Ètica de la privadesa (2)

Privacidad es poder: Datos, vigilancia y libertad en la era digital 

El llibre «Privacidad es poder: Datos, vigilancia y libertad en la era digital» (2021), de la filòsofa Carissa Véliz, és una anàlisi profunda sobre com la pèrdua de privadesa en el món digital ha transferit un poder excessiu a les grans empreses i als governs, posant en perill l'autonomia individual i la democràcia. L'autora sosté que la privadesa no és només un assumpte personal, sinó un bé col·lectiu i polític que hem de defensar amb urgència.

A continuació, es presenta un resum exhaustiu i detallat de l'obra:

1. El panorama de la vigilància quotidiana (Capítol 1: Voltors de dades)

L'autora il·lustra com la vigilància és omnipresent des del moment en què ens despertem.

• Dispositius domèstics: Els telèfons registren a quina hora ens llevem i amb qui hem dormit. Els rellotges intel·ligents monitoritzen el ritme cardíac i l'activitat sexual; les televisions intel·ligents registren converses privades a través de micròfons i els comptadors d'electricitat revelen els nostres hàbits a casa.
• Vigilància comercial i laboral: Les botigues utilitzen senyals Wi-Fi i reconeixement facial per rastrejar el comportament dels clients. En l'àmbit laboral, les empreses supervisen correus i activitat física dels empleats per incentivar hàbits o avaluar-ne el rendiment.
• Dades genètiques i familiars: Les proves d'ADN comercials són especialment perilloses, ja que la privadesa és col·lectiva; si un familiar cedeix les seves dades, està exposant la genètica de tota la seva descendència i parents.

2. El naixement del «Capitalisme de la Vigilància» (Capítol 2)

Véliz explica com hem arribat a aquesta situació a través de tres pilars:

• L'èxit de Google: Larry Page i Sergey Brin van passar d'un motor de recerca acadèmic a un model de negoci basat en vendre el poder d'influir en els usuaris mitjançant dades. Van transformar les «dades d'escapament» (rastres digitals) en «pols d'or» per a la publicitat dirigida.
• El trauma de l'11-S: Després dels atemptats, la seguretat es va prioritzar sobre la privadesa. Els governs van permetre que les empreses recopilessin dades per poder-ne obtenir còpies, establint programes de vigilància massiva com PRISM.
• La il·lusió de l'obsolescència: Líders com Mark Zuckerberg van intentar convèncer el públic que la privadesa era una norma social del passat, mentre ell mateix comprava cases al voltant de la seva per protegir la seva intimitat.

3. La tesi central: Privadesa com a Poder (Capítol 3)

La privadesa és la clau que protegeix els nostres aspectes més vulnerables.

• Asimetria de coneixement: Si una empresa ho sap tot de tu i tu no saps res d'ella, hi ha una asimetria de poder. El coneixement permet predir i, per tant, dissenyar el comportament de les persones (poder tou).
• Manipulació democràtica: L'escàndol de Cambridge Analytica és l'exemple paradigmàtic: es van utilitzar dades de 87 milions d'usuaris de Facebook per crear perfils psicogràfics i enviar propaganda personalitzada que va fragmentar l'espai públic i va poder inclinar processos com el Brexit o les eleccions d'EUA el 2016.
• Autonomia: Sense privadesa no hi ha autonomia, ja que saber-se observat provoca un «efecte inhibidor» que ens porta a l'autocensura i a no explorar idees noves.

4. La toxicitat de les dades (Capítol 4)

L'autora compara les dades personals amb l'amiant: són útils i barates d'extreure, però extremadament tòxiques per a la societat.

• Riscos individuals: Les filtracions (com la d'Ashley Madison o centres mèdics) poden portar a l'extorsió, l'arruïnament de reputacions o el suïcidi.
• Lliçons històriques: Véliz recorda com els registres detallats sobre religió als Països Baixos van permetre als nazis exterminar el 73% de la població jueva, mentre que a França, on no es recopilaven aquestes dades per privadesa, la taxa de mortalitat va ser molt menor (25%).
• Seguretat nacional: Les dades de geolocalització permeten identificar bases militars secretes (cas Strava) o rastrejar moviments d'alts càrrecs, fent el país vulnerable a espionatge estranger.

5. Propostes per al canvi (Capítols 5 i 6)

Véliz proposa solucions polítiques i accions individuals per «desendollar» la vigilància:

• Solucions Polítiques: Prohibir el comerç de dades personals (que no haurien de ser una mercaderia, com no ho són els òrgans), posar fi a la publicitat personalitzada i imposar responsabilitats fiduciàries a les empreses (deure de lleialtat i cura amb les dades de l'usuari).
• El dret a l'oblit: Cal restaurar la virtut d'oblidar, imposant dates de caducitat a les dades perquè els errors del passat no ens persegueixin sempre.
• Accions Individuals: Optar per productes que no recopilin dades per defecte, utilitzar eines com Signal per a missatgeria, DuckDuckGo per a cerques, navegadors com Tor o Brave, i bloquejadors d'anuncis. També recomana practicar la ofuscació (donar dades falses o confuses) quan la resistència és l'única opció.

Conclusió: El llibre tanca amb una crida a no acceptar l'inacceptable. La privadesa és la venda als ulls de la justícia: és el que garanteix que se'ns tracti amb imparcialitat i no segons perfils discriminatoris creats per algoritmes. Recuperar el control de les nostres dades és l'única manera de tornar a ser ciutadans i no simples súbdits de la tecnologia.

El valor de l`anàlisi genòmica

Determining the value of genomics in healthcare 

L'article de revisió "Determining the value of genomics in healthcare" analitza de manera crítica la necessitat d'avaluar el valor de la seqüenciació genòmica a mesura que esdevé una pràctica sanitària generalitzada, destacant els reptes que plantegen els mètodes d'avaluació tradicionals i proposant enfocaments més flexibles i integrals. Aquesta avaluació és crucial per garantir el finançament sostenible i l'adopció equitativa de la genòmica en sistemes sanitaris amb recursos limitats.

Aquí teniu un resum detallat dels punts clau:

1. La Complexitat de Valorar la Genòmica

Desafiament de l'Avaluació Tradicional: La complexitat de les proves genòmiques, especialment la seqüenciació de l'exoma i del genoma complet, desafia els mètodes tradicionals d'avaluació del valor i la relació qualitat-preu. La genòmica té una àmplia gamma d'aplicacions clíniques que no encaixen fàcilment amb el paradigma habitual de l'atenció sanitària basada en el valor.

Ampliació del Concepte d'Utilitat Genòmica: El discurs sobre la utilitat de la genòmica ha evolucionat més enllà dels resultats diagnòstics i dels resultats clínicament accionables, cap a definicions més àmplies que engloben resultats clínics i personals rellevants per a individus, famílies, sistemes de salut i la societat.

• Valors Multi-dimensionals: Els dominis clau de la utilitat genòmica (que determinen el valor) es relacionen amb els resultats diagnòstics, clínics, personals per als pacients i les seves famílies, així com amb els resultats econòmics i per al sistema de salut.
• Valor Personal i Familiar: Aquest valor s'estén més enllà de l'individu, informant a la família i afectant el benestar psicosocial. A nivell personal, un diagnòstic específic pot tenir efectes psicològics, com ara empoderar els pacients, validar la seva experiència, o proporcionar certesa per prendre decisions sobre feina o fills. Tanmateix, també pot provocar ansietat o rebuig.
• Valor a Llarg Termini i Reanàlisi: Un aspecte clau és que les dades genòmiques, un cop generades, es poden reanaltizar amb el temps, proporcionant un valor addicional que és difícil de quantificar. Això pot incloure nous diagnòstics a mesura que milloren les proves analítiques, cribratges proactius, o informació farmacogenòmica per guiar la prescripció.

2. Mesurament i Valoració de la Utilitat Genòmica

Desenvolupament de Mesures Específiques: Inicialment, els estudis utilitzaven mesures genèriques (com la qualitat de vida) o instruments ad hoc, amb preocupacions sobre la validesa i la sensibilitat en el context de malalties rares. Això ha impulsat el desenvolupament d'instruments validats específics per a la genòmica, que capturen la utilitat des de diverses perspectives de les parts interessades.

• C-GUIDE (Clinician-reported Genetic Testing Utility Index): Un instrument de 30 ítems desenvolupat per capturar les perspectives dels clínics. Originalment per a malalties rares, s'han desenvolupat versions per a cures prenatals i crítiques.
• GENE-U (GENEtic Utility) Scale: Desenvolupada per avaluar la utilitat des de la perspectiva del pacient i la família, amb subescales d'utilitat informativa i utilitat emocional.
• PrU (Personal Utility) Scale: Avalua la utilitat personal de la genòmica, centrant-se en aspectes que es produeixen fora de l'atenció clínica, com el coneixement d'un mateix, la planificació reproductiva i els beneficis pràctics.

Valoració Monetària (Mètodes de Preferència Declarada): Per vincular la utilitat amb el valor monetari, s'utilitzen mètodes de preferència declarada, com els experiments d'elecció discreta (discrete choice experiments) o les valoracions contingents.

• Aquests estudis demostren que els pacients i el públic atorguen un alt valor tant als resultats de salut com als no relacionats amb la salut. Això és especialment cert per a les condicions genètiques d'inici en la infància.
• Aquesta valoració monetària s'ha utilitzat en avaluacions econòmiques (anàlisis de cost-benefici o cost-efectivitat) per determinar, per exemple, el cost-efectivitat per diagnòstic genòmic addicional.

3. Reptes en l'Avaluació de Tecnologia Sanitària (HTA)

Limitacions d'Evidència i Estudi: Els Assajos Controlats Aleatoris (RCTs) es consideren l'"estàndard d'or", però són poc freqüents en el context de les malalties rares i el càncer on s'aplica la genòmica, a causa de la manca de dades epidemiològiques i l'heterogeneïtat genètica.

• Inconsistència d'Informació: La manca de mesures de resultats validades ha dificultat el desenvolupament sistemàtic d'evidència. Mentre que tots els estudis reporten el rendiment diagnòstic, la utilitat clínica només es va reportar en el 40% de 161 cohorts analitzades en una metanàlisi recent.
• Costos Inestables: El cost de les proves genòmiques és una font important d'incertesa. Els estudis de microcostos han mostrat que els costos informats varien molt (per exemple, de 716 a 4.817 USD per a l'exoma i de 2.094 a 9.706 USD per a la seqüenciació del genoma), cosa que dificulta la presa de decisions informades.
• Avaluació Estàtica: Les avaluacions HTA solen ocórrer en un moment concret i no són objecte d'una reavaluació iterativa, cosa que suposa un repte per a una tecnologia que evoluciona ràpidament.

Solucions Pragmàtiques (Exemples Internacionals):

• Austràlia (MSAC): Ha modificat els marcs HTA per acomodar la genòmica, incloent l'avaluació de la utilitat per als familiars, i considerant el cost per diagnòstic, a més del cost per QALY (quality-adjusted life year).
• Regne Unit (NHS GMS): Va establir un procés i un marc separats per a l'avaluació, que es vincula a un Directori Nacional de Proves Genòmiques. Aquest directori s'actualitza anualment en funció dels resultats de l'aplicació en el món real (dades de seguiment del contracte a nivell de pacient), cosa que permet una estratègia de finançament nacional contínua.
• Estats Units: No té un procés centralitzat d'HTA. La cobertura varia segons el tipus de pagador (assegurança comercial o pública) i la indicació clínica. Les raons comunes per denegar el reemborsament inclouen la manca de "necessitat mèdica" o l'"estat experimental".

4. Implementació i Estratègies del Sistema Sanitari

L'adopció reeixida de la genòmica depèn d'un enfocament de sistema integral (whole-of-system approach).

• Organització dels Serveis Genòmics: Molts països han invertit en la creació de noves estructures organitzatives (per exemple, l'NHS GMS a Anglaterra) per impulsar el canvi, construir experiència i promoure la coherència a tot el sistema. L'accés precoç a les proves genòmiques ha demostrat augmentar la utilitat clínica i la rendibilitat.
• "Mainstreaming" (Generalització): El rol dels genetistes clínics està evolucionant cap a una implicació posterior en la via diagnòstica, ja que diversos clínics no genetistes estan incorporant les proves genòmiques en les seves especialitats. Això pretén promoure un accés més ampli i equitatiu.
• Infraestructura de Gestió de Dades: La inversió en plataformes d'intercanvi de dades és necessària per a la interpretació precisa i per permetre la reutilització periòdica de dades per a la reanàlisi. El model de l'NHS i Genomics England té una alta acceptació pública, i ha permès retornar més de 4.500 diagnòstics candidats mitjançant la reutilització de dades. Tanmateix, la majoria de les dades genòmiques romanen actualment aïllades en sistemes institucionals.
• Estratègies d'Implementació: Es requereixen enfocaments basats en la teoria i impulsats per dades per maximitzar el valor de la genòmica a mesura que s'escala.

