Una fita històrica de les ciències de la vida: la teràpia d'edició genètica mitjançant CRISPR

The Scientific Foundations of Human Genome Editing

76th Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee 

FDA Briefing Document BLA# 125787/0 Drug name: exagamglogene autotemcel Applicant: Vertex Pharmaceuticals Inc.

Exa-cel for the Treatment of Sickle CellDisease (SCD) in Patients ≥ 12 Years WithRecurrent Vaso-Occlusive Crises (VOCs)

Clinical Assessment of Exa-cel 

Materials

Panel Says That Innovative Sickle Cell Cure Is Safe Enough for Patients

El dimarts 31 vaig tenir ocasió d'assistir a una sessió històrica a la FDA. El consell assessor de teràpies cel·lulars, genètiques i de teixits debatia sobre una nova teràpia Exa-cel basada en CRISPR ex-vivo. Vull assenyalar en primer lloc  que el nivell de trasparència de la FDA és realment impressionant. Tothom que vulgui pot assistir a la sessió online, hi havia més de 2000 persones connectades.

Exa-cel és una teràpia genètica desenvolupada per CRISPR Therapeutics conjuntament amb Vertex dirigida a l'anèmia de cèl·lules falciformes. Una malaltia que provoca oclusions vasculars, requereix múltiples transfusions, limita la qualitat de vida i escurça la vida.

Si teniu una bona estona podeu veure-ho a Youtube. És una sessió històrica perquè és la primera teràpia genètica que s'ha d'aprovar (previsiblement el 8 de desembre) basada en CRISPR. I la perspectiva d'aquest consell assessor era determinant pel que pot passar el desembre.

La sessió va tenir presentacions de fonaments de l'edició genètica, necessitats no cobertes, eficàcia clínica, seguretat no clínica, seguretat clínica i després debat. Un total de 7 hores de reunió!.

El resum del procés d'edició genètica:

I els resultats clínics:

Després de 16 mesos, només un de 30 pacients va tenir una crisi vaso-oclusiva. Els resultats clínics són satisfactoris, ara bé el tema de seguretat no clínica, "off-target editing" requereix atenció. Es tracta d'un tema complex on hi ha molta incertesa tant en aquesta teràpia com a la natura, fora de la teràpia.

El NYT se n'ha fet ressò de la valoració positiva del comitè i ara cal esperar la decisió final del 8 de desembre de la FDA. Una fita històrica sens dubte.

PS. La borsa ho ha valorat en positiu, augment del 12%.

Com el sector públic i filantròpic va arriscar a la recerca de l'edició genètica

Funding CRISPR: Understanding the role of government and philanthropic institutions in supporting academic research within the CRISPR innovation system 

Sabem que la innovació farmacèutica de l'any 2023 ha estat la primera teràpia aprovada d'edició genètica mitjançant CRISPR. Ara Vertex haurà de pagar una llicència de 100 milions pel cap baix a Broad Institute (Harvard) i al competidor Editas Medicine, per poder comercialitzar-la. 

És un bon moment per preguntar-nos quina ha estat la contribució de finançament públic a la recerca, i per tant si cal considerar fins a quin punt el que s'ha patentat privadament s'ha assolit mitjançant recursos públics.

Això a hores d'ara és complicat de conèixer amb estimacions precises. Però mitjançant la revisió de tots els articles publicats i mirant els reconeixements i agraïments han construït aquest graf que explica prou bé d'on han vingut els recursos per a la recerca, i es veu que fonamentalment venen del govern (punts blaus) i de la filantropia (punts vermells). Aquest és la conclusió del graf referit a Harvard:

The bimodal network model of the Broad/Harvard/MIT system was formed by 28 organizations (12 governmental agencies and 16 philanthropic/charitable organizations) and 111 highly cited papers (14 papers on CRISPR as a biological phenomenon and 97 papers on the development of CRISPR/Cas technologies

 Si cliqueu sobre el gràfic en podreu veure millor el contingut: 

Nota: model de xarxa de cofinançament de la recerca CRISPR/Cas més citada al sistema Broad/Harvard/MIT. Aquesta és una xarxa bimodal de papers i fonts de finançament. La mida dels nodes que representen els articles és una funció del nombre de cites rebudes.

Les vores indiquen quines organitzacions van finançar quins papers. Només els nodes que representen els articles més citats del model de xarxa (més de 500 cites) s'etiqueten amb el seu títol i l'any de publicació i les vores amb llum vermella els relacionen amb la seva organització de finançament.

