Som organismes mutants adaptatius

Beyond Inheritance: Our Ever-Mutating Cells and a New Understanding of Health

Aquest és un resum del llibre "Beyond Inheritance: Our Ever-Mutating Cells and a New Understanding of Health" de Roxanne Khamsi (2026).

Introducció: El mosaic humà

El llibre comença qüestionant la idea tradicional que som un organisme homogeni i estàtic. Tot i que comencem l'existència com una sola cèl·lula fecundada, ens convertim en un "conglomerat caminant" de 30 a 40 bilions de cèl·lules humanes. Durant aquests milions de cicles de divisió, les nostres cèl·lules acumulen constantment canvis genètics anomenats mutacions somàtiques. El descobriment de la inestabilitat cromosòmica per part de Theodor Boveri (1914) i la posterior teoria de la coevolució clonal en tumors de Peter Nowell (1976) van ser fites científiques clau. Tanmateix, la culminació del Projecte Genoma Humà l'any 2000 va enfocar l'atenció en la idea d'una seqüència d'ADN comuna i uniforme per a tots els humans, ignorant que un sol individu conté una multitud de genomes diferents a causa de les mutacions adquirides al llarg de la vida. Avui en dia, gràcies a la seqüenciació de cèl·lula única (single-cell sequencing), els científics estan cartografiant aquest mosaic genètic. S'ha demostrat que neurones sanes d'individus normals acumulen al voltant de 20 mutacions a l'any, arribant a contenir unes 1500 mutacions úniques per neurona en l'edat adulta.

Capítol 1: Girar el càncer contra si mateix (Turning Cancer Against Itself)

Aquest capítol narra la història de Bob Gatenby, un radiòleg que va canviar el paradigma del tractament del càncer aplicant principis ecològics i de la teoria de jocs (com les equacions de Lotka-Volterra). L'enfocament ortodox tradicional busca erradicar fins a l'última cèl·lula tumoral mitjançant dosis màximes de fàrmacs, cosa que paradoxalment genera una forta pressió selectiva que afavoreix el creixement de cèl·lules resistents altament agressives. Inspirat per la gestió de plagues en l'agricultura (com la de l'arna Plutella xylostella), Gatenby va dissenyar la "teràpia adaptativa", que utilitza dosis intermitents o reduïdes per mantenir una població de cèl·lules sensibles als medicaments que puguin competir pel combustible i l'espai, evitant així el creixement descontrolat de les cèl·lules resistents. En un assaig clínic amb pacients amb càncer de pròstata avançat com Robert Butler, els resultats van ser encoratjadors, aconseguint que la supervivència mitjana es dupliqués. A més, s'explica com projectes com TracerX revelen que el càncer utilitza mecanismes d'evolució complexos, com ara la duplicació del genoma sencer. Finalment, el capítol detalla un descobriment revolucionari: els teixits sans de persones sense càncer (com la pell de les parpelles o l'esòfag) estan plens de mutacions en gens tradicionalment vinculats al càncer com NOTCH1 i TP53, que actuen de fet competint i frenant la formació de tumors.

Capítol 2: La lluita és real (The Struggle Is Real)

Khamsi explora els orígens històrics de la competència cel·lular, rastrejant-los fins al metge alemany Wilhelm Roux. En el seu llibre de 1881, Der Kampf der Theile im Organismus (La lluita de les parts en l'organisme), Roux va traslladar els principis darwinians de la selecció natural a l'interior del cos humà, descrivint una ferotge lluita entre cèl·lules, teixits i òrgans per obtenir recursos. Tot i que la genètica mendeliana i la visió de l'organisme com un sistema harmònic van eclipsar aquesta idea durant el segle XX, el 1975 els investigadors Ginés Morata i Pedro Ripoll van descobrir la "competència cel·lular" en mosques del vinagre, demostrant que les cèl·lules de tipus "Minute" són activament detectades i eliminades per les cèl·lules sanes del seu voltant mitjançant la proteïna Xrp1 i la via del supressor tumoral p53. Estudis posteriors han demostrat que els embrions de ratolí (i possiblement els humans) realitzen aquest mateix procés d'autocribratge per descartar cèl·lules cromosòmicament anòmales durant el desenvolupament. Aquesta competència podria explicar per què alguns embrions classificats com a cromosòmicament anòmals en processos de FIV acaben donant lloc a nadons sans. El capítol també destaca l'esforç del Human Cell Atlas per classificar els estats fluids de cèl·lules en el cos.

Capítol 3: Immunitat a tota màquina (Immunity in Hyperdrive)

