Quin hauria de ser el preu adient dels medicaments?

 The Right Price: A Value-Based Prescription for Drug Costs

Ara que la FDA acaba d'aprovar la primera teràpia d'edició genètica mitjançant CRISPR per anèmia de cèl·lules falciformes, ja sabem el preu que ha decidit VERTEX, l'empresa comercialitzadora, 2,2 milions $. A Catalunya poden haver-hi unes 240 persones afectades i per tant l'impacte pressupostari del cost del tractament seria de més de 500 milions (si el preu final fos el que diuen ara). Aquesta és la dimensió del problema que s'acosta. La EMA l'aprovarà el mes de març proper.

Quin hauria de ser el preu adient d'un medicament?. Bona pregunta per un moment com aquest.  Aquesta és precisament la qüestió que tracta un llibre de Peter Neumann et al. que he llegit recentment. Es tracta d'una obra per a tots els públics centrada als USA però que també va més enllà. L'índex ja dona una idea:

PART I. THE ECONOMICS OF PRESCRIPTION DRUGS

1.Introduction

2.The Prescription Drug Market

3.Proposed Solutions for Rising Drug Prices

4.Measuring the Value of Prescription Drugs

PART II. EXPERIENCES MEASURING A DRUG’S VALUE IN THE US AND ABROAD

5.Measuring Drug Value: Whose Job Is It Anyway?

6.Institute for Clinical and Economic Review

7.Other US Value Assessment Frameworks

8.Do Drugs for Special Populations Warrant Higher Prices?

PART III. GETTING TO VALUE-BASED PRICING FOR DRUGS

9.Improving Value Measurement

10.Aligning Prices With Value

11.The Path Forward

La tercera part m'ha interessat especialment perquè planteja qüestions sobre els QALYs que repetidament he explicat en aquest blog, i diu:

If QALYs were a person, they might receive a lot of hate mail. People complain that QALYs are not patient-focused, that they are used as rationing tools by health insurers, and that putting numbers on people’s health is dehumanizing. “The entire superstructure of the QALY methodology is built upon philosophical sand,” wrote one critic in 2019. As we have seen, the use of cost-per-QALY ratios by payers to inform drug coverage and pricing decisions attracts intense opposition in some quarters.

El racionament existeix però hipòcritament ningú en vol parlar, diu.  I els QALYs tenen problemes però,

A philosopher and ethicist, Peter Singer, has observed (with apologies to Winston Churchill), QALYs may be the worst way to measure health, except for all of the others.

I així és. Som davant d'un llibre d'interès, especialment per a reguladors acabats d'arribar al càrrec i no tenen temps de llegir i s'enfronten al pànic escènic. És un llibre relativament curt que ajudarà a posar les idees en el context acurat.

PS. Tinc la impressió que cal superar la lògica del preu i anar cap una concepció diferent de contracte públic de subministrament de teràpies. Ho he explicat en altres ocasions i en canvi aquest llibre no ho reflecteix.

PS. Tinc la impressió que estem davant d'una teràpia amb gran potencial d'efecte crida, molt preocupant. Encara som a temps per regular-ho i evitar que passi com amb els peruans i el CAR-T. O es fa abans o ja serà massa tard i es farà malament.

PS. Aquí teniu un exemple de recerca en un àmbit on ja s'ha trobat la solució, i per tant és inapropiat invertir-hi. Ara bé, algú no se n'ha volgut adonar i uns altres hi estan abocant diners. Trobo a faltar informes sobre recerca fútil.  Si voleu conèixer com s'ha arribat a la solució, ho trobareu aquí.

PS. Antic post sobre guerra injusta, per rellegir ara mateix.

 

Els nirvis de la indústria farmacèutica europea

 Assessment of main provisions and key EFPIA recommendations on the revision of the pharmaceutical package

La proposta de nova regulació farmacèutica europea ha desfermat la preocupació a una indústria que ja havia d'estar preocupada abans que això passés. I és que només veient els medicaments que s'han aprovat els darrers temps i la inversió en recerca recent, sabem que anem a empentes i rodolons.

