El futur de la biologia sintètica

The Genesis Machine: Our Quest to Rewrite Life in the Age of Synthetic Biology 

Llibre resumit amb IA.

"The Genesis Machine: Our Quest to Rewrite Life in the Age of Synthetic Biology" d'Amy Webb i Andrew Hessel és un llibre que explora el camp emergent de la biologia sintètica i el seu potencial per a transformar la nostra vida i el futur de la humanitat. El llibre examina els orígens, l'estat actual i les futures possibilitats de la biologia sintètica, tot considerant les seves implicacions ètiques, morals i socials.

La motivació de les autores per a escriure el llibre rau en la promesa de la biologia sintètica per a abordar reptes existencials urgents com el canvi climàtic, la inseguretat alimentària global i la longevitat humana. També destaquen el potencial de la biologia sintètica per a combatre futures pandèmies mitjançant l'enginyeria de virus per a la batalla. Webb i Hessel subratllen la importància d'actuar ara per a assegurar que els avenços en genètica beneficiïn la humanitat en lloc de causar-li danys irreparables. Les seves pròpies experiències i les decisions que tots haurem de prendre sobre la seqüenciació del genoma i les tecnologies de reproducció assistida van impulsar la creació d'aquest llibre.

El llibre està estructurat en quatre parts principals:

• Part I: Origin (Origen): Aquesta secció traça els orígens de la biologia sintètica i la història de com els investigadors van desxifrar i eventualment manipular la vida amb la intenció de crear organismes sintètics amb "pares" informàtics.

  • Es narra la història de Bill McBain per a introduir la temàtica.
  • Es descriu la "cursa" per a desxifrar el genoma humà com una empresa d'alt risc.
  • Es menciona la metodologia més ràpida de Craig Venter per a identificar seqüències de gens i la col·laboració en el desenvolupament de tecnologies de seqüenciació.
  • S'introdueix la figura de Tom Knight i el concepte del dogma central de la biologia com a potencial inexplorat.
  • Es detalla el desenvolupament de BioBricks i el Synthetic Biology Open Language (SBOL) per a estandarditzar la biologia sintètica.
  • Es parla del treball de Jay Keasling en la producció d'artemisinina i la fundació d'Amyris Biotechnologies, la primera empresa de biologia sintètica amb l'objectiu de produir productes.
  • Es fa una referència a la història de Mary Shelley i "Frankenstein".
  • Es descriu el treball de George Church en plàstics derivats de plantes, la BRAIN Initiative i el Personal Genome Project, on científics van fer pública la informació dels seus propis genomes.
  • Es presenta Twist Bioscience i la seva tecnologia per a sintetitzar grans volums de seqüències d'ADN a baix cost.
  • Es discuteix la síntesi de la verola equina a partir d'ADN ordenat en línia i les preocupacions sobre la bioseguretat.
  • Es relata la creació per part de Craig Venter del primer organisme sintètic, anomenat Synthia (JCVI-syn1.0), el genoma del qual va ser escrit per humans.

• Part II: Now (Ara): Aquesta part revela la nova bioeconomia creada per la "màquina de la gènesi", que inclou una àmplia gamma de medicaments, aliments, recobriments, teixits i fins i tot begudes que els emprenedors estan intentant crear. També aborda les possibles solucions biotecnològiques per a problemes com la contaminació per plàstics als oceans, l'augment d'esdeveniments meteorològics extrems i la constant amenaça de virus perillosos que podrien desencadenar noves pandèmies. A més, examina els riscos que planteja la biologia sintètica, des del ciberatac a la biologia fins a la imminent divisió genètica entre aquells que poden permetre's la reproducció assistida per la tecnologia i els que no. Inclou capítols sobre la bioeconomia, l'era biològica, nou riscos i la història de l'Arròs Daurat.

  • Es parla del diagnòstic genètic preimplantacional i empreses com Genomic Prediction.
  • Es narra la història de l'Arròs Daurat com un intent de transformar l'arròs comú en una solució nutricional per a milions de persones malnodrides.
  • Es fa una menció breu a l'escenari "Where to Eat" 2037 d'Akira Gold, que inclou vins microbians personalitzats i carns exòtiques cultivades en bioreactors.
  • Es refereix a les etiquetes de transparència de la intel·ligència artificial en el context dels aliments.
  • Es menciona l'Escenari Dos, que tracta sobre la cancel·lació de l'envelliment.

• Part III: Futures (Futurs): En aquesta secció, s'exploren diferents futurs en forma d'escenaris creatius i especulatius que suggereixen les moltes maneres en què la "màquina de la gènesi" podria transformar el món. Inclou capítols que presenten diversos escenaris ambientats en el futur.

  • Entre els escenaris es troben la creació d'un fill amb Wellspring, què va passar quan es va cancel·lar l'envelliment, "Where to Eat" 2037 d'Akira Gold, The Underground i The Memo.
  • "The Memo" descriu un atac ciberbiològic a les instal·lacions de 23xGenomics.
  • Es menciona la reconfiguració de contenidors com a part dels plans per a possibles colònies en l'"Escenari Tres".

• Part IV: The Way Forward (El Camí a Seguir): Finalment, el llibre ofereix recomanacions per a assegurar que la "màquina de la gènesi" doni lloc al millor d'aquests futurs possibles.

  • Aquesta part es compara amb la conferència d'Asilomar, un lloc de "reimaginacions radicals" on es van crear directrius per a la tecnologia de l'ADN recombinant.
  • Es destaca la importància de comunicar la ciència de manera més clara i s'aborda el problema de les possibles interpretacions errònies de la recerca científica.
  • Inclou un capítol final titulat "A New Beginning" (Un Nou Començament).

En resum, "The Genesis Machine" és una exploració exhaustiva i accessible de la biologia sintètica, que combina la història, la ciència actual i la especulació sobre el futur per a oferir una visió profunda d'un camp que té el potencial de redefinir la vida tal com la coneixem, alhora que examina les profundes qüestions ètiques i socials que aquests avenços plantegen.

PS. El dia 6 d'abril de 2019 va sortir aquest editorial a The Economist. Fonamental. Tot el Technology Quarterly també.

Els grans riscos dels bacteris mirall

Confronting risks of mirror life 

Ara que s'està celebrant la conferència Asilomar és el moment oportú de mostrar un dels grans riscos de la biologia sintètica, la creació de bacteris mirall. L'article de Science ho mostra amb tot detall i ve resumit amb IA.

L'article de Katarzyna P. Adamala et al., "Confronting risks of mirror life", publicat a Science, analitza els riscos potencials associats a la creació de vida mirall, especialment bacteris mirall, i insta a un debat més ampli sobre la governança d'aquesta tecnologia.

Aquests són els punts clau de l'article:

• Vida mirall i quiralitat: Tota la vida coneguda és homoquiral, amb ADN i ARN formats per nucleòtids "dextrorsos" i proteïnes formades per aminoàcids "levogirs". La creació d'organismes mirall, composts per molècules biològiques d'imatge especular, representaria un canvi radical i requereix una consideració acurada.
• Avenços tecnològics i viabilitat: Tot i que la creació de vida mirall és complexa, els avenços en la síntesi de biomolècules d'imatge especular i la construcció de cèl·lules sintètiques augmenten la seva viabilitat. La síntesi de biomolècules mirall és costosa, i la construcció d'estructures complexes com els ribosomes seria difícil en la seva totalitat. Tanmateix, a mesura que avanci la investigació en tecnologies relacionades, aquestes barreres s'aniran reduint.
• Riscos per a la immunitat i l'ecologia: Els bacteris mirall podrien evadir els mecanismes immunitaris dels humans, animals i plantes, causant infeccions letals. La seva quiralitat inversa els faria resistents a bacteriòfags naturals i a molts antibiòtics, permetent-los persistir i propagar-se en diversos ecosistemes com a espècies invasores.
• Biocontenció i bioseguretat: Tot i que es podrien proposar enfocaments de biocontenció i bioseguretat, com ara l'enginyeria de dependència de molècules no presents a la natura (auxotròfia sintètica) per evitar el creixement fora dels entorns de laboratori controlats, l'experiència demostra que els errors humans i les fallades dels equips succeeixen fins i tot en laboratoris d'alta contenció.
• Beneficis limitats i alternatives: Els beneficis previsibles de la creació de bacteris mirall són limitats, ja que les biomolècules mirall es poden fabricar per altres mitjans. Els possibles riscos no justifiquen els beneficis potencials.
• Recomanacions: L'article recomana que no es permeti la investigació amb l'objectiu de crear bacteris mirall. Es demana la col·laboració entre científics, governs i finançadors per considerar la governança d'aquestes tecnologies i prevenir la producció de genomes i proteomes mirall. Es recomana investigar per entendre millor els riscos, desenvolupar mètodes de detecció i sistemes de biosurveillance, sempre que no es produeixin bacteris mirall ni precursors clau.
• Crida a la discussió: L'article insta la comunitat investigadora global, els responsables polítics, els finançadors de la investigació, la indústria, la societat civil i el públic a unir-se a la discussió sobre els riscos de la vida mirall i a desenvolupar una governança adequada.

