The seed of efficient genomic sequencing

Technology: The $1,000 genome

Imagine for a moment that you have back ten years, and as the health research responsible in the government you decide to allocate $230 million to achieve a $1000 individual genome sequencing. At that moment there was a monopoly by one company, Sanger. Your effort was to promote genomic applied research, better sequencing, and doing so, the monopoly would be undermined.
This is precisely what the US government did through the Advanced sequencing technology awards and right now has achieved its aim, a more efficient sequencing. They have been extremely successful and are closing the program  (NHGRI) this year: the goal has been achieved.
The funds allowed to break the former monopoly (Applied Biosystems) and at the same time, ten years later, a new quasi-monopoly has appeared (Illumina). This extraordinary story is well explained in Nature:

Researchers are optimistic that another technology will emerge to challenge Illumina. Most think, in fact, that the crucial questions for the field will shift away from technology. Now that sequencing is cheap enough to talk about scanning every patient's genome, or at least the protein-coding portion of it, it is still not clear how that information will translate into improved care (see Nature http://doi.org/rvq; 2014). These more complex issues will require another great leap in genomic science — one that could make the trouncing of Moore's law seem easy.

 

PS. For those that support patents, this is a good example of how prizes substitute patents to spur innovation and confirms Mckinsey article.

Against patents, again

Deadly Monopolies: The Shocking Corporate Takeover Of Life Itself – And The Consequences For Your Health And Our Medical Future

I've just finished reading a book on patents in life sciences. As you know from previous posts , I'm convinced that there is an enormous welfare loss from current patent system. If you have the opportunity to read this book, you'll finally will arrive at the same conclusion. Although it was written before the Supreme Court ruling over the Myriad case, the message is still the same: patents contrain innovation and are extremely costly to the society. The case of Hepatitis C is explained in detail. Until some patents were exhausted there was no possibility to start research. Without such patents, new succesful and (costly) treatments have arisen (and afterwards have been patented again).
An interesting interview in Forbes magazine highlights the key issues of the book. Unfortunately times go by and alternatives to patents are not taking off.

Courts as market makers

Recent decision invalidating Myriad patents has had immediate results. The market of genetic tests on breast and ovarian cancer has new entrants. The price of the test has decreased 40% (!) in just four months after the resolution. More entrants are expected in the next future for more tests.
The question is still the same, is there any clear cost-effectiveness analysis available for such tests? Why homebrew tests (LDT) are beyond any regulation? Does any regulator care about all this issues?. The answer is: up to now, we can't see any efforts. Patents create artificial monopolies, courts may create markets when invalidate patents,  but patients are concerned about health improvement and value. In an asymetric information environment, the regulator can't take permanent holidays. Overdiagnosed population doesn't necessarily mean healthier population.

 Forbes Healthcare Summit 2013

Insurance Companies Enter A New World

Humanity cannot be owned

Gene Patenting — The Supreme Court Finally Speaks

In light of recent resolution of US Supreme Court on gene patenting, beyond technicalities, the most important is the final decision. All nine Justices of the Court agreed that the segments of DNA that make up human genes are not patentable subject matter. The Myriad case has raised expectations, now the business model is more clear than yesterday, at least in US. However, nobody talks about those patents already acknowledged and what it happens.
The best summary is in the NEJM article:

The Myriad decision will be an important symbol for those who seek to foster scientific discovery by protecting and expanding the public domain. It also has symbolic resonance with the ideal that our common humanity cannot be owned. The Universal Declaration on the Human Genome and Human Rights declares the human genome to be “the heritage of humanity” and that “the human genome in its natural state shall not give rise to financial gains.”

In Europe the patentability of genetic materially is legally protected by the EU's Biotech Directive, which holds that "biological material which is isolated from its natural environment or produced by means of a technical process" may be patentable "even if it previously occurred in nature." FP says: European firms may now have a lot more leeway than their American counterparts.
Does this make any sense? We should start a review process of genetic patents legislation immediately.

Against patents

The case against patents

Some months ago, a WP blog hightlighted a paper by Boldrin and Levine with a straightforward title. Now you can read it at the Journal of Economic Perspectives. The summary is in the first paragraph:

The case against patents can be summarized briefly: there is no empirical evidence that they serve to increase innovation and productivity, unless productivity is identified with the number of patents awarded—which, as evidence shows, has no correlation with measured productivity. This disconnect is at the root of what is called the “patent puzzle”: in spite of the enormous increase in the number of patents and in the strength of their legal protection, the US economy has seen neither a dramatic acceleration in the rate of technological progress nor a major increase in the levels of research and development expenditure.