Els nodes blaus representen agències governamentals, mentre que els nodes vermells representen organitzacions filantròpiques/benèfiques. És important especificar que l'agregació de fonts de finançament està limitada per la informació que els autors proporcionen a la secció d'agraïment dels articles. 

The three clusters are supported by the NIH, which occupies a central position

in the network model, but are cofunded by different sets or organizations. The cluster located in the lower right corner of the network model is formed by papers cofunded by the NIH and the Department of Energy (DoE); a second cluster (upper right corner) is cofunded by a set of philanthropic and governmental organizations; and the third cluster (upper left corner) is cofunded by the Howard Hughes Medical Institute (HHMI) together with a set of U.S. military organizations or programs (Figure 3). There is also an important set of papers exclusively funded by the NIH.

L'altre focus seria el referit a Berkeley, 

the bimodal network model of the UC system was formed by 15 funding organizations (10 governmental agencies and five philanthropic/charitable organizations) and 117 highly cited papers (59 papers on CRISPR as a biological phenomenon and 58 papers on the development of CRISPR/Cas technologies

In the case of the University of California (UC), the cofunding network model (Figure 4) suggests that the top-cited investigations on CRISPR as a biological phenomenon, which is related to the discovery stage of investigation in which the basis of future technologies are built, were mostly supported by the U.S. Department of Energy and the National Science Foundation. A relatively smaller and less cited set of papers was cosupported by the Burroughs Wellcome Fund together with the National Institutes of Health (NIH; Figure 4). On the other hand, the investigations related to the development of CRISPR/Cas technologies at the UC were mostly supported by the NIH together with the National Science Foundation and the HHMI in two respective clusters of papers (Figure 4). There is also an important set of technological development papers funded by the NIH without the participation of other frequent governmental or philanthropic/charitable funding sources

Doncs aquest és el panorama. Resum, no hi hauria CRISPR si no hi hagués hagut inversió pública i filantròpica a la recerca. Desconeixem la magnitud, però sabem les institucions que hi han participat. Malgrat això, s'ha patentat i per tant a hores d'ara és un bé privat finançat públicament o filantròpicament en bona part. I sobretot això ha passat a l'estadi de la recerca on hi ha més risc, he socialitzat el risc i el resultat ha estat apropiat privadament, una altra volta.

PS. M'ha sorprès el paper dels militars en la tecnologia CRISPR i també del Departament d'Energia.

Quin hauria de ser el preu adient dels medicaments?

 The Right Price: A Value-Based Prescription for Drug Costs

Ara que la FDA acaba d'aprovar la primera teràpia d'edició genètica mitjançant CRISPR per anèmia de cèl·lules falciformes, ja sabem el preu que ha decidit VERTEX, l'empresa comercialitzadora, 2,2 milions $. A Catalunya poden haver-hi unes 240 persones afectades i per tant l'impacte pressupostari del cost del tractament seria de més de 500 milions (si el preu final fos el que diuen ara). Aquesta és la dimensió del problema que s'acosta. La EMA l'aprovarà el mes de març proper.

Quin hauria de ser el preu adient d'un medicament?. Bona pregunta per un moment com aquest.  Aquesta és precisament la qüestió que tracta un llibre de Peter Neumann et al. que he llegit recentment. Es tracta d'una obra per a tots els públics centrada als USA però que també va més enllà. L'índex ja dona una idea:

PART I. THE ECONOMICS OF PRESCRIPTION DRUGS

1.Introduction

2.The Prescription Drug Market

3.Proposed Solutions for Rising Drug Prices

4.Measuring the Value of Prescription Drugs

PART II. EXPERIENCES MEASURING A DRUG’S VALUE IN THE US AND ABROAD

5.Measuring Drug Value: Whose Job Is It Anyway?

6.Institute for Clinical and Economic Review

7.Other US Value Assessment Frameworks

8.Do Drugs for Special Populations Warrant Higher Prices?

PART III. GETTING TO VALUE-BASED PRICING FOR DRUGS

9.Improving Value Measurement

10.Aligning Prices With Value

11.The Path Forward

La tercera part m'ha interessat especialment perquè planteja qüestions sobre els QALYs que repetidament he explicat en aquest blog, i diu:

If QALYs were a person, they might receive a lot of hate mail. People complain that QALYs are not patient-focused, that they are used as rationing tools by health insurers, and that putting numbers on people’s health is dehumanizing. “The entire superstructure of the QALY methodology is built upon philosophical sand,” wrote one critic in 2019. As we have seen, the use of cost-per-QALY ratios by payers to inform drug coverage and pricing decisions attracts intense opposition in some quarters.

