La motxilla epigenètica (2)

 No sóc el meu ADN: L'origen de les malalties i com prevenir-les

El llibre "No sóc el meu ADN: L'origen de les malalties i com prevenir-les" de Manel Esteller ofereix una exploració detallada i divulgativa de l'epigenètica, una disciplina científica emergent. L'autor, un referent internacional en aquest camp, aborda preguntes fonamentals sobre l'herència de malalties i el paper de l'epigenètica en la prevenció i el tractament de patologies com el càncer, el Parkinson i l'Alzheimer.

Conceptes Introductoris i Propòsit del Llibre:

• El llibre s'inicia amb la constatació que l'epigenètica és un terme "de moda" però sovint malentès, que desafia la visió tradicional de la genètica.
• El seu objectiu és explicar la importància i l'abast de l'epigenètica i com els seus descobriments poden beneficiar la salut i la vida quotidiana. Per fer-ho, utilitza dotze exemples basats en casos reals per il·lustrar conceptes teòrics i oferir consells per a una vida saludable.
• El llibre subratlla que l'epigenètica és el que hi ha "més enllà de la genètica", actuant com l'ortografia i la gramàtica de l'abecedari genètic.
• Destaca la importància creixent de la divulgació científica en els mitjans, tot i alertar sobre els debats sensacionalistes que barregen ètica i ciència de manera esbiaixada, especialment en temes com la clonació.
• L'autor explica que només el 10% del nostre genoma està constituït per l'ADN normal que origina proteïnes. El 45% són restes evolutives i "convidats no desitjats" (virus), i l'altre 45% produeix ARN no codificants (com els microARN) que regulen senyals epigenètics, una regió anomenada "genoma fosc".
• S'inclou un "Manual bàsic d'epigenètica" al final per a aquells que vulguin aprofundir en aspectes més científics, com la metilació, l'expressió gènica i la història de la disciplina.

Epigenètica i Malalties:

• Càncer: S'estableix una relació directa entre el càncer i les alteracions epigenètiques, especialment la metilació. La metilació, la modificació epigenètica més freqüent, és un procés químic que pot "apagar" gens bons, podent provocar alteracions tumorals. Aquesta connexió ha impulsat el disseny de nous mètodes de diagnòstic i tractaments.
• Multidisciplinarietat: L'epigenètica té implicacions en diverses àrees de la medicina, la biologia i la biotecnologia, incloent teràpies gèniques i trasplantaments en animals i plantes, i s'associa a fenòmens com la latència viral i malalties priòniques.
• La disciplina ha experimentat un creixement exponencial en recerca, amb un augment notable de publicacions i laboratoris especialitzats, i l'aparició d'empreses dedicades a desenvolupar tecnologies epigenètiques, com fàrmacs anticancerosos i antienvelliment.

Casos d'Estudi i Conceptes Clau:

1. Bessons Monozigòtics i Deriva Epigenètica:

   • El cas dels bessons Juan i David (monozigòtics i genèticament idèntics) il·lustra que, tot i compartir l'ADN, poden tenir comportaments i malalties diferents.
   • L'estudi de Manel Esteller i el seu equip (2005) va demostrar que els bessons monozigòtics presenten diferències epigenètiques en la metilació de l'ADN i modificacions de les histones al llarg de la vida.
   • Aquest fenomen es coneix com a "deriva epigenètica", on factors com el tabaquisme, l'alcohol, la dieta i l'activitat física contribueixen a crear aquestes diferències.
   • En els "bessons discordants" (un desenvolupa una malaltia i l'altre no, tot i tenir la mateixa mutació), l'epigenètica explica que el bessó malalt acumula canvis epigenètics nocius.
   • La discordança fenotípica es refereix a dos organismes amb el mateix genotip però fenotips diferents a causa de processos epigenètics influenciats per l'ambient.
   • La vulnerabilitat epigenètica destaca com l'ambient (contaminació, estil de vida) pot afectar la maquinària epigenètica i afavorir malalties, tot i que els canvis epigenètics són reversibles inicialment. Recomana una dieta saludable i activitat física per disminuir el risc de malalties.