En aquest context hi ha nirvis de la indústria sobretot per dues coses: per la protecció de dades regulatòries i per l'exclusivitat de mercat dels medicaments orfes. Diguem-ho clar, perquè la regulació de patents segueixi protegint d'igual forma el monopoli temporal. Aquest és el concepte. Després ve el detall de facilitar l'accés als medicaments per part dels pacients, però això ja són els serrells. 

Ahir UK ja va aprovar el Exa-cel, el medicament de CRISPR Therapeutics i ho va fer amb dues indicacions, anèmia de cèl·lules falciformes i beta-thalassemia. És la primera vegada al món que s'aprova definitivament una teràpia genètica ex-vivo basada en CRISPR. A la FDA un consell assessor va donar la seva aprovació que s'espera sigui definitiva el dia 8 de desembre. 

Curiosament CRISPR Therapeutics té la seu social a Europa ,no-UE , a Suïssa, a Zug. La va fundar Emmanuelle Charpentier fa 10 anys, guanyadora del Nobel amb Jennifer Doudna. Ara bé, només hi té la seu social. Tot, tot s'ha fet junt amb Vertex a Boston. Si mirem la vacuna de Pfizer va ser originada a Alemanya (Biontech), però va comercialitzar-se com nord-americana. Podríem repassar molts més exemples on la recerca europea és potent i la comercialització s'esvaeix. Però això no ho arreglarà la protecció mitjançant patents.

La indústria europea ens explica en un document quina serà la seva estratègia de lobby per als propers mesos i després d'explicar que la redacció actual provocarà el diluvi universal (menys accés als medicaments), diu el que cal fer (RDP vol dir protecció de dades regulatòries i OME vol dir exclusivitat de mercat de medicaments orfes):

• In line with the European Council Conclusions (March 2023), Europe needs to strengthen, rather than cut, the region’s RDP baseline and OME.
• Providing meaningful and predictable incentives, attainable fairly, that would encourage additional R&D investment compared to today.
• Jointly addressing barriers and delays to access based on a shared understanding of the evidence generated by the European Access Hurdles Portal.
• Limiting Bolar exemption for activities related to seeking regulatory approval.
• Developing a patient-centred, more inclusive definition of unmet medical need.
• By acknowledging the value of innovation and encouraging advancements in prevention, treatments and care, Europe can ensure that no patient is left behind.
• A robust framework for mechanism of action Paediatric Investigation Plans (PIPs) is essential to ensure that this new obligation is effective to achieve its purpose and is manageable for developers.
• Further optimising the regulatory framework and ensuring maximum use of expedited pathways in support of patient needs.
• Ensuring that supply chain and environmental requirements are proportionate and fit-for-purpose while not prohibiting or delaying patient access to medicinal products.

No entrarem en detall de cada qüestió ara. Convé repassar el document. Únicament caldria dir que anem molt endarrerits en el temps amb la regulació farmacèutica a Europa i això ens ha fet perdre pistonada. Que hi ha retards en l'accés, ho sabem, però aquest és sobretot un problema dels països i dels seus recursos financers. Convindria que la reflexió no fos tant en la protecció de patents i en canvi en els incentius a la recerca necessària per a millorar la salut poblacional. Per tant una reflexió conjunta, indústria i governs, de quines haurien de ser les prioritats i establir mecanismes per a dur-ho a terme (d'això no n'he vist res a la regulació proposada). Posar incentius sense assenyalar prioritats no ens menarà a una solució dels problemes actuals. Ho sabem també.

Albarrán Cabrera

Una fita històrica de les ciències de la vida: la teràpia d'edició genètica mitjançant CRISPR

The Scientific Foundations of Human Genome Editing

76th Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee 

FDA Briefing Document BLA# 125787/0 Drug name: exagamglogene autotemcel Applicant: Vertex Pharmaceuticals Inc.