La mutació somàtica no sempre és destructiva; de fet, és un requisit indispensable per a la nostra supervivència gràcies al sistema immunitari. L'equip de Michel Nussenzweig va documentar que les dosis de reforç de les vacunes contra la Covid-19 amplien l'eficàcia dels anticossos contra noves variants gràcies al fet que donen temps a les cèl·lules B de memòria per continuar mutant i madurant. Els pacients amb la síndrome de la hiper-IgM (una malaltia hereditària greu que afecta famílies com la de Jennifer Allred) tenen un defecte en el gen CD40L o en l'enzim AID (activation-induced cytidine deaminase), cosa que els impedeix dur a terme l'hipermutació somàtica necessària per produir una gamma àmplia d'anticossos. Avui en dia, els trasplantaments de medul·la òssia poden restaurar aquesta capacitat mutant, curant pacients com el fill de Jennifer, Adrian. Els principis de la selecció clonal de Macfarlane Burnet i Niels Jerne, així com els descobriments de Susumu Tonegawa, expliquen com el cos humà pot generar un quintilió d'anticossos potencials mitjançant la recombinació d'ADN. L'autoimmunitat, estudiada per Christian Mayer, és el preu ecològic que paguem per aquesta immensa variabilitat generada per l'AID. Per acabar, el capítol descriu el desenvolupament de vacunes basades en el llinatge (lineage-based vaccine design) per guiar la mutació de cèl·lules B cap a la generació d'anticossos de gran abast (com el CH103) capaços de neutralitzar el VIH.

Capítol 4: L'atac dels clons (Attack of the Clones)

Als anys seixanta, el hematòleg italià Lucio Luzzatto va investigar l'hemoglobinúria paroxística nocturna (PNH) a Nigèria, provant que es tractava d'una malaltia d'origen clonal causada per una mutació somàtica en el gen PIG-A d'una cèl·lula mare de la sang. Aquesta troballa va obrir les portes al descobriment d'altres clons somàtics de la sang vinculats a l'envelliment. La genetista Patricia Jacobs va descriure que la pèrdua dels cromosomes sexuals (especialment el cromosoma Y en els homes, LOY) és la mutació somàtica més comuna i s'incrementa dràsticament amb l'edat. Sidd Jaiswal va encunyar el terme CHIP (clonal hematopoiesis of indeterminate potential) per descriure l'aparició de clons de cèl·lules de la sang que tenen mutacions en gens com TET2 o DNMT3A. La CHIP no només multiplica per deu el risc de patir leucèmia, sinó que dobla el risc de patir malalties coronàries i infarts degut a la inflamació arterial que generen aquests clons mutants. Així mateix, David Beck va descobrir la síndrome de VEXAS, una patologia autoinflamatòria severa causada per mutacions adquirides en el gen UBA1. Actualment, l'existència de clíniques de la CHIP i la recerca de fàrmacs contra dianes com el gen TCL1A busquen frenar o revertir l'expansió d'aquests clons potencialment nocius.

Capítol 5: El cor de la qüestió (The Heart of the Matter)

El capítol es capbussa en els problemes mèdics ocults en òrgans de difícil accés. Presenta el cas d'Astrea Li, una nena nascuda amb una arítmia cardíaca severa (síndrome del segment QT llarg). Els metges James Priest i Stephen Quake van utilitzar seqüenciació de cèl·lula única per descobrir que Astrea patia un mosaicisme cardíac: una mutació en el gen SCN5A s'havia produït de manera espontània durant el desenvolupament de l'embrió, afectant només una part de les cèl·lules del seu cor. Aquest mosaicisme somàtic és visible a la pell en forma de línies de Blaschko. En l'àmbit neurològic, Christopher Walsh i Joseph Gleeson van descobrir que les mutacions de novo en la via molecular mTOR durant l'etapa fetal causen malformacions cerebrals asimètriques com l'hemimegalencefàlia i epilèpsies severes (displàsia cortical focal). Aquestes mutacions somàtiques generen fenocòpies de malalties hereditàries com l'ALPS, la melorheostosi o la síndrome de Dravet, i s'han vinculat directament a casos d'Alzheimer precoç (mutacions de presenilina-1). A més, es descriu com l'endometriosi està fortament associada a mutacions adquirides en les cèl·lules de les glàndules endometrials, i el paper dels retrotransposons LINE-1 saltadors que creen mosaics cerebrals de forma natural.

Capítol 6: Quan els nostres cossos s'autocorregeixen (When Our Bodies Autocorrect)

De la mateixa manera que els arbres són capaços de patir mutacions de reversió en les seves branques per defensar-se de plagues (com va estudiar Tom Whitham a Iowa), els humans també podem experimentar reversions genètiques correctives que curen malalties de forma espontània. En la distròfia muscular de Duchenne, Eric Hoffman va descobrir la presència de fibres musculars revertides que produeixen de nou la proteïna distrofina. Eli Anne Kvittingen va documentar que cèl·lules hepàtiques en pacients amb tirosinèmia tipus I patien mutacions correctores, creant illes de cèl·lules sanes que es multiplicaven per sobre de les malaltes. Fenòmens similars de "teràpia gènica natural" s'han trobat en pacients amb la malaltia del "nen bombolla" (ADA-SCID), l'epidermòlisi bullosa i l'anèmia de Fanconi, on una sola cèl·lula corregida és capaç de colonitzar el teixit a causa d'un clar avantatge darwinià. El fetge és el mestre d'aquesta regeneració. Hao Zhu i Peter Campbell van identificar mutacions convergents protectores en pacients amb fetge gras, especialment en el gen SMYD2 (bloquejat amb el compost AZ505). Finalment, Markus Grompe va dissenyar un mètode de repopulació hepàtica terapèutica en ratolins utilitzant cèl·lules resistents al paracetamol (deficients en Cypor) per curar la fenilcetonúria (PKU).