PS. Homoquiralitat

Moltes de les molècules essencials per a la vida a la Terra poden existir en dues formes d'imatge mirall, anomenades "esquerrana" i "dretana", on la mà es refereix a la direcció en què la llum polaritzada es desvia quan es transmet a través d'una solució pura de molècula, però els organismes vius no utilitzen tots dos. Les proteïnes es componen exclusivament d'aminoàcids esquerrans. L'ARN i l'ADN només contenen sucres de dretes. Aquest fenomen es coneix com a homoquiralitat.[8] No se sap si l'homoquiralitat va sorgir abans o després de la vida, si els blocs de construcció de la vida han de tenir aquesta quiralitat particular o, de fet, si la vida ha de ser homoquiral. Les cadenes de proteïnes construïdes a partir d'aminoàcids de quiralitat mixta solen no plegar-se ni funcionar com a catalitzadors, però s'han construït proteïnes d'imatge mirall que funcionen igual però en substrats de mà oposada

La Barceloneta 1927

Les teràpies del futur al NHS

 Novel treatment paradigms and their transformative potential for the NHS: Insights for the ten-year plan for health

L'informe "Novel treatment paradigms and their transformative potential for the NHS: Insights for the ten-year plan for health", elaborat per Sonja Marjanovic i el seu equip de RAND Europe en col·laboració amb Wellcome, examina el potencial de les noves formes de tractament per millorar la qualitat, seguretat, eficiència i efectivitat del Servei Nacional de Salut (NHS) del Regne Unit, en el marc del Pla de 10 Anys per a la Salut del govern.

Context i Oportunitat La recerca i la innovació són fonamentals per a les reformes del NHS i no haurien de ser una prioritat secundària. El Regne Unit és respectat globalment en recerca en salut i ciències de la vida. El NHS té un potencial únic com a base per provar solucions innovadores a gran escala, tot i que actualment té una gran pressió per a la prestació immediata de serveis. Ignorar aquest potencial suposaria una oportunitat perduda i el risc que el Regne Unit es quedi endarrerit en desenvolupaments globals, resultats de salut de la població i prosperitat econòmica.

Objectius i Enfocament de la Recerca RAND Europe va realitzar un estudi ràpid per entendre el potencial dels nous paradigmes de tractament per beneficiar pacients i el NHS, i per definir una visió del que es considera "bo" en relació amb aquests tractaments. Aquest estudi es va basar en recerca documental i consultes amb 15 experts clau mitjançant entrevistes. La recerca es va dur a terme en set setmanes, per la qual cosa no es va poder cobrir tota la literatura rellevant ni consultar tots els experts, tot i que la diversitat dels consultats i l'experiència de RAND Europe asseguren una base de proves sòlida.

Visió per al Futur del Tractament al NHS La visió per al futur del tractament al NHS, en el context del Pla de 10 Anys, inclou quatre elements clau que podrien aconseguir-se en la propera dècada:

1. Enfocaments de tractament precisos i personalitzats milloraran els resultats dels pacients i l'eficiència dels serveis del NHS.
2. Nous tipus d'enfocaments terapèutics reduiran la necessitat de tractaments repetits i hospitalitzacions, millorant l'accés i abordant necessitats no cobertes.
3. Els nous enfocaments de tractament contribuiran a abordar els principals reptes de salut pública, inclosos els relacionats amb les desigualtats socials.
4. Ser un referent mundial per provar tractaments innovadors, juntament amb els esforços per garantir l'accés a aquests, aportarà beneficis sanitaris i econòmics.

Paradigmes de Tractament Innovadors: Impacte Actual i Potencial Futur L'informe classifica els nous paradigmes en biològics i tecnològics, destacant el seu potencial transformador.

A. Paradigmes Biològics Innovadors

• Medicina Genòmica i Multi-òmica per a la Medicina Personalitzada:
  • Explicació: Utilitza la informació genètica (ADN) d'una persona per diagnosticar, prevenir o tractar malalties com el càncer i malalties rares. La farmacogenòmica, una branca, ajuda a entendre com els gens afecten la resposta als medicaments. Multi-òmica integra dades genòmiques, proteòmiques (proteïnes) i transcriptòmiques (expressió gènica) per entendre la malaltia.
  • Impacte actual: Tractaments dirigits per al càncer (inhibidors PARP), teràpia d'edició gènica CRISPR per a l'anèmia falciforme i la beta talassèmia. L'ús de la farmacogenòmica redueix les reaccions adverses i el malbaratament de medicaments (es calcula que les reaccions adverses costen al NHS uns 2.000 milions de lliures anuals).
  • Potencial futur (5-10 anys): Escalada de les teràpies gèniques existents, noves teràpies epigenètiques (per càncer, malalties cardíaques, demència), expansió de la medicina personalitzada basada en l'epigenètica. A més de 10 anys, potencial per a teràpies proteòmiques que revolucionin el desenvolupament de fàrmacs i el tractament abans del diagnòstic.
• Biologia Sintètica i d'Enginyeria:
  • Explicació: Aplica mètodes d'enginyeria per modificar organismes biològics o crear nous compostos amb noves funcions, com ara tractar malalties difícils.
  • Impacte actual: Teràpies de cèl·lules T amb receptor d'antigen quimèric (CAR-T) per a càncers de la sang (limfoma, leucèmia), vacunes d'ARN missatger (ARNm) (Covid-19) i nanomaterials per a l'administració de fàrmacs.
  • Potencial futur (5-10 anys): Teràpies CAR-T de pròxima generació per a tumors sòlids, limfòcits infiltrants de tumors (TIL) per a càncers sòlids metastàtics, vacunes preventives i terapèutiques (grip universal, càncer), ús ampliat de virus oncolítics.
• Medicina Regenerativa, Enginyeria de Teixits i Cèl·lules Mare:
  • Explicació: Utilitza tècniques com les cèl·lules mare, l'enginyeria de teixits i les teràpies gèniques per reparar, reemplaçar o restaurar teixits i òrgans danyats.
  • Impacte actual: Aplicacions emergents en trasplantaments de tràquea, reparació òssia (maluc) i tractament de l'anèmia falciforme. Un estudi sobre pròtesis de maluc basades en cèl·lules mare podria estalviar fins a 34,8 milions de lliures anuals al NHS.
  • Potencial futur (5-10 anys): Reparació de cartílag, òrgans bioenginyats senzills i bioimpressió sota demanda, tractaments amb cèl·lules mare per al rebuig de trasplantaments. A més de 10 anys, tractament de causes subjacents de malalties cròniques com l'epilèpsia i el Parkinson.
• Productes Biològics de Pròxima Generació (altres):
  • Explicació: Categoria àmplia de tractaments fets a partir de cèl·lules o organismes modificats.
  • Impacte actual: Agonistes de GLP-1 (Wegovy, Ozempic) per a l'obesitat i la diabetis; vacunes d'ARNm (Covid-19); teràpies d'interferència d'ARN (RNAi) per a malalties genètiques; conjugats d'anticossos-fàrmacs (ADCs) per al càncer; trasplantament de microbiota fecal (FMT) per a infeccions recurrents per Clostridioides difficile.
  • Potencial futur (5-10 anys): Expansió de l'ús d'agonistes de GLP-1 (depressió, addicció a l'alcohol); nous anticossos biespecífics per al càncer; teràpies RNAi (hepatitis B, malaltia hepàtica); anticossos monoclonals per a malalties respiratòries i neurològiques (MPOC, asma, Alzheimer). A més de 10 anys, aplicacions noves del microbioma per a condicions autoimmunes, malalties cardiovasculars, càncer i trastorns psiquiàtrics.
• Nous Antimicrobians i Alternatives als Antibiòtics:
  • Explicació: Enfocaments per combatre la resistència antimicrobiana (AMR), incloent bacteriòfags (fags), pèptids antimicrobians, anticossos monoclonals i teràpies gèniques.
  • Impacte actual: Ús limitat de teràpies de fags al Regne Unit (més extens a Polònia, Geòrgia, EUA). Anticossos monoclonals utilitzats amb èxit per tractar pacients amb COVID-19.
  • Potencial futur (5-10 anys): Escalada de la teràpia de fags (incloent-hi fags personalitzats i modificats genèticament); pèptids antimicrobians; anticossos monoclonals per a infeccions bacterianes i AMR. A més de 10 anys, ús rutinari de teràpies antimicrobianes personalitzades al NHS.
• Cronoteràpia:
  • Explicació: Ajusta el moment de l'administració de la teràpia als ritmes biològics naturals del cos (circadians) per millorar l'efectivitat i reduir els efectes secundaris.
  • Impacte actual: Ja s'aplica en algunes condicions cròniques com malalties cardiovasculars, asma i certs càncers.
  • Potencial futur (5-10 anys): Aplicacions en quimioteràpia (minimitzar efectes secundaris) i trastorn bipolar. A més de 10 anys, serà un enfocament regular i integrat per a múltiples malalties, personalitzant el moment del tractament segons l'edat, el sexe o el cronotip.

