausch Health Companies, com un exemple destacat de frau comptable a la indústria farmacèutica, comparant-lo amb Enron.

Aquí teniu un resum detallat:

1. Ascens i caiguda de Valeant

• Ascens meteòric: Valeant va ser una de les accions amb millor rendiment als EUA durant els cinc anys fins a l'agost de 2015, amb un guany acumulat de gairebé el 1.800%, aspirant a ser l'empresa farmacèutica més gran d'Amèrica.
• Investigació i col·lapse: Al quart trimestre de 2015, la SEC va anunciar una investigació sobre les pràctiques comptables de la companyia, provocant una caiguda catastròfica del 90% en el preu de les accions, de la qual mai no s'ha recuperat.
• Càrrecs formals: La SEC va acusar formalment Valeant el juliol de 2020 per pràctiques comptables inadequades, i l'empresa no ha registrat beneficis des del 2018.
• Similituds amb Enron: Es compara freqüentment amb "l'Enron de la Farmàcia" per similituds com, ser estimades per Wall Street, ser dirigides per antics consultors de McKinsey, reportar un creixement explosiu, utilitzar entitats arm's-length per falsejar ingressos i col·lapsar després de ser investigades per frau comptable, tot i que l'escala del frau no va ser comparable.

2. Detecció de Transparently.AI

• Advertències prèvies: Molts analistes i inversors es van sorprendre per la caiguda de Valeant, però el sistema Transparently va classificar constantment Valeant en el 5% al 15% inferior de totes les empreses a nivell mundial per la seva qualitat comptable durant la dècada anterior a la investigació de la SEC.
• Robustesa del sistema: La capacitat del sistema d'IA de Transparently per detectar manipulacions a Valeant és notable, considerant la dificultat d'analitzar financerament les empreses farmacèutiques a causa de factors com la gran dependència de R+D, la valoració subjectiva de fàrmacs, les diferències de preus entre jurisdiccions, els esquemes de preus complexos i la diversitat de canals de distribució.

3. Valeant sota Milan Panić (1959-2002)

• Orígens i lideratge: La companyia va ser fundada el 1959 com ICN Pharmaceuticals Corporation (ICN) per Milan Panić, un líder "colorista i enèrgic" que la va dirigir durant 42 anys, excepte un període en què va servir com a Primer Ministre de Iugoslàvia.
• Creixement i adquisicions: ICN va créixer a través de la investigació de fàrmacs i l'adquisició d'empreses farmacèutiques barates en àrees de nínxol, superant els 100 milions de dòlars en vendes a principis dels anys 70.
• Medicaments clau i controvèrsies inicials:
  • L-dopa: Aprovació el 1970 per a la malaltia de Parkinson, però l'acció va caure bruscament per efectes secundaris greus.
  • Ribavirin (Virazole): Sintetitzat el 1970, ICN va afirmar que seria eficaç contra un ampli espectre de virus. Tot i les dificultats d'aprovació per part de la FDA, degut a la complexitat dels antivirals. La patent d'un fàrmac sol durar 20 anys des de la creació, però el desenvolupament i l'aprovació poden consumir 10-12 anys, deixant només 8-10 anys de vida productiva.
• Primeres investigacions de la SEC (1977): La SEC va presentar una queixa contra ICN i Panić per violacions de la Llei de Borsa de Valors de 1934, al·legant manipulació de valors (incloent-hi ús d'informació privilegiada) i informes financers falsos mitjançant afirmacions de fàrmacs exagerades. Van acordar abstenir-se de futures violacions sense admetre cap delicte.
• Aprovació limitada de Ribavirin (1985): Finalment aprovat només per al virus respiratori sincitial (RSV), ICN va ser obligada a retirar un comunicat de premsa per afirmacions falses o enganyoses sobre l'eficàcia i la minimització dels efectes secundaris. Tot i això, ja el venien en països amb regulacions menys estrictes.
• Controvèrsies amb Ribavirin per a l'AIDS (1986-1989):
  • ICN va anunciar que el Virazole "podria retardar l'aparició de la SIDA".
  • Una oferta d'accions i bons de PaineWebber va provocar una pujada del 67% en l'acció, seguida de demandes per inflar el preu i investigacions de la SEC per ús d'informació privilegiada.
  • Panić també va ser demandat per l'IRS i per impagament de préstecs.
  • Finalment, ICN va abandonar els esforços d'aprovació per a la SIDA, va registrar una pèrdua de 82 milions de dòlars el 1989, però va atorgar augments salarials "monumentals" als seus directius, incloent-hi Panić.
• Acords legals: El 1991, ICN va pagar 600.000 dòlars per càrrecs de la FDA per tergiversar les propietats medicinals de ribavirin, i un acord amb la SEC. Una demanda col·lectiva es va resoldre el 1996 amb 14,5 milions de dòlars en danys.
• Política a Iugoslàvia: Panić va adquirir el 75% de Galenika Pharmaceutical i va expandir ICN a l'Europa de l'Est. Va servir com a Primer Ministre de Iugoslàvia (juliol 1992-març 1993), però va perdre les eleccions presidencials "manipulades" i el govern iugoslau va renegar dels pagaments, causant grans pèrdues a ICN, mentre Panić rebia un sou i una bonificació considerables com a CEO absent.
• Rebrot de Ribavirin per a l'Hepatitis C: Després de la seva aventura iugoslava, Panić va tornar a centrar-se en ribavirin per a l'Hepatitis C. La FDA va rebutjar l'aplicació d'ICN el novembre de 1994, una notícia material que la companyia va trigar tres mesos a revelar, provocant una caiguda del 41% en l'acció.
• Nou cas d'ús d'informació privilegiada: Panić va vendre 55.000 accions per 1,24 milions de dòlars l'endemà de la carta de rebuig de la FDA, provocant una altra investigació de la SEC i una demanda col·lectiva. ICN va realitzar una revisió interna que va exonerar Panić.
• Adquisicions de nínxol i èxits comercials: Tot i els problemes legals, ICN va continuar amb adquisicions de nínxol, arribant a vendes anuals superiors als 500 milions de dòlars el 1996 amb distribució en més de 60 països. Ribavirin, tot i estar aprovat només per a RSV als EUA, s'aprovava en més de 40 països per a diverses infeccions virals, representant el 10% de les vendes d'ICN i una part "molt més gran" dels beneficis per royalties.
• Més acords i la caiguda final de Panić: El 1997, la companyia va pagar 15 milions de dòlars per resoldre la demanda col·lectiva per la venda d'accions de Panić. El 1998, la SEC va abandonar la seva investigació per ús d'informació privilegiada, però va presentar una demanda civil per no revelar oportunament el rebuig de la FDA. El 2001, ICN es va declarar culpable d'un càrrec de frau de valors criminal i va pagar 5,6 milions de dòlars en multes. El 2002, la SEC va tancar la seva acció civil, amb ICN pagant un altre milió de dòlars i Panić 500.000 dòlars en sancions civils. Aquestes pèrdues legals van fer inevitable la seva destitució el 12 de juny de 2002. La companyia va canviar el seu nom a Valeant per distanciar-se de l'era Panić.
• Qualitat comptable sota Panić: Entre 1999 i 2003, el sistema Transparently va classificar ICN en el 5% inferior de les empreses del sector sanitari dels EUA per la qualitat i transparència comptable.
  • El 1999, ICN tenia una puntuació de risc de manipulació comptable del 77%, considerada "molt pobra" per una empresa d'aquella capitalització i sota investigació.
  • Es van detectar senyals d'alarma en 10 dels 14 grups de risc, incloent-hi senyals de creixement, capital circulant, crèdit i qualitat d'actius.
  • Les dades van mostrar patrons consistents amb esforços per inflar vendes i guanys, a més de signes de tensió financera.
  • Alertes principals (1999): Comptes a pagar molt allargats (dificultat de pagament), creixement d'actius molt superior al de vendes (adquisicions o disfressa de despeses operatives com inversió), qualitat d'actius sospitosa (grans intangibles, capitalització agressiva de despeses operatives), comptes a cobrar extremadament volàtils (manipulació de vendes), i preocupacions de crèdit (creixement de vendes anormalment feble en relació amb el creixement d'actius, baix palanquejament en relació amb la capitalització de mercat, despeses d'interessos volàtils, ús de finançament derivat car i dilutiu).
  • La puntuació de risc no es va dominar per factors típicament associats amb empreses farmacèutiques, sinó per mesures relacionades amb el reconeixement inadequat d'ingressos.