Capítol 7: La propera generació (The Next Generation)

Aquest capítol analitza les mutacions de novo en la línia germinal, que converteixen malalties no hereditàries en heretables per a la descendència. Tot i que històricament es creia que les cèl·lules reproductives eren immutables, investigacions de Raheleh Rahbari i Matthew Hurles van trobar famílies "hipermutadores" degut a defectes en els mecanismes de reparació de l'ADN. Es va descobrir que els pares tractats amb quimioteràpia (cisplatí) abans de la concepció podien transmetre directament aquestes cicatrius químiques als seus fills mitjançant espermatozoides danyats. L'esperma d'un home de 45 anys ha passat per unes 750 divisions cel·lulars, obrint la porta a la "selecció egoista" en els testicles (on cèl·lules amb mutacions com les de la síndrome de Noonan es multipliquen més ràpidament). Tot i així, les cèl·lules mare espermàtiques mantenen una taxa de mutació vint vegades inferior a les cèl·lules somàtiques del teixit intestinal. D'altra banda, els òvuls s'asseguren la integritat del seu ADN mantenint-se en un estat quiescent ("belleses dorments") i apagant el Complex I de la cadena de transport d'electrons mitocondrial per reduir dràsticament els radicals lliures (recerca d'Elvan Böke). Kateryna Makova va estudiar el genoma mitocondrial de macacs i va trobar que l'acumulació de mutacions s'estabilitza després de la pubertat.

Capítol 8: Tensions en el sistema (Strains in the System)

La mutació somàtica també s'esdevé en els trilions d'organismes microscòpics que ens habiten. El bacteri de l'estómac Helicobacter pylori (que probablement va causar el patiment crònic de Charles Darwin) va ser aïllat per Barry Marshall en un famós experiment d'autoinfecció. Nina Salama va demostrar que l'H. pylori utilitza mutacions ràpides de canvi de forma (shape-shifting) i recombinacions de gens per evadir el sistema immunitari de l'hoste durant infeccions cròniques. Altres bacteris viuen processos d'hipermutació (com Burkholderia dolosa) o desenvolupen ràpidament resistència a antibiòtics dins de l'hoste (com Mycobacterium tuberculosis). El microbioma intestinal, estudiat per Isabel Gordo i Eric Alm, mostra un dinamisme selectiu increïble, on els bacteris (com Bacteroides fragilis) canvien el seu ADN segons la dieta del pacient i utilitzen la transferència horitzontal de gens. També els virus com el VIH o el SARS-CoV-2 generen mutacions massives i fenòmens de recombinació, especialment en pacients immunodeprimits on el virus es manté actiu durant mesos. Finalment, s'analitza com la vacuna oral de la pòlio d'Albert Sabin pot mutar cap a la seva forma paralitzant. Això va motivar el projecte de contenció Poliopolis per testar noves vacunes dissenyades genèticament perquè fossin evolutivament estables.

Capítol 9: Podem deixar de mutar? (Can We Stop Mutating?)

El capítol final connecta directament l'acumulació de mutacions somàtiques amb el procés inexorable d'envelliment i fragilitat. La síndrome de Werner (com la que va patir Michael Prescott) és una malaltia d'envelliment accelerat provocada per un defecte en la proteïna WRN que destrossa la reparació d'errors de l'ADN. Des de les teories originals de Gioacchino Failla i Leo Szilard, fins als ratolins reporters de Jan Vijg, s'ha postulat la hipòtesi de la catàstrofe d'errors i el "soroll" en els marcadors epigenètics. El genetista Alex Cagan va dur a terme una anàlisi comparativa d'espècies (ratolins, gossos, lleons, girafes i humans) i va demostrar que totes les espècies acumulen un límit molt similar de mutacions (~3.200) en les seves criptes intestinals en arribar al final de la seva vida mitjana; l'única diferència és que les espècies de vida curta muten molt més ràpidament. Aquest tipus d'expansió clonal s'ha descrit en el cervell de pacients amb Alzheimer degut a l'expansió clonal microglial (MiCE). Com a contrapartida, les balenes de Groenlàndia (que viuen fins a 211 anys o més) han desenvolupat sistemes de reparació hiperactius mitjançant la proteïna de xoc fred CIRBP. El capítol acaba discutint les teràpies de rejoveniment basades en el gen SIRT6 de centenaris (promogudes per empreses com Genflow Biosciences), l'edició de gens amb CRISPR (Spellcheck Bio per George Church) o els antioxidants. També detalla la base de dades SomaMutDB. L'autora conclou que la mutació és indispensable per a la vida, la immunitat i la regeneració, i que hem d'aprendre a acceptar la nostra condició de mosaics genètics dinàmics.

 

Un disbarat rere l'altre (35)

Ordre SLT/14/2026, de 30 de gener, per la qual es determinen per a l'any 2025 els preus unitaris per a la contraprestació de l'atenció hospitalària i especialitzada

Et felicito fill, "Has aconseguit publicar les tarifes de 2025 el dia 30 de gener de 2026. No sé que diries si l'augment de sou d'enguany te'l paguessin un any després". 

El sistema de pagament hospitalari està gripat. Ho hem dit i repetit. Però avui, després de llegir el DOGC i les "noves tarifes" per a 2025 ho vull constatar una vegada més.

I començaré fent-ho amb les urgències. Es diu que per urgència atesa es pagaran 117 €. 