El racionament existeix però hipòcritament ningú en vol parlar, diu.  I els QALYs tenen problemes però,

A philosopher and ethicist, Peter Singer, has observed (with apologies to Winston Churchill), QALYs may be the worst way to measure health, except for all of the others.

I així és. Som davant d'un llibre d'interès, especialment per a reguladors acabats d'arribar al càrrec i no tenen temps de llegir i s'enfronten al pànic escènic. És un llibre relativament curt que ajudarà a posar les idees en el context acurat.

PS. Tinc la impressió que cal superar la lògica del preu i anar cap una concepció diferent de contracte públic de subministrament de teràpies. Ho he explicat en altres ocasions i en canvi aquest llibre no ho reflecteix.

PS. Tinc la impressió que estem davant d'una teràpia amb gran potencial d'efecte crida, molt preocupant. Encara som a temps per regular-ho i evitar que passi com amb els peruans i el CAR-T. O es fa abans o ja serà massa tard i es farà malament.

PS. Aquí teniu un exemple de recerca en un àmbit on ja s'ha trobat la solució, i per tant és inapropiat invertir-hi. Ara bé, algú no se n'ha volgut adonar i uns altres hi estan abocant diners. Trobo a faltar informes sobre recerca fútil.  Si voleu conèixer com s'ha arribat a la solució, ho trobareu aquí.

PS. Antic post sobre guerra injusta, per rellegir ara mateix.

 

Quant paguen en impostos les empreses farmacèutiques?

Pharma benefited from basing business overseas

Corporate Tax Statistics 2023

Molt sovint parlem dels costos de la innovació en medicaments, però també pel fet de ser empreses convé parlar de costos fiscals quan hi ha beneficis. I la pregunta és: Quant paguen en impost de societats les companyies farmacèutiques nord-americanes més grans? 

Doncs el que diu la taula:

	2016	2018	2020	2022
AbbVie	$1931	($490)	($1224)	$1632
Amgen	$1441	$1151	$869	$794
Biogen	$1237	$1426	$992	$633
Bristol Myers Squibb	$1408	$1021	$2124	$1368
Eli Lilly	$636	$530	$1036	$652
Gilead	$3609	$2339	$1580	$1248
Johnson & Johnson	$3263	$2702	$1783	$3784
Merck & Co.	$718	$2508	$1340	$1918
Pfizer	$1123	($266)	$370	$3328
Regeneron	$434	$109	$297	$520
Vertex	$17	($1487)	$405	$910
SUM	$15817	$9577	$8232	$16697

NOTE: Figures are in millions of dollars, with negative values represented by parentheses. SOURCE: Companies

En el conjunt les empreses han anat pagant menys als darrers anys excepte el 2022 que recull entre d'altres l'efecte de les vacunes i pandèmia. El pagament d'impostos del 2022 d'aquestes 11 empreses ha estat de 16.697 milions de dòlars. Per posar en context dels diners que es mouen a la indústria, una sola empresa, Pfizer ha comprat Seegene per 43 mil milions de dòlars aquest mateix any.

I què representen aquests impostos respecte la xifra de negoci? Doncs aquí ho podeu consultar. Només 3 companyies han tributat per més del 15% el 2022.

L'octubre de 2021, més de 130 països van acordar implantar un tipus mínim de l'impost de societats del 15% per a les multinacionals (amb facturació global de més de 750 milions d'euros). La realitat és encara ben diferent, i el darrer informe de l'OCDE diu:

An estimated 37.1% (USD 2 411 billion) of global net profits (totalling USD 6 503 billion) are taxed at ETRs below 15%. In contrast to earlier studies, which have focused on low-taxed profit only in low-tax jurisdictions, the new paper estimates that high-tax jurisdictions – jurisdictions with statutory and average tax rates above 15% – account for more than half (56.8%) of all global profits currently taxed below 15%. This profit in high-tax jurisdictions exists across all country groups regardless of income level, with an estimated 28% of all global low-taxed profit being located in low or middle-income jurisdictions.