2. La Clonació i els Límits de l'Epigenètica:

   • La història fictícia de "Super Buffy" exemplifica que un clon pot tenir la mateixa genètica que l'original, però no el mateix epigenoma, resultant en diferències de comportament i trets.
   • El cas de l'ovella Dolly (clonada el 1997 a partir d'una cèl·lula adulta) va ser un èxit científic que va desafiar dogmes, però va generar prediccions fatalistes.
   • El procés de clonació per transferència nuclear implica reprogramar el nucli d'una cèl·lula adulta en un òvul enucleat.
   • Tot i que Dolly no va mostrar envelliment prematur ni problemes d'esterilitat com s'havia predit, el procés té una molt baixa eficiència (Dolly va ser l'únic èxit de 277 intents) i els clons sovint presenten alteracions (respiratòries, cardiovasculars, immunodeficiències).
   • La majoria d'aquests problemes tècnics es deuen a defectes epigenètics.
   • La clonació humana presenta barreres tècniques (telòmers envellits), ètiques i legals, i els clons patirien problemes de senescència cel·lular prematura.
   • Es descriuen dues estratègies per obtenir cèl·lules embrionàries: la clonació (amb dilemes ètics per la destrucció de l'embrió) i la reprogramació de cèl·lules adultes a pluripotencials (que pot generar teratomes).
   • L'ambient afecta l'epigenètica de les cèl·lules embrionàries en laboratori. La medicina regenerativa amb cèl·lules mare obre un ventall de possibilitats per crear òrgans o teixits.

3. L'Hivern de la Fam i l'Herència Epigenètica Transgeneracional:

   • La fam holandesa ("Hongerwinter") de 1944-1945 es presenta com un "experiment natural" per estudiar l'herència de caràcters adquirits.
   • Els nens exposats a la fam durant el primer trimestre de gestació van néixer amb pes normal, però d'adults van mostrar tendència a l'obesitat, problemes cardíacs i depressió, a causa d'una "memòria química" o defecte epigenètic (metilació anormal del gen IGF2).
   • Els afectats en el segon trimestre van tenir més incidència d'esquizofrènia i defectes neurològics, i els del tercer trimestre van néixer amb baix pes, però d'adults van patir diabetis i menys alçada.
   • La conclusió més impactant és que aquests canvis epigenètics es poden heretar transgeneracionalment, afectant fills i néts.
   • Comportaments parentals com el tabaquisme (fins i tot abans de la pubertat dels pares) poden afectar el creixement dels fills, i estudis suecs mostren una influència del patiment de fam dels avis en la mortalitat i diabetis dels néts, amb efectes específics per sexe.
   • Factors com dioxines, DDT, carburants d'avió, dietes riques en greixos, restricció calòrica, alcohol i tabac poden originar herència epigenètica transgeneracional.
   • La fecundació in vitro també podria provocar alteracions epigenètiques, com la síndrome de Beckwith-Wiedemann. En el futur, es busca detectar i corregir metilacions anòmales en fetus per prevenir malalties.

4. El Ratolí Agutí i la Diversitat Humana:

   • El ratolí agutí demostra com una modificació epigenètica (metilació del gen agutí) pot canviar el color del pelatge (de groc a fosc) en individus genèticament idèntics.
   • Una dieta rica en grups metil (folat, S-adenosilmetionina) indueix aquesta metilació, i el canvi de pelatge és reversible i transgeneracional.
   • En humans, s'han trobat variacions epigenètiques relacionades amb la coloració de la pell (metabolisme de la melanina), suggerint una adaptació de l'epigenoma a les condicions climàtiques durant la migració.
   • Altres diferències epigenètiques expliquen la susceptibilitat a infeccions per certs virus i bacteris, crucial per entendre la diversitat en malalties entre poblacions.

5. Abelles i Jerarquia Social Epigenètica:

   • La jerarquia en els ruscos (reina, obreres) no depèn de la genètica, ja que moltes són clons, sinó de l'epigenètica.
   • L'alimentació amb gelea reial en larves provoca canvis hormonals i epigenètics (modificacions d'histones, microARN) que indueixen l'aparença i les funcions de reina, incloent una longevitat molt major.
   • Es pot convertir una abella obrera en reina disminuint l'activitat de la DNMT3.
   • També hi ha diferències en la metilació de l'ADN al cervell entre abelles reines i obreres que expliquen diferències de comportament, i fins i tot entre diferents tipus d'obreres (dides vs. recol·lectores), amb una certa reversibilitat de les tasques.
   • La metilació correcta de l'ADN és essencial per a la vida humana i la identitat cel·lular, determinant quins gens estan actius o apagats.