Vull recordar-vos el que la Sindicatura va dir al seu informe sobre l'Hospital de Lleida. Va mostrar que el cost mitjà era de 193€. I llavors cal preguntar-se i com s'ho fan els hospitals amb una activitat on hi perden diners a dojo. Doncs molt fàcil, allargant l'espera, i dissuadint a la gent. I aplicant subsidiació creuada. Es diu que per evitar urgències banals, però qui ho distingeix això a la pràctica són figues d'un altre paner.

Aquest és el quadre de l'informe de la Sindicatura, el cost segons gravetat de l'urgència. 

Algú dirà que no tots els hospitals tenen els mateixos costos que l'hospital de Lleida, però la diferència és tant elevada que ens fa pensar que el pagament de les urgències és completament insuficient.

Anem ara als Transplantaments. És clar que en fem molts, fins i tot es diu que som líders mundials. Els incentius econòmics hi ajuden, mireu la taula. Pagar per acte no és precisament la millor forma d'establir uns incentius acurats, però algú ha pensat que tot ho havia de pagar a cost variable i endavant les atxes. Són aquests els costos variables? on són els estudis que ho justifiquen?

Aquests sistemes de pagament interessa detallar-los un poc més i en desconeixem l'origen. En qualsevol cas el que podem dir del CAR-T acadèmic és que ha baixat de preu.

La IA ens posa en context:

Les teràpies CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) representen un dels tractaments més avançats i costosos de la medicina actual. A Espanya, el preu depèn totalment de si el medicament és de fabricació industrial (multinacionals farmacèutiques) o de producció acadèmica/pública (hospitals públics).

Aquí tens el detall dels costos segons el tipus de teràpia:

1. Teràpies CAR-T Industrials (Comercials)

Són les desenvolupades per grans farmacèutiques com Novartis o Gilead. S'utilitzen per a determinats tipus de leucèmies, limfomes i mielomes.

• Preu per tractament: Entre 300.000 € i 400.000 €.

• Exemples:

  • Kymriah (Tisagenlecleucel): Aproximadament 320.000 €.

  • Yescarta (Axicabtagene ciloleucel): Aproximadament 327.000 €.

• Cobertura: Estan finançades pel Sistema Nacional de Salut (SNS) sota criteris clínics molt específics. El preu final que paga l'Estat pot ser menor a causa d'acords de "pagament per resultats" (si el pacient no respon, l'Estat no paga el cost total).

2. Teràpies CAR-T Públiques (Acadèmiques)

Espanya és pionera en el desenvolupament de CAR-T propis dins d'hospitals públics, el que redueix dràsticament el cost.

• Preu per tractament: Aproximadament 89.000 € - 90.000 €.

• Exemples:

  • ARI-0001: Desenvolupat per l'Hospital Clínic de Barcelona per a la leucèmia limfoblàstica aguda. És el primer CAR-T d'Europa aprovat per una agència reguladora (AEMPS) que no és d'una farmacèutica.

  • ARI-0002h: També del Clínic, per al mieloma múltiple.

Resum. El sistema de pagament requereix una reconstrucció des dels fonaments, no necessita només un manteniment a l'estil RENFE. Tot trontolla i alguna cosa s'enfonsa però encara no ens n'adonem. Per ara res ens assenyala cap millora a l'horitzó. Em resisteixo a considerar com normal tot això que estem observant. La realitat em fa tornar més radical dia rere dia. Hi ha motius amb escreix.

Millorar el diagnòstic per a millorar els resultats de salut (2)

Next‐Generation Sequencing in Infectious‐Disease Diagnostics: Economic, Regulatory, and Clinical Pathways to Adoption 

Aquest article és una revisió detallada sobre la Seqüenciació de Nova Generació (Next-Generation Sequencing, NGS) en el diagnòstic de malalties infeccioses, amb un enfocament particular en els reptes econòmics, reguladors i clínics per a la seva adopció generalitzada.

1. La Promesa de l'NGS i els Obstacles Clau

Avantatges Clínics de l'NGS: L'NGS s'ha establert com una eina transformadora que ofereix una àmplia detecció de patògens, perfils de resistència als antimicrobians (AMR) i proves sindròmiques. La creixent càrrega de les malalties infeccioses i la ràpida evolució de l'AMR fan que les tecnologies NGS siguin crítiques per a la detecció primerenca i precisa dels patògens. A diferència de la Reacció en Cadena de la Polimerasa (PCR), l'NGS pot avaluar de manera eficient múltiples patògens i els seus gens de resistència en un sol assaig, superant la limitació de la PCR en infeccions sindròmiques.

Barreres Primàries a l'Adopció: Malgrat el seu potencial, l'adopció clínica de l'NGS és lenta a causa de tres barreres principals, especialment als Estats Units:

1. Reemborsament d'assegurances inconsistent: A diferència de la PCR, que gaudeix de codis CPT (Current Procedural Terminology) ben establerts i vies de reemborsament, molts assajos basats en NGS no tenen mecanismes de facturació estandarditzats.
2. Alts costos per mostra: Encara que els costos estan baixant, els assajos clínics d'NGS continuen sent cars, especialment la seqüenciació metagenòmica (mNGS).
3. Temps de resposta (TAT) llarg: Tradicionalment, l'NGS tenia un temps de resposta lent, encara que les noves plataformes estan escurçant aquest temps.