A risky statement unless there is a clear support from research. However, once you continue reading you'll have arguments to be convinced about it. The impact on pharmaceutical industry is analysed in detail:

There are four things that should be born in mind in thinking about the role of patents in the pharmaceutical industry. First, patents are just one piece of a set of complicated regulations that include requirements for clinical testing and disclosure, along with grants of market exclusivity that function alongside patents. Second, it is widely believed that in the absence of legal protections, generics would hit the market side by side with the originals. This  assumption is presumably based on the observation that when patents expire, generics enter immediately. However, this overlooks the fact that the generic manufacturers have had more  than a decade to reverse-engineer the product, study the market, and set up production lines. Lanjouw’s (1998) study of India prior to the recent introduction of pharmaceutical patents there indicates that it takes closer to four years to bring a product to market after the original is introduced—in other words, the fifi rst-mover advantage in  pharmaceuticals is larger than is ordinarily imagined. Third, much development of pharmaceutical products is done outside the private sector; in Boldrin and Levine (2008b), we provide some details. Finally, the current system is not working well: as Grootendorst, Hollis, Levine, Pogge, and Edwards (2011) point out, the most notable current feature of pharmaceutical innovation is the huge “drought” in the development of new products.

And the proposal is a controversial one:

we could either treat Stage II and III clinical trials as public goods (where the task would be financed by National Institutes of Health, who would accept bids from firms to carry out this work) or by allowing the commercialization of new drugs—at regulated prices equal to the economic costs of drugs—if they satisfy the Food and Drug Administration requirements for safety even if they do not yet satisfy the current (overly demanding) requisites for proving efficacy.

The last sentence sounds far from what should be a "fair" regulatory process in pharmaceuticals. Anyway, it seems that we have entered in a new perspective on patents and more scholars will be supporting it in the future.  I'm close to this perspective, but the details are important, as usual.

Countdown

I'm strongly convinced that strong patent rights spur innovation. In the case of genetics and biomarkers, the impact is even stronger. The Supreme Court has to decide over the Myriad case next April 15th and it is really crucial to follow what will be the definite resolution about genetic patents (at least in US). You'll find a good summary at FT.
The verdict is relevant for society as a whole. The access to new biotech benefits will be cheaper if resolution is finally against patenting. Of course, biotech industry has great concerns about it. But the problem is not on biotech, is on expectations that Wall Street has created. It is again, Wall Street vs. Society, a well known fight. Don't forget, the issue is not about patents. It is about ownership rights that spureously create and distort the economy.

PS. You'll find more previous posts on the same topic, here, there and everywhere.

PS. Uwe Reinhardt on healthcare prices, must read, as usual.

L'estimball de la indústria farmacèutica

Poseu "pharmaceutical cliff" a Google i us sortiran 711 resultats. Deu n'hi do!. A què es refereixen? Doncs a un tema cabdal en el model de negoci farmacèutic, estan caducant les patents de medicaments que han aportat ingressos notables a la indústria sense una renovació equivalent. És clar que no afecta tothom per igual. Si voleu saber quin és l'impacte a la indústria, FT ho va explicar fa uns mesos. Per algunes companyies suposa una reducció de les vendes totals respecte l'any anterior, de prop d'un 20%.
No ha d'estranyar doncs que es vulgui cercar des de fa uns anys un altre model de negoci que encara no ha aparegut. Els intents de la medicina estratificada, han donat de si tant sols 15 proves diagnòstiques autoritzades ("companion diagnostics") per la FDA, la majoria dels quals es refereixen a HER2 i per tant als tractaments amb trastuzumab. Altres intents encara són embrionaris, i el forat de les malalties orfes així com la seva protecció excepcional s'ha vist com un filó a explotar, i alguns ho han aprofitat d'allò més.
És clar si hi afegim la crisi econòmica que ens sacseja, encara ho dificulta més. Per això moltes companyies veuen la sortida cap a mercats emergents, on la sanitat encara hi ha molt per organitzar i per tant on aixecar demanda trigarà el seu temps.
Fa temps en vaig parlar, ara ja ha arribat el moment, la sortida d'aquesta dificultat encara està per veure. 

PS. Estimball 1 m. [LC] Lloc per on hom pot estimbar-se. 
PS. Ahir vaig fer una breu intervenció al TN del migdia de TV3. El tema ja el coneixeu els lectors del blog. Però vaig tenir ocasió de parlar de moltes més coses, fins i tot més interessants. Em caldria recuperar la mitja hora que vam gravar.