B. Paradigmes de Tecnologia de la Salut Innovadors

• Innovació en Salut Mental Habilitada per Tecnologia, Digital i Dades:
  • Explicació: Utilitza tecnologies digitals (internet, aplicacions, chatbots, avatars) per oferir tractaments per a la depressió, l'ansietat i l'insomni.
  • Impacte actual: Teràpies de conversa en línia disponibles al NHS, teràpia AVATAR per a persones amb al·lucinacions auditives. Hi ha proves de la seva rendibilitat.
  • Potencial futur (5-10 anys): Millorar l'accés a teràpies innovadores, augmentar l'eficiència (IA per resumir notes de pacients, agents conversacionals VR) i millorar la comprensió de les condicions de salut mental mitjançant la recollida de dades. Nous fàrmacs per a condicions com l'esquizofrènia (Cobenfy).
• Restauració Funcional i Interfície Cervell-Ordinador (BCI):
  • Explicació: Tècniques que ajuden les persones a recuperar funcions perdudes en trastorns neurològics i neuromusculars. Les BCI permeten la comunicació entre el cervell i dispositius externs; la neuromodulació es dirigeix a l'activitat del sistema nerviós (ex: Estimulació Cerebral Profunda - DBS).
  • Impacte actual: Molt limitat al NHS; principalment implants coclears, DBS per a Parkinson i estimulació magnètica transcranial per a la depressió.
  • Potencial futur (5-10 anys): Ajudar pacients immòbils a controlar pròtesis o cadires de rodes, permetre la comunicació, aplicacions per a degeneració de la retina, addiccions, dolor neuropàtic, funció immune. A més de 10 anys, teràpies curatives, millora de l'autonomia del pacient i reducció de l'impacte a llarg termini en el NHS i l'atenció social.
• Cirurgia Robòtica:
  • Explicació: Metges utilitzen màquines amb braços robòtics per realitzar operacions amb precisió, millorant els resultats del pacient i la recuperació.
  • Impacte actual: Tecnologia consolidada amb alta adopció al Regne Unit, principalment en urologia (procediments de pròstata), amb un augment de l'ús en altres especialitats (es va multiplicar per quatre del 2016 al 2022). Millora els resultats i l'eficiència.
  • Potencial futur (5-10 anys): Millores tecnològiques (IA, sensors tàctils), rendibilitat, i ampliació a més àrees quirúrgiques (ortopèdia, teixits tous). A més de 10 anys, microsurgery robòtica i transformació de la formació de cirurgians.
• Nanobots:
  • Explicació: Dispositius minúsculs (escala molecular) dissenyats per realitzar tasques precises a nivell cel·lular i molecular dins del cos.
  • Impacte actual: Fase experimental, amb investigacions prometedores en l'administració dirigida de fàrmacs.
  • Potencial futur (>10 anys): Aplicació generalitzada per a l'administració de fàrmacs dirigida al càncer (reducció d'efectes secundaris), reparació i regeneració de teixits, reducció de plaques en malalties cardiovasculars i lluita contra la resistència antimicrobiana. L'impacte a gran escala és probable més enllà dels 10 anys.
• Píndoles Intel·ligents (Smart Pills):
  • Explicació: Píndoles combinades amb dispositius que s'ingereixen, contenen elements electrònics o mecànics, i tenen aplicacions de diagnòstic i terapèutiques en el tracte gastrointestinal (GI).
  • Impacte actual: Càpsules d'endoscòpia per a diagnòstic ja s'utilitzen al Regne Unit. Les aplicacions terapèutiques es troben en fases inicials d'assaigs clínics.
  • Potencial futur (>10 anys): Administració localitzada de fàrmacs al tracte GI (malaltia inflamatòria intestinal); administració oral de fàrmacs que actualment requereixen injecció (agonistes de GLP-1, molècules d'ARN) sense dolor; i intervencions no farmacèutiques (obesitat, restrenyiment). L'impacte generalitzat és probable més enllà dels 10 anys.

Cronologia per a l'Impacte L'impacte dels nous tractaments variarà en un horitzó de deu anys, depenent de la maduresa científica i tecnològica de cada paradigma, l'abast de la seva aplicació i la preparació del sistema de salut per a la seva traducció i adopció. Les teràpies més madures, com les personalitzades per al càncer, les teràpies digitals de salut mental i les de l'obesitat, tenen més probabilitat d'impacte a curt i mitjà termini. Àrees més naixents com la cronoteràpia, les píndoles intel·ligents i els nanobots necessitaran més suport en R+D per veure un impacte a gran escala en el futur.

Del Projecte a la Pràctica: Creació d'un Ecosistema de Suport L'èxit dependrà de la creació d'un ecosistema de suport a la innovació dins i al voltant del NHS, amb un enfocament estratègic i un pla d'implementació. Es proposen set mecanismes de suport i 15 accions específiques [29, 211, Table 1]:

1. Força de Treball: Integrar la formació en innovació en l'educació professional i proporcionar recursos (temps, finançament, infraestructura) per al personal del NHS.
2. Dades, Informació i Evidència: Invertir en una infraestructura funcional d'accés i intercanvi de dades (respectant la privacitat i la seguretat), i finançar la recollida d'evidències a partir d'assaigs clínics i estudis d'implementació en el món real.
3. Finançament, Encàrrecs i Adquisicions: Prioritzar les inversions segons la maduresa tecnològica i el potencial d'impacte. Utilitzar eines com l'exploració de l'horitzó i els perfils de productes objectiu per assenyalar la demanda als innovadors. Crear cicles pressupostaris a més llarg termini i enfocaments de comandes centrats en "paquets de solucions". Revitalitzar el panorama dels assaigs clínics al NHS.
4. Govern i Regulació de R+D: Assegurar un procés d'aprovació de R+D més simplificat i flexible. Establir processos reguladors clars i flexibles per a nous tractaments (ex: fags antimicrobians, biologia sintètica, neurotecnologia).
5. Infraestructura Física: Assegurar que hi hagi la infraestructura física i tècnica de suport per escalar els nous tractaments prioritaris (ex: teràpies CAR-T, fabricació de vacunes d'ARNm), incloent sistemes informàtics bàsics i entorns físics segurs.
6. Col·laboració i Coordinació: Establir acords de governança i coordinació intersectorials per a la recerca, el desenvolupament i l'adopció. Crear comunitats de pràctica nacionals i internacionals que involucrin experts i el públic.
7. Participació i Compromís de Pacients i Públic: Realitzar consultes i compromisos a temps amb el públic i els pacients sobre qüestions com les consideracions ètiques, la igualtat en l'accés i l'elegibilitat, superant la desconfiança existent en l'intercanvi de dades. Abordar les desigualtats assegurant la rellevància dels nous tractaments per a tota la població.

Observacions Finals L'informe conclou que la transformació dels enfocaments de tractament al NHS requereix una planificació estratègica i inversions significatives en infraestructura, força de treball, lideratge, governança, regulació, col·laboració i participació de pacients i públic. Adverteix que prioritzar només les solucions a curt termini podria comprometre la visió a llarg termini d'excel·lència i sostenibilitat del NHS. Es plantegen preguntes per a una futura deliberació sobre com alinear les estratègies industrials i de salut, prioritzar les accions, abordar les desigualtats, integrar la innovació en les vies assistencials i garantir que les pressions a curt termini no ocultin el potencial a llarg termini.

Asilomar, 50 anys després

Invoking Asilomar

Avui, cinquanta anys després, els científics es troben a Asilomar per debatre nous reptes i riscos de la recerca, en especial la biologia sintètica i en concret els bacteris mirall. Avui ve resumit amb IA un primer article que explica el que va succeir aleshores.

L'article "Invoking Asilomar" de Luis A. Campos tracta sobre la conferència d'Asilomar sobre l'ADN recombinant de 1975 i el seu llegat en la ciència, l'ètica i la política pública. L'article explora les múltiples interpretacions i re-narracions de la reunió d'Asilomar al llarg del temps, argumentant que el seu significat i les seves lliçons sempre han estat objecte de debat.

Aquí hi ha alguns punts clau de l'article:

• Orígens i objectius d'Asilomar: La conferència va sorgir per la preocupació sobre els riscos potencials de la tecnologia de l'ADN recombinant. Els organitzadors van identificar aspectes legals, morals i ètics com a focus principals de la reunió.
• Controvèrsies i crítiques: Des del principi, la conferència va ser objecte de crítiques per part de científics, activistes i grups de la societat civil. Alguns la van considerar elitista, excloent i tecnocràtica. El grup activista Science for the People va denunciar la reunió comparant-la amb "demanar a la indústria del tabac que limiti la fabricació de cigarrets".
• La "spirit of Asilomar": L'article destaca que, malgrat les crítiques, la "spirit of Asilomar" pot ser vista com una crida moral i col·lectiva a l'acció que ha ressonat al llarg de les dècades. Aquesta "spirit" s'invoca en diversos camps, des de la geoenginyeria i la nanotecnologia fins a la intel·ligència artificial.
• La dificultat de replicar Asilomar: L'autor argumenta que no hi podria haver mai un altre Asilomar a causa dels canvis en la societat i la ciència. Una reunió similar avui dia requeriria una participació més àmplia i diversa, incloent humanistes, científics socials, periodistes, experts legals i polítics, i artistes, entre d'altres. A més, s'haurien de reconèixer les preocupacions i crítiques socials més àmplies, i s'hauria de garantir la participació global.
• La importància del context: L'article subratlla que el significat d'Asilomar depèn del context i de qui invoca la seva memòria. De vegades, importa menys el que es diu que qui ho diu i quan.
• Llegat i invocació: Malgrat les opinions divergents sobre Asilomar, l'article suggereix que la reunió segueix sent un punt de referència important per a la discussió sobre els desafiaments ètics i socials de les noves tecnologies. L'autor assenyala que fins i tot les veus oponents en el passat han trobat punts en comú significatius, cosa que suggereix que és possible trobar causes comunes i veritats compartides en el present.