2. Anàlisi Comparativa de Costos (NGS vs. PCR)

El cost de l'NGS varia segons l'enfocament (seqüenciació d'amplicones dirigida, seqüenciació de genoma complet o metagenòmica).

Assaig/Plataforma	Cost d'Agent/Mostra (USD)	Cost Clínic Real (USD)	Observacions Clau
PCR Simple (in-house)	$5–10	$30–60	Més barat i ràpid per a un sol objectiu.
Panell Multiplex PCR (12–25 objectius)	$100–200	$300–700	Les asseguradores sovint limiten el reemborsament per a panells de més de cinc objectius.
NGS Dirigit (tNGS)	$75–130	$200–400	Més econòmic que WGS, competitiu amb multiplex PCR amb una cobertura més àmplia.
WGS Microbiana	$48–83 (Alt Multiplex)	$90–150	El cost d'agents es pot reduir a uns $65 per genoma microbiana amb alt multiplexing.
WGS Humana (30x, només reactiu)	$200–600	$500–3.400	El cost clínic real és molt més alt a causa de la interpretació, l'emmagatzematge i la qualitat.
NGS Metagenòmic (mNGS)	$130–600	$1.000–3.000+	Reservat per a dilemes diagnòstics complexos; un assaig de LCR (líquid cefalorraquidi) als EUA pot costar uns $3.000.

Factors Addicionals de Cost:

• Multiplexing (Agrupació): És crucial per reduir el cost per mostra, ja que les despeses fixes (com el flux cell) es comparteixen.
• Costos Operacionals: Els costos clínics reals inclouen mà d'obra (fins a $6–$10 per mostra), depreciació d'equips ($2–$5 per mostra), emmagatzematge de dades i, crucialment, la interpretació clínica.
• Longitud de Lectura: Les plataformes de lectura llarga (Oxford Nanopore, PacBio) simplifiquen el tancament del genoma i la detecció de variants, mentre que les de lectura curta (Illumina) ofereixen un alt rendiment i un cost per base baix a escala.

3. Barreres de Reemborsament d'Assegurances

La barrera més crítica per a l'NGS és la manca de vies de reemborsament clares.

• Biaix cap a PCR: Els codis CPT tradicionals afavoreixen les proves basades en PCR. Fins i tot per als panells multiplex de PCR, les asseguradores sovint limiten el reemborsament a un nombre reduït d'objectius (per exemple, cinc).
• Inconsistència d'NGS: El reemborsament per a l'NGS és molt inconsistent. Alguns codis PLA (Proprietary Laboratory Analysis) existeixen per a proves mNGS (com el Karius Test, 0152U), però sovint són denegats.
• Incentius Perversos: El panorama actual incentiva els sistemes de salut a realitzar múltiples proves de PCR seqüencials en lloc d'un únic i més complet assaig NGS.
• Precedents Positius: Recentment, el programa Medi-Cal de Califòrnia va aprovar el reemborsament limitat per a mNGS en casos de sospita d'encefalitis o meningitis, un precedent important basat en dades d'eficàcia clínica.

4. Detecció de Resistència Antimicrobiana (AMR)

L'NGS ofereix la capacitat de detectar un ampli ventall de gens i mutacions de resistència conegudes en una sola anàlisi, fins i tot en organismes de creixement lent o incultivables.

Utilitat i Limitacions de la Predicció Genotípica:

• Avantatges: El WGS proporciona informació precisa sobre mecanismes de resistència específics (per exemple, gens beta-lactamasa) i és útil per a la vigilància de l'AMR i la investigació de brots. Per a patògens específics com Mycobacterium tuberculosis, el WGS ja accelera la predicció de resistència.
• Limitació (Discordança Genotip-Fenotip): La concordança no és perfecta. La presència d'un gen de resistència no sempre es tradueix en resistència fenotípica activa (expressada), i la resistència fenotípica pot existir a través de mecanismes desconeguts (mutacions de porina o regulació d'eflux) que no són capturats per les bases de dades actuals, donant lloc a prediccions falses sensibles per WGS.
• Recomanacions Clíniques: A causa d'aquests problemes, les guies actuals (CLSI, EUCAST) no recomanen substituir les proves de susceptibilitat fenotípica (basades en cultiu) amb la seqüenciació per a la gestió rutinària d'infeccions, sinó utilitzar l'NGS com a eina complementària (adjunta).

5. Aplicacions Clíniques Clau (Proves Sindròmiques)

L'NGS destaca en el diagnòstic d'infeccions polimicrobianes, on múltiples patògens contribueixen a la malaltia.

• Detecció Superior: L'NGS permet la detecció simultània de bacteris, virus, fongs i paràsits en un sol assaig, una solució ideal per a proves sindròmiques (GI, respiratòries, ITS).
• Yield Diagnòstic: En un estudi, el tNGS va identificar tots els patògens detectats per cultiu i PCR, a més d'un 35% addicional d'organismes clínicament rellevants que els mètodes convencionals havien passat per alt. Aquesta capacitat és vital per a pacients immunodeprimits.