5. Futurs Enfocaments: HTA de Cicle de Vida i RWE

L'article proposa el marc d'Avaluació de Tecnologia Sanitària de Cicle de Vida (Life-cycle HTA) com una solució més dinàmica per abordar la incertesa.

• Aquest enfocament avalua i reavalua contínuament l'impacte d'una tecnologia al llarg de la seva vida útil, guiant les decisions d'inversió i desinversió.
• El Life-cycle HTA es basa en la generació contínua d'Evidència del Món Real (Real-World Evidence, RWE). El RWE es recull de diverses fonts fora dels assajos controlats.
• Tot i que el RWE és prometedor, encara no hi ha consens sobre els estàndards metodològics per generar RWE de grau regulador i de reemborsament.

Impacte Econòmic Global: Més enllà del sistema sanitari, la genòmica té un impacte econòmic macro. Un informe als EUA va concloure que la inversió en genòmica humana va generar un retorn de 4,75 USD per cada dòlar invertit.

Conclusió: L'experiència col·lectiva ha creat un consens emergent sobre com mesurar el valor de la genòmica, però els sistemes de salut han de desenvolupar mecanismes per integrar contínuament aquests resultats en els processos de presa de decisions com a part dels sistemes sanitaris d'aprenentatge (learning healthcare systems), especialment a mesura que la genòmica s'escala a nivell poblacional.

La motxilla epigenètica (2)

 No sóc el meu ADN: L'origen de les malalties i com prevenir-les

El llibre "No sóc el meu ADN: L'origen de les malalties i com prevenir-les" de Manel Esteller ofereix una exploració detallada i divulgativa de l'epigenètica, una disciplina científica emergent. L'autor, un referent internacional en aquest camp, aborda preguntes fonamentals sobre l'herència de malalties i el paper de l'epigenètica en la prevenció i el tractament de patologies com el càncer, el Parkinson i l'Alzheimer.

Conceptes Introductoris i Propòsit del Llibre:

• El llibre s'inicia amb la constatació que l'epigenètica és un terme "de moda" però sovint malentès, que desafia la visió tradicional de la genètica.
• El seu objectiu és explicar la importància i l'abast de l'epigenètica i com els seus descobriments poden beneficiar la salut i la vida quotidiana. Per fer-ho, utilitza dotze exemples basats en casos reals per il·lustrar conceptes teòrics i oferir consells per a una vida saludable.
• El llibre subratlla que l'epigenètica és el que hi ha "més enllà de la genètica", actuant com l'ortografia i la gramàtica de l'abecedari genètic.
• Destaca la importància creixent de la divulgació científica en els mitjans, tot i alertar sobre els debats sensacionalistes que barregen ètica i ciència de manera esbiaixada, especialment en temes com la clonació.
• L'autor explica que només el 10% del nostre genoma està constituït per l'ADN normal que origina proteïnes. El 45% són restes evolutives i "convidats no desitjats" (virus), i l'altre 45% produeix ARN no codificants (com els microARN) que regulen senyals epigenètics, una regió anomenada "genoma fosc".
• S'inclou un "Manual bàsic d'epigenètica" al final per a aquells que vulguin aprofundir en aspectes més científics, com la metilació, l'expressió gènica i la història de la disciplina.

Epigenètica i Malalties:

• Càncer: S'estableix una relació directa entre el càncer i les alteracions epigenètiques, especialment la metilació. La metilació, la modificació epigenètica més freqüent, és un procés químic que pot "apagar" gens bons, podent provocar alteracions tumorals. Aquesta connexió ha impulsat el disseny de nous mètodes de diagnòstic i tractaments.
• Multidisciplinarietat: L'epigenètica té implicacions en diverses àrees de la medicina, la biologia i la biotecnologia, incloent teràpies gèniques i trasplantaments en animals i plantes, i s'associa a fenòmens com la latència viral i malalties priòniques.
• La disciplina ha experimentat un creixement exponencial en recerca, amb un augment notable de publicacions i laboratoris especialitzats, i l'aparició d'empreses dedicades a desenvolupar tecnologies epigenètiques, com fàrmacs anticancerosos i antienvelliment.

Casos d'Estudi i Conceptes Clau:

1. Bessons Monozigòtics i Deriva Epigenètica:

   • El cas dels bessons Juan i David (monozigòtics i genèticament idèntics) il·lustra que, tot i compartir l'ADN, poden tenir comportaments i malalties diferents.
   • L'estudi de Manel Esteller i el seu equip (2005) va demostrar que els bessons monozigòtics presenten diferències epigenètiques en la metilació de l'ADN i modificacions de les histones al llarg de la vida.
   • Aquest fenomen es coneix com a "deriva epigenètica", on factors com el tabaquisme, l'alcohol, la dieta i l'activitat física contribueixen a crear aquestes diferències.
   • En els "bessons discordants" (un desenvolupa una malaltia i l'altre no, tot i tenir la mateixa mutació), l'epigenètica explica que el bessó malalt acumula canvis epigenètics nocius.
   • La discordança fenotípica es refereix a dos organismes amb el mateix genotip però fenotips diferents a causa de processos epigenètics influenciats per l'ambient.
   • La vulnerabilitat epigenètica destaca com l'ambient (contaminació, estil de vida) pot afectar la maquinària epigenètica i afavorir malalties, tot i que els canvis epigenètics són reversibles inicialment. Recomana una dieta saludable i activitat física per disminuir el risc de malalties.

2. La Clonació i els Límits de l'Epigenètica:

   • La història fictícia de "Super Buffy" exemplifica que un clon pot tenir la mateixa genètica que l'original, però no el mateix epigenoma, resultant en diferències de comportament i trets.
   • El cas de l'ovella Dolly (clonada el 1997 a partir d'una cèl·lula adulta) va ser un èxit científic que va desafiar dogmes, però va generar prediccions fatalistes.
   • El procés de clonació per transferència nuclear implica reprogramar el nucli d'una cèl·lula adulta en un òvul enucleat.
   • Tot i que Dolly no va mostrar envelliment prematur ni problemes d'esterilitat com s'havia predit, el procés té una molt baixa eficiència (Dolly va ser l'únic èxit de 277 intents) i els clons sovint presenten alteracions (respiratòries, cardiovasculars, immunodeficiències).
   • La majoria d'aquests problemes tècnics es deuen a defectes epigenètics.
   • La clonació humana presenta barreres tècniques (telòmers envellits), ètiques i legals, i els clons patirien problemes de senescència cel·lular prematura.
   • Es descriuen dues estratègies per obtenir cèl·lules embrionàries: la clonació (amb dilemes ètics per la destrucció de l'embrió) i la reprogramació de cèl·lules adultes a pluripotencials (que pot generar teratomes).
   • L'ambient afecta l'epigenètica de les cèl·lules embrionàries en laboratori. La medicina regenerativa amb cèl·lules mare obre un ventall de possibilitats per crear òrgans o teixits.

3. L'Hivern de la Fam i l'Herència Epigenètica Transgeneracional:

   • La fam holandesa ("Hongerwinter") de 1944-1945 es presenta com un "experiment natural" per estudiar l'herència de caràcters adquirits.
   • Els nens exposats a la fam durant el primer trimestre de gestació van néixer amb pes normal, però d'adults van mostrar tendència a l'obesitat, problemes cardíacs i depressió, a causa d'una "memòria química" o defecte epigenètic (metilació anormal del gen IGF2).
   • Els afectats en el segon trimestre van tenir més incidència d'esquizofrènia i defectes neurològics, i els del tercer trimestre van néixer amb baix pes, però d'adults van patir diabetis i menys alçada.
   • La conclusió més impactant és que aquests canvis epigenètics es poden heretar transgeneracionalment, afectant fills i néts.
   • Comportaments parentals com el tabaquisme (fins i tot abans de la pubertat dels pares) poden afectar el creixement dels fills, i estudis suecs mostren una influència del patiment de fam dels avis en la mortalitat i diabetis dels néts, amb efectes específics per sexe.
   • Factors com dioxines, DDT, carburants d'avió, dietes riques en greixos, restricció calòrica, alcohol i tabac poden originar herència epigenètica transgeneracional.
   • La fecundació in vitro també podria provocar alteracions epigenètiques, com la síndrome de Beckwith-Wiedemann. En el futur, es busca detectar i corregir metilacions anòmales en fetus per prevenir malalties.

4. El Ratolí Agutí i la Diversitat Humana:

   • El ratolí agutí demostra com una modificació epigenètica (metilació del gen agutí) pot canviar el color del pelatge (de groc a fosc) en individus genèticament idèntics.
   • Una dieta rica en grups metil (folat, S-adenosilmetionina) indueix aquesta metilació, i el canvi de pelatge és reversible i transgeneracional.
   • En humans, s'han trobat variacions epigenètiques relacionades amb la coloració de la pell (metabolisme de la melanina), suggerint una adaptació de l'epigenoma a les condicions climàtiques durant la migració.
   • Altres diferències epigenètiques expliquen la susceptibilitat a infeccions per certs virus i bacteris, crucial per entendre la diversitat en malalties entre poblacions.

5. Abelles i Jerarquia Social Epigenètica:

   • La jerarquia en els ruscos (reina, obreres) no depèn de la genètica, ja que moltes són clons, sinó de l'epigenètica.
   • L'alimentació amb gelea reial en larves provoca canvis hormonals i epigenètics (modificacions d'histones, microARN) que indueixen l'aparença i les funcions de reina, incloent una longevitat molt major.
   • Es pot convertir una abella obrera en reina disminuint l'activitat de la DNMT3.
   • També hi ha diferències en la metilació de l'ADN al cervell entre abelles reines i obreres que expliquen diferències de comportament, i fins i tot entre diferents tipus d'obreres (dides vs. recol·lectores), amb una certa reversibilitat de les tasques.
   • La metilació correcta de l'ADN és essencial per a la vida humana i la identitat cel·lular, determinant quins gens estan actius o apagats.

6. Evolució i Primats: Darwin vs. Lamarck amb l'Epigenètica:

   • L'autor reinterpreta la frase de Darwin "survival of the fittest" aplicant-la als epigenomes més adaptats, no només als gens.
   • Repassa les teories de Darwin (selecció natural), Mendel (lleis de l'herència genètica) i Lamarck (herència de caràcters adquirits).
   • Tot i que el lamarckisme (ex: el coll de les girafes) va ser refutat per Darwin, l'epigenètica ha permès reprendre alguns plantejaments lamarckians.
   • Les modificacions epigenètiques (epimutacions) són ràpides i permeten a les espècies adaptar-se a canvis ambientals sobtats, i es poden transmetre a la descendència si afecten la línia germinal (espermatozoides o òvuls).
   • Els humans compartim el 99% del genoma amb els ximpanzés, però les diferències epigenètiques (metilació de l'ADN) expliquen moltes de les nostres distintes funcions, incloent el major desenvolupament cerebral.
   • L'olfacte és un exemple: els ximpanzés tenen receptors actius per a la supervivència, mentre que els humans tenim la majoria "apagats" o metilats per desús. En canvi, els gens relacionats amb la parla estan actius en humans i inactius en primats no humans.
   • Estudis sobre genomes i epigenomes d'homínids extints (neandertals, denisovans) mostren diferències en gens que dirigeixen el desenvolupament de les extremitats, explicant variacions anatòmiques.

7. Diferències Sexuals i Empremta Genòmica:

   • Homes i dones difereixen en els cromosomes sexuals (XX vs. XY). La naturalesa resol la descompensació de dosis de cromosomes mitjançant la desactivació d'un cromosoma X en les dones, un doble mecanisme epigenètic que implica ARN no codificant i metilació de l'ADN.
   • La "guerra de sexes" a escala genètica es manifesta en l'empremta genòmica (imprinting), on l'expressió d'un al·lel depèn de si prové del pare o de la mare.
   • Els gens materns reprimeixen el creixement fetal, mentre que els paterns l'estimulen, amb la metilació de l'ADN decidint quin al·lel s'expressa.
   • Les alteracions en l'imprinting causen greus problemes de salut infantil, com les síndromes d'Angelman i Prader-Willi, que resulten de la pèrdua d'un mateix fragment cromosòmic (15q11-13) però amb patologies diferents segons l'origen parental.
   • Els ARN no codificants (microARN, lncRNA, Xist, piRNA) tenen funcions diverses en la regulació gènica i el silenciament cromosòmic.
   • Les diferències cromosòmiques i hormonals entre sexes influeixen en la predisposició a certes malalties, com el lupus eritematós sistèmic, més prevalent en dones.