 Mapplethorpe a la Galeria Senda

La motxilla epigenètica

Tots aquells entusiasmats amb el paradigma de la predestinació, és a dir que si coneixem el genoma personal podrem predir les malalties, han de saber que ja fa anys que ha fet aigües. Ho he dit altres vegades, les òmiques s'obren pas, i en especial l'epigenòmica. Fa uns dies vaig fer una conferència sobre l'estat actual de la medicina estratificada, i vaig fer referència al mercat dels "companion diagnostics", les proves diagnòstiques d'acompanyament sense les quals no seria possible l'estratificació. La medicina estratificada era un primer estadi en la medicina individualitzada, ara les coses han esdevingut més complexes. Tot i el temps que ha passat,  el nombre de proves diagnòstiques aprovat encara és limitat. tant sols 15. Ara bé, aquest és un entorn en ebullició i veurem noves aportacions, si els recursos disponibles ens ho permeten. La qüestió oberta segueix essent recurrent: després de 7 anys de medicina estratificada, encara no disposem de cap avaluació seriosa del que aporta.
La nova medicina combinarà disciplines òmiques, i això és va fer palès al curs d'epigenètica al que vaig assistir. Les dues aportacions de la Maria Berdasco van ser d'elevada qualitat, la introducció i la d'epigenètica i càncer. Vaig tenir la impressió que s'ha avançat molt en recerca i hi ha molt més del que imaginem per traslladar a la pràctica ( per exemple a la p.31  trobareu quatre medicaments ja disponibles).
Avui topo amb una mostra més de que l'epigenètica és el tema del moment al The Economist d'aquesta setmana. La troballa de Rehan et al. assenyala que l'herència epigenètica es podria traspassar dues generacions. Ho fan amb ratolins. En concret si l'àvia era fumadora, els nets mostren les alteracions epigenètiques provocades per la nicotina.
Si tot plegat va per aquí, ja cal que ens ho fem mirar. El genoma és el que és i la metilació i acetilació regulen l'expressió dels gens (epigenoma). Tenint en compte que podem ser hereus dels hàbits més o menys saludables dels progenitors,  i si alhora hi afegim l'status social que ens aporten -recordeu el que vaig explicar dels macacos-, tot plegat faria un motxilla epigenètica més feixuga per uns que per altres.

PS. Encara que de genoma en tenim un, i diuen que aviat el preu baixarà a 1.000 dòlars, penseu que d'epigenomes en tenim uns 450 (!!!),- un per cada tipus de cel.lula-  per tant això es complica i molt.
PS. Potser aviat veurem alguns economistes fent models d'epigenetic overlapping generations....per tal de predir la despesa...
PS. Presentacions d'interès d'Oliver Rivero i Vicente Ortún al mateix congrés Llàstima que al pdf hi han posat una marca d'aigua inoportuna, podria ser menys invalidant...
PS. Per cert, sobre els recursos públics disponibles per la ciència. Observo nirvis entre alguns científics, poden ser fonamentats. Ara bé, no he vist encara cap descripció dels resultats en termes de patents i llicències i el que ha suposat de retorn per al sector públic. Ni tant sols la més mínima preocupació per la transparència. Sovint em pregunto si ens trobem davant una altra privatització dels beneficis i una socialització del cost. Per ara tinc només evidència anecdòtica.
PS. La malaltia del cost, de Baumol, explicada per l'Incidental Economist en una sèrie.
PS. Comparteixo el que diu en Garicano a FT. Preocupant.

Monet (1905)

Avui a Christie's

Dos segles preocupats pel valor dels medicaments

 Two Centuries of Assessing Drug Risks

L'evolució de la medicina és també fruit de la contribució dels medicaments. I al NEJM trobareu un article suggerent d'Avorn on explica com l'avaluació dels medicaments ha estat un llarg camí encara inacabat. Resulta d'interès posar en context com a l'inici del segle XX apareix una preocupació per les patents i els dubtes que genera conèixer què hi ha al darrera de cada medicament -equivalent al que succeeix ara amb l'òmica-, i com fins 1938 no es posa un cert ordre amb la FDA.
De tot l'article, l'explicació del rofecoxib és d'allò més oportuna. Exemplifica com després d'haver introduït mecanismes d'avaluació, és possible escapar-se'n i que l'interès econòmic superi al de la salut poblacional. Diu Avorn:

In the wake of its withdrawal, influential reports from the Institute of Medicine and the Government  Accountability Office, along with Congressional hearings, questioned how a drug that nearly doubled the risk of myocardial infarction or stroke could have been used by more than 20 million Americans over 5 years without that risk being widely appreciated. The debate highlighted the inadequacy of the FDA’s reliance on spontaneously reported adverse events as a main method of ongoing drug-safety surveillance. In the resulting FDA Amendments Act of 2007, Congress required the FDA to develop a near-real-time surveillance system capable of scanning the electronic records of more than 100 million Americans by 2012. This  “Sentinel System” is now operational (2011b).