6. Estratègies per a la Implementació i Adopció

Per superar els reptes, s'han d'optimitzar els fluxos de treball i les polítiques:

Reducció de Costos i TAT:

• Les plataformes més noves i els protocols optimitzats (com el protocol de preparació de llibreries de menys de 24 hores) estan millorant el TAT.
• L'ús de la multiplexació (agrupació de mostres amb barcodes) redueix dràsticament el cost de l'agent per mostra.
• La despleció de l'ADN de l'hoste i l'enriquiment de patògens són tècniques crucials per millorar la sensibilitat i reduir la profunditat de seqüenciació necessària, fent que l'NGS sigui comparable a la sensibilitat de la PCR per a patògens d'abundància baixa.
• Les solucions bioinformàtiques basades en el núvol redueixen la necessitat d'experiència bioinformàtica especialitzada en laboratoris clínics.
• Les opcions de lectura llarga de 4a generació (Oxford Nanopore) ofereixen el potencial per a la seqüenciació d'una sola mostra el mateix dia (7–12 hores) per a casos urgents com la sèpsia, encara que la majoria d'instruments es venen com a "ús només per a investigació" (RUO).

Vies Reguladores i de Validació:

• La implementació d'assajos NGS requereix una validació rigorosa (sensibilitat analítica, especificitat, límit de detecció) segons les directrius CLIA i CAP.
• La validació del pipeline bioinformàtic és un desafiament particular, ja que requereix una avaluació contínua de les bases de dades de referència i els algorismes.

7. Lliçons de la Implementació Internacional

Diversos països amb sistemes sanitaris públics o universals (a diferència del marc multi-pagador privat dels EUA) han integrat amb èxit l'NGS:

• Regne Unit (NHS): Utilitza un Servei de Medicina Genòmica amb centres de seqüenciació centralitzats per aprofitar les economies d'escala i estandarditzar els fluxos de treball.
• Dinamarca i Alemanya: Han implementat xarxes nacionals de vigilància genòmica, amb Alemanya incloent codis de facturació específics per a l'NGS en casos complexos.
• Japó i Austràlia: Han adoptat enfocaments escalonats, començant per patògens específics o escenaris clínics on l'NGS demostra una clara rendibilitat.

8. Recomanacions de Política

Per accelerar l'adopció, l'informe recomana:

• Reformar el Reemborsament: Crear codis CPT dedicats per a les proves NGS de malalties infeccioses que reflecteixin la seva naturalesa integral.
• Models Basats en el Valor: Implementar models de reemborsament que considerin l'estalvi de costos indirectes (menor ús d'antibiòtics, estades hospitalàries més curtes) gràcies a la precisió diagnòstica millorada.
• Bioinformàtica i Facturació (Unbundling): Els laboratoris haurien de desenvolupar pipelines bioinformàtics automatitzats que puguin desagregar una única execució integral d'NGS en informes individuals que s'alineïn amb els codis CPT de patògens únics existents, permetent múltiples reemborsaments a partir d'una sola execució multiplex.

En conclusió, l'NGS ofereix avantatges inigualables per al diagnòstic. L'augment del multiplexing i la creació de vies CPT dedicades són essencials per reduir els costos i permetre que l'NGS passi d'un diagnòstic d'últim recurs a un de primera línia.

Els grans models de llenguatge de les ciències de la vida

Learning the language of life with AI 

El darrer article de  l'Eric Topol a Science és una guia per a l'estat de situació dels models d'IA en ciències de la vida. El resum en IA és aquest:

L'article "Learning the language of life with AI" de Science tracta sobre els avenços recents en la intel·ligència artificial (IA) aplicada a les ciències de la vida, especialment en la comprensió i disseny de biomolècules. L'article destaca el ràpid progrés en aquest camp, des de models d'IA que prediuen l'estructura de proteïnes fins a sistemes multiagent que dissenyen nous anticossos.

Aquí hi ha alguns punts clau de l'article:

• Models de llenguatge de la vida (Large language of life models) (LLLMs): Són models d'IA que, a diferència dels models multimodals com GPT-4, processen dades de diferents capes de la biologia molecular, com ara proteïnes, ARN, ADN i lligands.
• AlphaFold 2: Aquest model va ser un precursor significatiu, ja que va resoldre el problema del plegament de proteïnes, predient estructures 3D per a més de 200 milions de proteïnes.
• Nous models: L'article descriu diversos models recentment desenvolupats, com ara:
  • AlphaFold 3: Preveu l'estructura 3D de complexos de proteïnes, ADN, ARN, molècules petites i lligands.
  • Boltz-1: Un model de codi obert que prediu interaccions biomoleculars amb una precisió semblant a AlphaFold 3.
  • MassiveFold: Permet realitzar càlculs d'AlphaFold en paral·lel, reduint significativament el temps de computació.
  • EVOLVEpro: Un model de llenguatge de proteïnes per a l'enginyeria de proteïnes guiada per IA.
  • PocketGen: Defineix l'estructura atòmica de les interaccions proteïna-lligand.
  • RhoFold i RhoDesign: Per a la predicció de l'estructura 3D de l'ARN i el disseny d'aptàmers d'ARN, respectivament.
  • GET (general expression transformer): Preveu quins gens es transcriuran a ARN en diversos tipus de cèl·lules humanes.
  • Models de llenguatge d'ADN: Prediuen els efectes funcionals de les variacions en les regions codificants i no codificants del genoma humà.
  • MethylGPT i CpGPT: Models per a anàlisis epigenètiques, com l'estimació de l'edat cronològica.
  • SyntheMol: Ajuda a dissenyar i validar nous antibiòtics.
• Single-Cell Similarity (SCimilarity): Identifica un tipus de cèl·lula utilitzant l'anàlisi del veí més proper.
• Sistemes multiagent: Es menciona un sistema anomenat Virtual Lab, que utilitza múltiples agents d'IA amb diferents especialitats per dissenyar nanobodies contra el SARS-CoV-2. Aquest sistema va utilitzar tres LLLMs: AlphaFold-Multimer, Rosetta i ESM.
• Cèl·lula virtual d'IA (AIVC): L'article planteja l'aspiració de construir una AIVC per simular les accions de molècules, cèl·lules i teixits, amb l'objectiu de revolucionar la investigació biomèdica, la medicina personalitzada i altres camps.
• Digitalització de la biologia: Es compara la biologia amb l'enginyeria a causa dels avenços en IA, ja que ara es poden construir i comprendre els components de la vida mitjançant el mètode científic.
• Complexitat de la vida: Tot i el progrés, l'article adverteix que la biologia és extremadament complexa i que la comparació amb màquines o robots pot no ser suficient.
• Disponibilitat de dades: L'article destaca que hi ha una gran quantitat de dades per entrenar models d'aprenentatge automàtic, gràcies a iniciatives com el Projecte Genoma Humà, l'Atles de Cèl·lules Humanes i altres.
• L'Atles de Cèl·lules Humanes ha mapejat 62 milions de cèl·lules i té previst arribar a 1.000 milions, amb la col·laboració de 3.000 científics de 100 països.

En resum, l'article explora com els LLLMs estan transformant la biologia, permetent una comprensió més profunda i precisa dels processos biològics i la capacitat de dissenyar noves eines i solucions en medicina i biotecnologia. L'article també destaca la col·laboració entre agents d'IA i la creixent digitalització de la biologia, alhora que recorda la gran complexitat del llenguatge de la vida.

Narcís Duran

Proteòmica plasmàtica

 Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults

Hem arribat a desxifrar el 93% del Proteoma humà. Aquesta és una fita molt rellevant. I si ja havia parlat algunes vegades de l'Atles Cel·lular, ara toca fixar-nos amb el proteoma.

El més important és relacionar les proteïnes amb malalties i trets de salut. Això és el que s'ha presentat recentment a Cell i aquí resumeixo les 27 pàgines amb IA. 

Aquest article presenta un estudi proteòmic a gran escala que relaciona 2.920 proteïnes plasmàtiques amb 406 malalties prevalents, 660 malalties incidentals i 986 trets relacionats amb la salut en 53.026 adults del Biobanc del Regne Unit. L'estudi pretén crear un atles proteòmic complet per a la medicina de precisió, identificant biomarcadors per al diagnòstic i la predicció de malalties, i també possibles objectius terapèutics i oportunitats de reposicionament de fàrmacs.

A continuació es detallen les troballes i els mètodes principals de l'estudi:

**Associacions proteïna-malaltia:** Es van identificar **168.100 associacions proteïna-malaltia** i **554.488 associacions proteïna-trets**. Més de 650 proteïnes es van compartir entre almenys 50 malalties, i més de 1.000 van mostrar heterogeneïtat per sexe i edat. Algunes proteïnes van mostrar un potencial prometedor en la discriminació de malalties (àrea sota la corba [AUC] > 0,80 en 183 malalties).

**Anàlisi de regressió:** Es van utilitzar models de regressió logística per a les malalties prevalents i models de regressió de riscos proporcionals de Cox per a les malalties incidentals per investigar la relació entre els nivells de proteïnes plasmàtiques i les malalties.

**Proteïnes causals:** Mitjançant la integració de dades del locus de trets quantitatius de proteïnes (pQTL), es van determinar **474 proteïnes causals**, cosa que va comportar **37 oportunitats de reposicionament de fàrmacs i 26 possibles objectius terapèutics** amb perfils de seguretat favorables.

**Pleiotropia:** La majoria de les proteïnes van mostrar associacions multifenotípiques, amb algunes com la **GDF15** i la família del **TNF** que es van associar amb moltes malalties. Per exemple, **GDF15** es va associar amb la majoria de les malalties, incloses 205 prevalents i 397 incidents.

**Anàlisi de subgrups:** Es van dur a terme anàlisis de subgrups per sexe i edat per revelar associacions específiques. Es van trobar 37.979 i 22.911 associacions específiques per sexe en les associacions proteïna-malaltia incidentals i prevalents, respectivament.

**Anàlisi de sensibilitat:** Les anàlisis de sensibilitat van revelar que la majoria de les associacions proteïna-malaltia van seguir sent significatives després d'ajustar per la comorbiditat.

**Funcions biològiques:** L'anàlisi d'enriquiment funcional va revelar que les vies relacionades amb el sistema immunitari s'enriqueixen principalment en diverses malalties. Les vies relacionades amb la unió de TNF als seus receptors fisiològics van ser les més freqüents entre les malalties.