4. Valeant sota Michael Pearson (2008-2016)

• Nou enfocament estratègic: Després de la marxa de Panić, la companyia va canviar el nom a Valeant i es va centrar en la reducció de costos i adquisicions, principalment en dermatologia i cosmètica. La venda de la unitat de R+D va deixar la companyia sense una cartera de fàrmacs significativa.
• Pearson al capdavant (2008): Michael Pearson, un veterà de McKinsey i expert en adquisicions farmacèutiques, va ser nomenat CEO. Pearson creia que l'adquisició era l'únic camí segur per generar valor per a l'accionista, mentre que el desenvolupament de fàrmacs patentats era "una tonteria".
• Model de negoci basat en M&A: Valeant es va convertir en un "juggernaut" d'M&A, amb una "set insaciable" de negocis finançats amb deute i enginyeria financera complexa, reduint la despesa en R+D a només el 6% de les vendes (enfront del 18% de mitjana de la indústria).
  • Aquesta estratègia era insostenible, ja que les adquisicions rares vegades amortitzaven la inversió en menys de cinc anys, i requeria un creixement exponencial del deute per sostenir els guanys, a menys que Valeant pogués compensar la decadència dels preus dels fàrmacs que perdien la patent o "simplement mentís" sobre els seus guanys.
• Èxit inicial i la "bombolla": A finals de 2008, l'acció de Valeant es cotitzava a 9,65 dòlars; el juliol de 2015, va assolir un màxim de 236,10 dòlars, un retorn de més del 2.200%.
• Fusió inversa amb Biovail (2010): Biovail, la farmacèutica canadenca, va adquirir Valeant mitjançant una "inversió corporativa". Pearson va seguir sent CEO, l'entitat combinada va prendre el nom i l'estratègia de Valeant, però es va incorporar al Canadà, reduint la seva taxa impositiva efectiva del 35% al 15%. L'acord va augmentar el deute a llarg termini en 3.200 milions de dòlars.
  • L'historial fosc de Biovail: Biovail havia pagat 138 milions de dòlars el 2007 per resoldre una demanda per falsejar declaracions per inflar el preu de les accions, i el 2008 la SEC va acusar la companyia i els seus ex-executius de frau comptable. La col·laboració amb Biovail va ser un "enorme senyal d'alarma" sobre l'ètica de govern de Valeant.
• Estratègia de preus abusius: Pearson buscava empreses amb fàrmacs subestimats, sovint fàrmacs essencials per a malalties cròniques amb patents que encara no havien expirat.
  • A mesura que l'estratègia d'adquisicions es feia més difícil i els costos del deute augmentaven, els augments de preus es van fer més extrems. El 2014, la companyia va augmentar els preus de 62 fàrmacs una mitjana del 50%. L'any següent, 56 medicaments van tenir augments d'una mitjana del 65,6%, i alguns van superar el 500%.
  • El maig de 2015, el CFO va admetre que els augments de preus representaven al voltant del 80% del creixement dels ingressos.
• Escrutini regulador i polític: Aquestes pràctiques van cridar l'atenció de congressistes i fiscals. L'octubre de 2015, Valeant va ser citada per fiscals buscant detalls sobre programes d'assistència al pacient, preus de fàrmacs i pràctiques de distribució.
• La relació amb Philidor: El New York Times va revelar com Valeant utilitzava els seus vincles amb la farmàcia especialitzada Philidor per vendre medicaments convencionals. Més tard es va revelar que Valeant havia ajudat a establir, finançar i subvencionar Philidor, pagant 100 milions de dòlars per una opció de compra per 1 dòlar, convertint Philidor en una Entitat d'Interès Variable (VIE) controlada per Valeant, i els seus resultats ja estaven incorporats en els de Valeant.
• Caiguda de l'acció i Pearson's sortida: Entre l'agost de 2015 i el febrer de 2016, les accions de Valeant van perdre més del 60% del seu valor. El febrer de 2016, Valeant va revelar que estava sota investigació de la SEC, i el març, Pearson va anunciar la seva marxa, i la companyia va admetre problemes comptables i "conducta impròpia" per part d'alts executius financers.