8. Paràsits Moleculars i Protecció Epigenètica:

   • El genoma humà conté milions de paràsits moleculars (seqüències víriques i pseudovíriques) que s'han incrustat al nostre ADN.
   • Aquests elements mòbils (transposons, retrovirus endògens) constitueixen el 45% del genoma humà i són perillosos si s'activen, ja que poden inactivar gens o causar pèrdua d'activitat.
   • L'epigenètica (metilació de l'ADN) és crucial per silenciar aquests "hostes indesitjables".
   • La metilació evita la transcripció dels elements paràsits afegint grups metil a l'ADN, i també provoca mutacions genètiques en les citosines metilades que inactiven l'ARN de l'endoparàsit.
   • Aquests elements es van introduir en la línia germinal fa milions d'anys per infecció, i alguns es van "domesticar" per generar funcions beneficioses per a la cèl·lula.

9. L'Ambient i els Gens:

   • L'epigenètica actua com a "traductora" entre els nostres gens i l'ambient, mitjançant modificacions químiques i físiques.
   • Alimentació: Nutrients com la vitamina B12 i l'àcid fòlic (folats) són "donants" de grups metil essencials per a la metilació de l'ADN. Tant el dèficit com l'excés poden causar hipo o hipermetilació, afectant la salut (ex: problemes hepàtics, depressió). Altres nutrients com la colina, betaïna i sulforafà (bròquil) també influeixen en l'epigenoma. No hi ha evidències clares de beneficis epigenètics dels aliments transgènics o ecològics respecte als convencionals.
   • Alcohol: El seu abús afecta els patrons de metilació de l'ADN i augmenta el risc de càncer. Els polifenols del vi, com el resveratrol, poden tenir efectes beneficiosos, però cal més recerca.
   • Tabac: Fumar altera el patró de metilació, modificacions d'histones i microARN de les cèl·lules, augmentant el risc de càncer. Deixar de fumar pot revertir parcialment les lesions epigenètiques. Els efectes tòxics poden transmetre's transgeneracionalment, augmentant el risc d'asma en néts.
   • Radiació Solar (UV): L'exposició excessiva altera la configuració epigenètica i augmenta la predisposició a càncer de pell, però el sol és necessari per a la vitamina D.
   • Raigs X i Radioactivitat: Són altament ionitzants i danyen l'ADN genèticament i epigenèticament, com es va veure en l'accident de Txernòbil amb el desenvolupament de càncer de tiroides.
   • Altres Factors (Infeccions i Microbiota): Virus (Epstein-Barr, papil·loma, hepatitis, VIH) poden modificar la metilació de l'ADN. La microbiota intestinal també influeix en la salut i l'epigenètica, protegint contra infeccions patògenes.

10. Totes les Malalties Humanes tenen un Component Epigenètic:

    • Més enllà del càncer, malalties neurodegeneratives i trastorns cardiovasculars també tenen un component epigenètic.
    • Alzheimer: El 90% dels casos no són genètics clàssics, i l'epigenètica (modificacions d'histones per memòria a curt termini, metilació d'ADN per a llarg termini) hi té un paper rellevant. S'investiga la metilació alterada de gens relacionats amb proteïnes clau (tau, betaamiloide).
    • Malalties Cardiovasculars: En l'arteriosclerosi, s'ha demostrat un epigenoma distorsionat a l'artèria aorta.
    • Malalties Autoimmunes: El lupus eritematós sistèmic s'associa a pèrdua de metilació de l'ADN, i l'artritis reumatoide a una pèrdua global de metilació. La diabetis també té una regulació epigenètica diferent dels greixos.
    • Malalties Rares Epigenètiques: Existeixen patologies genètiques on el gen mutat és un gen epigenètic. Exemples:
      • Síndrome de Rett: Causada per mutacions a la proteïna MeCP2, que reconeix ADN metilat i silencia la transcripció. Afecta nenes i causa autisme greu i descoordinació.
      • Síndrome d'ICF: Deguda a mutacions en la DNMT3B, causant immunodeficiència i anomalies facials.
    • Hi ha més de 500 gens implicats en la regulació epigenètica, fent d'aquesta una àrea d'expansió en la investigació de malalties rares.
    • Fàrmacs del Futur: S'espera desenvolupar fàrmacs epigenètics per prevenir o tractar malalties cardiovasculars. Les estatines (per al colesterol) també tenen un efecte antitumoral en càncer de còlon, actuant sobre la proteïna EZH2. Les tècniques CRISPR podrien permetre dirigir enzims epigenètics per corregir defectes d'ADN metilat en el futur, tot i les consideracions ètiques sobre eugenèsia. Alguns medicaments per a malalties cròniques (ex: hidralazina per hipertensió) ja afecten l'epigenoma.

11. El Microunivers Evolutiu del Càncer:

    • El càncer és una malaltia epigenètica on s'acumulen canvis genètics i epigenètics que porten a una proliferació cel·lular descontrolada.
    • Utilitzant la metàfora del text: si la genètica és l'abecedari, l'epigenètica és la gramàtica i puntuació. En el càncer, la "impressora" epigenètica s'ha "tornat boja".
    • En cèl·lules canceroses, hi ha una desmetilació progressiva dels CpG en els cossos dels gens i una hipermetilació de les illes CpG, que silencia transcripcionalment els gens supressors de tumors.
    • La hipermetilació aberrant de les illes CpG és un mecanisme comú d'inactivació en el càncer humà, descobert per Baylin i Jones.
    • La selecció natural actua dins dels tumors: la hipermetilació de gens essencials per al control cel·lular confereix un avantatge selectiu a les cèl·lules tumorals, permetent la seva proliferació descontrolada. Aquesta metilació és transmissible entre les cèl·lules filles.
    • L'estudi dels metilotips (patrons específics de metilació de l'ADN en càncers) s'ha tornat prioritari, sent una eina valuosa per a la detecció, el pronòstic i el tractament del càncer. Pot detectar-se en fluids corporals i es considera un marcador més avantatjós que les mutacions genètiques en alguns aspectes.
    • La metilació de l'ADN pot reprimir gens bloquejant factors de transcripció o reclutant repressors, tot i que en algunes zones (cossos dels gens) s'associa a més activitat.

12. Fàrmacs que Canvien la Programació Errada dels Tumors:

    • La inactivació epigenètica de gens és una força tan important en la tumorigènesi com la inactivació per mutació.
    • Els inhibidors de DNMT (ex: decitabina, procainamida) busquen desmetilar i reactivar gens silenciats, especialment eficaços en cèl·lules en proliferació com les tumorals. No obstant això, la hipometilació global pot causar defectes d'estabilitat cromosòmica i efectes secundaris.
    • Els inhibidors d'histona deacetilasa són altres fàrmacs quimioterapèutics que provoquen hiperacetilació d'histones, reactivant la transcripció. També tenen efectes secundaris.
    • El futur de la teràpia epigenètica es dirigeix cap a la reactivació específica dels gens aberrants sense afectar altres gens.
    • S'estan desenvolupant nous fàrmacs per tumors sòlids i infantils que actuen sobre components de la maquinària epigenètica, i els fàrmacs epigenètics ja han curat alguns tipus de leucèmies i limfomes.
    • Les teràpies actuals per al càncer inclouen cirurgia, radioteràpia, quimioteràpia, immunoteràpia i tractaments hormonals.
    • La prevenció de les agressions ambientals a l'epigenoma és d'importància crucial.

Epíleg i Reptes Futurs:

• L'epigenètica és una ciència jove amb un futur prometedor, en contrast amb la genètica.
• Els reptes futurs inclouen l'estudi de la hidroximetilació (important en el cervell, cèl·lules mare i limfòcits, i associada a leucèmies) i la complexitat de les histones (variants, noves modificacions, mutacions en tumors cerebrals pediàtrics).
• El genoma fosc i els ARN no codificants (piRNA, lncRNA, ARN antisentit) representen un univers enigmàtic amb moltes funcions encara per descobrir.
• La inversió en investigació i noves tecnologies és fonamental per obtenir epigenomes complets i amb més resolució, per entendre l'herència de caràcters adquirits i el paper del genoma fosc.
• Ja hi ha proves de diagnòstic basades en l'epigenètica (càncer de còlon, pròstata, resposta a quimioteràpia de tumors cerebrals) i moltes companyies farmacèutiques estan desenvolupant nous fàrmacs epigenètics.

Manual Bàsic d'Epigenètica (Detall addicional):

• L'epigenètica s'ocupa dels canvis heretables que no impliquen alteracions en la seqüència d'ADN, sent la "ortografia i gramàtica" de la informació genètica.
• El terme "epigènesi" va ser utilitzat per primera vegada per Caspar Friedrich Wolff el 1750, el pare de l'embriologia moderna, per explicar el desenvolupament d'un individu a partir d'un teixit indiferenciat, oposant-se a la teoria de la preformació.
• El terme "epigenètica" va ser proposat per Conrad H. Waddington el 1942 per definir la relació entre genotip i fenotip. Robin Holliday el va reformular el 1987 com "l'estudi dels canvis en la funció gènica que són heretables sense implicar canvis en la seqüència d'ADN".
• Els canvis epigenètics són modificacions físiques, com les que afecten directament l'ADN o les histones.
• La metilació de l'ADN és l'addició d'un grup metil a la citosina (C), generalment quan va seguida de guanina (G), formant 5-metilcitosina (5-metilC) en seqüències CpG. Aquesta metilació té lloc en ambdues cadenes complementàries de l'ADN.
• Les illes CpG són regions riques en dinucleòtids CpG que normalment no estan metilades en cèl·lules normals i coincideixen amb regions reguladores dels gens.
• La metilació en les illes CpG actua com un senyal per reprimir la transcripció d'un gen, "apagar-lo". Això es deu a la formació d'estructures de cromatina més compactes i inaccessibles per a la maquinària transcripcional.
• Les proteïnes MeCP1 i MeCP2 reconeixen l'ADN metilat i s'associen amb altres proteïnes que modifiquen la cromatina, connectant la metilació de l'ADN amb el grau de compactació de la cromatina i, per tant, amb l'activitat gènica.
• Els enzims ADN metiltransferases (DNMT) són els encarregats de metilar els gens, transferint grups metil a les citosines. Hi ha DNMT de manteniment (DNMT1) que copien els patrons de metilació existents durant la replicació, i DNMT de novo (DNMT3A, DNMT3B) que inicien noves metilacions.
• La cromatina és el complex d'ADN i proteïnes (histones) que empaqueta l'ADN. No és una estructura estàtica, sinó que regula activament l'expressió gènica. Les histones formen nucleosomes al voltant dels quals s'enrotlla l'ADN.
• Existeixen dues maquinàries que modifiquen la cromatina: els complexos remodeladors de cromatina (que mouen els nucleosomes fent seqüències accessibles o no) i els enzims modificadors de les histones (que afegeixen grups químics a les histones, marcant-les de diverses maneres per afectar l'activitat de l'ADN).
• Els estats epigenètics de la cromatina depenen de la posició dels nucleosomes i de les modificacions de les histones.

Pharma, big pharma (46)

Il y a des alternatives : Une autre histoire des médicaments (XIXe-XXIe siècle) 

El llibre, titulat "Il y a des alternatives : Une autre histoire des médicaments (XIXe-XXIe siècle)", publicat a la col·lecció « Liber » fundada per Pierre Bourdieu, té com a objectiu principal recollir i documentar experiències i models alternatius a la propietat exclusiva de les invencions farmacèutiques des de finals del segle XVIII fins a l'actualitat, inclosa la pandèmia de la COVID-19. L'obra busca "reobrir l'espai dels possibles" i presentar "possibles reals" o "utopies reals" que s'han aplicat en diferents geografies i contextos històrics.

L'autor estructura el llibre en dues parts principals:

• La primera part (1790-1950) examina alternatives variades en un context on les patents de medicaments eren menys implantades o incompletes, sovint limitades als processos de fabricació.
• La segona part (1950-actualitat) explora alternatives sorgides en un context de creixent globalització de les patents, especialment des dels anys 90.