L'autor també és coorganitzador de "The Spirit of Asilomar and the Future of Biotechnology". L'objectiu d'aquesta cimera és aplicar les lliçons d'Asilomar al moment actual, abordant qüestions com les armes biològiques, la intel·ligència artificial, les cèl·lules sintètiques i el desplegament d'organismes dissenyats en el medi ambient i els cossos. També busca destacar les qüestions del benefici públic, les relacions socials i el benestar humà.

El negoci de les ciències de la salut

 From Breakthrough to Blockbuster. The Business of Biotechnology

En Gary Pisano va escriure el 2006 un llibre que es va convertir en referència obligada: Science business . The promise, the reality, and the future of biotech. Allà hi havia les claus per entendre l'estat de situació de com funcionava el mercat farmacèutic del moment. I deia:

“It was supposed to be the entrepreneurial biotechnology firms unshackled from tradition and bureaucracy, that would go where big pharmaceutical companies dared not.”

Esperava que les biotecnològiques capgiressin el funcionament de la R+D però malauradament arribava aquesta conclusió:

 “the economics have not worked out and biotechnology firms have moved from the frontier to less risky venues.

Per tant dipositava poques esperances a la biotec i encoratjava a la big pharma a continuar amb els seus esforços interns d'innovació. En realitat, els llibres de negocis hauries d'estalviar-se fer pronòstics perquè el més probable és que s'equivoquin. I així ha estat. Les empreses de biotecnologia són unes 5000 al món, i la majoria 86% no cotitzen a borsa, i estant fent el 70% dels productes en desenvolupament. Entre 1998 i 2016 hi va haver 237 fàrmacs en revisió prioritària fets per 137 empreses, 98 eren biotec i 48 farmacèutiques. La predicció de Pisano s'ha esvaït. Tot això queda explicat en un llibre nou amb dades actuals i que val molt la pena.

Els autors de  From Breakthrough to Blockbuster. The Business of Biotechnology mostren què és la biotecnologia, quines són les empreses i les aliances, com funciona el negoci, què són i fan els seus directius, i quin futur li espera. La biotecnologia es va construir sobretot fonamentada amb dues aportacions: els anticossos monoclonals i l'ADN recombinant. Dues troballes fetes fa 50 anys. Dels anticossos monoclonals en vaig parlar fa uns anys. Ara els grans temes del moment són CRISPR i la biologia sintètica. Però sorprenentment els autors se n'obliden d'aquestes dues aportacions i fan una reflexió sobre la necessària inversió pública en recerca i què s'espera que el sector privat complementi. En definitiva, el futur no està escrit i millor no fer prediccions. Tinc la impressió que separar en dos blocs: biotec i big pharma la innovació en ciències de la vida, ja no té massa sentit i les fronteres s'han difuminat a hores d'ara. El que passa és que cal explicar-ho i trobar un nou marc mental esdevé difícil per ara.

El llibre hauria de ser referència obligada als estudis de ciències de la vida i molt recomanable . 

PS. Fins i tot hi ha una guia docent disponible. 

PS. A The Economist, dades recents.

La teràpia cel·lular s'enlaira

 The next-generation CAR-T therapy landscape

He parlat del receptor antígen quimèric en diverses ocasions. Les teràpies CAR-T representen un avenç extraordinari però ha estat difícil fins ara aplicar-ho a tumors sòlids, degut a problemes de seguretat i eficàcia. Aixo està canviant per moments i a aquest article podeu trobar la referència als 200 actius en marxa. Fixeu-vos que el concepte financer ja es troba normalitzar a la literatura clínica, enlloc de parlar d'assaigs clínics en curs.

El plantejament és divers, segons es tracti de l'origen de les cèl·lules, alogèniques o autòlogues. Per altra banda, l'edició genètica i la biologia sintètica ofereixen millores substancials a la tecnologia CAR-T existent i això fa que se superin limitacions anteriors.

El creixement del mercat de les teràpies CAR-T ha estat impressionant. A aquest gràfic podeu veure com apareix el 2017, el 2021 es troba a 1.700 milions de $ i es preveu que arribi a 7.500 milions de $ el 2027, amb creixements de 33% cada any.

Cal preguntar-nos com afectarà això i fins a quin punt les CAR-T acadèmiques poden consolidar-se en aquest entorn o restaran marginals. Per ara no tinc resposta.

Pharma, big pharma (38)

 Twenty-first Century Drug Discovery: An Expanding Landscape

Llibre resumit amb IA.

El llibre "Twenty-first Century Drug Discovery: An Expanding Landscape", editat per Edward D. Zanders, és una obra que sorgeix a partir dels seus cursos de formació en descoberta de fàrmacs, amb l'objectiu de cobrir els temes emergents en la R+D biofarmacèutica. El text inicial del llibre va ser generat per ChatGPT, il·lustrant el poder dels models de llenguatge grans.

El llibre es divideix en dues parts principals: l'estat actual de la descoberta i el desenvolupament de fàrmacs (a partir del 2025) i les oportunitats emergents.

Part I: Estat Actual de la Descoberta i el Desenvolupament de Fàrmacs

Introducció

La descoberta i el desenvolupament de fàrmacs sempre han estat complexos, fins i tot quan els medicaments eren gairebé exclusivament petites molècules orgàniques. El segle XXI ha vist avenços significatius, amb innovacions tecnològiques i noves perspectives científiques que han transformat el panorama. Medicaments que abans eren novetat, com els anticossos monoclonals, ara estan fermament establerts, i més recentment, les teràpies gèniques i els fàrmacs basats en àcids nucleics, juntament amb les teràpies cel·lulars, han arribat a la clínica.

Tipus de Medicaments i Tendències del Mercat

El 2025, les petites molècules orgàniques continuen sent la majoria dels medicaments receptats i de venda lliure, per la seva facilitat i baix cost de fabricació, sovint amb administració oral. No obstant això, la proporció de petites molècules entre els 10 productes més venuts globalment ha disminuït dràsticament: del 90% el 2003 al 20% el 2023, amb un augment notable de les teràpies basades en proteïnes (principalment anticossos monoclonals) i vacunes basades en ARNm (com Comirnaty). Això ha portat a una ampliació significativa de les línies de productes de les empreses biofarmacèutiques des del canvi de mil·lenni.

Aspectes Comercials i Reguladors de la Indústria Biofarmacèutica

La indústria biofarmacèutica global és una gran xarxa d'organitzacions, amb els EUA mantenint-se com el mercat més gran. El 2024, hi havia 6124 empreses biofarmacèutiques amb línies d'R+D actives.

• Organització de la Indústria: Inclou grans farmacèutiques, petites biotecnològiques, organitzacions de recerca per contracte (CROs), acadèmia (amb finançament governamental per a recerca bàsica), organitzacions filantròpiques (com la Fundació Bill i Melinda Gates i la Iniciativa Chan Zuckerberg), suport legal (propietat intel·lectual, contractes) i fabricants d'equips i consumibles.
• Assumptes Reguladors: Els productes biofarmacèutics estan estrictament regulats per agències com la FDA (EUA), EMA (Europa), PMDA (Japó) i NMPA (Xina). Aquestes agències regeixen les sol·licituds clau com la Investigational New Drug (IND) o Clinical Trial Authorisation (CTA) per a proves en humans, i la New Drug Application (NDA) o Marketing Authorisation Application (MAA) per a l'aprovació de comercialització. Organitzacions com l'ICH (International Council for Harmonisation) busquen harmonitzar els procediments globals per fer el desenvolupament de fàrmacs més eficient.
• Farmacoeconomia: La indústria biofarmacèutica és sovint acusada de lucre excessiu. El cost de desenvolupar un fàrmac es va estimar en 2.600 milions de dòlars el 2016, incloent programes fallits i el cost del capital. Els acords basats en el valor (VBAs) vinculen el preu dels tractaments als resultats clínics, sent crucials per a les teràpies avançades costoses, com les teràpies gèniques que poden costar milions de dòlars, però que potencialment són curatives ("un cop i ja està").
• Propietat Intel·lectual (IP): La IP és fonamental per a les activitats comercials de la indústria. Inclou drets d'autor, secrets comercials, marques registrades, bailments (acords de transferència de material) i patents. Les patents tenen una vida útil de 20 anys des de la presentació, però el temps de desenvolupament del fàrmac redueix la protecció efectiva al mercat. Es poden obtenir extensions de fins a 5 anys. Les patents de composició de matèria protegeixen compostos nous. La patentabilitat de teràpies gèniques i cel·lulars és complexa; per exemple, els gens humans no es poden patentar per ser "productes de la natura", però les cèl·lules modificades i els àcids nucleics sí que poden rebre protecció IP. El llibre discuteix el "patent cliff" (pèrdua de ingressos per la competència genèrica) i l'"evergreening" (extensió de la vida útil de les patents mitjançant patents secundàries per reformulacions, noves indicacions o formes químiques/físiques). També esmenta les patents de segon ús mèdic.