5. Investigació de Philidor i càrrecs de la SEC

• Nou lideratge: El maig de 2016, Joseph Papa va reemplaçar Pearson com a CEO, i la companyia va ser reanomenada Bausch Health Inc. La prioritat principal era reduir el deute de 30 milions de dòlars acumulat.
• Rol de Philidor en el frau: La investigació criminal de Philidor va determinar que la farmàcia alterava receptes amb la intenció d'omplir més receptes amb medicaments de marca Valeant, aconseguint que les companyies d'assegurances paguessin per fàrmacs costosos mentre Philidor "simulava ser neutral".
• Sentències criminals: El CEO de Philidor i un executiu de Valeant van ser empresonats per un esquema de comissions il·legals.
• Sanció de la SEC (2020): El 31 de juliol de 2020, la SEC va anunciar que Bausch Health pagaria una penalització de 45 milions de dòlars per resoldre els càrrecs de reconeixement d'ingressos inadequat i divulgacions enganyoses. L'ex-CEO, CFO i controlador també van acceptar pagar multes.
  • Irregularitats comptables: Valeant havia falsejat transaccions d'ingressos i inclòs assignacions d'ingressos errònies. En particular, va informar un creixement de dos dígits en les vendes de la mateixa botiga durant cinc trimestres consecutius, derivades de Philidor, sense revelar la seva relació "única" o els riscos associats a Philidor.
  • A més, Valeant no va revelar l'impacte material dels ingressos rebuts dels majoristes de fàrmacs després d'un augment del 500% del preu d'un sol fàrmac, atribuint erròniament els ingressos a més de 100 productes no relacionats.

6. Qualitat comptable sota Pearson

• Persistent risc comptable: La puntuació de risc de manipulació comptable de Valeant, segons Transparently, va millorar lleugerament el 2009 (comú amb nous CEOs), però a partir del 2010 va tornar als nivells de l'era Panić, situant-se en el 5% inferior de les empreses a nivell mundial per la qualitat i transparència comptable.
• Canvi en els riscos: El model de negoci basat en l'adquisició va desplaçar els riscos comptables cap a preocupacions sobre el palancament i la sostenibilitat, i lluny de la tensió financera relacionada amb la generació de caixa i problemes de crèdit. Això es deu al fet que l'obtenció de milers de milions de deute tendeix a resoldre els problemes de caixa immediats.
• Noves alertes (2013):
  • Major palanquejament: El ràtio de deute a capital de Valeant era 18 vegades superior a la mitjana global de les empreses sanitàries.
  • Suavització de guanys més agressiva: La companyia semblava utilitzar acumulacions per inflar els guanys, possiblement a causa de la pressió per complir els objectius d'ingressos trimestrals i la seva alta valoració de mercat.
  • Qualitat d'ingressos i marges: Una part significativa dels ingressos derivava d'activitats no operatives, indicant que les operacions principals podrien no ser suficients per sostenir el negoci, i es registraven càrrecs extraordinaris significatius.
  • Profitabilitat anormal: Malgrat l'aparentment bon EBITDA i els marges operatius, el sistema va veure la "profitabilitat anormal" de Valeant en una indústria establerta com un senyal de inflació artificial d'ingressos o un model que avançava els guanys a curt termini a costa dels futurs, posant en dubte la sostenibilitat del negoci.
• Conclusió del sistema Transparently: El sistema va fer sonar les alarmes sobre Valeant durant tot el mandat de Pearson, advertint sobre la sostenibilitat del model de negoci i el risc d'ingressos falsejats. Per a una empresa amb una puntuació de risc comptable tan pobra, era "típicament només qüestió de temps abans que la SEC actués".

Les teràpies del futur al NHS

 Novel treatment paradigms and their transformative potential for the NHS: Insights for the ten-year plan for health

L'informe "Novel treatment paradigms and their transformative potential for the NHS: Insights for the ten-year plan for health", elaborat per Sonja Marjanovic i el seu equip de RAND Europe en col·laboració amb Wellcome, examina el potencial de les noves formes de tractament per millorar la qualitat, seguretat, eficiència i efectivitat del Servei Nacional de Salut (NHS) del Regne Unit, en el marc del Pla de 10 Anys per a la Salut del govern.