Exa-cel for the Treatment of Sickle CellDisease (SCD) in Patients ≥ 12 Years WithRecurrent Vaso-Occlusive Crises (VOCs)

Clinical Assessment of Exa-cel 

Materials

Panel Says That Innovative Sickle Cell Cure Is Safe Enough for Patients

El dimarts 31 vaig tenir ocasió d'assistir a una sessió històrica a la FDA. El consell assessor de teràpies cel·lulars, genètiques i de teixits debatia sobre una nova teràpia Exa-cel basada en CRISPR ex-vivo. Vull assenyalar en primer lloc  que el nivell de trasparència de la FDA és realment impressionant. Tothom que vulgui pot assistir a la sessió online, hi havia més de 2000 persones connectades.

Exa-cel és una teràpia genètica desenvolupada per CRISPR Therapeutics conjuntament amb Vertex dirigida a l'anèmia de cèl·lules falciformes. Una malaltia que provoca oclusions vasculars, requereix múltiples transfusions, limita la qualitat de vida i escurça la vida.

Si teniu una bona estona podeu veure-ho a Youtube. És una sessió històrica perquè és la primera teràpia genètica que s'ha d'aprovar (previsiblement el 8 de desembre) basada en CRISPR. I la perspectiva d'aquest consell assessor era determinant pel que pot passar el desembre.

La sessió va tenir presentacions de fonaments de l'edició genètica, necessitats no cobertes, eficàcia clínica, seguretat no clínica, seguretat clínica i després debat. Un total de 7 hores de reunió!.

El resum del procés d'edició genètica:

I els resultats clínics:

Després de 16 mesos, només un de 30 pacients va tenir una crisi vaso-oclusiva. Els resultats clínics són satisfactoris, ara bé el tema de seguretat no clínica, "off-target editing" requereix atenció. Es tracta d'un tema complex on hi ha molta incertesa tant en aquesta teràpia com a la natura, fora de la teràpia.

El NYT se n'ha fet ressò de la valoració positiva del comitè i ara cal esperar la decisió final del 8 de desembre de la FDA. Una fita històrica sens dubte.

PS. La borsa ho ha valorat en positiu, augment del 12%.

Té múscul la indústria biotech?

Informe de la BioRegió 2022. El sector de les ciències de la vida i la salut a Catalunya

El dinamisme de la recerca en ciències de la vida a Catalunya és indubtable. Es mou però cap a on?. Avança realment o només crea expectatives?. 

He estat aquests dies a BioSpain2023, una trobada clau del sector, on el paper de les empreses catalanes també és notori. Hi havia 800 empreses en total, gairebé 2000 assistents. Però el més important és què es comprava i què es venia. 

Hi havia 744 actius per vendre, 323 productes i 1478 serveis. Les xifres impressionen, certament. I alguns poden preguntar-se quins són els actius en venda? Doncs fonamentalment patents i llicències. Per exemple, en miro una d'un institut públic (Sant Pau/UAB) "FANCONINIB – TARGETING DNA REPAIR IN CANCER THERAPEUTICS" (Fanconinib presents a new mechanism of action for cancer treatment that targets DNA repair and aims to "Fanconize" cancer cells and kill them by breaking their chromosomes through the inhibition of the FA/BRCA pathway. Currently there are no specific drugs in the market with inhibitory effect on this pathway). L'origen és una extensió d'indicació sobre un medicament existent.

I per què se'n diuen actius, si ningú sap com anotar-los com a tals en una comptabilitat? Doncs perquè és l'exemple més clar de financialització dels medicaments. Ho vaig explicar el mes de febrer passat comentant el gran llibre de Victor Roy, "Capitalizing a cure". Allà explica que el que es compra i es ven són expectatives financeres sobre teràpies més o menys elaborades que cotitzaran a borsa .