A continuació, es detalla el contingut de cada part i els seus capítols principals:

Introducció general - Nous n'avons jamais été propriétaires L'introducció estableix el marc teòric del llibre, fent referència a pensadors com Marx, Polanyi i Foucault. Destaca que l'enclosure (el tancament de l'espai de la còpia i la propietat exclusiva) no ha estat un procés inevitable, sinó que sempre hi ha hagut alternatives. La crisi de la pandèmia de COVID-19, per exemple, ha demostrat que el compartiment i la transferència de tecnologies per a béns essencials com vacunes, proves i medicaments són possibles. La confrontació entre els drets de propietat intel·lectual i l'interès de la salut pública és tan antiga com els mateixos drets intel·lectuals moderns.

Primera part - Inventar des alternatives (1790-1950)

1. El patronatge de les invencions per l'Estat (1790-1844):

   • Aquest capítol examina un mecanisme francès de principis del segle XIX on l'Estat imperial i més tard l'Académie de médecine compraven les fórmules de remeis "secrets" per divulgar-les al públic, assegurar-ne l'accessibilitat i la seguretat, i prevenir monopolis.
   • Malgrat la seva limitada eficàcia i les crítiques liberalistes que defensaven que el mercat valorés les invencions, aquest sistema subratlla el principi d'anti-monopoli per a béns essencials.
   • S'avaluaven els remeis no només per la novetat sinó també per la seva utilitat terapèutica i seguretat, amb un clar compromís amb la defensa del domini públic de la farmacopea. Els debats sobre el preu d'adquisició van ser intensos, i es va intentar conciliar l'interès públic amb la recompensa a l'inventor.

2. La invenció col·lectiva i el domini públic de la quinina (principis del segle XIX):

   • Pelletier i Caventou, descobridors de la quinina el 1820, van rebutjar la patent i van optar per la divulgació deliberada de la seva invenció en revistes científiques, creant un règim d'invenció col·lectiva.
   • Aquesta estratègia va fomentar una competència industrial oberta i el perfeccionament continu dels mètodes de fabricació per part de nombrosos químics i farmacèutics, sense el recurs a patents.
   • L'Acadèmia de Ciències va reconèixer el seu "desinterès" i va atorgar-los el premi Montyon, reforçant la norma de publicació i la concepció de la ciència com un bé comú.
   • Tot i que Pelletier va registrar una patent a Gran Bretanya més tard (1833) sobre un nou procés, això no va alterar la naturalesa altament competitiva de la indústria de la quinina.

3. Copiar les patents farmacèutiques alemanyes (França, 1900-1939):

   • A la primera meitat del segle XX, la legislació francesa excloïa els medicaments de la patentabilitat (fins el 1959), permetent la còpia lícita de les invencions estrangeres, particularment les alemanyes, que dominaven la química farmacèutica mundial.
   • Aquesta "economia de la còpia" va ser crucial per al desenvolupament de la indústria farmacèutica francesa, inclosa la firma Rhône-Poulenc en col·laboració amb l'Institut Pasteur.
   • Ernest Fourneau, de l'Institut Pasteur, va ser una figura clau en aquesta estratègia, no només reproduint sinó també millorant les molècules alemanyes, com en el cas del "sulfamide blanc", superior al "sulfamide vermell" patentat per IG Farben.
   • La no-patentabilitat del sulfamide blanc va afavorir la seva ràpida difusió i una forta competència en el mercat, posant en qüestió la idea que no hi ha innovació sense exclusivitat de mercat.

4. El pool de patents de la insulina (anys 20-50):

   • Els descobridors de la insulina a la Universitat de Toronto (anys 20) van decidir patentar-la no per establir un monopoli, sinó per prevenir-lo i garantir-ne la qualitat i l'accessibilitat.
   • La Universitat de Toronto esdevingué la titular de la patent i va crear un "pool de patents" que atorgava llicències no exclusives a una pluralitat de fabricants a nivell mundial.
   • Aquest model incloïa el control de la qualitat, la regulació dels preus (basats en el cost de producció més un marge controlat) i l'obligació dels llicenciataris de compartir les seves millores amb el pool, fomentant així la innovació col·lectiva.
   • El Comitè de la Insulina de Toronto va establir un dispositiu de control mundial, col·laborant amb comitès locals i governs per assegurar la bona explotació de la insulina.

Segona part - Échapper au monde clôturé par des brevets (1950 a nos jours)

5. Defensar una genètica mèdica pública (1994-2016):

   • Aquest capítol documenta la resistència mèdica, política i jurídica a les patents de Myriad Genetics sobre els gens del càncer de mama (BRCA1/2) a Europa.
   • Laboratoris públics europeus (com l'Institut Curie) i governs (Bèlgica, Països Baixos, Àustria) es van oposar a les pretensions de monopoli de Myriad, argumentant en favor de l'accés universal als tests genètics.
   • La "rebel·lió dels clínics europeus" va incloure la continuïtat de l'oferta pública de tests malgrat les patents pendents, la identificació d'errors en les seqüències patentades per Myriad, i la constitució de bases de dades col·lectives de mutacions.
   • La Cancer Research UK va utilitzar una "patent de defensa" sobre el gen BRCA2 i va atorgar llicències gratuïtes a laboratoris públics europeus, subratllant el paper de les institucions públiques i les coalicions de metges i pacients en la creació de "béns comuns".
   • Canadà també va resistir els brevets de Myriad, amb el govern d'Ontario finançant programes públics de proves genètiques i un hospital públic que va aconseguir una llicència no exclusiva i gratuïta de Transgenomic per a proves de malalties cardiovasculars.

6. El Brasil al temps del VIH i les hepatitis virals (1992-2019):

   • El Brasil va desenvolupar una "medicina social" per combatre el VIH/sida, basada en la còpia de medicaments antiretrovirals (ARV) per laboratoris farmacèutics públics (com Farmanguinhos).
   • Aquesta estratègia va trencar amb els monopolis de les multinacionals, reduint significativament els preus dels ARV.
   • El model brasiler inclou la mobilització de laboratoris públics, la creació de consorcis i "partenariats de desenvolupament de producte" (PDP) entre sectors públic i privat per assegurar la producció local, i la intervenció d'associacions de pacients per contestar patents mitjançant oposicions legals i llicències obligatòries.
   • Es defensa la "profitabilitat social" dels inversions públiques, en oposició a la maximització del benefici del capital privat.

7. Els comuns mundials contra la malària (principis dels anys 2000 en endavant):

   • Aquest capítol examina les iniciatives globals per a les malalties tropicals desateses, com la malària, que impliquen l'Organització Mundial de la Salut (OMS) i Metges Sense Fronteres (MSF).
   • Es descriu el paper de partenariats públics-privats (PPP) en el desenvolupament de noves teràpies, especialment basades en artemisinina, amb un desplaçament de la innovació i la producció cap als països del Sud (Xina, Índia, Brasil).
   • L'OMS ha desenvolupat una política de patents per promoure l'accessibilitat, buscant la disponibilitat de les invencions al preu més baix possible i negociant acords que regulen els preus per al sector públic.
   • El capítol detalla acords de cooperació amb empreses com Novartis (Coartem) i Sanofi (ASAQ), on l'OMS i DNDi (Drugs for Neglected Diseases initiative, fundada per MSF) regulen els preus, els estàndards de qualitat i els termes de transferència de tecnologia, fins i tot en absència de patents per a certes formulacions.

8. El comú mundial dels virus i les vacunes (1948-):

   • Es traça la història de la xarxa global de vigilància de la grip de l'OMS, un "comú mundial" per al compartiment de virus i el desenvolupament de vacunes. Aquesta xarxa es basa en la col·laboració internacional, el compartiment de soques i tecnologies, i la no-reivindicació d'exclusivitat per a la salut pública.
   • Es relata la crisi amb Indonèsia (2006-2007), que va suspendre l'enviament de soques virals arran del patentament de seqüències víriques per una empresa australiana sense la seva autorització, i la posterior reforma de l'OMS per establir mecanismes de "compartiment de beneficis" i acords de transferència de material (SMTA).
   • Finalment, s'analitzen les alternatives sorgides durant la pandèmia de COVID-19, com la proposta de suspensió global dels drets de propietat intel·lectual a l'OMC (TRIPS waiver), la creació del COVID-19 Technology Access Pool (C-TAP) per a la mutualització voluntària de tecnologies, i el desenvolupament de centres de transferència de tecnologia d'ARNm al Sud global. Això inclou el projecte del Baylor College of Medicine de desenvolupar una vacuna de codi obert.

En la seva conclusió, l'autor reitera que les alternatives estudiades són "experiències ja fetes" (Lévi-Strauss) que es poden avaluar i reformular en noves circumstàncies. Subratlla que la construcció de béns públics i comuns sovint conjuga la participació de l'Estat, laboratoris públics i privats, i associacions de pacients, en contra de les lògiques purament capitalistes.

Les teràpies del futur al NHS

 Novel treatment paradigms and their transformative potential for the NHS: Insights for the ten-year plan for health

L'informe "Novel treatment paradigms and their transformative potential for the NHS: Insights for the ten-year plan for health", elaborat per Sonja Marjanovic i el seu equip de RAND Europe en col·laboració amb Wellcome, examina el potencial de les noves formes de tractament per millorar la qualitat, seguretat, eficiència i efectivitat del Servei Nacional de Salut (NHS) del Regne Unit, en el marc del Pla de 10 Anys per a la Salut del govern.

Context i Oportunitat La recerca i la innovació són fonamentals per a les reformes del NHS i no haurien de ser una prioritat secundària. El Regne Unit és respectat globalment en recerca en salut i ciències de la vida. El NHS té un potencial únic com a base per provar solucions innovadores a gran escala, tot i que actualment té una gran pressió per a la prestació immediata de serveis. Ignorar aquest potencial suposaria una oportunitat perduda i el risc que el Regne Unit es quedi endarrerit en desenvolupaments globals, resultats de salut de la població i prosperitat econòmica.

Objectius i Enfocament de la Recerca RAND Europe va realitzar un estudi ràpid per entendre el potencial dels nous paradigmes de tractament per beneficiar pacients i el NHS, i per definir una visió del que es considera "bo" en relació amb aquests tractaments. Aquest estudi es va basar en recerca documental i consultes amb 15 experts clau mitjançant entrevistes. La recerca es va dur a terme en set setmanes, per la qual cosa no es va poder cobrir tota la literatura rellevant ni consultar tots els experts, tot i que la diversitat dels consultats i l'experiència de RAND Europe asseguren una base de proves sòlida.

Visió per al Futur del Tractament al NHS La visió per al futur del tractament al NHS, en el context del Pla de 10 Anys, inclou quatre elements clau que podrien aconseguir-se en la propera dècada:

1. Enfocaments de tractament precisos i personalitzats milloraran els resultats dels pacients i l'eficiència dels serveis del NHS.
2. Nous tipus d'enfocaments terapèutics reduiran la necessitat de tractaments repetits i hospitalitzacions, millorant l'accés i abordant necessitats no cobertes.
3. Els nous enfocaments de tractament contribuiran a abordar els principals reptes de salut pública, inclosos els relacionats amb les desigualtats socials.
4. Ser un referent mundial per provar tractaments innovadors, juntament amb els esforços per garantir l'accés a aquests, aportarà beneficis sanitaris i econòmics.

Paradigmes de Tractament Innovadors: Impacte Actual i Potencial Futur L'informe classifica els nous paradigmes en biològics i tecnològics, destacant el seu potencial transformador.