6. Evolució i Primats: Darwin vs. Lamarck amb l'Epigenètica:

   • L'autor reinterpreta la frase de Darwin "survival of the fittest" aplicant-la als epigenomes més adaptats, no només als gens.
   • Repassa les teories de Darwin (selecció natural), Mendel (lleis de l'herència genètica) i Lamarck (herència de caràcters adquirits).
   • Tot i que el lamarckisme (ex: el coll de les girafes) va ser refutat per Darwin, l'epigenètica ha permès reprendre alguns plantejaments lamarckians.
   • Les modificacions epigenètiques (epimutacions) són ràpides i permeten a les espècies adaptar-se a canvis ambientals sobtats, i es poden transmetre a la descendència si afecten la línia germinal (espermatozoides o òvuls).
   • Els humans compartim el 99% del genoma amb els ximpanzés, però les diferències epigenètiques (metilació de l'ADN) expliquen moltes de les nostres distintes funcions, incloent el major desenvolupament cerebral.
   • L'olfacte és un exemple: els ximpanzés tenen receptors actius per a la supervivència, mentre que els humans tenim la majoria "apagats" o metilats per desús. En canvi, els gens relacionats amb la parla estan actius en humans i inactius en primats no humans.
   • Estudis sobre genomes i epigenomes d'homínids extints (neandertals, denisovans) mostren diferències en gens que dirigeixen el desenvolupament de les extremitats, explicant variacions anatòmiques.

7. Diferències Sexuals i Empremta Genòmica:

   • Homes i dones difereixen en els cromosomes sexuals (XX vs. XY). La naturalesa resol la descompensació de dosis de cromosomes mitjançant la desactivació d'un cromosoma X en les dones, un doble mecanisme epigenètic que implica ARN no codificant i metilació de l'ADN.
   • La "guerra de sexes" a escala genètica es manifesta en l'empremta genòmica (imprinting), on l'expressió d'un al·lel depèn de si prové del pare o de la mare.
   • Els gens materns reprimeixen el creixement fetal, mentre que els paterns l'estimulen, amb la metilació de l'ADN decidint quin al·lel s'expressa.
   • Les alteracions en l'imprinting causen greus problemes de salut infantil, com les síndromes d'Angelman i Prader-Willi, que resulten de la pèrdua d'un mateix fragment cromosòmic (15q11-13) però amb patologies diferents segons l'origen parental.
   • Els ARN no codificants (microARN, lncRNA, Xist, piRNA) tenen funcions diverses en la regulació gènica i el silenciament cromosòmic.
   • Les diferències cromosòmiques i hormonals entre sexes influeixen en la predisposició a certes malalties, com el lupus eritematós sistèmic, més prevalent en dones.

8. Paràsits Moleculars i Protecció Epigenètica:

   • El genoma humà conté milions de paràsits moleculars (seqüències víriques i pseudovíriques) que s'han incrustat al nostre ADN.
   • Aquests elements mòbils (transposons, retrovirus endògens) constitueixen el 45% del genoma humà i són perillosos si s'activen, ja que poden inactivar gens o causar pèrdua d'activitat.
   • L'epigenètica (metilació de l'ADN) és crucial per silenciar aquests "hostes indesitjables".
   • La metilació evita la transcripció dels elements paràsits afegint grups metil a l'ADN, i també provoca mutacions genètiques en les citosines metilades que inactiven l'ARN de l'endoparàsit.
   • Aquests elements es van introduir en la línia germinal fa milions d'anys per infecció, i alguns es van "domesticar" per generar funcions beneficioses per a la cèl·lula.

9. L'Ambient i els Gens:

   • L'epigenètica actua com a "traductora" entre els nostres gens i l'ambient, mitjançant modificacions químiques i físiques.
   • Alimentació: Nutrients com la vitamina B12 i l'àcid fòlic (folats) són "donants" de grups metil essencials per a la metilació de l'ADN. Tant el dèficit com l'excés poden causar hipo o hipermetilació, afectant la salut (ex: problemes hepàtics, depressió). Altres nutrients com la colina, betaïna i sulforafà (bròquil) també influeixen en l'epigenoma. No hi ha evidències clares de beneficis epigenètics dels aliments transgènics o ecològics respecte als convencionals.
   • Alcohol: El seu abús afecta els patrons de metilació de l'ADN i augmenta el risc de càncer. Els polifenols del vi, com el resveratrol, poden tenir efectes beneficiosos, però cal més recerca.
   • Tabac: Fumar altera el patró de metilació, modificacions d'histones i microARN de les cèl·lules, augmentant el risc de càncer. Deixar de fumar pot revertir parcialment les lesions epigenètiques. Els efectes tòxics poden transmetre's transgeneracionalment, augmentant el risc d'asma en néts.
   • Radiació Solar (UV): L'exposició excessiva altera la configuració epigenètica i augmenta la predisposició a càncer de pell, però el sol és necessari per a la vitamina D.
   • Raigs X i Radioactivitat: Són altament ionitzants i danyen l'ADN genèticament i epigenèticament, com es va veure en l'accident de Txernòbil amb el desenvolupament de càncer de tiroides.
   • Altres Factors (Infeccions i Microbiota): Virus (Epstein-Barr, papil·loma, hepatitis, VIH) poden modificar la metilació de l'ADN. La microbiota intestinal també influeix en la salut i l'epigenètica, protegint contra infeccions patògenes.