 Per tant, el tema no funciona per ara ni per les farmacèutiques ni per altres empreses nord-americanes, ni d'altres països. Els acords no han tingut la seva aplicació perquè en global, el 57% dels beneficis empresarials estan amb fiscalitat inferior al 15%.

PS. A Espanya el 2014 les farmacèutiques van pagar 490 milions d'impost de societats.

Futmónlista de Jordi Sabat

Els nirvis de la indústria farmacèutica europea

 Assessment of main provisions and key EFPIA recommendations on the revision of the pharmaceutical package

La proposta de nova regulació farmacèutica europea ha desfermat la preocupació a una indústria que ja havia d'estar preocupada abans que això passés. I és que només veient els medicaments que s'han aprovat els darrers temps i la inversió en recerca recent, sabem que anem a empentes i rodolons.

En aquest context hi ha nirvis de la indústria sobretot per dues coses: per la protecció de dades regulatòries i per l'exclusivitat de mercat dels medicaments orfes. Diguem-ho clar, perquè la regulació de patents segueixi protegint d'igual forma el monopoli temporal. Aquest és el concepte. Després ve el detall de facilitar l'accés als medicaments per part dels pacients, però això ja són els serrells. 

Ahir UK ja va aprovar el Exa-cel, el medicament de CRISPR Therapeutics i ho va fer amb dues indicacions, anèmia de cèl·lules falciformes i beta-thalassemia. És la primera vegada al món que s'aprova definitivament una teràpia genètica ex-vivo basada en CRISPR. A la FDA un consell assessor va donar la seva aprovació que s'espera sigui definitiva el dia 8 de desembre. 

Curiosament CRISPR Therapeutics té la seu social a Europa ,no-UE , a Suïssa, a Zug. La va fundar Emmanuelle Charpentier fa 10 anys, guanyadora del Nobel amb Jennifer Doudna. Ara bé, només hi té la seu social. Tot, tot s'ha fet junt amb Vertex a Boston. Si mirem la vacuna de Pfizer va ser originada a Alemanya (Biontech), però va comercialitzar-se com nord-americana. Podríem repassar molts més exemples on la recerca europea és potent i la comercialització s'esvaeix. Però això no ho arreglarà la protecció mitjançant patents.

La indústria europea ens explica en un document quina serà la seva estratègia de lobby per als propers mesos i després d'explicar que la redacció actual provocarà el diluvi universal (menys accés als medicaments), diu el que cal fer (RDP vol dir protecció de dades regulatòries i OME vol dir exclusivitat de mercat de medicaments orfes):

• In line with the European Council Conclusions (March 2023), Europe needs to strengthen, rather than cut, the region’s RDP baseline and OME.
• Providing meaningful and predictable incentives, attainable fairly, that would encourage additional R&D investment compared to today.
• Jointly addressing barriers and delays to access based on a shared understanding of the evidence generated by the European Access Hurdles Portal.
• Limiting Bolar exemption for activities related to seeking regulatory approval.
• Developing a patient-centred, more inclusive definition of unmet medical need.
• By acknowledging the value of innovation and encouraging advancements in prevention, treatments and care, Europe can ensure that no patient is left behind.
• A robust framework for mechanism of action Paediatric Investigation Plans (PIPs) is essential to ensure that this new obligation is effective to achieve its purpose and is manageable for developers.
• Further optimising the regulatory framework and ensuring maximum use of expedited pathways in support of patient needs.
• Ensuring that supply chain and environmental requirements are proportionate and fit-for-purpose while not prohibiting or delaying patient access to medicinal products.

No entrarem en detall de cada qüestió ara. Convé repassar el document. Únicament caldria dir que anem molt endarrerits en el temps amb la regulació farmacèutica a Europa i això ens ha fet perdre pistonada. Que hi ha retards en l'accés, ho sabem, però aquest és sobretot un problema dels països i dels seus recursos financers. Convindria que la reflexió no fos tant en la protecció de patents i en canvi en els incentius a la recerca necessària per a millorar la salut poblacional. Per tant una reflexió conjunta, indústria i governs, de quines haurien de ser les prioritats i establir mecanismes per a dur-ho a terme (d'això no n'he vist res a la regulació proposada). Posar incentius sense assenyalar prioritats no ens menarà a una solució dels problemes actuals. Ho sabem també.