A. Paradigmes Biològics Innovadors

• Medicina Genòmica i Multi-òmica per a la Medicina Personalitzada:
  • Explicació: Utilitza la informació genètica (ADN) d'una persona per diagnosticar, prevenir o tractar malalties com el càncer i malalties rares. La farmacogenòmica, una branca, ajuda a entendre com els gens afecten la resposta als medicaments. Multi-òmica integra dades genòmiques, proteòmiques (proteïnes) i transcriptòmiques (expressió gènica) per entendre la malaltia.
  • Impacte actual: Tractaments dirigits per al càncer (inhibidors PARP), teràpia d'edició gènica CRISPR per a l'anèmia falciforme i la beta talassèmia. L'ús de la farmacogenòmica redueix les reaccions adverses i el malbaratament de medicaments (es calcula que les reaccions adverses costen al NHS uns 2.000 milions de lliures anuals).
  • Potencial futur (5-10 anys): Escalada de les teràpies gèniques existents, noves teràpies epigenètiques (per càncer, malalties cardíaques, demència), expansió de la medicina personalitzada basada en l'epigenètica. A més de 10 anys, potencial per a teràpies proteòmiques que revolucionin el desenvolupament de fàrmacs i el tractament abans del diagnòstic.
• Biologia Sintètica i d'Enginyeria:
  • Explicació: Aplica mètodes d'enginyeria per modificar organismes biològics o crear nous compostos amb noves funcions, com ara tractar malalties difícils.
  • Impacte actual: Teràpies de cèl·lules T amb receptor d'antigen quimèric (CAR-T) per a càncers de la sang (limfoma, leucèmia), vacunes d'ARN missatger (ARNm) (Covid-19) i nanomaterials per a l'administració de fàrmacs.
  • Potencial futur (5-10 anys): Teràpies CAR-T de pròxima generació per a tumors sòlids, limfòcits infiltrants de tumors (TIL) per a càncers sòlids metastàtics, vacunes preventives i terapèutiques (grip universal, càncer), ús ampliat de virus oncolítics.
• Medicina Regenerativa, Enginyeria de Teixits i Cèl·lules Mare:
  • Explicació: Utilitza tècniques com les cèl·lules mare, l'enginyeria de teixits i les teràpies gèniques per reparar, reemplaçar o restaurar teixits i òrgans danyats.
  • Impacte actual: Aplicacions emergents en trasplantaments de tràquea, reparació òssia (maluc) i tractament de l'anèmia falciforme. Un estudi sobre pròtesis de maluc basades en cèl·lules mare podria estalviar fins a 34,8 milions de lliures anuals al NHS.
  • Potencial futur (5-10 anys): Reparació de cartílag, òrgans bioenginyats senzills i bioimpressió sota demanda, tractaments amb cèl·lules mare per al rebuig de trasplantaments. A més de 10 anys, tractament de causes subjacents de malalties cròniques com l'epilèpsia i el Parkinson.
• Productes Biològics de Pròxima Generació (altres):
  • Explicació: Categoria àmplia de tractaments fets a partir de cèl·lules o organismes modificats.
  • Impacte actual: Agonistes de GLP-1 (Wegovy, Ozempic) per a l'obesitat i la diabetis; vacunes d'ARNm (Covid-19); teràpies d'interferència d'ARN (RNAi) per a malalties genètiques; conjugats d'anticossos-fàrmacs (ADCs) per al càncer; trasplantament de microbiota fecal (FMT) per a infeccions recurrents per Clostridioides difficile.
  • Potencial futur (5-10 anys): Expansió de l'ús d'agonistes de GLP-1 (depressió, addicció a l'alcohol); nous anticossos biespecífics per al càncer; teràpies RNAi (hepatitis B, malaltia hepàtica); anticossos monoclonals per a malalties respiratòries i neurològiques (MPOC, asma, Alzheimer). A més de 10 anys, aplicacions noves del microbioma per a condicions autoimmunes, malalties cardiovasculars, càncer i trastorns psiquiàtrics.
• Nous Antimicrobians i Alternatives als Antibiòtics:
  • Explicació: Enfocaments per combatre la resistència antimicrobiana (AMR), incloent bacteriòfags (fags), pèptids antimicrobians, anticossos monoclonals i teràpies gèniques.
  • Impacte actual: Ús limitat de teràpies de fags al Regne Unit (més extens a Polònia, Geòrgia, EUA). Anticossos monoclonals utilitzats amb èxit per tractar pacients amb COVID-19.
  • Potencial futur (5-10 anys): Escalada de la teràpia de fags (incloent-hi fags personalitzats i modificats genèticament); pèptids antimicrobians; anticossos monoclonals per a infeccions bacterianes i AMR. A més de 10 anys, ús rutinari de teràpies antimicrobianes personalitzades al NHS.
• Cronoteràpia:
  • Explicació: Ajusta el moment de l'administració de la teràpia als ritmes biològics naturals del cos (circadians) per millorar l'efectivitat i reduir els efectes secundaris.
  • Impacte actual: Ja s'aplica en algunes condicions cròniques com malalties cardiovasculars, asma i certs càncers.
  • Potencial futur (5-10 anys): Aplicacions en quimioteràpia (minimitzar efectes secundaris) i trastorn bipolar. A més de 10 anys, serà un enfocament regular i integrat per a múltiples malalties, personalitzant el moment del tractament segons l'edat, el sexe o el cronotip.

B. Paradigmes de Tecnologia de la Salut Innovadors

• Innovació en Salut Mental Habilitada per Tecnologia, Digital i Dades:
  • Explicació: Utilitza tecnologies digitals (internet, aplicacions, chatbots, avatars) per oferir tractaments per a la depressió, l'ansietat i l'insomni.
  • Impacte actual: Teràpies de conversa en línia disponibles al NHS, teràpia AVATAR per a persones amb al·lucinacions auditives. Hi ha proves de la seva rendibilitat.
  • Potencial futur (5-10 anys): Millorar l'accés a teràpies innovadores, augmentar l'eficiència (IA per resumir notes de pacients, agents conversacionals VR) i millorar la comprensió de les condicions de salut mental mitjançant la recollida de dades. Nous fàrmacs per a condicions com l'esquizofrènia (Cobenfy).
• Restauració Funcional i Interfície Cervell-Ordinador (BCI):
  • Explicació: Tècniques que ajuden les persones a recuperar funcions perdudes en trastorns neurològics i neuromusculars. Les BCI permeten la comunicació entre el cervell i dispositius externs; la neuromodulació es dirigeix a l'activitat del sistema nerviós (ex: Estimulació Cerebral Profunda - DBS).
  • Impacte actual: Molt limitat al NHS; principalment implants coclears, DBS per a Parkinson i estimulació magnètica transcranial per a la depressió.
  • Potencial futur (5-10 anys): Ajudar pacients immòbils a controlar pròtesis o cadires de rodes, permetre la comunicació, aplicacions per a degeneració de la retina, addiccions, dolor neuropàtic, funció immune. A més de 10 anys, teràpies curatives, millora de l'autonomia del pacient i reducció de l'impacte a llarg termini en el NHS i l'atenció social.
• Cirurgia Robòtica:
  • Explicació: Metges utilitzen màquines amb braços robòtics per realitzar operacions amb precisió, millorant els resultats del pacient i la recuperació.
  • Impacte actual: Tecnologia consolidada amb alta adopció al Regne Unit, principalment en urologia (procediments de pròstata), amb un augment de l'ús en altres especialitats (es va multiplicar per quatre del 2016 al 2022). Millora els resultats i l'eficiència.
  • Potencial futur (5-10 anys): Millores tecnològiques (IA, sensors tàctils), rendibilitat, i ampliació a més àrees quirúrgiques (ortopèdia, teixits tous). A més de 10 anys, microsurgery robòtica i transformació de la formació de cirurgians.
• Nanobots:
  • Explicació: Dispositius minúsculs (escala molecular) dissenyats per realitzar tasques precises a nivell cel·lular i molecular dins del cos.
  • Impacte actual: Fase experimental, amb investigacions prometedores en l'administració dirigida de fàrmacs.
  • Potencial futur (>10 anys): Aplicació generalitzada per a l'administració de fàrmacs dirigida al càncer (reducció d'efectes secundaris), reparació i regeneració de teixits, reducció de plaques en malalties cardiovasculars i lluita contra la resistència antimicrobiana. L'impacte a gran escala és probable més enllà dels 10 anys.
• Píndoles Intel·ligents (Smart Pills):
  • Explicació: Píndoles combinades amb dispositius que s'ingereixen, contenen elements electrònics o mecànics, i tenen aplicacions de diagnòstic i terapèutiques en el tracte gastrointestinal (GI).
  • Impacte actual: Càpsules d'endoscòpia per a diagnòstic ja s'utilitzen al Regne Unit. Les aplicacions terapèutiques es troben en fases inicials d'assaigs clínics.
  • Potencial futur (>10 anys): Administració localitzada de fàrmacs al tracte GI (malaltia inflamatòria intestinal); administració oral de fàrmacs que actualment requereixen injecció (agonistes de GLP-1, molècules d'ARN) sense dolor; i intervencions no farmacèutiques (obesitat, restrenyiment). L'impacte generalitzat és probable més enllà dels 10 anys.

Cronologia per a l'Impacte L'impacte dels nous tractaments variarà en un horitzó de deu anys, depenent de la maduresa científica i tecnològica de cada paradigma, l'abast de la seva aplicació i la preparació del sistema de salut per a la seva traducció i adopció. Les teràpies més madures, com les personalitzades per al càncer, les teràpies digitals de salut mental i les de l'obesitat, tenen més probabilitat d'impacte a curt i mitjà termini. Àrees més naixents com la cronoteràpia, les píndoles intel·ligents i els nanobots necessitaran més suport en R+D per veure un impacte a gran escala en el futur.

Del Projecte a la Pràctica: Creació d'un Ecosistema de Suport L'èxit dependrà de la creació d'un ecosistema de suport a la innovació dins i al voltant del NHS, amb un enfocament estratègic i un pla d'implementació. Es proposen set mecanismes de suport i 15 accions específiques [29, 211, Table 1]:

1. Força de Treball: Integrar la formació en innovació en l'educació professional i proporcionar recursos (temps, finançament, infraestructura) per al personal del NHS.
2. Dades, Informació i Evidència: Invertir en una infraestructura funcional d'accés i intercanvi de dades (respectant la privacitat i la seguretat), i finançar la recollida d'evidències a partir d'assaigs clínics i estudis d'implementació en el món real.
3. Finançament, Encàrrecs i Adquisicions: Prioritzar les inversions segons la maduresa tecnològica i el potencial d'impacte. Utilitzar eines com l'exploració de l'horitzó i els perfils de productes objectiu per assenyalar la demanda als innovadors. Crear cicles pressupostaris a més llarg termini i enfocaments de comandes centrats en "paquets de solucions". Revitalitzar el panorama dels assaigs clínics al NHS.
4. Govern i Regulació de R+D: Assegurar un procés d'aprovació de R+D més simplificat i flexible. Establir processos reguladors clars i flexibles per a nous tractaments (ex: fags antimicrobians, biologia sintètica, neurotecnologia).
5. Infraestructura Física: Assegurar que hi hagi la infraestructura física i tècnica de suport per escalar els nous tractaments prioritaris (ex: teràpies CAR-T, fabricació de vacunes d'ARNm), incloent sistemes informàtics bàsics i entorns físics segurs.
6. Col·laboració i Coordinació: Establir acords de governança i coordinació intersectorials per a la recerca, el desenvolupament i l'adopció. Crear comunitats de pràctica nacionals i internacionals que involucrin experts i el públic.
7. Participació i Compromís de Pacients i Públic: Realitzar consultes i compromisos a temps amb el públic i els pacients sobre qüestions com les consideracions ètiques, la igualtat en l'accés i l'elegibilitat, superant la desconfiança existent en l'intercanvi de dades. Abordar les desigualtats assegurant la rellevància dels nous tractaments per a tota la població.

Observacions Finals L'informe conclou que la transformació dels enfocaments de tractament al NHS requereix una planificació estratègica i inversions significatives en infraestructura, força de treball, lideratge, governança, regulació, col·laboració i participació de pacients i públic. Adverteix que prioritzar només les solucions a curt termini podria comprometre la visió a llarg termini d'excel·lència i sostenibilitat del NHS. Es plantegen preguntes per a una futura deliberació sobre com alinear les estratègies industrials i de salut, prioritzar les accions, abordar les desigualtats, integrar la innovació en les vies assistencials i garantir que les pressions a curt termini no ocultin el potencial a llarg termini.

La ciència de l'addicció

The Science of Addiction: From Neurobiology to Treatment

 A continuació es mostra un resum amb IA del llibre "The Science of Addiction: From Neurobiology to Treatment" de Carlton K. Erickson, 

El llibre, en la seva segona edició actualitzada i ampliada (la primera va ser publicada el 2007), se centra en la ciència de l'addicció. 

L'autor, Carlton K. Erickson, és un científic investigador que ha dedicat més de 45 anys a la recerca en ciència de l'addicció. Malgrat el títol, Erickson expressa la seva aversió al terme "addicció" i prefereix utilitzar una terminologia més precisa.

El propòsit principal del llibre és clarificar què és l'Addicció (amb "A" majúscula) i què no ho és, i com es pot tractar millor. Enfatitza que la neurociència i els estudis genètics estan jugant un paper fonamental per a entendre les causes del consum compulsiu d'alcohol i altres drogues.