Ara caldria afegir aquí allò que us explicava fa unes setmanes en un PS. Malgrat tots aquests sistemes d'alerta, una empresa farmacèutica es va oblidar recentment d'informar de 80.000 reaccions adverses...
Passats els anys, crec que la sofisticació tècnica en l'avaluació és desitjable però sempre acabarà topant amb l'ànima humana i les seues motivacions profundes. Confiar en l'ètica dels negocis és una possibilitat, però observant ara mateix el nostre voltant esdevé naïf, del tot insuficient.

L'hora de la veritat, propera estació

Si bé ja us vaig dir el passat mes d'abril  que la sanitat catalana es trobava intervinguda, ara és tota l'economia que es troba sotmesa a la intervenció de la troika. Els homes amb vestits negres han arribat i han aconsellat una sacsejada notable. Ahir se'n van anunciar algunes mesures, en vindran més. Augment d'impostos i retallada de prestacions, aquest és l'esquema. I a la pregunta de si això funcionarà cadascú hi pot dir la seva. El que és segur és que a curt termini cal preveure que tot plegat empitjora. Del que passi després ja en parlarem.
Destacaria la retallada del 15% en les prestacions a cuidadors familiars de dependents. Aquesta és tant sols una primera mesura de la reforma en curs de la llei de dependència.
Precisament l'atzar ha fet que avui em trobés amb una entrevista que em van fer a DM fa 7 anys titulada "Lecciones sobre lo que no se debe repetir en la dependencia".  Us suggereixo la lectura completa. Observareu que es va fer tot el contrari del que vaig dir, i ha passat justament el que vaig preveure. Esdevé molt fort arribar a aquest punt. Em sap greu però no és la primera vegada. Vaig dir que calia evitar les prestacions econòmiques i ara ja són més de la meitat. Vaig dir que donarien lloc a frau, i ara la ministra admet l'ús inacurat de la prestació econòmica, per no parlar de frau obertament.
Ara és l'hora de la veritat, de fer marxa enrera per tornar a caminar després. Pel que fa a la dependència ens cal fer la nostra llei i deixar de banda l'enrenou en el que ens han posat innecessàriament.

PS. Enric Juliana, magistral a LV, Manel Pérez també imprescindible.

PS. Sobre patents de proves genètiques. Nova resolució de la USPO: què és pot patentar?

Brandant com un saltamartí

Epigenetic protein families: a new frontier for drug discovery

Si ja sabem que al costat de la genòmica hi tenim la proteòmica i la metabolòmica, i que per sobre encara hi tenim l'epigenètica (que literalment vol dir més enllà de la genètica), ara a Nature ens expliquen les diferent famílies i el que representen per al futur de la recerca en nous medicaments.
L'article de revisió és d'aquells que em guardaré perquè si fins ara s'explicava la importància de l'epigènetica i com el paradigma genòmic de la predestinació brandava com un saltamartí, calia posar ordre a les idees. Però també perquè explica amb tot detall com:

Epigenetic regulation of gene expression is a dynamic and reversible process that establishes normal cellular phenotypes but also contributes to human diseases. At the molecular level, epigenetic regulation involves hierarchical covalent modification of DNA and the proteins that package DNA, such as histones. Here, we review the key protein families that mediate epigenetic signalling through the acetylation and methylation of histones, including histone deacetylases, protein methyltransferases, lysine demethylases, bromodomain-containing proteins and proteins that bind to methylated histones. These protein families are emerging as druggable classes of enzymes and druggable classes of protein–protein interaction domains.

L'explicació inicial m'ha semblat un resum útil:

 Although all cells in an organism inherit the same genetic material, the ability of cells to maintain the unique physical characteristics and biological functions of specific tissues and organs is due to heritable differences in the packaging of DNA and chromatin. These differences dictate distinct cellular gene expression programmes but do not involve changes in the underlying DNA sequence of the organism. Thus, epigenetics (which literally means ‘above genetics’) underpins the fundamental basis of human physiology. Importantly, the epigenetic state of a cell is malleable; it evolves in an ordered manner during the cellular differentiation and development of an organism, and epigenetic changes are responsible for cellular plasticity that enables cellular reprogramming and response to the environment. Because epigenetic mechanisms are responsible for the integration of environmental cues at the cellular level, they have an important role in diseases related to diet, lifestyle, early life experience and environmental exposure to toxins1. Thus, epigenetics is of therapeutic relevance in multiple diseases such as cancer, inflammation, metabolic disease and neuropsychiatric disorders, as well as in  regenerative medicine

Així doncs, ens trobem davant un horitzó de noves descobertes que es va configurant i que explica en bona part perquè s'ha tardat més d'una dècada en traslladar el projecte genoma humà  cap a aplicacions terapèutiques àmplies. Però també s'obre un nou interrogant sobre a seguretat dels modificadors epigenètics dels medicaments. La forma com caldrà avaluar-ho suposarà més exigència al regulador i una necessitat de transparència de la caixa negra encara més gran. Seguirem atents,  perquè per ara ja se li ha girat feina amb els inhibidors HDAC, per al limfoma cutani de cèl.lules T, el primer d'aquests medicaments.