Context i Oportunitat La recerca i la innovació són fonamentals per a les reformes del NHS i no haurien de ser una prioritat secundària. El Regne Unit és respectat globalment en recerca en salut i ciències de la vida. El NHS té un potencial únic com a base per provar solucions innovadores a gran escala, tot i que actualment té una gran pressió per a la prestació immediata de serveis. Ignorar aquest potencial suposaria una oportunitat perduda i el risc que el Regne Unit es quedi endarrerit en desenvolupaments globals, resultats de salut de la població i prosperitat econòmica.

Objectius i Enfocament de la Recerca RAND Europe va realitzar un estudi ràpid per entendre el potencial dels nous paradigmes de tractament per beneficiar pacients i el NHS, i per definir una visió del que es considera "bo" en relació amb aquests tractaments. Aquest estudi es va basar en recerca documental i consultes amb 15 experts clau mitjançant entrevistes. La recerca es va dur a terme en set setmanes, per la qual cosa no es va poder cobrir tota la literatura rellevant ni consultar tots els experts, tot i que la diversitat dels consultats i l'experiència de RAND Europe asseguren una base de proves sòlida.

Visió per al Futur del Tractament al NHS La visió per al futur del tractament al NHS, en el context del Pla de 10 Anys, inclou quatre elements clau que podrien aconseguir-se en la propera dècada:

1. Enfocaments de tractament precisos i personalitzats milloraran els resultats dels pacients i l'eficiència dels serveis del NHS.
2. Nous tipus d'enfocaments terapèutics reduiran la necessitat de tractaments repetits i hospitalitzacions, millorant l'accés i abordant necessitats no cobertes.
3. Els nous enfocaments de tractament contribuiran a abordar els principals reptes de salut pública, inclosos els relacionats amb les desigualtats socials.
4. Ser un referent mundial per provar tractaments innovadors, juntament amb els esforços per garantir l'accés a aquests, aportarà beneficis sanitaris i econòmics.

Paradigmes de Tractament Innovadors: Impacte Actual i Potencial Futur L'informe classifica els nous paradigmes en biològics i tecnològics, destacant el seu potencial transformador.

A. Paradigmes Biològics Innovadors

• Medicina Genòmica i Multi-òmica per a la Medicina Personalitzada:
  • Explicació: Utilitza la informació genètica (ADN) d'una persona per diagnosticar, prevenir o tractar malalties com el càncer i malalties rares. La farmacogenòmica, una branca, ajuda a entendre com els gens afecten la resposta als medicaments. Multi-òmica integra dades genòmiques, proteòmiques (proteïnes) i transcriptòmiques (expressió gènica) per entendre la malaltia.
  • Impacte actual: Tractaments dirigits per al càncer (inhibidors PARP), teràpia d'edició gènica CRISPR per a l'anèmia falciforme i la beta talassèmia. L'ús de la farmacogenòmica redueix les reaccions adverses i el malbaratament de medicaments (es calcula que les reaccions adverses costen al NHS uns 2.000 milions de lliures anuals).
  • Potencial futur (5-10 anys): Escalada de les teràpies gèniques existents, noves teràpies epigenètiques (per càncer, malalties cardíaques, demència), expansió de la medicina personalitzada basada en l'epigenètica. A més de 10 anys, potencial per a teràpies proteòmiques que revolucionin el desenvolupament de fàrmacs i el tractament abans del diagnòstic.
• Biologia Sintètica i d'Enginyeria:
  • Explicació: Aplica mètodes d'enginyeria per modificar organismes biològics o crear nous compostos amb noves funcions, com ara tractar malalties difícils.
  • Impacte actual: Teràpies de cèl·lules T amb receptor d'antigen quimèric (CAR-T) per a càncers de la sang (limfoma, leucèmia), vacunes d'ARN missatger (ARNm) (Covid-19) i nanomaterials per a l'administració de fàrmacs.
  • Potencial futur (5-10 anys): Teràpies CAR-T de pròxima generació per a tumors sòlids, limfòcits infiltrants de tumors (TIL) per a càncers sòlids metastàtics, vacunes preventives i terapèutiques (grip universal, càncer), ús ampliat de virus oncolítics.
• Medicina Regenerativa, Enginyeria de Teixits i Cèl·lules Mare:
  • Explicació: Utilitza tècniques com les cèl·lules mare, l'enginyeria de teixits i les teràpies gèniques per reparar, reemplaçar o restaurar teixits i òrgans danyats.
  • Impacte actual: Aplicacions emergents en trasplantaments de tràquea, reparació òssia (maluc) i tractament de l'anèmia falciforme. Un estudi sobre pròtesis de maluc basades en cèl·lules mare podria estalviar fins a 34,8 milions de lliures anuals al NHS.
  • Potencial futur (5-10 anys): Reparació de cartílag, òrgans bioenginyats senzills i bioimpressió sota demanda, tractaments amb cèl·lules mare per al rebuig de trasplantaments. A més de 10 anys, tractament de causes subjacents de malalties cròniques com l'epilèpsia i el Parkinson.
• Productes Biològics de Pròxima Generació (altres):
  • Explicació: Categoria àmplia de tractaments fets a partir de cèl·lules o organismes modificats.
  • Impacte actual: Agonistes de GLP-1 (Wegovy, Ozempic) per a l'obesitat i la diabetis; vacunes d'ARNm (Covid-19); teràpies d'interferència d'ARN (RNAi) per a malalties genètiques; conjugats d'anticossos-fàrmacs (ADCs) per al càncer; trasplantament de microbiota fecal (FMT) per a infeccions recurrents per Clostridioides difficile.
  • Potencial futur (5-10 anys): Expansió de l'ús d'agonistes de GLP-1 (depressió, addicció a l'alcohol); nous anticossos biespecífics per al càncer; teràpies RNAi (hepatitis B, malaltia hepàtica); anticossos monoclonals per a malalties respiratòries i neurològiques (MPOC, asma, Alzheimer). A més de 10 anys, aplicacions noves del microbioma per a condicions autoimmunes, malalties cardiovasculars, càncer i trastorns psiquiàtrics.
• Nous Antimicrobians i Alternatives als Antibiòtics:
  • Explicació: Enfocaments per combatre la resistència antimicrobiana (AMR), incloent bacteriòfags (fags), pèptids antimicrobians, anticossos monoclonals i teràpies gèniques.
  • Impacte actual: Ús limitat de teràpies de fags al Regne Unit (més extens a Polònia, Geòrgia, EUA). Anticossos monoclonals utilitzats amb èxit per tractar pacients amb COVID-19.
  • Potencial futur (5-10 anys): Escalada de la teràpia de fags (incloent-hi fags personalitzats i modificats genèticament); pèptids antimicrobians; anticossos monoclonals per a infeccions bacterianes i AMR. A més de 10 anys, ús rutinari de teràpies antimicrobianes personalitzades al NHS.
• Cronoteràpia:
  • Explicació: Ajusta el moment de l'administració de la teràpia als ritmes biològics naturals del cos (circadians) per millorar l'efectivitat i reduir els efectes secundaris.
  • Impacte actual: Ja s'aplica en algunes condicions cròniques com malalties cardiovasculars, asma i certs càncers.
  • Potencial futur (5-10 anys): Aplicacions en quimioteràpia (minimitzar efectes secundaris) i trastorn bipolar. A més de 10 anys, serà un enfocament regular i integrat per a múltiples malalties, personalitzant el moment del tractament segons l'edat, el sexe o el cronotip.