Aquí teniu una descomposició detallada dels temes principals del llibre:

• L'Addicció com a Malaltia Crònica del Cervell

  • Hi ha una creixent evidència que certes persones (però no totes) que abusen de l'alcohol o les drogues tenen una malaltia cerebral molt difícil de tractar.
  • L'autor afirma categòricament que l'Addicció (amb "A" majúscula) és una malaltia mèdica cerebral crònica. Aquesta conclusió es basa en una excel·lent recerca científica en genètica, neurobiologia i farmacologia dels últims 25 anys.
  • La American Board of Medical Specialties (ABMS) va reconèixer oficialment l'Addiction Medicine com a subespecialitat el 2015, definint-la com la prevenció, avaluació, diagnòstic i tractament de persones amb la malaltia de l'addicció.
  • El llibre compara l'Addicció amb altres malalties ben enteses com la cardiopatia coronària, la hipertensió, la diabetis mellitus, la gota, el càncer, la sífilis, l'artritis reumatoide i l'esquizofrènia. Aquesta comparació mostra que l'Addicció comparteix característiques vitals com una clara base biològica, signes i símptomes identificables, un curs i resultat predecibles, i la incapacitat de controlar la causa de la malaltia.
  • La idea és que classificar l'addicció com una malaltia cerebral crònica mèdica hauria d'ajudar a reduir l'estigma i la discriminació amb el temps, tal com ha passat amb altres malalties com la lepra, l'epilèpsia i la SIDA.

• Terminologia de l'Addicció

  • Per a superar la confusió, el llibre utilitza una terminologia específica:
    • Addicció (amb "A" majúscula): Es refereix al terme utilitzat per molts científics per a descriure la malaltia de l'ús compulsiu de drogues. Gairebé tota la recerca neurobiològica i genètica existent es relaciona amb aquesta "gran A". És intercanviable amb el terme DSM-IV "dependència química" i el terme DSM-5 "trastorn per ús de substàncies sever".
    • addicció (amb "a" minúscula): Es refereix a l'ús col·loquial o mediàtic de la paraula, que relaciona qualsevol cosa que la gent usa o fa massa o massa sovint (com ara addicció al telèfon mòbil o a la llenceria). Aquest ús poques vegades es relaciona amb la literatura revisada per parells, excepte en algunes àrees de recerca no mèdiques. És intercanviable amb el terme DSM-IV "abús de drogues" i el terme DSM-5 "trastorn per ús de substàncies lleu o moderat".
  • El DSM-5 va abandonar les categories d'"abús" i "dependència" en favor d'un conjunt de criteris longitudinals anomenats Trastorns per Ús de Substàncies (TUS). El terme "abús de drogues" ha estat reemplaçat per "mal ús de drogues".

• Diagnòstic de la Malaltia de l'Addicció

  • El DSM-5 classifica els TUS segons la gravetat: lleu (2-3 criteris positius), moderat (4-5 criteris positius) i sever (6 o més criteris positius) dins d'un període de 12 mesos.
  • El diagnòstic precís requereix una avaluació professional per part de diagnostistes qualificats, ja que els criteris del DSM són subjectius i es basen en l'experiència del metge.
  • Es recomana utilitzar una bateria de proves juntament amb els criteris del DSM, incloent preguntes obertes i tancades, historial mèdic, psiquiàtric, i informació col·lateral, a més d'historials complets de consum de drogues i alcohol i antecedents familiars. Eines com l'Addiction Severity Index (ASI) són útils.
  • Els criteris ASAM (American Society of Addiction Medicine) són utilitzats per al diagnòstic i la planificació del tractament, essent reconeguts per la seva comprensió de la recerca més recent en diagnòstic de l'addicció, tractament holístic, risc de recaiguda i recuperació. Inclouen sis dimensions per a l'avaluació: intoxicació/potencial de retirada, condicions biomèdiques, condicions emocionals/cognitives, disposició al canvi, potencial de recaiguda/ús continuat, i entorn de recuperació/vida.

• Neurobiologia de l'Addicció: Com funciona el Cervell

  • La disrupció de l'activitat cel·lular normal és la causa bàsica de cada malaltia, inclosa l'addicció.
  • La Addicció (sever TUS) es produeix al sistema mesolímbic de dopamina (SMD), també conegut com a via de recompensa o plaer, situat al mig del cervell.
  • El SMD conté àrees cerebrals clau com l'àrea tegmental ventral (VTA) i el nucli accumbens (NAcc).
  • Els neurotransmissors són molècules que actuen com a unitat i han de complir tres criteris per a ser considerats com a tals: estar presents al cervell i distribuïts de manera desigual, tenir enzims que els creïn presents al cervell, i el seu alliberament ha de provocar un canvi de funció a la neurona receptora.
  • La dopamina és un neurotransmissor clau en el sistema de recompensa del cervell i un actor principal en la malaltia de l'addicció, essent alliberada al NAcc i produint sensacions de plaer. Totes les drogues addictives estimulen directament l'alliberament de dopamina a la via de recompensa mesolímbica del cervell.
  • El llibre presenta diverses teories neurobiològiques de l'addicció:
    • Patologia de la Motivació i l'Elecció: Emfatitza que els canvis en la funció cerebral deguts a l'ús repetit de drogues, la predisposició genètica i factors ambientals alteren els circuits neuronals, portant a un desig aclaparador i una disminució de la capacitat de controlar la cerca de drogues. La pèrdua de la capacitat de prendre decisions és un efecte secundari d'un problema neuroquímic.
    • Mecanismes d'Aprenentatge i Memòria: L'addicció es veu com una malaltia de l'aprenentatge i la memòria, on els canvis a llarg termini en les neurones del sistema de recompensa condueixen a canvis permanents en la memòria associativa, exacerbant les recaigudes.
    • Sensibilització Incentiva: Aquesta teoria proposa que el consum repetit de drogues sensibilitza la via de recompensa del cervell, augmentant el "voler" la droga (salience) sense augmentar necessàriament el "gust" per ella (hedònia).
    • Al·lòstasi: Descriu un procés patològic on l'homeòstasi (equilibri) es perd, fent que el punt de referència per a l'acció de la droga s'allunyi gradualment del normal, contribuint al cicle d'abús de drogues.
  • Aquestes teories apunten a disregulacions en els sistemes de recompensa i estrès del cervell com a nucli de la malaltia de l'Addicció, incloent canvis permanents en la química i l'anatomia cerebral.

• Genètica: Les Contribucions de Mare i Pare

  • La tendència genètica té un paper important en l'expressió dels símptomes de la dependència química. No obstant això, tenir els gens per a l'Addicció no és destí; es necessita més que gens per a desenvolupar la malaltia, influïda per factors epigenètics.
  • La recerca genètica busca identificar els factors de risc genètics per a l'alcoholisme i altres dependències químiques.
  • El llibre explica conceptes bàsics de genètica com l'ADN, els cromosomes, els gens, les proteïnes i la síntesi de proteïnes.
  • Estudis com el COGA (Collaborative Studies on the Genetics of Alcoholism) han identificat fenotips genèticament determinats, inclosa la presència de dependència de l'alcohol, el nivell de resposta a l'alcohol (LLR) i la presència de depressió concurrent.
  • La recerca futura en genètica de l'addicció podria portar a vacunes o medicaments que alterin objectius genètics específics o l'expressió gènica.

• Drogues que ens Estimulen i Deprimeixen

  • Totes les drogues discutides que tenen potencial d'addicció (estimulants i depressors) tenen un efecte directe en l'estimulació de l'alliberament de dopamina a la via de recompensa mesolímbica del cervell.
  • Estimulants del sistema nerviós central (SNC): Incrementen significativament l'activitat del SNC, manifestant-se com eufòria, augment de l'activitat motora, insomni, etc. Inclouen la cocaïna, les amfetamines i la metanfetamina.
  • Depressors del SNC: Inclouen les benzodiazepines (ansiolítics i hipnòtics com el Xanax i el Valium) i els opioides (morfina, codeïna, heroïna, OxyContin, fentanil).
  • Alcohol: Es classifica com una droga legal, però és el psicoactiu més mal utilitzat. Té efectes específics en òrgans com el fetge i el cervell, podent causar el seu aprimament o contracció, encara que alguns canvis són reversibles amb l'abstinència.
  • Altres drogues: Nicotina (molt tòxica i la més addictiva, causa Addicció, no el tabac en si), marihuana (el seu ingredient actiu és el THC; hi ha debat sobre els seus efectes i usos mèdics), i drogues de club (èxtasi, metanfetamina, ketamina, GHB, etc.).

• Tractament de l'Addicció

  • El tractament pot incloure programes de 12 passos com Alcohòlics Anònims (A.A.) i Narcòtics Anònims (N.A.), que busquen fomentar la salut física, psicològica i espiritual. Malgrat l'anonimat, els estudis han demostrat que són efectius per a molts, i es planteja la necessitat d'estudis neurobiològics per a rastrejar els canvis cerebrals en la recuperació.
  • Les teràpies de consell individuals i de grup, com la teràpia cognitivo-conductual (TCC), la teràpia de millora motivacional (TMM) i la facilitació de 12 passos (TSF), són fonamentals.
  • La entrevista motivacional (EM) és un enfocament de conselleria orientat a objectius que ajuda els clients a superar l'ambivalència cap al canvi de comportament, basat en el model transteòric de canvi de comportament.
  • Medicaments antirecaiguda: Naltrexona (bloqueja els receptors opioides per reduir els efectes eufòrics de l'alcohol o opioides), acamprosato (afecta el sistema del glutamat), Antabuse (causa malestar si es consumeix alcohol), i la buprenorfina (opioide sintètic amb propietats agonistes parcials utilitzat per al tractament de l'Addicció severa a opioides).
  • La cura continuada és un concepte important per al tractament dels TUS, basat en la idea de tractar l'Addicció com una malaltia crònica que requereix un seguiment de per vida i suport amb intervencions primerenques si cal.

• Investigació en Addicció i Direccions Futures

  • El llibre subratlla la importància de la recerca vàlida, replicable i controlada en la ciència de l'addicció, prioritzant els resultats basats en el "pes de l'evidència" de nombrosos estudis convergents per sobre dels resultats d'estudis aïllats.
  • Es destaquen els avenços en la neuroimatge (fMRI, SPECT, PET) que estan ajudant a mesurar els canvis en la funció cerebral i a identificar com i on es produeix l'addicció.
  • La recerca futura inclou la identificació de gens i factors epigenètics implicats en l'addicció, amb el potencial de desenvolupar proves de diagnòstic i teràpies gèniques.
  • També es plantegen preguntes importants sobre el paper de la motivació en el tractament, la relació entre els trastorns mentals co-ocurrents i l'addicció, i el maneig del dolor en pacients addictes en recuperació.

En resum, el llibre de Carlton K. Erickson ofereix una perspectiva profunda i científicament rigorosa sobre l'addicció com una malaltia cerebral mèdica crònica, abordant la seva definició, diagnòstic, bases neurobiològiques i genètiques, els efectes de diverses drogues i les estratègies de tractament actuals i futures, tot amb l'objectiu de reduir l'estigma i promoure una millor atenció.

Pharma, big pharma (38)

 Twenty-first Century Drug Discovery: An Expanding Landscape

Llibre resumit amb IA.

El llibre "Twenty-first Century Drug Discovery: An Expanding Landscape", editat per Edward D. Zanders, és una obra que sorgeix a partir dels seus cursos de formació en descoberta de fàrmacs, amb l'objectiu de cobrir els temes emergents en la R+D biofarmacèutica. El text inicial del llibre va ser generat per ChatGPT, il·lustrant el poder dels models de llenguatge grans.

El llibre es divideix en dues parts principals: l'estat actual de la descoberta i el desenvolupament de fàrmacs (a partir del 2025) i les oportunitats emergents.

Part I: Estat Actual de la Descoberta i el Desenvolupament de Fàrmacs

Introducció

La descoberta i el desenvolupament de fàrmacs sempre han estat complexos, fins i tot quan els medicaments eren gairebé exclusivament petites molècules orgàniques. El segle XXI ha vist avenços significatius, amb innovacions tecnològiques i noves perspectives científiques que han transformat el panorama. Medicaments que abans eren novetat, com els anticossos monoclonals, ara estan fermament establerts, i més recentment, les teràpies gèniques i els fàrmacs basats en àcids nucleics, juntament amb les teràpies cel·lulars, han arribat a la clínica.

Tipus de Medicaments i Tendències del Mercat

El 2025, les petites molècules orgàniques continuen sent la majoria dels medicaments receptats i de venda lliure, per la seva facilitat i baix cost de fabricació, sovint amb administració oral. No obstant això, la proporció de petites molècules entre els 10 productes més venuts globalment ha disminuït dràsticament: del 90% el 2003 al 20% el 2023, amb un augment notable de les teràpies basades en proteïnes (principalment anticossos monoclonals) i vacunes basades en ARNm (com Comirnaty). Això ha portat a una ampliació significativa de les línies de productes de les empreses biofarmacèutiques des del canvi de mil·lenni.