**Classificació de malalties:** Es va aplicar una agrupació jeràrquica per agrupar les 660 malalties en 40 grups basats en les magnituds de les associacions proteïna-malaltia. Les malalties amb similituds es van agrupar i van mostrar característiques biològiques singulars.

**Diagnòstic i predicció:** La integració de les proteïnes plasmàtiques a models demogràfics va millorar significativament la precisió diagnòstica i predictiva de moltes malalties.

**Randomització mendeliana (MR):** L'anàlisi MR va identificar proteïnes causals que contribueixen a la patogènesi de les malalties i proteïnes que poden ser conseqüència de determinades malalties. Per exemple, la proteïna **GDF15** es va associar causalment amb diverses malalties autoimmunes.

**Validació i reposicionament d'objectius terapèutics:** Es va identificar que moltes proteïnes associades a la malaltia coincidien amb el genoma utilitzable per a fàrmacs, cosa que indicava possibles objectius terapèutics. Es van descobrir **37 oportunitats de reposicionament de fàrmacs** per a 25 objectius terapèutics establerts.

**Interfície web:** Es va desenvolupar una eina web interactiva per explorar els resultats.

Aquest estudi proporciona un recurs de gran escala per a la investigació futura sobre el paper de les proteïnes en la patogènesi, detecció, diagnòstic i tractament de les malalties humanes. A més, l'estudi destaca el potencial de la proteòmica plasmàtica per a la implementació de la medicina de precisió.

PS Alphafold3, la gran eina.

Pilar Aymerich. Anys 70 BCN

El llenguatge de la vida

 

L'Eric Topol ens ofereix un resum d'alta qualitat per entendre el moment que viu la ciència mitjançant la intel·ligència artificial. 

Impressionant. Aquesta és la llista de grans models de llenguatge en ciències de la vida (LLLMs):

1. Evo. This model was trained with 2.7 million evolutionary diverse organisms (prokaryotes—without a nucleus, and bacteriophages) representing 300 billion nucleotides to serve as a foundation model (with 7 billion parameters) for DNA language, predicting function of DNA, essentiality of a gene, impact of variants, and DNA sequence or function, and CRISPR-Cas prediction. It’s multimodal, cutting across protein-RNA and protein-DNA design.

   Figure below from accompanying perspective by Christina Theodoris.

2. Human Cell Atlas A collection of publications from this herculean effort involving 3,000 scientists, 1,700 institutions, and 100 countries, mapping 62 million cells (on the way to 1 billion), with 20 new papers that can be found here. We have about 37 trillion cells in our body and until fairly recently it was thought there were about 200 cell types. That was way off—-now we know there are over 5,000.

   One of the foundation models built is Single-Cell (SC) SCimilarity, which acts as a nearest neighbor analysis for identifying a cell type, and includes perturbation markers for cells (Figure below). Other foundation models used in this initiative are scGPT, GeneFormeR, SC Foundation, and universal cell embedding. Collectively, this effort has been called th “Periodic Table of Cells” or a Wikipedia for cells and is fully open-source. Among so many new publications, a couple of notable outputs from the blitz of new reports include the finding of cancer-like (aneuploid) changes in 3% of normal breast tissue, representing clones of rare cells and metaplasia of gut tissue in people with inflammatory bowel disease.

3. BOLTZ-1 This is a fully open-source model akin to AlphaFold 3, with similar state-of-the-art performance, for democratizing protein-molecular interactions as summarized above (for AlphaFold 3). Unlike AlphaFold 3 which is only available to the research community, this foundation model is open to all. It also has some tweaks incorporated beyond AlphaFold 3, as noted in the preprint.

4. RhoFold For accurate 3D RNA structure prediction, pre-trained on almost 24 million RNA sequences, superior to all existing models (as shown below for one example).

5. EVOLVEPro A large language protein model combined with a regression model for genome editing, antibody binding and many more applications for evolving proteins, all representing a jump forward for the field of A.I. guided protein engineering.

6. PocketGen A model dedicated to defining the atomic structure of protein regions for their ligand interactions, surpassing all previous models for this purpose.

   

7. MassiveFold A version of AlphaFold that does predictions in parallel, enabling a marked reduction of computing time from several months to hours

8. RhoDesign From the same team that produced RhoFold, but this model is for efficient design of RNA aptamers that can be used for diagnostics or as a drug therapy.

9. MethylGPT Built upon scGPT architecture, trained on over 225,000 samples, it captures and can reconstruct almost 50,000 relevant methylation CpG sites which help in predicting diseases and gauging the impact of interventions (see graphic below).

   

10. CpGPT Trained on more than 100,000 samples, it is the optimal model to date fo predicting biological (epigenetic) age, imputing missing data, and understanding biology of methylation patterns.

11. PIONEER A deep learning pipeline dedicated to the protein-protein interactome, identifying almost 600 protein-protein interactions (PPIs) from 11,000 exome sequencing across 33 types of cancer, leading to the capability of prediction which PPIs are associated with survival. (This was published 24 October, the only one not in November on the list!)

Al KBR, Cartier-Bresson

I per aquí aprop, mentrestant anem venent privadament la recerca inicial finançada públicament i perdem l'oremus, mentre alguns se n'aprofiten. Desgavell perfectament dissenyat.