Miro quan és la inversió de 2022 en startups a Catalunya i em diu 455 milions, i algú treu pit com si fos molt. Miro què ha fet una sola empresa i Pfizer aquest any veig que ha comprat Seegene per 43 mil milions de dòlars, xifra record. Podem dir que Pfizer ha pagat cara l'externalització de la recerca d'un medicament oncològic (Conjugat Anticos-fàrmac ADC)? No ho sabem, ara bé el dia que el posi al mercat recordeu la xifra que li ha costat allunyar-se del risc de la R+D.

Les diferències en les xifres d'inversió entre noves empreses i gran indústria farmacèutica són abismals. Les notícies que es generen a premsa per les primeres són moltes però mai sabem on acaben. Les segones, són poques i acaben en un preu estratosfèric, que llavors si que és notícia.

Algú hauria de posar una mica de seny i realisme a tot plegat. Cal admetre que la musculatura de la traslació de la recerca a clínica és feble i que no tenim recursos per aplicar-hi, malgrat tenir talent, i molt. La funció de producció va més coixa per la K (de capital) en comparació de la L (de labour/talent). I sobretot per l'entorn/ecosistema que es necessita perquè la K i la L reixin. Més K i prou no es la solució.

Sempre recordaré el dia que jo estava a Berkeley i l'Ed Penhoet em va dir: "mira, els Estat Units ja no som líders mundials en cotxes, ni en molts sectors on la Xina ens ha passat pel davant, ara bé en ciències de la vida ens hi mantindrem. La gent pot parlar de recerca en xarxa i descentralitzada, però nosaltres la controlarem, controlarem la xarxa". És a dir el poder econòmic, la financialització es mantindria a les mans del USA. D'això en fa uns quinze anys. Mireu el CV de l'Ed Penhoet si no el coneixieu abans, i veureu el seu nivell.

I després de tot plegat i en relació a Catalunya, m'agradaria veure els resultats de la inversió en recerca pública, on són les patents? què han costat?  quants diners n'hem recuperat i qui és l'últim tenidor?. Fa molts anys que ho busco i no ho trobo. Potser perquè no existeix, o potser perquè no interessa que existeixi. Tant costaria un registre d'actius públics? Qüestió de transparència pendent, una vegada més.

PS. Aquest és un tema que no es pot ventilar amb un escrit curt. Per tant serveixin aquests paràgrafs com a punt de reflexió tant sols.

PS. He posat al buscador d'actius CRISPR i em trobo que només n'hi ha 8 (cap provinent de Catalunya). Increïble. Ningú podria imaginar als USA un congrés Biotech on 8 dels 744 actius, un 1% fos CRISPR a data d'avui (0% de Catalunya). No m'he mirat el detall però suposo que són olinucleòtids, allò que es pot patentar.

Rocio Madrid al KBR

Quant estem disposats a pagar pels tractaments genètics?

 Gene Therapies for Sickle Cell Disease. Evidence Report

L'anèmia de cèl·lules falciformes és una malaltia genètica que afecta l'hemoglobina. És causada per l'hemoglobina S, la qual es crea al canviar una glutamina per una valina en les cadenes polipèptiques beta; això provoca que en una situació de baixa tensió d'oxigen, l'hemoglobina es deforma i l'eritròcit adquireix una aparença d'una falç. Aquesta nova forma provoca dificultats pel que fa a la circulació dels glòbuls vermells, s'obstrueixen els vasos sanguinis i causen símptomes com, per exemple, dolor en les extremitats. Els glòbuls vermells també tenen una vida més curta i, a la vegada, això provoca una anèmia, ja que no poden ser reemplaçats a temps (Wikipedia).

L’única cura per malaltia de cèl·lules falciformes és el trasplantament de medul·la òssia o de cèl·lules mare. Com que aquests trasplantaments són arriscats i poden tenir efectes secundaris greus, en general només es fan servir en nens amb malaltia de cèl·lules falciformes greu. Hi ha tractaments que poden ajudar a alleujar els símptomes, disminuir les complicacions i allargar la vida, però res definitiu per ara com un tractament genètic.