Albarrán Cabrera

Els medicaments que venen i els que ja s'han aprovat el 2023

És bo fer una ullada a quins són els medicaments que previsiblement s'aprovaran l'any 2024, i els de Nature diuen que són aquests:

Medicaments per aprovar el 2024

Biologic name	Sponsor	Properties	Indication	Timing
Zolbetuximab	Astellas	Claudin 18.2-targeted mAb	Gastric cancer	January
Lifileucel	Iovance	Tumour-infiltrating lymphocyte therapy	Melanoma	February
Resmetiroma	Madrigal/Synta	Thyroid hormone receptor β agonist	NASH	March
Sotatercepta	Merck & Co./Acceleron	Fusion protein ligand trap for TGF-β superfamily	PAH	March
mRNA-1345a	Moderna	mRNA-based vaccine	RSV prevention	April
Donanemaba	Eli Lilly	Amyloid-β-targeted mAb	Alzheimer disease	Q1
EB-101a	Abeona	Gene therapy with COL7A2 transgene	RDEB	May
Patritumab deruxtecana	Merck & Co.	HER3-targeted ADC	NSCLC	June
Imetelstat	Geron	Telomerase inhibitor	Transfusion-dependent anaemia with MDS	June
Tarlatamaba	Amgen	DLL3 × CD3 T-cell engager antibody	SCLC	June
Fidanacogene elaparvoveca	Pfizer/Spark	AAV-based gene therapy with factor IX transgene	Hemophilia B	Q2
Bentracimaba	Laboratoires SERB	Ticagrelor-neutralizing antibody	Drug toxicity	1H
Crovalimaba	Roche	C5-targeted mAb	PNH	July
Danicopana	AstraZeneca/Alexion	Factor D inhibitor	PNH	July
Midomafetaminea	MAPS	MDMA	PTSD	August
Xanomeline plus trospium	Karuna/BMS	Muscarinic receptor modulators	Schizophrenia	September
Acoramidis	BridgeBio	TTR stabilizer	TTR amyloidosis	December
Marstacimab	Pfizer	TFPI-targeted mAb	Haemophilia A and B	Q4
Afamitresgene autoleucela	Adaptimmune	MAGE-A4-targeted autologous, engineered T cell therapy	Synovial sarcoma	2024

aBreakthrough designated drug. AAV, adeno-associated virus; ADC, antibody–drug conjugate; mAb, monoclonal antibody; MDS, myelodysplastic syndromes; NASH, non-alcoholic steatohepatitis; NSCLC, non-small-cell lung cancer; PAH, pulmonary arterial hypertension; PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinuria; PTSD, post-traumatic stress disorder; RDEB, recessive dystrophic epidermolysis bullosa; RSV, respiratory syncytial virus; SCLC, small-cell lung cancer; TFPI, tissue factor pathway inhibitor; TTR, transthyretin. Source: BioMedTracker and press releases.

També és bo de veure què ha passat amb l'aprovació de medicaments per la FDA el 2023 i resulta que s'ha arribat a 55 nous medicaments, una xifra considerable si observem el que passava els anys anteriors, només superada el 2018

Fig. 1 | 30 years of novel FDA approvals. Annual numbers of new molecular entities (NMEs) and biologics license applications (BLAs) approved by the FDA’s Center for Drug Evaluation and Research (CDER). See Table 1 for new approvals in 2023. Products approved by the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), including vaccines and gene therapies, are not included in this drug count (Table 2). Source: FDA.

Fig. 2 | CDER approvals by therapeutic area. Indications that span multiple therapeutic areas are classified under only one, based on which FDA office and division reviewed the approval application. Sources: Nature Reviews Drug Discovery, FDA.

Fig. 3 | CDER approvals by modality. Small molecules, including peptides of up to 40 amino acids in length, and oligonucleotides are approved as new molecular entities (NMEs). Protein-based candidates are approved through biologics license applications (BLAs). mAb, monoclonal antibody; siRNA, small interfering RNA. Source: Nature Reviews Drug Discovery.

I la notícia de l'any ha estat CRISPR:

Vertex and CRISPR Therapeutics’ exagamglogene autotemcel (exa-cel; Casgevy) especially is the first CRISPR–Cas9-based gene editor to secure a green light from the FDA, winning an approval for sickle cell disease (SCD). Exa-cel is an ex vivo gene-edited cell therapy: blood cells are harvested from patients, genetically modified at the BCL11a transcription factor to re-enable fetal haemoglobin production, and then re-infused into patients. The therapeutically upregulated fetal haemoglobin compensates for the defects in β-haemoglobin that cause the diseases. Clinical data shows that the gene therapy has curative potential, although longer-term data are needed to assess the durability of the effect.