B. Paradigmes de Tecnologia de la Salut Innovadors

• Innovació en Salut Mental Habilitada per Tecnologia, Digital i Dades:
  • Explicació: Utilitza tecnologies digitals (internet, aplicacions, chatbots, avatars) per oferir tractaments per a la depressió, l'ansietat i l'insomni.
  • Impacte actual: Teràpies de conversa en línia disponibles al NHS, teràpia AVATAR per a persones amb al·lucinacions auditives. Hi ha proves de la seva rendibilitat.
  • Potencial futur (5-10 anys): Millorar l'accés a teràpies innovadores, augmentar l'eficiència (IA per resumir notes de pacients, agents conversacionals VR) i millorar la comprensió de les condicions de salut mental mitjançant la recollida de dades. Nous fàrmacs per a condicions com l'esquizofrènia (Cobenfy).
• Restauració Funcional i Interfície Cervell-Ordinador (BCI):
  • Explicació: Tècniques que ajuden les persones a recuperar funcions perdudes en trastorns neurològics i neuromusculars. Les BCI permeten la comunicació entre el cervell i dispositius externs; la neuromodulació es dirigeix a l'activitat del sistema nerviós (ex: Estimulació Cerebral Profunda - DBS).
  • Impacte actual: Molt limitat al NHS; principalment implants coclears, DBS per a Parkinson i estimulació magnètica transcranial per a la depressió.
  • Potencial futur (5-10 anys): Ajudar pacients immòbils a controlar pròtesis o cadires de rodes, permetre la comunicació, aplicacions per a degeneració de la retina, addiccions, dolor neuropàtic, funció immune. A més de 10 anys, teràpies curatives, millora de l'autonomia del pacient i reducció de l'impacte a llarg termini en el NHS i l'atenció social.
• Cirurgia Robòtica:
  • Explicació: Metges utilitzen màquines amb braços robòtics per realitzar operacions amb precisió, millorant els resultats del pacient i la recuperació.
  • Impacte actual: Tecnologia consolidada amb alta adopció al Regne Unit, principalment en urologia (procediments de pròstata), amb un augment de l'ús en altres especialitats (es va multiplicar per quatre del 2016 al 2022). Millora els resultats i l'eficiència.
  • Potencial futur (5-10 anys): Millores tecnològiques (IA, sensors tàctils), rendibilitat, i ampliació a més àrees quirúrgiques (ortopèdia, teixits tous). A més de 10 anys, microsurgery robòtica i transformació de la formació de cirurgians.
• Nanobots:
  • Explicació: Dispositius minúsculs (escala molecular) dissenyats per realitzar tasques precises a nivell cel·lular i molecular dins del cos.
  • Impacte actual: Fase experimental, amb investigacions prometedores en l'administració dirigida de fàrmacs.
  • Potencial futur (>10 anys): Aplicació generalitzada per a l'administració de fàrmacs dirigida al càncer (reducció d'efectes secundaris), reparació i regeneració de teixits, reducció de plaques en malalties cardiovasculars i lluita contra la resistència antimicrobiana. L'impacte a gran escala és probable més enllà dels 10 anys.
• Píndoles Intel·ligents (Smart Pills):
  • Explicació: Píndoles combinades amb dispositius que s'ingereixen, contenen elements electrònics o mecànics, i tenen aplicacions de diagnòstic i terapèutiques en el tracte gastrointestinal (GI).
  • Impacte actual: Càpsules d'endoscòpia per a diagnòstic ja s'utilitzen al Regne Unit. Les aplicacions terapèutiques es troben en fases inicials d'assaigs clínics.
  • Potencial futur (>10 anys): Administració localitzada de fàrmacs al tracte GI (malaltia inflamatòria intestinal); administració oral de fàrmacs que actualment requereixen injecció (agonistes de GLP-1, molècules d'ARN) sense dolor; i intervencions no farmacèutiques (obesitat, restrenyiment). L'impacte generalitzat és probable més enllà dels 10 anys.