Hi ha dos tractaments genètics en desenvolupament i pendents de propera aprovació a la FDA, lovo-cel i exa-cel. Aquest darrer basat en CRISPR. Miro una anàlisi d'efectivitat comparada i costos per QALY i veig que ens situem en 193.000$ de cost per QALY amb el supòsit d'un cost d'adquisició de 2.000.000 $, tant per lovo-cel, com per exo-cel.

El debat sobre els llindars dels QALYs és de final incert. Si ens situem a 30.000€ per QALY, hauriem d'acceptar més de 6 vegades el llindar pel cas d'exa-cel. Si tenim present els costos mitjans sanitaris de la vida, el nostre article de fa 10 anys deia: 111.936€ dones, 81.566€ homes (per cert, convé actualitzar-lo). És a dir que pagaríem per any ajustat per qualitat dues vegades el cost sanitari mitjà de tota la vida. Aquesta és una mètrica que crec interessant de considerar en el debat sobre els llindars. Però malauradament ningú hi pensa per ara.

Crec que convé reflexionar seriosament sobre tot el que ve, ho tenim a prop i no podrem dir que ens ha agafat per sorpresa. Perquè altrament ja sabem el que passarà, aplicarem la regla de rescat i qui dia passa any empeny, que això ho sabem fer molt bé.

Aturem els nadons de disseny

The Transformative, Alarming Power of Gene Editing. A rogue scientist showed that CRISPR gives humans the ability to transform ourselves. But should we? 

Aquest era el text d'una pancarta davant la reunió d'experts en genètica el març passat a Londres, a l'Institut Francis Crick: "Aturem els nadons de disseny". Era la segona vegada que es reunien genetistes després que a l'anterior reunió el 2018 on He Jiankui va mostrar un dels més grans disbarats recents de la ciència, l'edició genètica d'embrions per intentar eliminar l'HIV. Ho vaig explicar ja fa dies.

No el van deixar entrar. El 2022 ja va sortir de la presó i ara dirigeix l'Institut de Medicina Genètica de Wuhan, no m'he confós, és a "Wuhan", de trist record.

Els del New Yorker just ara han publicat un article magnífic on s'explica amb molts detalls tot plegat. M'ha interessat saber què havia passat amb els dos nens, que de fet després es va saber que eren tres.

From the moment the children’s existence was made public, scientists have clamored for information about their genetic health, amid dire warnings of likely abnormalities. Because JK’s data have never been published, experts have been left to pore over his short talk at the Hong Kong conference and an accompanying slide presentation, and to scrutinize his few statements. In one of his YouTube videos, he said that he had sequenced Lulu and Nana’s entire genome before implanting the embryos, and again after they were born. The results, he said, indicated that the procedure had worked safely, as intended.“No gene was changed except the one to prevent H.I.V. infection,” he said.

This was, at best, a gross oversimplification. In the Northern European variantof CCR5 deletion, thirty-two base pairs of DNA are missing from both thematernal and the paternal chromosomes. JK’s results didn’t match this standard.Instead, in one twin, he had created a novel mutation of thirteen base pairs—probably but not defi nitely enough to prevent an H.I.V. infection. The other twin had one mutated and one normal copy of the CCR5 gene, weakening the prospect of immunity.

Another serious concern is that both twins are likely genetically “mosaic,” made up of edited and unedited cells, which may mean that neither of them has any special resistance to H.I.V. at all. Kiran Musunuru, a prominent gene editor,argued that JK’s work was not a CRISPR breakthrough—it was “a graphic demonstration of attempted gene editing gone awry.”

Doncs això, a sobre de ser un disbarat ètic no va assolir el que pretenia, va ser un fracàs. Fa temps que tenia curiositat sobre això i és aquest article que m'ha permès entendre millor l'abast del problema que tenim davant nostre i no li fem prou cas.