When Harvard Medical School and HHMI’s Stuart Orkin and colleagues discovered the role of BCL11a in fetal haemoglobin production in 2008, it was unclear how to drug the transcription factor. The arrival of CRISPR–Cas9 gene-editing system in 2012 provided a path forward for haemoglobinopathies. The development of the programme was “remarkably fast”, said Orkin. “It is a perfect example of how the ecosystem can work.”

Vertex and CRISPR have priced the one-off treatment at $2.2 million. It also requires a harsh preconditioning chemotherapy regimen, to make room for the edited cells. The therapy will consequently remain out of reach for many patients. “This is not the end game,” says Orkin, who has his eye on next-generation gene editors and small molecules that might be more accessible.

PS. Un breu missatge per aquells que mitjançant la seva recerca "obren la porta" a tractaments i ho expliquen al Telenotícies. No n'hi ha cap d'aquesta llista del 2024 ni del 2023 d'aquí sota que sigui un d'ells, la porta segueix oberta, o potser no hi havia porta per obrir. Millor no haver d'estar sentint això sempre, sense explicar-ne el resultat.

PS. La història de exa-cel.

PS. The economist sobre el tema

PS. El llistat de medicaments:

Table 1 | CDER approvals in 2023

Drug (brand name)	Sponsor	Properties	Indication
Lecanemab (Leqembi)a	Eisai/Biogen	Amyloid-β-targeted mAb	Alzheimer disease
Bexagliflozin (Brenzavvy)	Theracosbio	SGLT2 inhibitor	Glycaemic control in type 2 diabetes mellitus
Pirtobrutinib (Jaypirca)	Loxo/Eli Lilly	BTK inhibitor	Mantle cell lymphoma
Elacestrant (Orserdu)	Stemline	ER antagonist	ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutant breast cancer
Daprodustat (Jesduvroq)	GSK	HIF-PH inhibitor	Anaemia caused by CKD for adults on dialysis
Velmanase alfa (Lamzede)a	Chiesi	Recombinant α-mannosidase	Non-CNS manifestations of α-mannosidosis
Sparsentan (Filspari)	Travere	Endothelin and angiotensin II receptor antagonist	Proteinuria in primary IgA nephropathy
Omaveloxolone (Skyclarys)	Reata/Biogen	Mechanism unknown, NRF2 activator	Friedrich’s ataxia
Zavegepant (Zavzpret)	Pfizer	CGRP receptor antagonist	Migraine
Trofinetide (Daybue)	Acadia	Mechanism unknown	Rett syndrome
Retifanlimab (Zynyz)a	Incyte	PD1-targeted mAb	Merkel cell carcinoma
Rezafungin (Rezzayo)	Cidara	Echinocandin antifungal	Candidemia and invasive candidiasis
Leniolisib (Joenja)	Pharming	PI3Kδ inhibitor	Activated PI3Kδ syndrome
Tofersen (Qalsody)	Biogen	SOD1-targeted ASO	SOD1 amyotrophic lateral sclerosis
Pegunigalsidase alfa (Elfabrio)a	Chiesi	PEGylated recombinant α-galactosidase Α	Fabry disease
Fezolinetant (Veozah)	Astellas	Neurokinin 3 receptor antagonist	Hot flashes caused by menopause
Perfluorohexyloctane (Miebo)	Bausch + Lomb	Semifluorinated alkane	Dry eye disease
Epcoritamab (Epkinly)a	Genmab/AbbVie	CD20 × CD3 T-cell engager	DLBCL and high-grade B-cell lymphoma
Sulbactam, durlobactam (Xacduro)	Entasis	β-lactam antibacterial plus a β-lactamase inhibitor	Hospital-acquired and ventilator-associated bacterial pneumonia caused by susceptible ABC
Nirmatrelvir, ritonavir (Paxlovid)	Pfizer	SARS-CoV-2 main protease inhibitor plus a CYP3A inhibitor	Mild-to-moderate COVID-19
Flotufolastat F18 (Posluma)	Blue Earth	Radioactive diagnostic agent	PET imaging in prostate cancer
Sotagliflozin (Inpefa)	Lexicon	SGLT1/2 inhibitor	Heart failure
Glofitamab (Columvi)a	Genentech	CD20 × CD3 T-cell engager	DLBLC or large B-cell lymphoma
Ritlecitinib (Litfulo)	Pfizer	JAK3 inhibitor	Alopecia areata
Rozanolixizumab (Rystiggo)a	UCB	FcRn-targeted mAb	AChR- or MuSK-antibody-positive gMG
