Els nirvis de la indústria farmacèutica europea

 Assessment of main provisions and key EFPIA recommendations on the revision of the pharmaceutical package

La proposta de nova regulació farmacèutica europea ha desfermat la preocupació a una indústria que ja havia d'estar preocupada abans que això passés. I és que només veient els medicaments que s'han aprovat els darrers temps i la inversió en recerca recent, sabem que anem a empentes i rodolons.

En aquest context hi ha nirvis de la indústria sobretot per dues coses: per la protecció de dades regulatòries i per l'exclusivitat de mercat dels medicaments orfes. Diguem-ho clar, perquè la regulació de patents segueixi protegint d'igual forma el monopoli temporal. Aquest és el concepte. Després ve el detall de facilitar l'accés als medicaments per part dels pacients, però això ja són els serrells. 

Ahir UK ja va aprovar el Exa-cel, el medicament de CRISPR Therapeutics i ho va fer amb dues indicacions, anèmia de cèl·lules falciformes i beta-thalassemia. És la primera vegada al món que s'aprova definitivament una teràpia genètica ex-vivo basada en CRISPR. A la FDA un consell assessor va donar la seva aprovació que s'espera sigui definitiva el dia 8 de desembre. 

Curiosament CRISPR Therapeutics té la seu social a Europa ,no-UE , a Suïssa, a Zug. La va fundar Emmanuelle Charpentier fa 10 anys, guanyadora del Nobel amb Jennifer Doudna. Ara bé, només hi té la seu social. Tot, tot s'ha fet junt amb Vertex a Boston. Si mirem la vacuna de Pfizer va ser originada a Alemanya (Biontech), però va comercialitzar-se com nord-americana. Podríem repassar molts més exemples on la recerca europea és potent i la comercialització s'esvaeix. Però això no ho arreglarà la protecció mitjançant patents.

La indústria europea ens explica en un document quina serà la seva estratègia de lobby per als propers mesos i després d'explicar que la redacció actual provocarà el diluvi universal (menys accés als medicaments), diu el que cal fer (RDP vol dir protecció de dades regulatòries i OME vol dir exclusivitat de mercat de medicaments orfes):

• In line with the European Council Conclusions (March 2023), Europe needs to strengthen, rather than cut, the region’s RDP baseline and OME.
• Providing meaningful and predictable incentives, attainable fairly, that would encourage additional R&D investment compared to today.
• Jointly addressing barriers and delays to access based on a shared understanding of the evidence generated by the European Access Hurdles Portal.
• Limiting Bolar exemption for activities related to seeking regulatory approval.
• Developing a patient-centred, more inclusive definition of unmet medical need.
• By acknowledging the value of innovation and encouraging advancements in prevention, treatments and care, Europe can ensure that no patient is left behind.
• A robust framework for mechanism of action Paediatric Investigation Plans (PIPs) is essential to ensure that this new obligation is effective to achieve its purpose and is manageable for developers.
• Further optimising the regulatory framework and ensuring maximum use of expedited pathways in support of patient needs.
• Ensuring that supply chain and environmental requirements are proportionate and fit-for-purpose while not prohibiting or delaying patient access to medicinal products.

No entrarem en detall de cada qüestió ara. Convé repassar el document. Únicament caldria dir que anem molt endarrerits en el temps amb la regulació farmacèutica a Europa i això ens ha fet perdre pistonada. Que hi ha retards en l'accés, ho sabem, però aquest és sobretot un problema dels països i dels seus recursos financers. Convindria que la reflexió no fos tant en la protecció de patents i en canvi en els incentius a la recerca necessària per a millorar la salut poblacional. Per tant una reflexió conjunta, indústria i governs, de quines haurien de ser les prioritats i establir mecanismes per a dur-ho a terme (d'això no n'he vist res a la regulació proposada). Posar incentius sense assenyalar prioritats no ens menarà a una solució dels problemes actuals. Ho sabem també.

Albarrán Cabrera

Canviant la funció de producció de les proves diagnòstiques

 Real-Time, Multiplexed SHERLOCK for in Vitro Diagnostics

Durant la pandèmia es va produir una innovació notable a la tecnologia de proves diagnòstiques. Va passar desapercebuda per alguns, però no pels que llegiu aquest blog. Es tracta d'utilitzar CRISPR que inicialment s'ha desenvolupat per a edició genètica, per a la detecció d'àcids nucleïcs en un sol pas, i per tant també de Sars-COV-2. La dificultat d'aplicació que tenia aquella prova, que va rebre el vist-i-plau de la FDA era que el procés no es podia automatitzar, i per tant calia amplificació prèvia. Ara acaba de publicar-se la prova definitiva que pot capgirar moltes coses, i que per tant pot canviar la funció de producció dels laboratoris. La troballa d'enzims termoestables ha estat la qüestió clau per a l'èxit de l'equip de Feng Zhang.