Línia de Descoberta de Fàrmacs Actual

El procés és una seqüència complexa de processos i interrelacions que no sempre segueixen una línia de temps lineal.

• Descoberta: S'inicia amb la identificació de dianes (targets), que pot ser l'observació d'un ús per a una molècula existent o la identificació d'una diana biològica basada en observacions de laboratori i clíniques. La genètica pot revelar noves dianes. Es busca l'eficiència a través de la identificació i validació d'alt rendiment amb eines com la genòmica i l'ús de mètodes computacionals com l'aprenentatge automàtic (machine learning). La selecció de la intervenció adequada és crucial, per exemple, els anticossos monoclonals per a interaccions proteïna-proteïna complexes.
• Desenvolupament Preclínic: Aquesta fase, entre la selecció del candidat a fàrmac i la presentació de l'IND/CTA, és un "vall de la mort" amb una alta taxa de fracàs.
  • Fabricació: La producció del candidat ha de ser rendible, especialment per a productes de teràpia avançada (ATMPs).
  • Formulació: Assegura que l'ingredient farmacèutic actiu (API) estigui disponible de manera consistent al cos, abordant problemes com la solubilitat en aigua.
  • DMPK (Metabolisme i Farmacocinètica): Avalua com el cos afecta el fàrmac (farmacocinètica, PK, inclou absorció, distribució, metabolisme, excreció - ADME) i com el fàrmac afecta el cos (farmacodinàmica, PD). El fetge és el lloc principal del metabolisme. Es discuteix l'ús de profàrmacs i fàrmacs deuterats per millorar la PK.
  • Farmacologia de Seguretat: Requisit regulador per garantir la seguretat en humans, incloent proves en espècies animals i avaluació d'efectes cardíacs (torsades de pointes).
  • Toxicologia i Farmacologia Secundària: Examina els efectes sobre les estructures corporals (carcinogenicitat, genotoxicitat, etc.) i les interaccions amb dianes no desitjades (off-target). La FDA ara permet evitar proves amb animals si es pot demostrar raonablement la seguretat.
  • Interaccions Farmacològiques: Principalment a través dels enzims CYP450, que poden inhibir o induir la concentració d'altres fàrmacs.
  • Sol·licitud IND/CTA: Es basa en totes les dades preclíniques acumulades per estimar la dosi per a les primeres proves en humans (FTIH).
• Desenvolupament Clínic:
  • Fases dels Assajos Clínics: Van de la fase 0 (microdosis, exploratòria en humans) a la fase V (vigilància post-comercialització). El llibre destaca la possibilitat de realitzar assajos de fase 0 per guanyar confiança en l'exposició humana i evitar models animals.
  • Farmacovigilància: Detecció, avaluació, comprensió i prevenció d'efectes adversos dels medicaments.
• Aprovació Reguladora i Comercialització:
  • Procediments Regulats: Inclouen Good Laboratory Practice (GLP), Good Clinical Practice (GCP) i Good Manufacturing Practice (GMP) per garantir la qualitat i la seguretat en tot el procés.
  • Autorització de Comercialització: Un cop el fàrmac ha demostrat eficàcia i seguretat en assajos clínics de fase III, es pot sol·licitar l'aprovació reguladora. Existeixen procediments ràpids per a emergències de salut pública (Emergency Use Authorisations - EUAs, Conditional Marketing Authorisations - CMAs).

Aproximacions Computacionals a la Descoberta de Fàrmacs

Els ordinadors han revolucionat la descoberta de fàrmacs.

• Biologia Molecular i Estructural: Des de la determinació de l'estructura 3D de proteïnes mitjançant cristal·lografia de raigs X (John Kendrew) fins a la predicció de la conformació de proteïnes (protein folding problem) i el desenvolupament de la bioinformàtica (Margaret Dayhoff). Les bases de dades de seqüències de nucleòtids i proteïnes són fonamentals.
• Quimioinformàtica i Cribratge Virtual: La quimioinformàtica gestiona la informació química. El cribratge virtual simula interaccions entre molècules i dianes per identificar candidats a fàrmacs in silico, amb l'objectiu de reduir el temps i l'esforç. S'utilitzen funcions de puntuació i algorismes de cerca per predir l'afinitat d'unió.
• Biologia de Sistemes: Adopta un enfocament de dalt a baix per entendre els sistemes biològics complexos (cèl·lula/teixit) utilitzant eines computacionals.
• Intel·ligència Artificial (IA) i Aprenentatge Automàtic (ML): La IA és un camp ampli, amb el ML com a subcamp que aprèn de dades, i el Deep Learning (DL) com el camp més actiu del ML basat en xarxes neuronals profundes.
  • Aplicacions en R+D: Permet analitzar malalties complexes i identificar dianes de fàrmacs i diagnòstics mitjançant la mineria de grans volums de literatura biomèdica i bases de dades com UK Biobank.
  • Conceptes Bàsics: Es descriuen arbres de decisió (usats per classificar dades), random forests (col·leccions d'arbres de decisió per resultats més robustos) i xarxes neuronals profundes (DNNs) que imiten el cervell humà.
  • Models Fonamentals: Inclouen Transformers (per processar seqüències, com el llenguatge natural) i Diffusion Models (per generar dades, com la imatge a text).
  • Gràfics de Coneixement (Knowledge Graphs - KGs): Integren fonts d'informació biomèdica en un gràfic on els nodes representen entitats i les vores representen relacions, facilitant la consulta i generació d'hipòtesis.
  • Fluxos de Treball (Workflows): Des de l'adquisició de dades (text, dades experimentals, APIs) fins a l'avaluació del rendiment del model (precisió, recall, puntuació F1).
  • Desafiaments: Tot i l'entusiasme, hi ha problemes com la "al·lucinació" en els models de llenguatge grans. També hi ha qüestions de propietat intel·lectual, ja que els algorismes d'IA sovint es consideren idees abstractes i no patentables als EUA.
  • Recursos de Càlcul (Compute): La IA requereix recursos de hardware (GPUs) massius, amb un alt cost financer, i s'està explorant la computació neuromòrfica basada en l'estructura del cervell.

Part II: Oportunitats Emergents

Punts d'Impacte Científic

L'objectiu futur és una medicina ideal: oralment biodisponible, que indueixi remissió de la malaltia o control a llarg termini en una àmplia població, ben tolerada i rendible. Això implica el repte de substituir les bioterapèutiques amb petites molècules o millorar l'administració oral de molècules grans. L'aprenentatge automàtic es preveu que tingui un impacte a totes les etapes de la línia de descoberta de fàrmacs.

Cerca de Dianes (Targets)