PS. I si voleu una perspectiva diferent, consulteu aquest article.

PS. Millor no saber-ho. Ja ho vaig explicar fa temps i ara ho trobareu al WSJ. Cal conèixer la teva predisposició a l'Alzheimer mitjançant un test genètic? de què et servirà. Podeu llegir aquí una història real que em confirma el que deia.

PS. I si l'altre dia teníem una galleda d'aigua freda, ara en tenim una altra de calenta. 23andMe acaba d'obtenir una patent genòmica als USA. I precisament ho fa utilitzant arsenal de dades epigenètiques. Després de cinc anys sense beneficis i sense haver apostat per les patents, han trobat un forat i el podrien fer més gran. Cal estar atents.

In “Round Hill” (1977), the light is a harsh glare, enveloping five languid bathers in the Caribbean in a self-contained, enclosed moment of time and place. The figure in the foreground turns away from us, so we see only the back of his head; the others are self-absorbed, expressions hidden behind sunglasses.

Alex Katz: Give Me Tomorrow’, Tate St Ives to September 23, www.tate.org.uk 

Una galleda d'aigua freda

Tots aquells que esperaven patentar biomarcadors relacionats amb la dosificació de medicaments s'han quedat de pedra al saber el resultat del tribunal suprem dels USA. En una decisió unànime ha dit que els mètodes per a determinar la dosi terapèutica d'un medicament no poden ser patentats. Les lleis de la natura resten al marge de les patents, les simples correlacions no són suficients. Des de Nature diuen que això farà molt difícil patentar mètodes diagnòstics predictius que depenen de la presència o absència d'un marcador. I d'aquesta manera han situat a tota una indústria en un altre model de negoci que no esperaven, el de l'open-source.
I al NEJM diuen:

 With this decision, the Supreme Court has taken a bold step, proscribing patents from covering correlations used in making biomarker- based diagnoses when those patents simply describe “steps that must be taken in  order to apply” the natural law in question. In addition, bundling the diagnosis with the step of administering
a man-made drug does not make a biomarker discovery a patentable invention. A patentable process now needs to involve an inventive and novel application of a law of nature beyond “wellunderstood, routine,  conventional activity, previously engaged in by those in the field.”

Encara desconec quina serà la reacció europea. Segur que serà tard i malament, tal com ens tenen acostumats. Alguns laboratoris ja han previst això i han decidit que cal enviar-los les mostres i per tant no comercialitzaran el test i la caixa negra será més negra encara.
Per aquí aprop seria una grata sorpresa que el regulador encarés aquest tema amb rapidesa i desapareguessin les incerteses. Ho dubto, però tant de bo.

 

Dijous passat a la Sala Apolo vam tenir ocasió de veure'l en directe, 

aquí us deixo a l'Eli Paperboy Reed, carregat d'energia i bones vibracions

Pharmafoundations (2)

Aquesta setmana The Economist ens ofereix novament pistes sobre un tema que ja vaig tractar el desembre, explica com entitats no lucratives impulsen la recerca farmacèutica. Davant la baixa productivitat de la recerca, mostren el cas de la Fundació de la Fibrosi Quística que rebrà els royalties del nou medicament Kalydeco i alhora els tornarà a reinvertir en més recerca. O també el model de premis i torneigs per a recerca exitosa. Per aquí aprop encara no sé veure res similar que funcioni amb un esquema similar.

PS. O millor dit, si que ho veig i molt clar. Financem amb diner públic la recerca que produeix patents i la "transferim" a la privada. S'ha perdut el senderi i desconec si tornarà.