Somatrogon (Ngenla)a	Pfizer	Human growth hormone analogue	Growth hormone deficiency
Nirsevimab (Beyfortus)a	AstraZeneca	RSV F protein-targeted mAb	RSV lower respiratory tract disease
Quizartinib (Vanflyta)	Daiichi Sankyo	FLT3 kinase inhibitor	AML
Lotilaner (Xdemvy)	Tarsus	Ectoparasiticide	Demodex blepharitis
Zuranolone (Zurzuvae)	Sage	GABAA receptor PAM	Postpartum depression
Avacincaptad pegol (Izervay)	Iveric/Astellas	C5-targeted aptamer	Geographic atrophy secondary to AMD
Talquetamab (Talvey)a	Janssen	GPRC5D × CD3 T-cell engager	Multiple myeloma
Elranatamab (Elrexfio)a	Pfizer	BCMA × CD3 T-cell engager	Multiple myeloma
Palovarotene (Sohonos)	Ipsen	Retinoic acid receptor agonist	Fibrodysplasia ossificans progressiva
Pozelimab (Veopoz)a	Regeneron	C5-targeted mAb	CHAPLE disease
Motixafortide (Aphexda)	Biolinerx	CXCR4 inhibitor	Hematopoietic stem cell mobilization for autologous transplantation in multiple myeloma
Momelotinib (Ojjaara)	GSK	JAK1/2, ALK2 inhibitor	Myelofibrosis in adults with anaemia
Gepirone (Exxua)	Fabre-Kramer	5HT1A receptor agonist	Major depressive disorder
Cipaglucosidase alfa (Pombiliti)a	Amicus	Recombinant α-glucosidase	Pompe disease
Nedosiran (Rivfloza)	Novo Nordisk	LDHA-targeted siRNA	Primary hyperoxaluria type 1
Etrasimod (Velsipity)	Pfizer	S1P receptor modulator	Ulcerative colitis
Zilucoplan (Zilbrysq)	UCB	Complement C5 inhibitor	AChR-antibody positive gMG
Bimekizumab (Bimzelx)a	UCB	IL-17A/F-targeted mAb	Plaque psoriasis
Vamorolone (Agamree)	Santhera	Corticosteroid	Duchenne muscular dystrophy
Mirikizumab (Omvoh)a	Eli Lilly	IL-23-targeted mAb	Ulcerative colitis
Toripalimab (Loqtorzi)a	Coherus	PD1-targeted mAb	Nasopharyngeal carcinoma
Fruquintinib (Fruzaqla)	Takeda	VEGFR1/2/3 kinase inhibitor	Colorectal cancer
Taurolidine, heparin (Defencath)	Cormedix	Thiadiazinane antimicrobial plus an anticoagulant	Incidence of catheter-related bloodstream infections
Repotrectinib (Augtyro)	Bristol Myers Squibb	ROS1 and TRK kinase inhibitor	ROS1-positive NSCLC
Efbemalenograstim alfa (Ryzneuta)a	Evive	Recombinant leukocyte growth factor	Neutropenia
Capivasertib (Truqap)	AstraZeneca	AKT kinase inhibitor	Breast cancer
Nirogacestat (Ogsiveo)	Springworks	γ-secretase inhibitor	Desmoid tumours
Iptacopan (Fabhalta)	Novartis	Complement factor B inhibitor	Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria
Birch triterpenes (Filsuvez)	Chiesi	Mechanism unknown	Epidermolysis bullosa
Eplontersen (Wainua)	Ionis/AstraZeneca	TTR-targeted ASO	hATTR with polyneuropathy

aBiologic approval. A, accelerated; ABC, Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex; AChR, anti-acetylcholine receptor; AMD, age-related macular degeneration; AML, acute myelogenous leukaemia; ASO, antisense oligonucleotide; B, breakthrough; CGRP, calcitonin gene-related peptide; CKD, chronic kidney disease; CNS, central nervous system; DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma; ESR1, estrogen receptor 1; ER, estrogen receptor; FcRn, neonatal Fc receptor; gMG, generalized myasthenia gravis; hATTR, hereditary TTR amyloidosis; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; HIF-PH, hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase; IgA, immunoglobulin A; mAb, monoclonal antibody; MuSK, muscle-specific tyrosine kinase; NSCLC, non-small-cell lung cancer; O, orphan; P, priority; PAM, positive allosteric modulator; PD1, programmed death receptor 1; RSV; respiratory syncytial virus; S, standard; S1P, sphingosine 1-phosphate; siRNA, small interfering RNA; TTR, transthyretin. Source: Drugs@FDA.