Cronologia per a l'Impacte L'impacte dels nous tractaments variarà en un horitzó de deu anys, depenent de la maduresa científica i tecnològica de cada paradigma, l'abast de la seva aplicació i la preparació del sistema de salut per a la seva traducció i adopció. Les teràpies més madures, com les personalitzades per al càncer, les teràpies digitals de salut mental i les de l'obesitat, tenen més probabilitat d'impacte a curt i mitjà termini. Àrees més naixents com la cronoteràpia, les píndoles intel·ligents i els nanobots necessitaran més suport en R+D per veure un impacte a gran escala en el futur.

Del Projecte a la Pràctica: Creació d'un Ecosistema de Suport L'èxit dependrà de la creació d'un ecosistema de suport a la innovació dins i al voltant del NHS, amb un enfocament estratègic i un pla d'implementació. Es proposen set mecanismes de suport i 15 accions específiques [29, 211, Table 1]:

1. Força de Treball: Integrar la formació en innovació en l'educació professional i proporcionar recursos (temps, finançament, infraestructura) per al personal del NHS.
2. Dades, Informació i Evidència: Invertir en una infraestructura funcional d'accés i intercanvi de dades (respectant la privacitat i la seguretat), i finançar la recollida d'evidències a partir d'assaigs clínics i estudis d'implementació en el món real.
3. Finançament, Encàrrecs i Adquisicions: Prioritzar les inversions segons la maduresa tecnològica i el potencial d'impacte. Utilitzar eines com l'exploració de l'horitzó i els perfils de productes objectiu per assenyalar la demanda als innovadors. Crear cicles pressupostaris a més llarg termini i enfocaments de comandes centrats en "paquets de solucions". Revitalitzar el panorama dels assaigs clínics al NHS.
4. Govern i Regulació de R+D: Assegurar un procés d'aprovació de R+D més simplificat i flexible. Establir processos reguladors clars i flexibles per a nous tractaments (ex: fags antimicrobians, biologia sintètica, neurotecnologia).
5. Infraestructura Física: Assegurar que hi hagi la infraestructura física i tècnica de suport per escalar els nous tractaments prioritaris (ex: teràpies CAR-T, fabricació de vacunes d'ARNm), incloent sistemes informàtics bàsics i entorns físics segurs.
6. Col·laboració i Coordinació: Establir acords de governança i coordinació intersectorials per a la recerca, el desenvolupament i l'adopció. Crear comunitats de pràctica nacionals i internacionals que involucrin experts i el públic.
7. Participació i Compromís de Pacients i Públic: Realitzar consultes i compromisos a temps amb el públic i els pacients sobre qüestions com les consideracions ètiques, la igualtat en l'accés i l'elegibilitat, superant la desconfiança existent en l'intercanvi de dades. Abordar les desigualtats assegurant la rellevància dels nous tractaments per a tota la població.

Observacions Finals L'informe conclou que la transformació dels enfocaments de tractament al NHS requereix una planificació estratègica i inversions significatives en infraestructura, força de treball, lideratge, governança, regulació, col·laboració i participació de pacients i públic. Adverteix que prioritzar només les solucions a curt termini podria comprometre la visió a llarg termini d'excel·lència i sostenibilitat del NHS. Es plantegen preguntes per a una futura deliberació sobre com alinear les estratègies industrials i de salut, prioritzar les accions, abordar les desigualtats, integrar la innovació en les vies assistencials i garantir que les pressions a curt termini no ocultin el potencial a llarg termini.

Pharma, big pharma (34)

Rethinking Medications: Truth, Power, and the Drugs You Take

Resumit amb IA.

 El Dr. Jerry Avorn, en el seu llibre "Rethinking Medications: Truth, Power, and the Drugs You Take", analitza en profunditat el recorregut dels medicaments des del seu descobriment científic fins al seu ús pels pacients, assenyalant tant els avenços impressionants de la ciència mèdica com les profundes deficiències sistèmiques que impedeixen que aquests medicaments beneficiïn plenament la societat. L'autor, metge d'atenció primària i investigador, presenta els medicaments com el "hardware" i els sistemes que en modelen l'ús (proves, patentats, preus, prescripció) com el "software", argumentant que no es pot entendre l'un sense l'altre.

El llibre s'articula al voltant de quatre eixos principals que defineixen la "cascada de decisions crucials" sobre els fàrmacs: la seva eficàcia, la seva seguretat, el seu cost i la comunicació sobre ells.

1. L'Eficàcia dels Medicaments: Com sabem si funcionen? El Dr. Avorn traça la història de la regulació de fàrmacs als Estats Units:

• Abans de 1906, qualsevol producte podia ser venut com a medicina sense revelar-ne el contingut ni provar-ne la seguretat o l'eficàcia.
• El 1938, es va exigir que els medicaments no fossin verinosos.
• El 1962 (Esmenes Kefauver), arran de la tragèdia de la talidomida, es va introduir el requisit que els fabricants havien de demostrar que els seus productes eren efectius (o més precisament, "eficaces" en l'entorn de l'assaig clínic) abans de vendre'ls. Aquesta legislació va fer de l'assaig clínic aleatoritzat i controlat (RCT) el "detector de veritat" més potent per determinar l'eficàcia d'un medicament.