• Antecedents Històrics: Des dels "bales màgiques" de Paul Ehrlich, els receptors i els enzims s'han consolidat com a dianes principals. L'enginyeria genètica primerenca, amb la clonació de gens receptors, va obrir el camí per a l'anàlisi del genoma humà complet.
• Descoberta Tradicional de Dianes: Implica estudiar mecanismes biològics i utilitzar recursos de la literatura en línia (com PubMed) per identificar oportunitats. La serendipitat (descobriments accidentals) continua sent un factor, malgrat l'augment de les dades i els models computacionals.
• Genòmica:
  • Seqüències del Genoma Humà: El Projecte Genoma Humà (completat el 2003 i el 2022 amb el 8% restant) ha proporcionat el fonament. La diversitat de genomes és crucial per identificar variants genètiques i dianes de fàrmacs, amb esforços per seqüenciar poblacions subrepresentades.
  • El Genoma Fosc (Dark Genome): El 98% del genoma humà amb funció poc entesa, incloent retrotransposons i ARN no codificants (lncRNAs), que poden ser dianes terapèutiques.
  • Seqüenciació de Segona i Tercera Generació: Inclouen piroseqüenciació, seqüenciació per síntesi (Illumina), i tecnologies d'lectura llarga d'alta precisió com PacBio HiFi i Oxford Nanopore. La gran quantitat de dades (exabytes) generades requereix arquitectures de computació i bioinformàtica sofisticades.
  • Variants de Seqüència: Mutacions (SBS, DBS, Indels, CN, SV, RNA SBS, SNP, Microsatèl·lits) que contribueixen a la variació fenotípica.
  • Cartografia de Gens de Malaltia:
    • Malalties Mendelianes: Causades per un sol gen, amb bases de dades com OMIM que s'han expandit gràcies a la seqüenciació d'exomes.
    • Estudis d'Associació de Genoma Complet (GWAS): Identifiquen variants genètiques comunes i rares associades a fenotips d'interès, com la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC).
    • Locus de Trets Quantitatius (QTL): Regions d'ADN associades amb trets fenotípics variables.
    • Randomització Mendeliana (MR): Utilitza variants genètiques com a variables instrumentals per inferir causalitat entre l'exposició (gens) i el resultat (malaltia), ajudant a prioritzar dianes farmacològiques.
  • Genomes del Càncer: El càncer és una malaltia genètica inestable amb mutacions somàtiques. Els estudis de WGS revelen la diversitat de signatures mutacionals geogràfiques i identifiquen gens driver.
• Genòmica Funcional - Expressió Gènica:
  • Transcriptòmica: Catàleg de tots els tipus de transcripcions d'ADN (mRNA, lncRNAs, miRNAs). La seqüenciació d'ARN de cèl·lula única (scRNA-seq) ha permès examinar la transcripció a un nivell de resolució sense precedents, amb models d'aprenentatge profund com Geneformer que prediuen la regulació gènica.
  • Regulació Transcripcional: Implica el genoma 3D, la cromatina i les modificacions epigenètiques. Tècniques com ATAC-seq i ChIP-seq analitzen l'accessibilitat de la cromatina i la unió de factors de transcripció. S'estan desenvolupant mètodes de cèl·lula única i assajos reporters massivament paral·lels (MPRAs) per a una anàlisi més fina.
  • Splicing Pre-mRNA: El splicing alternatiu genera múltiples isoformes d'ARNm i pot contribuir a malalties, sent una diana biofarmacèutica.
  • Epigenètica: Modificacions (com la metilació de l'ADN i les modificacions de les histones) que regulen l'expressió gènica. Les disfuncions epigenètiques són dianes potencials.
• Edició del Genoma:
  • CRISPR-Cas9: Un potent mètode d'edició gènica derivat de bacteris, que permet la modificació selectiva de seqüències d'ADN. S'estan desenvolupant variants de Cas més petites i l'aprenentatge automàtic ajuda a identificar-les.
  • Edició de l'Epigenoma: Implica modificar epigenèticament l'ADN (metilació/demetilació) utilitzant proteïnes Dead-Cas fusionades.
  • Interferència d'ARN (RNAi): Silencia l'expressió gènica mitjançant la degradació d'ARNm per siRNAs. El sistema DdmDE de Vibrio cholerae és un nou mecanisme de defensa bacteriana amb potencial per a agents antiinfecciosos i eines d'edició gènica.
• Letalitat Sintètica (SL) i Rescat Sintètic (SR):
  • SL: Implica l'alteració combinada de gens individualment viables, sent una estratègia important en oncologia per a dianes inabastables, sovint a través de vies de reparació d'ADN. Els mètodes computacionals (ML i DL) s'utilitzen per identificar parells de gens amb SL.
  • SR: És el concepte invers, on la inactivació d'un gen pot rescatar un defecte en un altre. Té potencial per a malalties genètiques monogèniques.
• Proteòmica: L'anàlisi de proteïnes és fonamental per a la selecció de dianes de fàrmacs.
  • Proteòmica de Cèl·lula Única (scp-MS): Permet identificar mecanismes i dianes que quedarien ocults en poblacions cel·lulars homogènies.
  • Modificacions Post-traduccionals (PTMs): Centenars de modificacions que afecten la funció proteica i que són dianes potencials.
  • Determinació de l'Estructura 3D: La microscòpia crioelectrònica (CryoEM) i els models d'aprenentatge profund com AlphaFold i RoseTTAFold han revolucionat la predicció d'estructures de proteïnes, tot i que encara hi ha preguntes sobre la seva utilitat per al cribratge virtual.
  • Druggabilitat de la Diana Proteica: Classificació de proteïnes en druggable (modificable per petites molècules) i undruggable (manca de butxaques d'unió). S'estan desenvolupant eines virtuals per avaluar-la.
• Metabolòmica i Metabònica: Analitzen els metabolits cel·lulars per identificar biomarcadors i dianes, sent una forma de "empremta dactilar" per classificar respostes a fàrmacs. La metabolòmica espacial de cèl·lula única (scSpaMet) ofereix una gran resolució.
• Biologia Cel·lular:
  • Anàlisi de Tipus i Funcions Cel·lulars: La microscòpia (llum, electrònica, crioelectrònica) i les tècniques d'imatge de masses de citometria (IMC) són clau. L'aprenentatge automàtic s'utilitza per a l'anàlisi d'imatges. L'Atles Cel·lular Humà (HCA) és un projecte global per catalogar totes les cèl·lules humanes i les seves funcions.
  • Homeòstasi Proteica (Proteostasis): El control de la síntesi, translocació i degradació de proteïnes és una àrea d'alt perfil en la recerca biofarmacèutica. S'inclou la Resposta a Proteïnes Desplegades (UPR) en el reticle endoplasmàtic, la relocalització subcel·lular de proteïnes, i la Degradació Proteica Dirigida (TPD) i Estabilització (TPS) mitjançant el sistema ubiquitina-proteasoma (PROTACs i molecular glues).
  • Vies de Mort Cel·lular: Són una font de dianes de fàrmacs per induir (càncer) o protegir cèl·lules (inflamació). Es descriuen múltiples vies (apoptosi, necroptosi, ferroptosi, etc.).

Intervencions (Medicaments)

• Petites Molècules: El seu desenvolupament s'enfronta a desafiaments com la potència, la selectivitat, el metabolisme, la viabilitat sintètica i els problemes de fabricació.
  • Espai Químic: El "chemical space" conté un nombre massiu de compostos potencials. L'"Escape from Flatland" es refereix a la tendència a utilitzar estructures alifàtiques 3D en lloc d'anells aromàtics plans. Els productes naturals ofereixen una gran diversitat química. Les biblioteques codificades per ADN (DELs) permeten cribrar 10^12 molècules. Els models generatius d'aprenentatge automàtic exploren espais químics teòrics.
  • Selecció de Candidats: La viabilitat sintètica és crucial. La química digital i l'automatització amb robots i llenguatges de programació química (XDL) estan millorant la planificació i execució de síntesis. El cribratge físic i virtual s'utilitza per trobar "hits" (compostos amb activitat).
  • "Drugging the Undruggable": L'objectiu és trobar petites molècules que actuen sobre dianes sense butxaques d'unió clares, mitjançant fàrmacs covalents o degradació proteica dirigida (PROTACs, molecular glues).
  • Tipus de Dianes: Es destaquen els Receptors Acoblats a Proteïnes G (GPCRs), que són dianes del 35% dels fàrmacs aprovats per la FDA. També s'estudia l'ARN com a diana per petites molècules (splicing, degradació).
  • Desenvolupament Primerenc: Inclou la millora de la biodisponibilitat oral (p. ex., macròcicles peptídics com MK-0616/enlicitide, que poden inhibir PCSK9 i ser administrats oralment) i l'ús de profàrmacs per millorar l'administració, la permeació i reduir la toxicitat.
• Proteïnes: Els anticossos terapèutics són una modalitat important.
  • Formats d'Anticossos Terapèutics: Inclouen anticossos radiomarcats, conjugats anticòs-degradador (DACs), quimeres que dirigeixen els lisosomes (LYTACs) per degradar proteïnes extracel·lulars o de membrana, anticossos biespecífics (BsAbs) que reconeixen dues dianes, i profàrmacs d'anticossos (Probody Therapeutics) que s'activen al microambient tumoral.
  • Enginyeria de Proteïnes i Pèptids: Implica modificar proteïnes naturals com els anticossos (humanització) i citocines per millorar l'activitat i la PK. S'estan desenvolupant formats més petits com els Nanobodies (anticossos d'una sola cadena d'aproximadament 15 kDa) i Pèptids Bicíclics per millorar la penetració en teixits i la fabricació. L'aprenentatge automàtic s'utilitza per dissenyar proteïnes amb funcions desitjades ("RoseTTAfold").
• Àcids Nucleics: Les medicines genòmiques (teràpia gènica, edició genòmica, oligonucleòtids antisentit, siRNA, aptàmers) són un camp en creixement.
  • Teràpies Gèniques: Se centren en malalties monogèniques rares (com l'hemofília B amb Hemgenix, o la drepanocitosi amb Casgevy, la primera teràpia editada amb CRISPR-Cas aprovada). Els reptes inclouen la immunogenicitat i la capacitat limitada dels vectors virals (AAV). S'estan investigant sistemes de lliurament no viral (p. ex., nanopartícules lipídiques, LNPs) per evitar els problemes dels virus. Els alts costos de les teràpies gèniques són un repte important.
  • Teràpies Basades en ARN: Han guanyat importància amb les vacunes d'ARNm contra la COVID-19. S'estan desenvolupant teràpies d'ARNm per a malalties cròniques. El disseny d'ARNm implica la selecció de codons, el disseny de les regions 5' i 3' UTR per optimitzar la traducció i l'estabilitat.
  • Edició d'ARN: Utilitza enzims ADARs per convertir nucleòtids A en I, que es llegeix com a G, oferint una via potencialment més segura que l'edició d'ADN.
  • Interferència d'ARN (siRNA): Els siRNAs (small interfering RNA) silenciïn l'expressió gènica. Sis fàrmacs siRNA ja estan aprovats, amb millores en l'estabilitat i la dosi gràcies a la química de l'estabilització (ESC). Els oligonucleòtids antisentit (ASOs) també s'uneixen a l'ARNm per inhibir directament la traducció o modificar l'splicing.
  • Aptàmers: Molècules d'ADN o ARN de cadena senzilla que s'uneixen directament a dianes proteiques. Tot i els avantatges, només un ha estat comercialitzat amb èxit com a fàrmac.
  • Administració d'ARN: El desenvolupament de nanopartícules lipídiques (LNPs) ha estat crucial per al lliurament d'ARNm i ARN d'interferència, amb l'objectiu d'orientar-se a òrgans específics.
  • Fabricació: La producció a gran escala d'ARNm-LNPs i fàrmacs basats en oligonucleòtids és un repte, però s'estan desenvolupant mètodes per millorar l'escalabilitat i la sostenibilitat.
• Teràpies Cel·lulars:
  • Cèl·lules Mare: L'èxit del trasplantament de medul·la òssia ha demostrat el benefici de substituir cèl·lules malaltes. Les cèl·lules mare hematopoètiques (HSPCs) modificades genèticament i les cèl·lules mare pluripotents induïdes (hiPSCs) tenen un gran potencial per a la teràpia regenerativa, evitant el rebuig immunitari.
  • Teràpies de Cèl·lules Adoptives: Com les Cèl·lules T CAR (Chimeric Antigen Receptor T-cells), que són cèl·lules T del pacient modificades genèticament per atacar cèl·lules canceroses. També s'estan investigant cèl·lules NK i cèl·lules T gamma-delta (γδ). Els efectes adversos com la síndrome d'alliberament de citocines es monitoren. El cost elevat és un desafiament, però s'estan fent esforços per reduir-lo. El desenvolupament de CAR T-cells in vivo eliminaria la necessitat de processar cèl·lules ex vivo.