Aspectes Comercials i Reguladors de la Indústria Biofarmacèutica

La indústria biofarmacèutica global és una gran xarxa d'organitzacions, amb els EUA mantenint-se com el mercat més gran. El 2024, hi havia 6124 empreses biofarmacèutiques amb línies d'R+D actives.

• Organització de la Indústria: Inclou grans farmacèutiques, petites biotecnològiques, organitzacions de recerca per contracte (CROs), acadèmia (amb finançament governamental per a recerca bàsica), organitzacions filantròpiques (com la Fundació Bill i Melinda Gates i la Iniciativa Chan Zuckerberg), suport legal (propietat intel·lectual, contractes) i fabricants d'equips i consumibles.
• Assumptes Reguladors: Els productes biofarmacèutics estan estrictament regulats per agències com la FDA (EUA), EMA (Europa), PMDA (Japó) i NMPA (Xina). Aquestes agències regeixen les sol·licituds clau com la Investigational New Drug (IND) o Clinical Trial Authorisation (CTA) per a proves en humans, i la New Drug Application (NDA) o Marketing Authorisation Application (MAA) per a l'aprovació de comercialització. Organitzacions com l'ICH (International Council for Harmonisation) busquen harmonitzar els procediments globals per fer el desenvolupament de fàrmacs més eficient.
• Farmacoeconomia: La indústria biofarmacèutica és sovint acusada de lucre excessiu. El cost de desenvolupar un fàrmac es va estimar en 2.600 milions de dòlars el 2016, incloent programes fallits i el cost del capital. Els acords basats en el valor (VBAs) vinculen el preu dels tractaments als resultats clínics, sent crucials per a les teràpies avançades costoses, com les teràpies gèniques que poden costar milions de dòlars, però que potencialment són curatives ("un cop i ja està").
• Propietat Intel·lectual (IP): La IP és fonamental per a les activitats comercials de la indústria. Inclou drets d'autor, secrets comercials, marques registrades, bailments (acords de transferència de material) i patents. Les patents tenen una vida útil de 20 anys des de la presentació, però el temps de desenvolupament del fàrmac redueix la protecció efectiva al mercat. Es poden obtenir extensions de fins a 5 anys. Les patents de composició de matèria protegeixen compostos nous. La patentabilitat de teràpies gèniques i cel·lulars és complexa; per exemple, els gens humans no es poden patentar per ser "productes de la natura", però les cèl·lules modificades i els àcids nucleics sí que poden rebre protecció IP. El llibre discuteix el "patent cliff" (pèrdua de ingressos per la competència genèrica) i l'"evergreening" (extensió de la vida útil de les patents mitjançant patents secundàries per reformulacions, noves indicacions o formes químiques/físiques). També esmenta les patents de segon ús mèdic.

Línia de Descoberta de Fàrmacs Actual

El procés és una seqüència complexa de processos i interrelacions que no sempre segueixen una línia de temps lineal.

• Descoberta: S'inicia amb la identificació de dianes (targets), que pot ser l'observació d'un ús per a una molècula existent o la identificació d'una diana biològica basada en observacions de laboratori i clíniques. La genètica pot revelar noves dianes. Es busca l'eficiència a través de la identificació i validació d'alt rendiment amb eines com la genòmica i l'ús de mètodes computacionals com l'aprenentatge automàtic (machine learning). La selecció de la intervenció adequada és crucial, per exemple, els anticossos monoclonals per a interaccions proteïna-proteïna complexes.
• Desenvolupament Preclínic: Aquesta fase, entre la selecció del candidat a fàrmac i la presentació de l'IND/CTA, és un "vall de la mort" amb una alta taxa de fracàs.
  • Fabricació: La producció del candidat ha de ser rendible, especialment per a productes de teràpia avançada (ATMPs).
  • Formulació: Assegura que l'ingredient farmacèutic actiu (API) estigui disponible de manera consistent al cos, abordant problemes com la solubilitat en aigua.
  • DMPK (Metabolisme i Farmacocinètica): Avalua com el cos afecta el fàrmac (farmacocinètica, PK, inclou absorció, distribució, metabolisme, excreció - ADME) i com el fàrmac afecta el cos (farmacodinàmica, PD). El fetge és el lloc principal del metabolisme. Es discuteix l'ús de profàrmacs i fàrmacs deuterats per millorar la PK.
  • Farmacologia de Seguretat: Requisit regulador per garantir la seguretat en humans, incloent proves en espècies animals i avaluació d'efectes cardíacs (torsades de pointes).
  • Toxicologia i Farmacologia Secundària: Examina els efectes sobre les estructures corporals (carcinogenicitat, genotoxicitat, etc.) i les interaccions amb dianes no desitjades (off-target). La FDA ara permet evitar proves amb animals si es pot demostrar raonablement la seguretat.
  • Interaccions Farmacològiques: Principalment a través dels enzims CYP450, que poden inhibir o induir la concentració d'altres fàrmacs.
  • Sol·licitud IND/CTA: Es basa en totes les dades preclíniques acumulades per estimar la dosi per a les primeres proves en humans (FTIH).
• Desenvolupament Clínic:
  • Fases dels Assajos Clínics: Van de la fase 0 (microdosis, exploratòria en humans) a la fase V (vigilància post-comercialització). El llibre destaca la possibilitat de realitzar assajos de fase 0 per guanyar confiança en l'exposició humana i evitar models animals.
  • Farmacovigilància: Detecció, avaluació, comprensió i prevenció d'efectes adversos dels medicaments.
• Aprovació Reguladora i Comercialització:
  • Procediments Regulats: Inclouen Good Laboratory Practice (GLP), Good Clinical Practice (GCP) i Good Manufacturing Practice (GMP) per garantir la qualitat i la seguretat en tot el procés.
  • Autorització de Comercialització: Un cop el fàrmac ha demostrat eficàcia i seguretat en assajos clínics de fase III, es pot sol·licitar l'aprovació reguladora. Existeixen procediments ràpids per a emergències de salut pública (Emergency Use Authorisations - EUAs, Conditional Marketing Authorisations - CMAs).

Aproximacions Computacionals a la Descoberta de Fàrmacs

Els ordinadors han revolucionat la descoberta de fàrmacs.

• Biologia Molecular i Estructural: Des de la determinació de l'estructura 3D de proteïnes mitjançant cristal·lografia de raigs X (John Kendrew) fins a la predicció de la conformació de proteïnes (protein folding problem) i el desenvolupament de la bioinformàtica (Margaret Dayhoff). Les bases de dades de seqüències de nucleòtids i proteïnes són fonamentals.
• Quimioinformàtica i Cribratge Virtual: La quimioinformàtica gestiona la informació química. El cribratge virtual simula interaccions entre molècules i dianes per identificar candidats a fàrmacs in silico, amb l'objectiu de reduir el temps i l'esforç. S'utilitzen funcions de puntuació i algorismes de cerca per predir l'afinitat d'unió.
• Biologia de Sistemes: Adopta un enfocament de dalt a baix per entendre els sistemes biològics complexos (cèl·lula/teixit) utilitzant eines computacionals.
• Intel·ligència Artificial (IA) i Aprenentatge Automàtic (ML): La IA és un camp ampli, amb el ML com a subcamp que aprèn de dades, i el Deep Learning (DL) com el camp més actiu del ML basat en xarxes neuronals profundes.
  • Aplicacions en R+D: Permet analitzar malalties complexes i identificar dianes de fàrmacs i diagnòstics mitjançant la mineria de grans volums de literatura biomèdica i bases de dades com UK Biobank.
  • Conceptes Bàsics: Es descriuen arbres de decisió (usats per classificar dades), random forests (col·leccions d'arbres de decisió per resultats més robustos) i xarxes neuronals profundes (DNNs) que imiten el cervell humà.
  • Models Fonamentals: Inclouen Transformers (per processar seqüències, com el llenguatge natural) i Diffusion Models (per generar dades, com la imatge a text).
  • Gràfics de Coneixement (Knowledge Graphs - KGs): Integren fonts d'informació biomèdica en un gràfic on els nodes representen entitats i les vores representen relacions, facilitant la consulta i generació d'hipòtesis.
  • Fluxos de Treball (Workflows): Des de l'adquisició de dades (text, dades experimentals, APIs) fins a l'avaluació del rendiment del model (precisió, recall, puntuació F1).
  • Desafiaments: Tot i l'entusiasme, hi ha problemes com la "al·lucinació" en els models de llenguatge grans. També hi ha qüestions de propietat intel·lectual, ja que els algorismes d'IA sovint es consideren idees abstractes i no patentables als EUA.
  • Recursos de Càlcul (Compute): La IA requereix recursos de hardware (GPUs) massius, amb un alt cost financer, i s'està explorant la computació neuromòrfica basada en l'estructura del cervell.

Part II: Oportunitats Emergents

Punts d'Impacte Científic

L'objectiu futur és una medicina ideal: oralment biodisponible, que indueixi remissió de la malaltia o control a llarg termini en una àmplia població, ben tolerada i rendible. Això implica el repte de substituir les bioterapèutiques amb petites molècules o millorar l'administració oral de molècules grans. L'aprenentatge automàtic es preveu que tingui un impacte a totes les etapes de la línia de descoberta de fàrmacs.

Cerca de Dianes (Targets)