Tot i això, l'autor denuncia un declivi recent en els estàndards d'eficàcia:

• Aprovació accelerada (Accelerated Approval): Aquest programa de la FDA, creat inicialment durant la crisi de la SIDA als anys 80 per agilitzar l'accés a tractaments per a malalties greus sense opcions, permet l'aprovació basada en "mesures surrogades" (resultats de laboratori o d'imatge que es "raonablement esperen" predir un benefici clínic futur) en lloc de beneficis directes per a la salut o la supervivència del pacient.
• Abús del sistema: Sota la pressió de la indústria farmacèutica i la pressió política, aquest camí s'ha expandit massa, amb empreses que sovint descuiden o retarden els estudis de seguiment confirmatoris requerits per provar el benefici clínic real. El llibre critica que molts fàrmacs aprovats així no demostren un benefici real en els estudis de seguiment o fins i tot empitjoren els pacients.
  • Aduhelm (Alzheimer): Aprovat per la FDA el 2021 basant-se en una reducció de la placa amiloide al cervell (una mesura surrogada), malgrat que els assaigs clínics no mostraven un benefici clar en la funció cognitiva dels pacients i comportava riscos com la inflamació cerebral i hemorràgies.
  • Leqembi (Alzheimer): Aprovat amb un "lleuger canvi en la funció cognitiva", que potser no és "clínicament significatiu" o "perceptible" per als pacients o les seves famílies, però que la FDA va aprovar perquè era "estadísticament significatiu".
  • Fàrmacs per a la distròfia muscular (Exondys 51, Elevidys): Aprovats basant-se en canvis "minúsculs" en els nivells de distrofina (mesura surrogada) sense cap benefici clínic clar, amb costos anuals astronòmics ($750.000 a $1.5 milions per Exondys 51, $3.2 milions per Elevidys) i estudis de seguiment no completats o fallits.
• L'autor refuta la idea llibertària que metges i pacients poden determinar l'eficàcia dels fàrmacs, ja que les dades d'assaigs clínics són complexes, sovint secretes i subjectes a publicació selectiva per part dels fabricants.

2. La Seguretat dels Medicaments: Com detectem els riscos? Qualsevol medicament eficaç comporta riscos, i l'objectiu és quantificar-los per decidir si els beneficis valen la pena.

• Tragèdies històriques: El desastre de la sulfanilamida (1937) que va portar al requisit de proves de toxicitat (1938), i el cas de la talidomida (anys 60), que va subratllar la necessitat de proves de seguretat abans de la comercialització.
• Vioxx: Aquest analgèsic antiinflamatori va ser un cas emblemàtic. Merck, el fabricant, va interpretar o representar erròniament les dades que suggerien un augment del risc de patir atacs de cor i accidents cerebrovasculars. L'autor detalla com la companyia va intentar "enfosquir els riscos" amb "jiujitsu verbal" i "tots els esforços per silenciar els investigadors que van plantejar preocupacions". La FDA no tenia prou autoritat per exigir estudis de seguiment post-comercialització fiables.
• Vigilància post-comercialització insuficient: Abans de Vioxx, la FDA depenia principalment d'informes espontanis d'efectes secundaris, un mètode poc fiable. La crisi del Vioxx va portar a la creació del sistema Sentinel el 2007, que utilitza grans bases de dades computeritzades de l'ús de medicaments i resultats de salut de milions d'americans per detectar senyals primerencs de riscos.
• Transparència de les dades dels assaigs clínics: Escàndols com la supressió de dades d'antidepressius (Paxil) i la mala gestió de les dades d'Avandia van portar a la creació de ClinicalTrials.gov, que requereix el registre prospectiu de tots els estudis en humans. No obstant això, la divulgació completa dels resultats encara és incompleta.

3. El Cost i l'Accessibilitat dels Medicaments: Per què són tan cars? Els Estats Units tenen els preus de medicaments més alts del món. El llibre explora les causes:

• Abús del sistema de patents:
  • Patents "trivials": Concessió de patents per a modificacions mínimes de fàrmacs existents (ex: versions "esquerres" de molècules com Nexium/esomeprazole) que no aporten beneficis clínics significatius, però allarguen els monopolis.
  • "Thickets" de patents (Patent thickets): Acumulació de centenars de patents addicionals sobre un mateix fàrmac per estendre l'exclusivitat, com en medicaments d'alt cost com Enbrel o Humira. El 66% de les patents s'atorguen després que el medicament sigui aprovat.
  • "Product hopping": Estratègies per retirar del mercat fàrmacs amb patents que expiren, forçant els pacients a canviar a versions més noves i protegides (ex: Aricept 23, Truvada/Descovy).
  • Patents sobre estratègies de mitigació de risc (REMS): Patentar sistemes de seguiment de fàrmacs (ex: Xyrem) per estendre monopolis.
• Llei Bayh-Dole de 1980: Va permetre a universitats i institucions sense ànim de lucre llicenciar a empreses privades drets sobre descobriments finançats públicament (sovint amb milers de milions de dòlars via NIH). El Dr. Avorn argumenta que això ha socialitzat el risc (finançament públic) i privatitzat el guany. Exemple: Xtandi, un fàrmac contra el càncer de pròstata desenvolupat amb fons públics, es ven als EUA a un preu fins a sis vegades superior que a altres països. Sovaldi (hepatitis C) és un altre exemple: costava $1.000 la píndola ($84.000 el tractament) amb gairebé cap despesa de recerca per part de Gilead.
• Llei de Medicaments de Medicare de 2003: Aquesta llei va prohibir explícitament a Medicare (el major programa de salut federal) negociar els preus dels medicaments, fent-los l'únic producte per al qual el govern no pot negociar els costos.
• Gestors de Beneficis Farmacèutics (PBMs): Aquests intermediaris, sovint part de corporacions verticalment integrades, negocien preus amb els fabricants. El llibre argumenta que molts dels descomptes (rebates) que obtenen els PBMs no es transfereixen als pacients o asseguradores, i paradoxalment, incentiven l'ús de fàrmacs més cars dels quals reben majors comissions.
• Preus astronòmics de nous fàrmacs: Casos com els medicaments GLP-1 (Ozempic, Wegovy), que tot i ser efectius i segurs, costen al voltant de $1.000 al mes i impedeixen l'accés a molts.
• El cost-eficàcia (QALY): El llibre aborda la idea de calcular el cost per any de vida ajustat per qualitat (QALY) com una manera de determinar un preu just, però aquesta pràctica és il·legal als EUA.
• Lobbying de la indústria: La indústria farmacèutica gasta més en lobbying que qualsevol altre sector, influint en decisions polítiques que mantenen els preus elevats.