Desenvolupament i Implementació

• Desenvolupament Preclínic: L'objectiu és reduir l'alta taxa de fracàs en la traducció de dades d'animals a humans. S'estan implementant cèl·lules mare i organoides (models 3D que reprodueixen la complexitat d'òrgans) i la microfisiologia ("lab-on-a-chip" o "organs-on-chips") per a proves in vitro que puguin substituir els models animals.
• Avaluacions de Seguretat: S'estan millorant amb panells de cribratge de farmacologia secundària més amplis i toxicologia investigativa.
• Aproximacions Computacionals:
  • Modelització Farmacocinètica Basada en la Fisiologia (PBPK): Quantifica els paràmetres PK en humans i animals per suportar l'estimació de dosis i la farmacologia de seguretat.
  • IA i ML: S'utilitzen random forests per associar reaccions adverses a fàrmacs amb la farmacologia in vitro, gràfics de coneixement per visualitzar interaccions entre defectes de naixement, gens i fàrmacs, i xarxes neuronals profundes (DNNs) per a prediccions de toxicologia.
• Desenvolupament Clínic:
  • Disseny d'Assajos Clínics: Els dissenys adaptatius, basats en estadístiques bayesianes, són més flexibles i eficients, reduint la mida de la mostra i accelerant els resultats.
  • Augment de l'Eficiència amb ML: L'aprenentatge automàtic, inclosos els grans models de llenguatge (LLMs) com TrialGPT, pot millorar la selecció de pacients, el disseny d'assajos i el processament de dades, ajudant a superar els problemes de reclutament.
  • Altres Aspectes: Es destaca la importància de la disseminació de resultats dels assajos clínics per evitar duplicacions i la vigilància post-comercialització.
• Administració de Fàrmacs: L'administració oral és la preferida, però els nous sistemes de lliurament (DDS) busquen superar barreres com la baixa adherència del pacient i la necessitat d'administració parenteral. S'estan investigant dispositius ingeribles (com SOMA) i microorganismes modificats per a l'administració oral de bioterapèutics.
• Diagnòstics: El diagnòstic precoç és crucial. S'estan fent avenços en totes les àrees (imatge, endoscòpia, patologia, mesura fisiològica, genòmica), particularment amb l'aplicació de l'aprenentatge automàtic per processar dades. Les biòpsies líquides i els dispositius portàtils (wearable devices) tenen un gran potencial per a la monitorització en temps real i la medicina preventiva.

En resum, el llibre destaca com la descoberta de fàrmacs en el segle XXI és un camp en constant expansió, impulsat per l'avanç de la genòmica, la proteòmica, la biologia cel·lular, les noves modalitats d'intervenció (teràpies gèniques, cel·lulars, ARNm) i la revolució de la intel·ligència artificial i l'aprenentatge automàtic, que busquen superar els alts costos i les taxes de fracàs del desenvolupament de medicaments i obrir noves vies per tractar malalties complexes.

La patentabilitat dels gens

 The Genome Defense: Inside the Epic Legal Battle to Determine Who Owns Your DNA

"The Genome Defense: Inside the Epic Legal Battle to Determine Who Owns Your DNA" de Jorge L. Contreras narra la complexa i influent batalla legal Association for Molecular Pathology (AMP) contra Myriad Genetics, que va culminar amb una decisió del Tribunal Suprem dels EUA que va posar fi a la patentabilitat dels gens humans naturals. El llibre examina el cas des de la seva concepció fins a les seves conseqüències duradores, destacant les interseccions entre la ciència, el dret, la política i els drets civils.

A continuació, un resum detallat del llibre:

I. La Gènesi del Conflicte i la Construcció del Cas

• El Concepte del Genoma Humà com a Patrimoni Comú: El llibre comença citant figures com el president Bill Clinton i acadèmics com Daniel J. Kevles i Leroy Hood, que ja el 2000 i 1992, respectivament, destacaven el genoma humà com a "dret de naixement comú dels éssers humans" i advertien contra una "guerra de patents i comerç" sobre els seus elements operacionals.
• La Preocupació per les Patents de Gens: La narració s'endinsa en la controvèrsia que envoltava les patents de gens. L'Institut Nacional de Salut (NIH), una agència clau en la recerca biomèdica i líder en el Projecte Genoma Humà, ja sentia "inquietud general" per la pràctica de patentar gens humans complets.
• Tania Simoncelli i l'ACLU: El 2009, l'autora, Jorge L. Contreras, va assistir a una reunió del Consell Assessor Nacional per a la Recerca del Genoma Humà on va sentir notícies sobre la demanda de l'American Civil Liberties Union (ACLU) contra Myriad Genetics. Tania Simoncelli, la primera i única assessora científica de l'ACLU, va ser fonamental en la identificació de la patentació de gens com una qüestió de llibertats civils. Inspirada en la seva formació en biologia i societat, Simoncelli va buscar un "angle de litigi" per abordar qüestions científiques emergents.
• Chris Hansen: El Litigador Clau: Simoncelli va trobar un aliat en Chris Hansen, un advocat sènior de l'ACLU conegut per la seva recerca d'injustícies relacionades amb les llibertats civils. Hansen, inicialment escèptic sobre la patentació de gens ("No m'ho crec," va dir), es va convèncer ràpidament de la necessitat d'actuar després de revisar informació proporcionada per Simoncelli, preguntant: "A qui podem demandar?".
• Lori Andrews i el "Producte de la Natura": Un dels articles que Simoncelli va enviar a Hansen era de Lori Andrews, una professora de dret coneguda com "la Reina dels Gens" pel seu activisme i la seva implicació prèvia en el cas Canavan. Andrews havia argumentat que patentar gens humans era com posseir "quelcom dins dels cossos dels pacients" i havia desenvolupat una dotzena de teories legals per impugnar aquestes patents. El concepte legal central que buscava la demanda era la doctrina del "producte de la natura", que impedeix patentar invencions que ja existeixen de forma natural.
• Context de Patents i Ciència: El llibre explica el sistema de patents, il·lustrat per la patent d'Abraham Lincoln. Es detalla l'origen de la patentació de formes de vida amb el cas Diamond v. Chakrabarty (1980), que va permetre la patentació d'un bacteri alterat genèticament. També esmenta la política de "Bermuda Principles" del Projecte Genoma Humà, que advocava per la publicació ràpida de seqüències d'ADN per prevenir la seva patentació. El llibre també aborda les Directrius d'Utilitat de l'Oficina de Patents, que van permetre la patentació de gens amb utilitat demostrada, tot i les objeccions de la comunitat científica.
• El Cas Metabolite i la Pressió Política: La possibilitat d'una intervenció legal es va presentar amb el cas LabCorp v. Metabolite, que anava cap al Tribunal Suprem. Tot i que no tractava directament de patents de gens, la dissidència del jutge Stephen Breyer en aquest cas va ser un "signe d'esperança" per als opositors de les patents de gens, ja que va afirmar que els principis científics fonamentals són "part del magatzem de coneixement... lliures per a tots". Malgrat això, Hansen va decidir no intervenir en Metabolite, preferint construir un cas propi amb un clar "angle de drets civils".
• La Cerca de Plaintiffs i Myriad Genetics: L'equip de l'ACLU va seleccionar Myriad Genetics com a objectiu principal. Myriad havia construït un negoci lucratiu amb patents sobre els gens BRCA1 i BRCA2, que s'utilitzaven per provar el risc de càncer de mama i ovari.
  • Lisbeth Ceriani, una pacient de càncer de mama, es va convertir en una demandant clau. Se li va negar la prova BRCA a través de Medicaid a causa dels alts preus de Myriad i la negativa de la companyia a contractar amb MassHealth pel preu ofert.
  • Kathleen Maxian es va convertir en una portaveu vocal. La seva història va il·lustrar les deficiències de les proves de Myriad: la seva germana Eileen, diagnosticada amb càncer de mama, no va rebre la prova BART (BRACAnalysis Rearrangement Test), que hauria detectat una mutació gran (del exon 3) que més tard es va descobrir que causava el càncer d'ambdues germanes.
  • Harry Ostrer, un metge-genetista de la NYU amenaçat per Myriad amb una carta de cessament i desistiment, va esdevenir un dels principals demandants, compromès a oferir proves BRCA si les patents eren revocades.
  • Ellen Matloff, assessora genètica de Yale, i Elsa Reich, assessora genètica de la NYU, també es van unir com a demandants, il·lustrant l'impacte de les patents en la pràctica clínica.
  • Organitzacions com l'Association for Molecular Pathology (AMP), Breast Cancer Action (BCA) i el Boston Women's Health Book Collective es van unir com a demandants institucionals.
• Estratègia de Comunicació: L'ACLU va implementar una sòlida estratègia de relacions públiques amb un logotip "DO NOT PATENT MY GENES", vídeos que humanitzaven les històries dels pacients, i es va beneficiar de la documentació In the Family, on el cofundador de Myriad, Mark Skolnick, va fer declaracions controvertides sobre la motivació de la companyia.