Cal dir que la companyia rival, Mammoth Biosciences, de Jennifer Doudna,  també té en marxa una prova similar: DETECTR BOOST.

I ara ja ha començat el procés de patentar enzims. Tant per una empresa com per l'altre. I això esdevé inadmisible si el que es pretén patentar la natura o variacions sobre la natura. Però ningú se n'està adonant , als USA ja s'ha fet tard, però a Europa encara hi som a temps.

N'estic segur que les patents, una vegada més, limitaran l'accés a aquesta gran innovació.

Cartier-Bresson

PS. Per si voleu saber com funciona DETECTR BOOST

PS. Per tal de comprendre l'abast del que signifiquen les proves diagnòstiques basades en CRISPR el millor és consultar un article de revisió com aquest. I la taula següent conté les dades bàsiques:

Characteristics of reported CRISPR-based diagnostics

From: CRISPR-based diagnostics

Name	Enzyme	Preamplification	Assay timea (min)	Sample preparation	Readout	Applications	LODc (mol l−1)	LODc (copies per ml)3	References
CRISPR type II
NASBACCb	Cas9	NASBA	120–360 (one pot)	Column-based or crude extraction	Colometry	Discrimination between African and American ZIKV	1.0 × 10–15	6.0 × 105	25
CRISPR–Chip	Cas9	–	15	Column-based	Electrochemical	Detection of gDNA from cell lines and DMD patients	2.3 × 10–15	1.4 × 106	45
CRISDA	Cas9 nickase	SDA	90	Column-based	Fluorescence	Detection of gDNA; breast-cancer-associated SNPs in cell lines	2.5 × 10–19	1.5 × 102	27
FLASH	Cas9	PCR	NS	Column-based	NGS	Detection of gDNA; antimicrobial resistance genes in clinical samples	1.9 × 10–18	1.1 × 103	71
CAS-EXPAR	Cas9	EXPAR	60	Chemical (phase separation)	Fluorescence	Sensing of methylated DNA; L. monocytogenes mRNA	8.2 × 10–19	4.9 × 102	91
Cas9nAR	Cas9 nickase	Strand-displacing DNA polymerase	60	Column-based	Fluorescence	Detection of bacteria (S. typhimurium, E. coli, M. smegmatis, S. erythraea); detection of KRAS SNPs in cell lines	1.7 × 10–19	1.0 × 102	111
CRISPR type V
DETECTR	Cas12a	RPA	10 (RPA) and 60–120 (CRISPR)	Crude extraction	Fluorescence	Detection of HPV16 and HPV18 in human samples	1.0 × 10–18	6.0 × 102	36
Cas14-DETECTR	Cas14 (Cas12f)	PCR	NS (PCR) and 120 (CRISPR)	Crude extraction	Fluorescence	Detection of HERC2 SNPs in human samples	n.s.	6.0 × 103	41
HOLMES	Cas12a	PCR	88 (PCR) and 15 (CRISPR)	Column-based	Fluorescence	SNP discrimination in cell lines and human samples; detection of viruses (PRV, JEV); virus-strain discrimination	1.0 × 10–17	6.6 × 103	37,38
CRISPR-materials	Cas12a	RPA	40 (RPA) and 240 (CRISPR)	Synthetic targets	Fluorescence or μPAD (visual and electronic)	Detection of EBOV synthetic RNA	1.0 × 10–17	6.6 × 103	79,80
CDetection	Cas12b	RPA	10 (RPA) and 60–180 (CRISPR)	Synthetic targets or crude extraction	Fluorescence	Detection of HPV16; human ABO blood genotyping; BRCA1 and TP53 SNPs	1.0 × 10–18	6.0 × 102	112
HOLMESv2	Cas12b	LAMP	40 (LAMP) and 35 (CRISPR) or 120 (one pot)	NS	Fluorescence	SNP discrimination in cell lines; RNA virus detection (JEV); human mRNA and circular RNA detection; DNA methylation	1.0 × 10–17	6.0 × 103	39
E-CRISPR	Cas12a	–	30–180	Synthetic targets (nucleic acids)	Electrochemical	Detection of viruses (HPV16, PB19) and protein (TGF-ß1)	5.0 × 10–11	3.0 × 1010	77
CRISPR type VI
–	Cas13	–	NS	NS	Fluorescence	Detection of human mRNA; detection of bacteriophage λ-RNA	1.0 × 10–12	6.0 × 108	30,31
SHERLOCK	Cas13	NASBA or RPA	132 (NASBA) or 120 (RPA) and 60–180 (CRISPR)	Column-based or crude extraction	Fluorescence	Detection of viruses (ZIKV, DENV) and bacteria (E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, M. tuberculosis, S. aureus); discrimination between virus strains; detection of SNPs	2.0 × 10–18	1.2 × 103	32
SHERLOCKv2b	Cas13	RPA	60 (RPA) and 60–180 (CRISPR) or 60–180 (one pot)	Column-based or crude extraction	Fluorescence or lateral flow	Detection of viruses (ZIKV, DENV) and bacteria (P. aeruginosa, S. aureus); discrimination between virus strains; detection of SNPs	8.0 × 10–21	4.8	22,34
SHINEb	Cas13	RPA	50 (one pot)	Crude extraction	Fluorescence or lateral flow	Detection of SARS-CoV-2	8.3 × 10–18	5.0 × 103	62
STOPCovidb	Cas12b	LAMP	60 (one pot)	Crude extraction	Fluorescence or lateral flow	Detection of SARS-CoV-2	3.3 × 10–18	2.0 × 103	63
CARMEN	Cas13	PCR or RPA	20 (RPA) and 180 (CRISPR)	Column-based	Fluorescence	Detection of 169 viruses; subtyping of influenza A strains; detection of HIV drug-resistant mutations	9 × 10–19	5.4 × 102	67
APC-Cas	Cas13	Allosteric-probe-initiated amplification with DNA polymerase	110 (APC) and 30 (CRISPR)	None	Fluorescence	Detection of S. enteritidis	One colony-forming unit	–	92
	Cas13	–	<240	Column-based	Electrochemical	Detection of microRNAs (miR-19b and miR-20a)	1 × 10–11	6.0 × 109	46
PECL-CRISPR	Cas13	EXPAR	30 (CRISPR), 30 (phosphorylation of pre-trigger), 30 (EXPAR)	Column-based	Electrochemiluminescence	Detection of microRNAs (miR-17, let‐7 family miRNAs)	1.0 × 10–15	6.0 × 105	78