4. La Comunicació sobre Medicaments: Qui ens informa? La informació sobre medicaments no és neutral i està fortament influenciada pel màrqueting.

• Màrqueting dominant: La indústria farmacèutica gasta més de $35 mil milions a l'any en promoció, influint en el coneixement de metges i pacients.
• Promoció "off-label" i llibertat d'expressió: Casos judicials com el de Caronia (Xyrem) han qüestionat l'autoritat de la FDA per regular les afirmacions promocionals dels fabricants, suggerint que la promoció "off-label" (per a condicions no aprovades) podria estar protegida per la llibertat d'expressió. Això podria conduir a un "estat de naturalesa" farmacèutic, on la informació no estaria filtrada per l'evidència.
• Educació mèdica: El llibre critica la insuficient formació dels metges en l'avaluació crítica de medicaments i la influència de la indústria en els plans d'estudis mèdics.
• "Academic Detailing" (Alosa Health): El Dr. Avorn va desenvolupar aquest enfocament d'educació proactiva i basada en l'evidència per a professionals de la salut, utilitzant principis eficaços de canvi de comportament per promoure una prescripció òptima i independent de la influència comercial. Aquest programa ha demostrat millorar la prescripció i estalviar diners.

Casos d'Estudi Il·lustratius:

• La crisi dels opioides: Descriu com la FDA va asseure les bases per a l'epidèmia en aprovar l'ús d'opioides per al dolor crònic sense assaigs a llarg termini que demostressin la seva eficàcia i seguretat a llarg termini. El llibre destaca la influència de fabricants com Purdue Pharma (OxyContin) i Insys (Subsys) que van enganyar metges i reguladors sobre l'addictivitat i van promoure l'ús "off-label".
• Psicodèlics (MDMA per a PTSD): S'analitza el potencial terapèutic dels psicodèlics, però també les dificultats de la FDA per regular un tractament que combina una molècula amb una teràpia especialitzada ("set and setting"). El llibre detalla els problemes amb els assajos clínics de MAPS/Lykos per MDMA per PTSD, incloent "desemmascarament funcional" i preocupacions sobre la "validesa dels resultats" que van portar a la FDA a rebutjar l'aprovació.

Solucions Proposades ("Rethinking"): El Dr. Avorn ofereix solucions pràctiques per a cada problema:

• Eficàcia: Limitar l'aprovació accelerada, implementar aprovacions condicionals amb seguiment rigorós, fomentar estudis clínics pragmàtics finançats públicament i crear organitzacions independents d'avaluació de tecnologia sanitària (HTA) com l'ICER.
• Seguretat: Enfortir l'autoritat de la FDA per a la vigilància post-comercialització (llei FDORA), millorar la transparència de les dades dels assaigs clínics (ClinicalTrials.gov) i assegurar que els resultats negatius també es publiquin.
• Cost: Reformar el sistema de patents (criteris més estrictes, facilitar la impugnació de patents dubtoses, podar "thickets"). Fer complir correctament la Llei Bayh-Dole (termes raonables, drets de "march-in"). Permetre a Medicare negociar els preus dels medicaments. Implementar anàlisis de cost-eficàcia basats en el valor clínic real. Recolzar el desenvolupament de medicaments sense ànim de lucre (Civica Rx, IGI, Odylia Therapeutics).
• Comunicació i Educació: Redirigir els fons de màrqueting de la indústria cap a la generació i difusió d'informació imparcial sobre medicaments. Millorar l'educació mèdica sobre l'avaluació de l'evidència i la política farmacèutica. Promoure el "detallat acadèmic" per a una prescripció basada en l'evidència.

En resum, el llibre és una crítica exhaustiva al sistema actual de medicaments als EUA, que argumenta que la lògica de "maximitzar els beneficis" de les corporacions, unida a la inèrcia o la influència política en les agències reguladores i les institucions acadèmiques, ha creat un sistema disfuncional. Malgrat la foscor d'aquests problemes, el Dr. Avorn conclou amb un missatge d'optimisme, afirmant que aquests reptes són "abordables" i que les solucions pràctiques existeixen si hi ha voluntat de donar prioritat a la salut del pacient per sobre dels interessos comercials. El seu objectiu final és capacitar pacients i professionals per prendre un paper més actiu en la comprensió i la configuració del futur dels medicaments.

PS. En Javier Padilla sobre la transparència de preus dels medicaments