10. Totes les Malalties Humanes tenen un Component Epigenètic:

    • Més enllà del càncer, malalties neurodegeneratives i trastorns cardiovasculars també tenen un component epigenètic.
    • Alzheimer: El 90% dels casos no són genètics clàssics, i l'epigenètica (modificacions d'histones per memòria a curt termini, metilació d'ADN per a llarg termini) hi té un paper rellevant. S'investiga la metilació alterada de gens relacionats amb proteïnes clau (tau, betaamiloide).
    • Malalties Cardiovasculars: En l'arteriosclerosi, s'ha demostrat un epigenoma distorsionat a l'artèria aorta.
    • Malalties Autoimmunes: El lupus eritematós sistèmic s'associa a pèrdua de metilació de l'ADN, i l'artritis reumatoide a una pèrdua global de metilació. La diabetis també té una regulació epigenètica diferent dels greixos.
    • Malalties Rares Epigenètiques: Existeixen patologies genètiques on el gen mutat és un gen epigenètic. Exemples:
      • Síndrome de Rett: Causada per mutacions a la proteïna MeCP2, que reconeix ADN metilat i silencia la transcripció. Afecta nenes i causa autisme greu i descoordinació.
      • Síndrome d'ICF: Deguda a mutacions en la DNMT3B, causant immunodeficiència i anomalies facials.
    • Hi ha més de 500 gens implicats en la regulació epigenètica, fent d'aquesta una àrea d'expansió en la investigació de malalties rares.
    • Fàrmacs del Futur: S'espera desenvolupar fàrmacs epigenètics per prevenir o tractar malalties cardiovasculars. Les estatines (per al colesterol) també tenen un efecte antitumoral en càncer de còlon, actuant sobre la proteïna EZH2. Les tècniques CRISPR podrien permetre dirigir enzims epigenètics per corregir defectes d'ADN metilat en el futur, tot i les consideracions ètiques sobre eugenèsia. Alguns medicaments per a malalties cròniques (ex: hidralazina per hipertensió) ja afecten l'epigenoma.

11. El Microunivers Evolutiu del Càncer:

    • El càncer és una malaltia epigenètica on s'acumulen canvis genètics i epigenètics que porten a una proliferació cel·lular descontrolada.
    • Utilitzant la metàfora del text: si la genètica és l'abecedari, l'epigenètica és la gramàtica i puntuació. En el càncer, la "impressora" epigenètica s'ha "tornat boja".
    • En cèl·lules canceroses, hi ha una desmetilació progressiva dels CpG en els cossos dels gens i una hipermetilació de les illes CpG, que silencia transcripcionalment els gens supressors de tumors.
    • La hipermetilació aberrant de les illes CpG és un mecanisme comú d'inactivació en el càncer humà, descobert per Baylin i Jones.
    • La selecció natural actua dins dels tumors: la hipermetilació de gens essencials per al control cel·lular confereix un avantatge selectiu a les cèl·lules tumorals, permetent la seva proliferació descontrolada. Aquesta metilació és transmissible entre les cèl·lules filles.
    • L'estudi dels metilotips (patrons específics de metilació de l'ADN en càncers) s'ha tornat prioritari, sent una eina valuosa per a la detecció, el pronòstic i el tractament del càncer. Pot detectar-se en fluids corporals i es considera un marcador més avantatjós que les mutacions genètiques en alguns aspectes.
    • La metilació de l'ADN pot reprimir gens bloquejant factors de transcripció o reclutant repressors, tot i que en algunes zones (cossos dels gens) s'associa a més activitat.