Table 2 | Selected CBER approvals in 2023

Biologic name (brand)	Sponsor	Properties	Indication
Fc-vwf-xten fusion protein (Altuviiio)	Bioverativ	Recombinant antihaemophilic factor	Haemophilia A
Omidubicel (Omisirge)	Gamida Cell	Nicotinamide modified allogeneic haematopoietic progenitor cell therapy	Neutrophil recovery in patients with haematologic malignancies
Fecal microbiota spores, live (Vowst)	Seres	Bacterial spore suspension in capsules for oral administration	C. difficile recurrence
RSV vaccine, adjuvanted (Arexvy)	GSK	Stabilized prefusion F subunit vaccine	RSV prevention, in over 60s
Beremagene geperpavec (Vyjuvek)	Krystal	HSV-based gene therapy with COL7A1 transgene	Skin wounds in COL7A1-mutated DEB
RSV vaccine (Abrysvo)	Pfizer	Bivalent stabilized prefusion F subunit vaccine	RSV prevention, in over 60s and pregnant women
Delandistrogene moxeparvovec (Elevidys)	Sarepta	AAV-based gene therapy with a micro-dystrophin transgene	DMD patients aged 4–5
Donislecel (Lantidra)	Celltrans	Allogeneic pancreatic islets	Type 1 diabetes patients unable to approach target HbA1c
Valoctocogene roxaparvovec (Roctavian)	Biomarin	AAV-based gene therapy with modified factor VIII transgene	Haemophilia A
Anthrax vaccine adsorbed, adjuvanted (Cyfendus)	Emergent	Protective antigen protein-based vaccine	Post-exposure prophylaxis
Prothrombin complex concentrate, human (Balfaxar)	Octapharma	Prothrombin complex concentrate containing factor II, VII, IX and X, and proteins C and S	Urgent warfarin reversal
Meningococcal groups A, B, C, W, and Y vaccine (Penbraya)	Pfizer	Conjugate and recombinant protein vaccine, pentivalent	Meningococcal disease prevention
Chikungunya vaccine, live (Ixchiq)	Valneva	Live, attenuated chikungunya virus vaccine	Chikungunya virus prevention
ADAMTS13, recombinant (Adzynma)	Takeda	Recombinant rADAMTS13	cTTP
Exagamglogene autotemcel (Casgevy)	Vertex/CRISPR	CRISPR–Cas9-based BCL11a-gene-editing therapy	Sickle cell disease
Lovotibeglogene autotemcel (Lyfgenia)	Bluebird	Lentivirus-based gene therapy with HbAT87Q transgene	Sickle cell disease

AAV, adeno-associated virus; C. difficile, Clostridioides difficile; cTTP, congenital thrombotic thrombocytopenic purpura; DEB, dystrophic epidermolysis bullosa; DMD, Duchenne muscular dystrophy; HbA1c; glycated haemoglobin; HSV, herpes simplex virus; RSV, respiratory syncytial virus. Source: FDA.

 PS. I els medicaments que no s'han aprovat:

Table 3 | Selected rejected drugs of 2023

Drug	Sponsor	Properties	Indication
Donanemab	Eli Lilly	Amyloid-β-targeted mAb	Alzheimer disease
Omecamtiv mecarbil	Cytokinetics	Myosin activator	Chronic heart failure
Inbakicept	ImmunityBio	IL-15 agonist fusion protein	Bladder cancer
Concizumab	Novo Nordisk	TFPI-targeted mAb	Haemophilia A and B
Obeticholic acid (Ocaliva)a	Alfasigma	Farnesoid X receptor agonist	NASH
Zuranolone (Zurzuvae)b	Sage	GABAA receptor PAM	MDD
Avasopasem manganese	Galera	Superoxide dismutase mimetic	Mucositis
Lebrikizumab	Eli Lilly	IL-13-targeted mAb	Atopic dermatitis
Gefapixant	Merck & Co.	P2X3 receptor antagonist	Chronic cough