1. NS, not specified; APC-Cas, allosteric probe-initiated catalysis and CRISPR-Cas13a system; BRCA1, breast cancer 1 gene; circRNA, circular RNA; Cas9nAR, Cas9 nickase-based amplification reaction; CRISDA, CRISPR–Cas9-triggered nicking endonuclease-mediated strand-displacement amplification; DENV, dengue virus; DMD, Duchenne muscular dystrophy; EBOV, Ebola virus; E. coli, Escherichia coli; HERC2, HECT and RLD domain containing E3 ubiquitin protein ligase 2 gene; HPV, human papillomavirus; JEV, Japanese encephalitis virus; K. pneumoniae, Klebsiella pneumoniae; KRAS, KRAS proto-oncogene GTPase; M. smegmatis, Mycobacterium smegmatis; M. tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis; PECL, portable electrochemiluminescence chip; P. aeruginosa, Pseudomonas aeruginosa; PB19, parvovirus B19; PRV, pseudorabies virus; S. erythraea, Saccharopolyspora erythraea; S. aureus, Staphylococcus aureus; S. enteritidis, Salmonella enteritidis; S. typhimurium, Salmonella typhimurium; TP53, tumour protein P53 gene.
2. aAssay time indicates the approximate incubation time most frequently used in the referred study (different assay times can be reported, depending on the intended sensitivity and the readout).
3. bPOC compatibility indicates whether the entire assay as reported—including sample preparation (that is, crude extraction) and readout—can be performed at POC or in the field with minimal equipment.
4. cLimits of detection cannot always be directly compared across studies, in particular because some studies did not report how the LOD was determined, or reported the target concentration either in the transport media of the sample or in the final reaction. The LODs shown here reflect the optimal LODs reported. In general, LODs depend on the type of input material (raw or synthetic), type of readout and incubation time.