En aquest blog he explicat en moltes ocasions diferents aspectes de CRISPR, que els del New Yorker la citen com la "tecnologia biològica més transformadora", i sabem que malgrat la controvèrsia en l'ús amb embrions en línia germinal, segueix avançant i ara ja tenim l'edició base i l'edició prime, que també es tradueix com edició de qualitat.

Enmig de l'article em trobo una sorpresa més. Resulta que hi ha un laboratori a Oregon que ha estat autoritzat per a investigar en edició genètica d'embrions humans, no només amb rebuig de fertilització in vitro. El dirigeix Shoukhrat Mitalipov, kazakh, i entre els investigadors trobo a Núria Martí Gutíerrez, valenciana, que és la responsable d'embriologia al laboratori. Ella explica en detall el procés d'edició d'embrions com si res. Diu l'article:

Martí Gutierrez moved the dish over to a larger microscope, equipped with pipettes manipulated by joysticks. With a narrow, bevel-tipped pipette, shebopped a sperm on the tail, immobilizing it so that she could draw it into thepipette’s chamber. Then she washed the sperm in the CRISPR solution. “Now it’sall going inside the oocyte,” she said. Invisibly, the CRISPR, with its guide-RNAprotein, found and cut MYH7. In minutes, she had made two edited human embryos.

I m'adono que hi ha una carrera de fons soterrada i fins i tot científicament hipòcrita que alhora que en públic moltes veus demanen responsabilitat, en privat aconsegueixen autoritzacions de recerca amb embrions. I això ja no passa a la Xina, sino també als Estats Units. De les implicacions ètiques i el que cal fer ja en vaig fer ressò aquí.

Moltes gràcies al New Yorker i a Dana Goodyear per aquest excel.lent reportatge, per guardar. Llegiu-lo sencer.

Dana Goodyear

PS. Aquest és exactament el tipus de periodisme que no sé trobar a Catalunya. 

PS. Per aquells que us va passar per alt, Francis Mojica des de les Salines de Santa Pola va ser el primer en tot això de CRISPR. Ho vaig explicar aquí. Ho dic perquè no va tenir cap suport, de la mateixa manera que van acomiadar a Núria Martí de l'Hospital de la Fe....

PS. CRISPR en context de l'evolució, ara, NOW:

Canviant la funció de producció de les proves diagnòstiques

 Real-Time, Multiplexed SHERLOCK for in Vitro Diagnostics

Durant la pandèmia es va produir una innovació notable a la tecnologia de proves diagnòstiques. Va passar desapercebuda per alguns, però no pels que llegiu aquest blog. Es tracta d'utilitzar CRISPR que inicialment s'ha desenvolupat per a edició genètica, per a la detecció d'àcids nucleïcs en un sol pas, i per tant també de Sars-COV-2. La dificultat d'aplicació que tenia aquella prova, que va rebre el vist-i-plau de la FDA era que el procés no es podia automatitzar, i per tant calia amplificació prèvia. Ara acaba de publicar-se la prova definitiva que pot capgirar moltes coses, i que per tant pot canviar la funció de producció dels laboratoris. La troballa d'enzims termoestables ha estat la qüestió clau per a l'èxit de l'equip de Feng Zhang.

Cal dir que la companyia rival, Mammoth Biosciences, de Jennifer Doudna,  també té en marxa una prova similar: DETECTR BOOST.

I ara ja ha començat el procés de patentar enzims. Tant per una empresa com per l'altre. I això esdevé inadmisible si el que es pretén patentar la natura o variacions sobre la natura. Però ningú se n'està adonant , als USA ja s'ha fet tard, però a Europa encara hi som a temps.

N'estic segur que les patents, una vegada més, limitaran l'accés a aquesta gran innovació.