Gestionar el declivi

Diagnosing the decline in pharmaceutical R&D efficiency

El nombre de nous medicaments aprovats per la FDA per cada 1000 milions de dòlars gastats, s'ha reduit a la meitat cada 9 anys des de 1950, ajustant per la inflació. Aquesta és la conclusió a la que arriba un article publicat a Nature RDD, . I sabent que això és així, tracta d'explicar el perquè i què cal fer per canviar-ho. L'article esta escrit per profunds coneixedors del sector, i em sorprèn que a la fi les propostes per canviar la tendència siguin tant febles com crear un CDDO, Chief Dead Drug Officer, un gestor del fracàs en investigació i desenvolupament. Si tenim en compte que el cost del fracàs és el 80% de la inversió en R&D fins la fase II (mireu la p. 6 d'aquest informe). Aleshores aquest personatge seria el gestor del 80%!!!, és a dir que el director de recerca gestionaria el 20% de despesa que és la part d'èxit. Lamentable proposta, en un article que comença interessant i acaba amb un declivi, el mateix que el que està succeïnt a la R&D pharma. Sorprèn que no explorin alternatives que ja estant succeïnt com les cooperacions entre empreses o el codi obert en nous medicaments. I encara em preocupa més que no hagin pensat en la reforma de les patents o en com acordar sectorialment prioritats de recerca atenent l'interès general, expressat per governs responsables.
En resum, lectura necessària, referències clau, i passeu de llarg del desvari final. Potser és que han aplicat al peu de la lletra i equivocadament allò de John Kay, quan una indústria com la pharma R&D es troba en declivi el millor que es pot fer és gestionar-lo. Jo afegiria, que caldria que ens preguntéssim si la societat està disposada a pagar el 80% del cost basat en fracàs. Algú s'ho hauria de mirar tant la xifra com que cal fer.

PS. Enmig de la contaminació mediàtica del moment, algú diu per la ràdio que les assegurances de salut privades han crescut un 15% el darrer any. El periodisme s'ha de basar en dades contrastades, i aquest no ha estat el cas. L'augment de les primes al sector ha estat del 3%,  això assenyala un estancament en nous assegurats, però aquesta és una dada que encara no sabem a data d'avui.

PS. La reflexió necessària del moment de XSM.

PS. Garicano, molt oportú a NEG.

PS. Recomanable, el blog de l'Adam Oliver, behavioural economics and health care. 

 Edvard Munch, "The Scream", es pot comprar la setmana que ve a Sotheby's  per uns 80m€

Edvard Munch's The Scream numbers among the most celebrated images in art history. It is one of few masterpieces
that require no introduction, as it has been analyzed, reproduced, referenced, interpreted and commercialized more
often than perhaps any picture bar Leonardo's Mona Lisa. Since its creation in the 1890s The Scream has become of
a cornerstone of our visual culture, burned onto our collective retina as the definitive image of horror at modernity's
core. In one image, Munch initiates the Expressionist gesture which will fuel art history through the twentieth century
and beyond.
The present composition was completed in 1895 and is one of four renditions of The Scream (figs. 1 - 4). The other
three versions are housed in Norwegian museums, leaving this the only Scream in private hands. Munch executed the
prime version, now in the Nasjonalgalleriet, Oslo, in the fall of 1893. The image was conceived as a part of an epic
series, known as the Frieze of Life, exploring the progression of modern emotional life through themes of Love,
Anxiety and Death. The Scream was conceived as the climactic finale of the Love cycle. This narrative explores the
beckoning of love (The Voice), its aspects of pleasure (The Kiss); pain (The Vampire, fig. 5); erotic mystery (Madonna
); guilt (Ashes, fig. 6) and, ultimately, despair (The Scream). Munch's ambition with the Frieze was to create through
deeply-felt personal experience a new kind of history painting for the godless age.

Quan les patents bloquegen la innovació

Biomedical Patents

Ja fa temps em vaig referir al cas de Prometheus, un laboratori que ofereix una prova diagnòstica que permet determinar la dosi acurada d'un medicament:

A method of optimizing therapeutic efficacy for treatment of an immune-mediated gastrointestinal disorder comprising two steps: (a) administering one of a class of drugs (thiopurines) and (b) determining the level of a specified metabolite, "wherein" a level below a given threshold "indicates a need to increase the amount of said drug subsequently administered" [to improve efficacy], and a level above the threshold "indicates a need to decrease the amount of said drug subsequently administered" [to avoid toxicity]. 

Aleshores vaig dir que s'havia obert la caixa dels trons perquè havien guanyat el cas, doncs bé ha anat a parar al Tribunal Suprem i l'han perdut. Aquesta és una bona notícia per als ciutadans, i menys bona per Nestlé que n'és el propietari. És rellevant perquè aleshores ja vaig dir que patentar les lleis de la natura representaria una barrera a l'accés a d'altres innovacions. Els de Genomic law report ho resumeixen així:

The laws of nature involved here are the "relationships between concentrations of certain metabolites in the blood and the likelihood that a dosage of a thiopurine drug will prove ineffective or cause harm." The legal question then becomes, "do the patent claims add enough to their statements of the correlations to allow the processes they describe to qualify as patent-eligible processes that apply natural laws?" For all nine members of the Court, the answer was a clear no.