• Antecedents Històrics: Des dels "bales màgiques" de Paul Ehrlich, els receptors i els enzims s'han consolidat com a dianes principals. L'enginyeria genètica primerenca, amb la clonació de gens receptors, va obrir el camí per a l'anàlisi del genoma humà complet.
• Descoberta Tradicional de Dianes: Implica estudiar mecanismes biològics i utilitzar recursos de la literatura en línia (com PubMed) per identificar oportunitats. La serendipitat (descobriments accidentals) continua sent un factor, malgrat l'augment de les dades i els models computacionals.
• Genòmica:
  • Seqüències del Genoma Humà: El Projecte Genoma Humà (completat el 2003 i el 2022 amb el 8% restant) ha proporcionat el fonament. La diversitat de genomes és crucial per identificar variants genètiques i dianes de fàrmacs, amb esforços per seqüenciar poblacions subrepresentades.
  • El Genoma Fosc (Dark Genome): El 98% del genoma humà amb funció poc entesa, incloent retrotransposons i ARN no codificants (lncRNAs), que poden ser dianes terapèutiques.
  • Seqüenciació de Segona i Tercera Generació: Inclouen piroseqüenciació, seqüenciació per síntesi (Illumina), i tecnologies d'lectura llarga d'alta precisió com PacBio HiFi i Oxford Nanopore. La gran quantitat de dades (exabytes) generades requereix arquitectures de computació i bioinformàtica sofisticades.
  • Variants de Seqüència: Mutacions (SBS, DBS, Indels, CN, SV, RNA SBS, SNP, Microsatèl·lits) que contribueixen a la variació fenotípica.
  • Cartografia de Gens de Malaltia:
    • Malalties Mendelianes: Causades per un sol gen, amb bases de dades com OMIM que s'han expandit gràcies a la seqüenciació d'exomes.
    • Estudis d'Associació de Genoma Complet (GWAS): Identifiquen variants genètiques comunes i rares associades a fenotips d'interès, com la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC).
    • Locus de Trets Quantitatius (QTL): Regions d'ADN associades amb trets fenotípics variables.
    • Randomització Mendeliana (MR): Utilitza variants genètiques com a variables instrumentals per inferir causalitat entre l'exposició (gens) i el resultat (malaltia), ajudant a prioritzar dianes farmacològiques.
  • Genomes del Càncer: El càncer és una malaltia genètica inestable amb mutacions somàtiques. Els estudis de WGS revelen la diversitat de signatures mutacionals geogràfiques i identifiquen gens driver.
• Genòmica Funcional - Expressió Gènica:
  • Transcriptòmica: Catàleg de tots els tipus de transcripcions d'ADN (mRNA, lncRNAs, miRNAs). La seqüenciació d'ARN de cèl·lula única (scRNA-seq) ha permès examinar la transcripció a un nivell de resolució sense precedents, amb models d'aprenentatge profund com Geneformer que prediuen la regulació gènica.
  • Regulació Transcripcional: Implica el genoma 3D, la cromatina i les modificacions epigenètiques. Tècniques com ATAC-seq i ChIP-seq analitzen l'accessibilitat de la cromatina i la unió de factors de transcripció. S'estan desenvolupant mètodes de cèl·lula única i assajos reporters massivament paral·lels (MPRAs) per a una anàlisi més fina.
  • Splicing Pre-mRNA: El splicing alternatiu genera múltiples isoformes d'ARNm i pot contribuir a malalties, sent una diana biofarmacèutica.
  • Epigenètica: Modificacions (com la metilació de l'ADN i les modificacions de les histones) que regulen l'expressió gènica. Les disfuncions epigenètiques són dianes potencials.
• Edició del Genoma:
  • CRISPR-Cas9: Un potent mètode d'edició gènica derivat de bacteris, que permet la modificació selectiva de seqüències d'ADN. S'estan desenvolupant variants de Cas més petites i l'aprenentatge automàtic ajuda a identificar-les.
  • Edició de l'Epigenoma: Implica modificar epigenèticament l'ADN (metilació/demetilació) utilitzant proteïnes Dead-Cas fusionades.
  • Interferència d'ARN (RNAi): Silencia l'expressió gènica mitjançant la degradació d'ARNm per siRNAs. El sistema DdmDE de Vibrio cholerae és un nou mecanisme de defensa bacteriana amb potencial per a agents antiinfecciosos i eines d'edició gènica.
• Letalitat Sintètica (SL) i Rescat Sintètic (SR):
  • SL: Implica l'alteració combinada de gens individualment viables, sent una estratègia important en oncologia per a dianes inabastables, sovint a través de vies de reparació d'ADN. Els mètodes computacionals (ML i DL) s'utilitzen per identificar parells de gens amb SL.
  • SR: És el concepte invers, on la inactivació d'un gen pot rescatar un defecte en un altre. Té potencial per a malalties genètiques monogèniques.
• Proteòmica: L'anàlisi de proteïnes és fonamental per a la selecció de dianes de fàrmacs.
  • Proteòmica de Cèl·lula Única (scp-MS): Permet identificar mecanismes i dianes que quedarien ocults en poblacions cel·lulars homogènies.
  • Modificacions Post-traduccionals (PTMs): Centenars de modificacions que afecten la funció proteica i que són dianes potencials.
  • Determinació de l'Estructura 3D: La microscòpia crioelectrònica (CryoEM) i els models d'aprenentatge profund com AlphaFold i RoseTTAFold han revolucionat la predicció d'estructures de proteïnes, tot i que encara hi ha preguntes sobre la seva utilitat per al cribratge virtual.
  • Druggabilitat de la Diana Proteica: Classificació de proteïnes en druggable (modificable per petites molècules) i undruggable (manca de butxaques d'unió). S'estan desenvolupant eines virtuals per avaluar-la.
• Metabolòmica i Metabònica: Analitzen els metabolits cel·lulars per identificar biomarcadors i dianes, sent una forma de "empremta dactilar" per classificar respostes a fàrmacs. La metabolòmica espacial de cèl·lula única (scSpaMet) ofereix una gran resolució.
• Biologia Cel·lular:
  • Anàlisi de Tipus i Funcions Cel·lulars: La microscòpia (llum, electrònica, crioelectrònica) i les tècniques d'imatge de masses de citometria (IMC) són clau. L'aprenentatge automàtic s'utilitza per a l'anàlisi d'imatges. L'Atles Cel·lular Humà (HCA) és un projecte global per catalogar totes les cèl·lules humanes i les seves funcions.
  • Homeòstasi Proteica (Proteostasis): El control de la síntesi, translocació i degradació de proteïnes és una àrea d'alt perfil en la recerca biofarmacèutica. S'inclou la Resposta a Proteïnes Desplegades (UPR) en el reticle endoplasmàtic, la relocalització subcel·lular de proteïnes, i la Degradació Proteica Dirigida (TPD) i Estabilització (TPS) mitjançant el sistema ubiquitina-proteasoma (PROTACs i molecular glues).
  • Vies de Mort Cel·lular: Són una font de dianes de fàrmacs per induir (càncer) o protegir cèl·lules (inflamació). Es descriuen múltiples vies (apoptosi, necroptosi, ferroptosi, etc.).

Intervencions (Medicaments)

• Petites Molècules: El seu desenvolupament s'enfronta a desafiaments com la potència, la selectivitat, el metabolisme, la viabilitat sintètica i els problemes de fabricació.
  • Espai Químic: El "chemical space" conté un nombre massiu de compostos potencials. L'"Escape from Flatland" es refereix a la tendència a utilitzar estructures alifàtiques 3D en lloc d'anells aromàtics plans. Els productes naturals ofereixen una gran diversitat química. Les biblioteques codificades per ADN (DELs) permeten cribrar 10^12 molècules. Els models generatius d'aprenentatge automàtic exploren espais químics teòrics.
  • Selecció de Candidats: La viabilitat sintètica és crucial. La química digital i l'automatització amb robots i llenguatges de programació química (XDL) estan millorant la planificació i execució de síntesis. El cribratge físic i virtual s'utilitza per trobar "hits" (compostos amb activitat).
  • "Drugging the Undruggable": L'objectiu és trobar petites molècules que actuen sobre dianes sense butxaques d'unió clares, mitjançant fàrmacs covalents o degradació proteica dirigida (PROTACs, molecular glues).
  • Tipus de Dianes: Es destaquen els Receptors Acoblats a Proteïnes G (GPCRs), que són dianes del 35% dels fàrmacs aprovats per la FDA. També s'estudia l'ARN com a diana per petites molècules (splicing, degradació).
  • Desenvolupament Primerenc: Inclou la millora de la biodisponibilitat oral (p. ex., macròcicles peptídics com MK-0616/enlicitide, que poden inhibir PCSK9 i ser administrats oralment) i l'ús de profàrmacs per millorar l'administració, la permeació i reduir la toxicitat.
• Proteïnes: Els anticossos terapèutics són una modalitat important.
  • Formats d'Anticossos Terapèutics: Inclouen anticossos radiomarcats, conjugats anticòs-degradador (DACs), quimeres que dirigeixen els lisosomes (LYTACs) per degradar proteïnes extracel·lulars o de membrana, anticossos biespecífics (BsAbs) que reconeixen dues dianes, i profàrmacs d'anticossos (Probody Therapeutics) que s'activen al microambient tumoral.
  • Enginyeria de Proteïnes i Pèptids: Implica modificar proteïnes naturals com els anticossos (humanització) i citocines per millorar l'activitat i la PK. S'estan desenvolupant formats més petits com els Nanobodies (anticossos d'una sola cadena d'aproximadament 15 kDa) i Pèptids Bicíclics per millorar la penetració en teixits i la fabricació. L'aprenentatge automàtic s'utilitza per dissenyar proteïnes amb funcions desitjades ("RoseTTAfold").
• Àcids Nucleics: Les medicines genòmiques (teràpia gènica, edició genòmica, oligonucleòtids antisentit, siRNA, aptàmers) són un camp en creixement.
  • Teràpies Gèniques: Se centren en malalties monogèniques rares (com l'hemofília B amb Hemgenix, o la drepanocitosi amb Casgevy, la primera teràpia editada amb CRISPR-Cas aprovada). Els reptes inclouen la immunogenicitat i la capacitat limitada dels vectors virals (AAV). S'estan investigant sistemes de lliurament no viral (p. ex., nanopartícules lipídiques, LNPs) per evitar els problemes dels virus. Els alts costos de les teràpies gèniques són un repte important.
  • Teràpies Basades en ARN: Han guanyat importància amb les vacunes d'ARNm contra la COVID-19. S'estan desenvolupant teràpies d'ARNm per a malalties cròniques. El disseny d'ARNm implica la selecció de codons, el disseny de les regions 5' i 3' UTR per optimitzar la traducció i l'estabilitat.
  • Edició d'ARN: Utilitza enzims ADARs per convertir nucleòtids A en I, que es llegeix com a G, oferint una via potencialment més segura que l'edició d'ADN.
  • Interferència d'ARN (siRNA): Els siRNAs (small interfering RNA) silenciïn l'expressió gènica. Sis fàrmacs siRNA ja estan aprovats, amb millores en l'estabilitat i la dosi gràcies a la química de l'estabilització (ESC). Els oligonucleòtids antisentit (ASOs) també s'uneixen a l'ARNm per inhibir directament la traducció o modificar l'splicing.
  • Aptàmers: Molècules d'ADN o ARN de cadena senzilla que s'uneixen directament a dianes proteiques. Tot i els avantatges, només un ha estat comercialitzat amb èxit com a fàrmac.
  • Administració d'ARN: El desenvolupament de nanopartícules lipídiques (LNPs) ha estat crucial per al lliurament d'ARNm i ARN d'interferència, amb l'objectiu d'orientar-se a òrgans específics.
  • Fabricació: La producció a gran escala d'ARNm-LNPs i fàrmacs basats en oligonucleòtids és un repte, però s'estan desenvolupant mètodes per millorar l'escalabilitat i la sostenibilitat.
• Teràpies Cel·lulars:
  • Cèl·lules Mare: L'èxit del trasplantament de medul·la òssia ha demostrat el benefici de substituir cèl·lules malaltes. Les cèl·lules mare hematopoètiques (HSPCs) modificades genèticament i les cèl·lules mare pluripotents induïdes (hiPSCs) tenen un gran potencial per a la teràpia regenerativa, evitant el rebuig immunitari.
  • Teràpies de Cèl·lules Adoptives: Com les Cèl·lules T CAR (Chimeric Antigen Receptor T-cells), que són cèl·lules T del pacient modificades genèticament per atacar cèl·lules canceroses. També s'estan investigant cèl·lules NK i cèl·lules T gamma-delta (γδ). Els efectes adversos com la síndrome d'alliberament de citocines es monitoren. El cost elevat és un desafiament, però s'estan fent esforços per reduir-lo. El desenvolupament de CAR T-cells in vivo eliminaria la necessitat de processar cèl·lules ex vivo.

Desenvolupament i Implementació

• Desenvolupament Preclínic: L'objectiu és reduir l'alta taxa de fracàs en la traducció de dades d'animals a humans. S'estan implementant cèl·lules mare i organoides (models 3D que reprodueixen la complexitat d'òrgans) i la microfisiologia ("lab-on-a-chip" o "organs-on-chips") per a proves in vitro que puguin substituir els models animals.
• Avaluacions de Seguretat: S'estan millorant amb panells de cribratge de farmacologia secundària més amplis i toxicologia investigativa.
• Aproximacions Computacionals:
  • Modelització Farmacocinètica Basada en la Fisiologia (PBPK): Quantifica els paràmetres PK en humans i animals per suportar l'estimació de dosis i la farmacologia de seguretat.
  • IA i ML: S'utilitzen random forests per associar reaccions adverses a fàrmacs amb la farmacologia in vitro, gràfics de coneixement per visualitzar interaccions entre defectes de naixement, gens i fàrmacs, i xarxes neuronals profundes (DNNs) per a prediccions de toxicologia.
• Desenvolupament Clínic:
  • Disseny d'Assajos Clínics: Els dissenys adaptatius, basats en estadístiques bayesianes, són més flexibles i eficients, reduint la mida de la mostra i accelerant els resultats.
  • Augment de l'Eficiència amb ML: L'aprenentatge automàtic, inclosos els grans models de llenguatge (LLMs) com TrialGPT, pot millorar la selecció de pacients, el disseny d'assajos i el processament de dades, ajudant a superar els problemes de reclutament.
  • Altres Aspectes: Es destaca la importància de la disseminació de resultats dels assajos clínics per evitar duplicacions i la vigilància post-comercialització.
• Administració de Fàrmacs: L'administració oral és la preferida, però els nous sistemes de lliurament (DDS) busquen superar barreres com la baixa adherència del pacient i la necessitat d'administració parenteral. S'estan investigant dispositius ingeribles (com SOMA) i microorganismes modificats per a l'administració oral de bioterapèutics.
• Diagnòstics: El diagnòstic precoç és crucial. S'estan fent avenços en totes les àrees (imatge, endoscòpia, patologia, mesura fisiològica, genòmica), particularment amb l'aplicació de l'aprenentatge automàtic per processar dades. Les biòpsies líquides i els dispositius portàtils (wearable devices) tenen un gran potencial per a la monitorització en temps real i la medicina preventiva.

En resum, el llibre destaca com la descoberta de fàrmacs en el segle XXI és un camp en constant expansió, impulsat per l'avanç de la genòmica, la proteòmica, la biologia cel·lular, les noves modalitats d'intervenció (teràpies gèniques, cel·lulars, ARNm) i la revolució de la intel·ligència artificial i l'aprenentatge automàtic, que busquen superar els alts costos i les taxes de fracàs del desenvolupament de medicaments i obrir noves vies per tractar malalties complexes.