12. Fàrmacs que Canvien la Programació Errada dels Tumors:

    • La inactivació epigenètica de gens és una força tan important en la tumorigènesi com la inactivació per mutació.
    • Els inhibidors de DNMT (ex: decitabina, procainamida) busquen desmetilar i reactivar gens silenciats, especialment eficaços en cèl·lules en proliferació com les tumorals. No obstant això, la hipometilació global pot causar defectes d'estabilitat cromosòmica i efectes secundaris.
    • Els inhibidors d'histona deacetilasa són altres fàrmacs quimioterapèutics que provoquen hiperacetilació d'histones, reactivant la transcripció. També tenen efectes secundaris.
    • El futur de la teràpia epigenètica es dirigeix cap a la reactivació específica dels gens aberrants sense afectar altres gens.
    • S'estan desenvolupant nous fàrmacs per tumors sòlids i infantils que actuen sobre components de la maquinària epigenètica, i els fàrmacs epigenètics ja han curat alguns tipus de leucèmies i limfomes.
    • Les teràpies actuals per al càncer inclouen cirurgia, radioteràpia, quimioteràpia, immunoteràpia i tractaments hormonals.
    • La prevenció de les agressions ambientals a l'epigenoma és d'importància crucial.

Epíleg i Reptes Futurs:

• L'epigenètica és una ciència jove amb un futur prometedor, en contrast amb la genètica.
• Els reptes futurs inclouen l'estudi de la hidroximetilació (important en el cervell, cèl·lules mare i limfòcits, i associada a leucèmies) i la complexitat de les histones (variants, noves modificacions, mutacions en tumors cerebrals pediàtrics).
• El genoma fosc i els ARN no codificants (piRNA, lncRNA, ARN antisentit) representen un univers enigmàtic amb moltes funcions encara per descobrir.
• La inversió en investigació i noves tecnologies és fonamental per obtenir epigenomes complets i amb més resolució, per entendre l'herència de caràcters adquirits i el paper del genoma fosc.
• Ja hi ha proves de diagnòstic basades en l'epigenètica (càncer de còlon, pròstata, resposta a quimioteràpia de tumors cerebrals) i moltes companyies farmacèutiques estan desenvolupant nous fàrmacs epigenètics.

Manual Bàsic d'Epigenètica (Detall addicional):

• L'epigenètica s'ocupa dels canvis heretables que no impliquen alteracions en la seqüència d'ADN, sent la "ortografia i gramàtica" de la informació genètica.
• El terme "epigènesi" va ser utilitzat per primera vegada per Caspar Friedrich Wolff el 1750, el pare de l'embriologia moderna, per explicar el desenvolupament d'un individu a partir d'un teixit indiferenciat, oposant-se a la teoria de la preformació.
• El terme "epigenètica" va ser proposat per Conrad H. Waddington el 1942 per definir la relació entre genotip i fenotip. Robin Holliday el va reformular el 1987 com "l'estudi dels canvis en la funció gènica que són heretables sense implicar canvis en la seqüència d'ADN".
• Els canvis epigenètics són modificacions físiques, com les que afecten directament l'ADN o les histones.
• La metilació de l'ADN és l'addició d'un grup metil a la citosina (C), generalment quan va seguida de guanina (G), formant 5-metilcitosina (5-metilC) en seqüències CpG. Aquesta metilació té lloc en ambdues cadenes complementàries de l'ADN.
• Les illes CpG són regions riques en dinucleòtids CpG que normalment no estan metilades en cèl·lules normals i coincideixen amb regions reguladores dels gens.
• La metilació en les illes CpG actua com un senyal per reprimir la transcripció d'un gen, "apagar-lo". Això es deu a la formació d'estructures de cromatina més compactes i inaccessibles per a la maquinària transcripcional.
• Les proteïnes MeCP1 i MeCP2 reconeixen l'ADN metilat i s'associen amb altres proteïnes que modifiquen la cromatina, connectant la metilació de l'ADN amb el grau de compactació de la cromatina i, per tant, amb l'activitat gènica.
• Els enzims ADN metiltransferases (DNMT) són els encarregats de metilar els gens, transferint grups metil a les citosines. Hi ha DNMT de manteniment (DNMT1) que copien els patrons de metilació existents durant la replicació, i DNMT de novo (DNMT3A, DNMT3B) que inicien noves metilacions.
• La cromatina és el complex d'ADN i proteïnes (histones) que empaqueta l'ADN. No és una estructura estàtica, sinó que regula activament l'expressió gènica. Les histones formen nucleosomes al voltant dels quals s'enrotlla l'ADN.
• Existeixen dues maquinàries que modifiquen la cromatina: els complexos remodeladors de cromatina (que mouen els nucleosomes fent seqüències accessibles o no) i els enzims modificadors de les histones (que afegeixen grups químics a les histones, marcant-les de diverses maneres per afectar l'activitat de l'ADN).
• Els estats epigenètics de la cromatina depenen de la posició dels nucleosomes i de les modificacions de les histones.