I per a mi encara és més rellevant tenir en compte que han acabat al Suprem perquè han estat els metges qui han encetat novament el procés. L'American Medical Association i altres grups de metges s'han plantat contra el laboratori i les empreses de biotecnologia. Em costa d'imaginar una cosa semblant per aquí aprop, tot i que em sembla absolutament acurat. El seu argument és que patentar lleis de la natura privarà la recerca en el futur i els han donat la raó. Altrament les patents que suposadament serveixen per promoure la innovació provocarien l'efecte contrari, fet que ja passa en determinades ocasions.
Veurem si després d'això, Europa reacciona. Per ara el que ens cal és un millor comprensió de la situació i reaccionar assenyadament. A UK han editat un opuscle per als diputats que convindria que tots els d'aquí el llegissin quan més aviat millor.

PS. A NEG sobre el tema de patents.

Massa poc, massa tard

I Fòrum CatSalut/Disease Management
El juliol passat ens vam reunir per debatre la prestació farmacèutica en el marc de la gestió de malalties. Vaig participar-hi i trobareu materials dins l'informe que s'acaba de publicar. El meu missatge, més enllà del disease management o del case management és que necessitem integració assistencial. Això vol dir coordinació i incentius acurats entre tots els que contribueixen a la millora de la salut individual i poblacional. Vaig insistir en qüestions que he comentat repetidament en aquest blog, però en especial en les guies de pràctica clínica individualitzades. I vaig remarcar que cal un esforç imponent per dur a terme un canvi en aquest sentit. De no fer-lo podrem dir allò de massa poc, massa tard.

PS. Hui, just eixint de casa  trobe una merla i el seu bec groc i les plomes negres destaquen sobre la neu que acabe de davallar. Està desconcertada, no sap cap on va. Fet excepcional que així resta registrat al blog. Me'n vaig una mica més enllà i veig els Tres Turons nevats, paisatge encisador quan el sol vol sortir però no pot.

PS. Hi ha gent que s'escandalitza dels sous dels banquers rescatats (amb raó) però no presten cap atenció a com els diners públics s'utilitzen per subvencionar empreses privades que pretenen treure profit privat amb les patents. Socialització del cost i apropiació privada dels beneficis, aquest és el mecanisme de mercat distorsionat pels governants. I enmig de la crisi i retallades, convé dir prou encara més a aquestes coses.
És una vergonya, una indecència que es dediquin 1,4 milions d'euros (p.13 i 29) a crear un sistema de classificació de pacients quan el mercat n'està farcit d'opcions i està a punt de sortir el de codi obert que va regular l'Obamacare i al que m'he referit anteriorment en aquest blog com a standard de futur. Els responsables polítics no seran processats per això, malauradament, però avui ho dic més alt que altres dies: NO AMB ELS MEUS IMPOSTOS.

Tornem-hi

Taking it personally A legal fight over a new generation of medicine

És molt pesat tornar sobre un mateix tema una i una altra vegada. La qüestió de les patents en biotecnologia requereix una sortida clara. La indefinició del regulador ha donat joc als jutges i advocats que van fent de les seves. Al The Economist ho expliquen prou bé i conclouen que vist el que està passant sembla que les patents van dirigides a beneficiar als advocats que provoquen litigis. Crec com ells que això va per aquí, i que cal aturar-ho, als USA i a Europa.

Open your mind

Quan parlem d'innovació sovint donem voltes sobre el mateix. I ens cal obrir-nos a noves experiències. Rera la visió d'open innovation es vol donar un impuls a la recerca en nous medicaments i els del blog de Forbes en fan un repàs de l'estat de situació. Malgrat que oblida el paper de les patents enmig de tot plegat, en aquesta entrada, tenim els links a tots els textos clau del moment sobre la qüestió.

PS. De vegades quan llegeixo notícies que desmenteixen un fet o tracten d'allunyar-lo de la realitat propera penso que justament poden confirmar el que s'esdevindrà.