Cartier-Bresson

PS. Per si voleu saber com funciona DETECTR BOOST

PS. Per tal de comprendre l'abast del que signifiquen les proves diagnòstiques basades en CRISPR el millor és consultar un article de revisió com aquest. I la taula següent conté les dades bàsiques:

Characteristics of reported CRISPR-based diagnostics

From: CRISPR-based diagnostics

Name	Enzyme	Preamplification	Assay timea (min)	Sample preparation	Readout	Applications	LODc (mol l−1)	LODc (copies per ml)3	References
CRISPR type II
NASBACCb	Cas9	NASBA	120–360 (one pot)	Column-based or crude extraction	Colometry	Discrimination between African and American ZIKV	1.0 × 10–15	6.0 × 105	25
CRISPR–Chip	Cas9	–	15	Column-based	Electrochemical	Detection of gDNA from cell lines and DMD patients	2.3 × 10–15	1.4 × 106	45
CRISDA	Cas9 nickase	SDA	90	Column-based	Fluorescence	Detection of gDNA; breast-cancer-associated SNPs in cell lines	2.5 × 10–19	1.5 × 102	27
FLASH	Cas9	PCR	NS	Column-based	NGS	Detection of gDNA; antimicrobial resistance genes in clinical samples	1.9 × 10–18	1.1 × 103	71
CAS-EXPAR	Cas9	EXPAR	60	Chemical (phase separation)	Fluorescence	Sensing of methylated DNA; L. monocytogenes mRNA	8.2 × 10–19	4.9 × 102	91
Cas9nAR	Cas9 nickase	Strand-displacing DNA polymerase	60	Column-based	Fluorescence	Detection of bacteria (S. typhimurium, E. coli, M. smegmatis, S. erythraea); detection of KRAS SNPs in cell lines	1.7 × 10–19	1.0 × 102	111
CRISPR type V
DETECTR	Cas12a	RPA	10 (RPA) and 60–120 (CRISPR)	Crude extraction	Fluorescence	Detection of HPV16 and HPV18 in human samples	1.0 × 10–18	6.0 × 102	36
Cas14-DETECTR	Cas14 (Cas12f)	PCR	NS (PCR) and 120 (CRISPR)	Crude extraction	Fluorescence	Detection of HERC2 SNPs in human samples	n.s.	6.0 × 103	41
HOLMES	Cas12a	PCR	88 (PCR) and 15 (CRISPR)	Column-based	Fluorescence	SNP discrimination in cell lines and human samples; detection of viruses (PRV, JEV); virus-strain discrimination	1.0 × 10–17	6.6 × 103	37,38
CRISPR-materials	Cas12a	RPA	40 (RPA) and 240 (CRISPR)	Synthetic targets	Fluorescence or μPAD (visual and electronic)	Detection of EBOV synthetic RNA	1.0 × 10–17	6.6 × 103	79,80
CDetection	Cas12b	RPA	10 (RPA) and 60–180 (CRISPR)	Synthetic targets or crude extraction	Fluorescence	Detection of HPV16; human ABO blood genotyping; BRCA1 and TP53 SNPs	1.0 × 10–18	6.0 × 102	112
HOLMESv2	Cas12b	LAMP	40 (LAMP) and 35 (CRISPR) or 120 (one pot)	NS	Fluorescence	SNP discrimination in cell lines; RNA virus detection (JEV); human mRNA and circular RNA detection; DNA methylation	1.0 × 10–17	6.0 × 103	39
E-CRISPR	Cas12a	–	30–180	Synthetic targets (nucleic acids)	Electrochemical	Detection of viruses (HPV16, PB19) and protein (TGF-ß1)	5.0 × 10–11	3.0 × 1010	77
CRISPR type VI
–	Cas13	–	NS	NS	Fluorescence	Detection of human mRNA; detection of bacteriophage λ-RNA	1.0 × 10–12	6.0 × 108	30,31
SHERLOCK	Cas13	NASBA or RPA	132 (NASBA) or 120 (RPA) and 60–180 (CRISPR)	Column-based or crude extraction	Fluorescence	Detection of viruses (ZIKV, DENV) and bacteria (E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, M. tuberculosis, S. aureus); discrimination between virus strains; detection of SNPs	2.0 × 10–18	1.2 × 103	32
SHERLOCKv2b	Cas13	RPA	60 (RPA) and 60–180 (CRISPR) or 60–180 (one pot)	Column-based or crude extraction	Fluorescence or lateral flow	Detection of viruses (ZIKV, DENV) and bacteria (P. aeruginosa, S. aureus); discrimination between virus strains; detection of SNPs	8.0 × 10–21	4.8	22,34
SHINEb	Cas13	RPA	50 (one pot)	Crude extraction	Fluorescence or lateral flow	Detection of SARS-CoV-2	8.3 × 10–18	5.0 × 103	62
STOPCovidb	Cas12b	LAMP	60 (one pot)	Crude extraction	Fluorescence or lateral flow	Detection of SARS-CoV-2	3.3 × 10–18	2.0 × 103	63
CARMEN	Cas13	PCR or RPA	20 (RPA) and 180 (CRISPR)	Column-based	Fluorescence	Detection of 169 viruses; subtyping of influenza A strains; detection of HIV drug-resistant mutations	9 × 10–19	5.4 × 102	67
APC-Cas	Cas13	Allosteric-probe-initiated amplification with DNA polymerase	110 (APC) and 30 (CRISPR)	None	Fluorescence	Detection of S. enteritidis	One colony-forming unit	–	92
	Cas13	–	<240	Column-based	Electrochemical	Detection of microRNAs (miR-19b and miR-20a)	1 × 10–11	6.0 × 109	46
PECL-CRISPR	Cas13	EXPAR	30 (CRISPR), 30 (phosphorylation of pre-trigger), 30 (EXPAR)	Column-based	Electrochemiluminescence	Detection of microRNAs (miR-17, let‐7 family miRNAs)	1.0 × 10–15	6.0 × 105	78