II. El Litigi

• El Tribunal de Districte (SDNY): La demanda es va presentar al Tribunal de Districte del Districte Sud de Nova York. El cas va ser assignat al jutge Robert Sweet, qui, amb l'ajuda del seu secretari legal Herman Yue (amb un doctorat en immunologia), va aprofundir en la ciència i la llei de patents. Myriad Genetics, representada per l'influent bufet Jones Day (Greg Castanias, Brian Poissant, Laura Coruzzi), va desestimar inicialment la demanda com un "truc publicitari".
  • Durant els arguments orals, Chris Hansen va utilitzar l'analogia d'una "gota de sang" a la taula per argumentar que l'aïllament no fa que un producte natural sigui patentable, i va rebutjar que les patents fossin una recompensa per l'esforç. Poissant, per la seva banda, va advertir de l'"esfondrament de la indústria biotecnològica" si les patents de gens s'invalidaven. Hansen va respondre amb la memorable frase: "El rovell va ser la invenció del pollastre".
  • El jutge Sweet va dictaminar el 29 de març de 2010, invalidant les patents de Myriad sobre l'ADN aïllat, argumentant que eren "productes de la natura no patentables". Va acceptar la teoria de l'ADN com a portador d'informació, rebutjant l'argument de Myriad que els canvis químics trivials (trencament d'enllaços covalents) feien l'ADN "marcadament diferent".
• Intervenció del Govern (DOJ): La decisió de Sweet va impulsar una intervenció sense precedents per part del govern dels EUA. El fiscal general adjunt en funcions, Neal Katyal, amb el suport de l'NIH (dirigit per Francis Collins, un opositor de llarga data a les patents de gens) i l'Oficina de Política de Ciència i Tecnologia de la Casa Blanca (OSTP, amb Eric Lander), va decidir presentar un amicus brief. La seva posició, que va sorprendre l'Oficina de Patents, va ser un "compromís salomònic": l'ADN genòmic aïllat (gDNA) no és patentable, però l'ADN complementari (cDNA), que és una construcció sintètica creada al laboratori sense introns, sí que és patentable.
  • Aquesta posició va generar tensions internes, especialment amb el director de l'Oficina de Patents, David Kappos, que es va sentir "indignat" i va considerar la decisió de Katyal "traïdora".
• El Tribunal del Circuit Federal (Primera Apel·lació): El cas va ser apel·lat al Tribunal d'Apel·lacions del Circuit Federal, un tribunal especialitzat en patents. El tribunal va estar format pels jutges Lourie, Moore i Bryson.
  • Standing (Legitimació Activa): La majoria dels 20 demandants van perdre la legitimació activa, i només Harry Ostrer va ser considerat amb prou "intenció" per dur a terme proves BRCA si les patents eren revocades.
  • Decisió del Circuit Federal: El jutge Lourie (majoritari) va mantenir les patents sobre l'ADN aïllat, argumentant que el trencament dels enllaços covalents el feia "químicament diferent" de l'ADN natural. La jutge Moore va concórrer, posant un gran èmfasi en la "tradició" i les "expectatives establertes" de la indústria biotecnològica. El jutge Bryson va dissentir, basant-se en el "sentit comú" i argumentant que Myriad no havia "inventat" el gen, sinó que l'havia descobert i aïllat. Lourie i Moore van rebutjar la metàfora del "microscopi màgic" de Katyal.
• Retorn al Suprem i una Segona Ronda al Circuit Federal: El Tribunal Suprem va retornar el cas al Circuit Federal (un "GVR" - grant, vacate, remand) a la llum d'una decisió recent, Mayo v. Prometheus, que va invalidar una prova clau per als "mètodes" patentables. El Circuit Federal va revisar el cas, però la seva segona opinió va ser molt similar a la primera, mantenint les patents sobre l'ADN aïllat. El DOJ, sota la direcció del nou fiscal general Donald Verrilli, va mantenir la posició de compromís del seu predecessor Katyal.
• El Tribunal Suprem (Argument Final): L'ACLU va presentar una nova petició de certiorari. Chris Hansen va sortir de la jubilació, i Tania Simoncelli i Dan Ravicher van tornar a implicar-se. Es van presentar un nombre rècord d'amicus briefs.
  • Eric Lander, assessor científic del president Obama, va presentar un influent amicus brief que va desmentir la "suposició fundacional" del Circuit Federal que els fragments d'ADN no es produeixen de forma natural.
  • Durant els arguments orals, Hansen va declarar: "Myriad no va crear res. Simplement va desvetllar els secrets de dos gens humans. Myriad no mereix una patent per això".
  • Els jutges van qüestionar durament Greg Castanias (advocat de Myriad), especialment el jutge Breyer, que es va referir directament a l'amicus brief de Lander. La jutge Sotomayor també va pressionar amb analogies (fetge, ronyó), portant Castanias a admetre que, sota la seva lògica, es podria patentar un ronyó.
  • Poc abans de la decisió, Angelina Jolie va publicar un article d'opinió al New York Times, "My Medical Choice", que va cridar l'atenció mundial sobre les barreres econòmiques de les proves BRCA a causa del seu cost.

III. La Decisió i l'Impacte

• La Decisió del Tribunal Suprem: El 13 de juny de 2013, el jutge Clarence Thomas va dictar una decisió unànime (9-0) a favor de l'ACLU. El Tribunal va adoptar la posició del fiscal general: l'ADN genòmic aïllat és un "producte de la natura no patentable", però el cDNA, que és "creació de la humanitat", és patentable.
  • La sentència va rebutjar l'argument dels canvis químics del Circuit Federal, afirmant que els gens aïllats no són "marcadament diferents" perquè la seva funció principal, la informació genètica que codifiquen, roman inalterada. També va desestimar l'argument de la "tradició" de Myriad, afirmant que una pràctica de l'Oficina de Patents de 35 anys no la feia correcta.
  • Lisbeth Ceriani va expressar eufòria i validació per la decisió, considerant el dret a conèixer els propis gens un "dret humà bàsic".
• Conseqüències Immediates: Immediatament després de la decisió, altres empreses de diagnòstic van anunciar proves BRCA a preus molt més baixos, amb llocs web que proclamaven "Els seus gens han estat alliberats".
• Llegat i Impacte Durador:
  • Tania Simoncelli va ser reconeguda per la revista Nature com una de les "deu persones que van importar" el 2013 i va continuar la seva influència en la política científica.
  • Chris Hansen es va retirar, però el cas va ser un punt àlgid de la seva carrera.
  • Malgrat la pèrdua de les seves patents, Myriad Genetics va mantenir la seva quota de mercat, gràcies a la seva reputació d'exactitud, àmplia cobertura asseguradora i l'expansió de les seves ofertes de proves. La companyia també continua capitalitzant la valuosa base de dades patentada de mutacions BRCA que va acumular durant dues dècades.
  • El cas va tenir un impacte "molt més enllà" del mercat de proves BRCA, ja que cap empresa pot monopolitzar l'ús d'un gen als Estats Units.
  • La decisió també va influir en la creació de la Precision Medicine Initiative del president Obama, que va buscar un esforç massiu per comprendre com els gens i l'entorn configuren la salut humana, amb Simoncelli jugant un paper clau en el seu marc de privacitat.
  • El llibre conclou que AMP v. Myriad va il·lustrar la manera en què la llei es construeix de manera evolutiva, cas per cas, i que el genoma humà ocupa un lloc "privilegiat en la nostra imaginació col·lectiva i les nostres nocions del que significa ser humà," convertint la idea de la seva propietat en quelcom que "xoca amb la consciència".
  • L'autor reflexiona sobre la "culpa" en el sistema, atribuint-la no només a Myriad, sinó també a l'Oficina de Patents i a les agències governamentals i universitats que no van complir les seves "missions públiques" en atorgar drets exclusius a descobriments finançats federalment.

En resum, el llibre de Contreras és un relat detallat d'una batalla legal que no només va redefinir la patentabilitat dels gens humans, sinó que també va tenir ramificacions significatives per a la recerca científica, la salut pública i la percepció pública de l'ADN com a "patrimoni de la humanitat".