Nirvis

Operationalising Value Based Pricing of Medicines: A Taxonomy of Approaches

Observo un nerviosisme farmacèutic intens. Farmàcies que diuen que no els surten els números, farmacèutiques que diuen que no podran investigar. No discutiré en detall cap dels arguments. Només hi ha una qüestió fonamental: fer els deures en cada moment, ho he dit en altres ocasions. Els farmacèutics han tingut ocasió de plantejar reformes i han preferit l'statu quo. Algunes farmacèutiques s'han oblidat intencionadament que amb els medicaments genèrics l'argument de la incapacitat de recerca s'ha esvaït fa dies, i si no perquè hi ha patents?. Alhora miro la darrera dècada d'innovació farmacèutica al NRD de juliol i no sé veure res d'origen proper en molècules first in class. I si algú vol saber el motiu perquè la R&D ha disminuït, només ha de llegir en LaMattina a NRD d'agost. Més clar impossible, res a veure amb els preus. Sap del que parla, va ser un insider fins que es va torçar Torcetrapib i aquell matí fatídic tot s'en va anar en orris. I si encara voleu comprovar com el líder del mercat disminuirà 2.400 milions de dolars en recerca en dos anys aneu a l'epíleg d'aquest article, res a veure amb els preus.
Els deures passen per comprendre que el mercat farmacèutic ha sofert una transformació fonamental i alhora previsible. I tant previsible com era que tothom mirava a una altra banda.
Els que si fan els deures al mes d'agost són els d'OHE que acaben de publicar un informe sobre "value-based pricing" dels medicaments. A la p.23 i 24 trobareu el resum del que està passant al món.
Mentrestant per aquí veig molta gent de vacances i al regulador potser li hauria calgut allargar-les, llegir aquest informe i comprendre millor els problemes abans d'oferir la solució, com deia diumenge.

PS. Aprofiteu que Cambridge Journals és obert fins a finals de mes (accés lliure els anys 2009 i 2010). Podeu consultar per exemple el HEPL.

PS. Recupero una nota escrita el 2007 sobre Torcetrapib. El 30-N (de 2006) marca un punt d'inflexió, un abans i un després en pharma quan LaMattina es va aixecar al matí i en roda de premsa va dir als inversors interessats pel futur de Pfizer: Torcetrapib: The Most Important New Development in Cardiovascular Medicine in Years. We Are We Are  First- n-Class and Best-In-Class (http://media.pfizer.com/pfizer/download/investors/presentations/LaMattina_Intro_112906_part1.pdf) (com us podeu imaginar, a hores d'ara aquest link no porta enlloc, si voleu el pdf podeu demanar-me'l). Era un dijous i van faltar dos dies per reconèixer que havien mort 83 persones en l'assaig clínic (un 60% més de morts respecte atorvastatina). El president de la companyia va anunciar que Pfizer abandonava la investigació sobre Torcetrapib. La importància de la qüestió és perquè aquest medicament havia de substituir a Lipitor, el de major facturació. El que esperava ser una facturació anual de 3 miliards, es va convertir en una caiguda en borsa de 25 miliards de $. En David Cutler ho ha explicat prou a NEJM.

PS. Recomanable. Post sobre metàfores en medicina.

Rendiments decreixents sostinguts en el temps

Tot inversor a borsa sap que una de les primeres decisions d'assignació de fons és precisament escollir un sector. I per a determinar el potencial d'un sector hi ha diverses perspectives. En el cas de la farmàcia, essent coneixedors de l'elevat retorn de les patents, es fixava tothom en l'estadi de recerca en que es trobaven les noves  molècules. Ara bé què passa quan per més que tinguis "pipeline", la taxa de fracàs va en augment a mesura que hi dediques més recursos?. Doncs el dia que arriben els rendiments marginals decreixents de la inversió en recerca de nous fàrmacs, aleshores els inversors s'en van del sector. Cal dir que això que és vàlid pel conjunt, deixa de ser-ho per a cada empresa, perquè hi ha de tot per tot arreu. Ha arribat aquest dia?. Si hem de jutjar per l'informe de setembre passat de Bernstein Research citat al blog de Forbes , ben segur que si. I com que una imatge val més que mil paraules, n'afegeixo dues i així quedarà més clar, aquí les teniu:

 

Nota: L'eix vertical mostra les noves molècules per cada mil milions de dòlars gastats

en recerca i innovació de nous fàrmacs. 

PS. Per cert, el finançador últim dels medicaments és qui s'hauria de preocupar  per aquests rendiments decreixents (i no només l'inversor), per diversos motius, en diré dos. El primer de tots és perquè també finança recerca, que no apareix en aquest gràfic i podria complicar-lo encara més. El segon és perquè en el preu del medicament hi ha inclosa la compensació pels fracassos que és el que acaba mostrant aquest gràfic. Tot plegat té un cost d'oportunitat social molt elevat. Algú s'en ocupa? A algú li preocupa?.

PS. Aquest informe de Bernstein no és accessible lliurement, el contrast de la metodologia utilitzada no ha estat possible. Tant sols indicar que els mercats financers el tenen en compte, molt més que algunes aportacions acadèmiques. 

PS. Richard Smith, clar i contundent, com sempre. I més sobre el mateix.