1. NS, not specified; APC-Cas, allosteric probe-initiated catalysis and CRISPR-Cas13a system; BRCA1, breast cancer 1 gene; circRNA, circular RNA; Cas9nAR, Cas9 nickase-based amplification reaction; CRISDA, CRISPR–Cas9-triggered nicking endonuclease-mediated strand-displacement amplification; DENV, dengue virus; DMD, Duchenne muscular dystrophy; EBOV, Ebola virus; E. coli, Escherichia coli; HERC2, HECT and RLD domain containing E3 ubiquitin protein ligase 2 gene; HPV, human papillomavirus; JEV, Japanese encephalitis virus; K. pneumoniae, Klebsiella pneumoniae; KRAS, KRAS proto-oncogene GTPase; M. smegmatis, Mycobacterium smegmatis; M. tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis; PECL, portable electrochemiluminescence chip; P. aeruginosa, Pseudomonas aeruginosa; PB19, parvovirus B19; PRV, pseudorabies virus; S. erythraea, Saccharopolyspora erythraea; S. aureus, Staphylococcus aureus; S. enteritidis, Salmonella enteritidis; S. typhimurium, Salmonella typhimurium; TP53, tumour protein P53 gene.
2. aAssay time indicates the approximate incubation time most frequently used in the referred study (different assay times can be reported, depending on the intended sensitivity and the readout).
3. bPOC compatibility indicates whether the entire assay as reported—including sample preparation (that is, crude extraction) and readout—can be performed at POC or in the field with minimal equipment.
4. cLimits of detection cannot always be directly compared across studies, in particular because some studies did not report how the LOD was determined, or reported the target concentration either in the transport media of the sample or in the final reaction. The LODs shown here reflect the optimal LODs reported. In general, LODs depend on the type of input material (raw or synthetic), type of readout and incubation time.