El lliure mercat de medicaments és un miratge

 The Myth of the Free Market for Pharmaceuticals

L'article d'en Conti, Frank i Cutler em va passar per alt, va sortir fa un any a NEJM. Com que val la pena, el repasso avui. Va sobre una qüestió que comparteixo plenament i és prou coneguda. El títol ho diu tot, el lliure mercat de medicaments és un mite. Jo fa temps que també ho vaig dir en aquest blog, i els que em seguiu ja ho sabeu.

El missatge és clar i queda resumit en aquest quadre, per guardar.

Veient les diferències entre un mercat lliure i el mercat farmacèutic apareix immediatament la pregunta, perquè es vol insistir en la ficció que ens trobem en un mercat? Doncs perquè això pretén alimentar les expectatives d'algú que en treu profit d'aquest marc mental i el voldria traslladar a Europa.

De fet ja ho van aconseguir, quan la Unió Europea va situar la regulació dels medicaments com a política industrial i de competència, per tant com a mercat competitiu, fora de les polítiques de salut. I a l'OCDE ho han intentat i se n'han sortit en determinades qüestions, però no totes. I si algú encara té dubtes de si és un mercat lliure cal que recordi què va passar amb les vacunes de la COVID-19, qui les va comprar, i a quin preu. 

Resumeixo l'article amb IA, cal que tingueu en compte que es basa en els USA:

L'article "El mite del lliure mercat per als productes farmacèutics" argumenta que el mercat farmacèutic modern dels Estats Units no compleix les característiques d'un mercat lliure. Segons els principis econòmics, en un mercat lliure, els consumidors estarien completament informats i prendrien decisions basades en els beneficis i costos discernibles dels productes, els venedors podrien entrar lliurement als mercats i produir productes similars o idèntics, i els preus serien competitius i no modificats per la intervenció governamental.

L'article detalla com el mercat farmacèutic dels EUA s'allunya d'aquest ideal en diversos aspectes:

• Comportament del consumidor: Els pacients no estan completament informats i depenen dels metges per a les recomanacions de medicaments i de les asseguradores per determinar l'accés. Tot i que els metges tenen coneixements sobre les propietats clíniques dels medicaments, sovint desconeixen els seus costos i rarament avaluen el seu valor econòmic per als pacients en el moment de la prescripció. A diferència de les polítiques de la majoria dels països, els EUA permeten la publicitat de medicaments sense necessitat de discutir-ne el preu, i sovint aquesta publicitat és enganyosa. A més, la majoria dels consumidors estan assegurats, cosa que els fa menys sensibles als preus, i els metges, gestors de beneficis de farmàcia i plans de salut poden beneficiar-se de l'ús de medicaments més cars.
• Comportament del productor: El govern atorga patents a les empreses, establint un període de monopoli per a un medicament durant el qual no es poden vendre versions alternatives. Encara que les patents d'ingredients actius duren 20 anys, les empreses solen obtenir drets d'exclusivitat addicionals, cosa que potencialment estén els monopolis fins a 35 anys. A més, cap medicament es pot vendre sense complir els estàndards de qualitat de fabricació, seguretat i eficàcia, i sense acreditar aquestes característiques a la seva etiqueta, cosa que restringeix la competència.
• Preus: Les empreses que venen medicaments de marca tenen poder de fixació de preus de monopoli gràcies a les patents i als drets d'exclusivitat concedits pel govern. Les polítiques governamentals subvencionen els costos del descobriment i desenvolupament de nous medicaments. A més, les polítiques governamentals exigeixen que les empreses que venen medicaments proporcionin descomptes i rebaixes a compradors seleccionats o es retirin de la cobertura d'assegurances públiques. El resultat net d'aquestes desviacions de l'ideal de lliure mercat és que els preus són alts, cosa que compromet l'accessibilitat. Els Estats Units són el mercat més gran de medicaments i paguen els preus més alts del món. Algunes empreses augmenten considerablement els preus durant anys després del llançament. Per tant, els Estats Units afavoreixen els productors per sobre dels consumidors, permetent que la indústria s'apropiï més del que li pertoca del valor econòmic dels medicaments.

L'article també destaca les polítiques que s'han implementat per promoure l'accessibilitat:

• Medicaments genèrics i biosimilars: La política ha promogut l'accessibilitat accelerant la disponibilitat de medicaments genèrics de la mateixa qualitat, seguretat i eficàcia que els medicaments de marca i produïts per empreses competitives. La Llei de Competència de Preus de Medicaments i Restauració del Termini de Patents de 1984 va modificar les regulacions sobre patents i exclusivitat per facilitar la venda de medicaments genèrics, tot assegurant que els medicaments de marca tinguessin temps suficient per recuperar la seva inversió. Això ha resultat en un mercat de genèrics robust. El 2010, la Llei de Competència de Preus de Productes Biològics i Innovació va establir una via abreujada per a l'aprovació de biosimilar per fomentar la competència en el sector dels biològics.
• Expansió de la cobertura d'assegurances: La política també ha ampliat la cobertura d'assegurances per reduir els costos dels consumidors. La Llei de Modernització de Medicare del 2003 va establir la cobertura de Medicare per als medicaments dispensats per les farmàcies. La Llei d'Atenció Assequible (ACA) del 2010 va ampliar l'accés a l'assegurança a milions de pacients que abans no en tenien. Ambdues polítiques van reduir els costos de butxaca entre les persones acabades d'assegurar, i els beneficis de la indústria van créixer gràcies a l'augment de les vendes de medicaments.
• Suport governamental a la investigació i el desenvolupament: Tot i que les empreses privades introdueixen nous medicaments al mercat, el govern contribueix a la seva creació donant suport a la ciència bàsica subjacent i proporcionant subvencions i formació a investigadors que poden acabar treballant a la indústria. La ciència del descobriment i desenvolupament de fàrmacs s'ha tornat més complexa, arriscada i costosa, i s'està duent a terme més investigació i desenvolupament gràcies a aquest suport governamental. La Llei de Medicaments Orfes del 1993 va proporcionar incentius financers per atraure l'interès de la indústria en medicaments per a malalties rares, inclosos períodes d'exclusivitat ampliats i crèdits fiscals de fins al 50% per a les despeses d'investigació i desenvolupament. Més del 50% dels nous medicaments ara s'aproven amb indicacions per a malalties orfes. El Projecte del Genoma Humà, la iniciativa Cancer Moonshot i la Llei de Cures subvencionen els costos de les empreses privades, contribuint al desenvolupament de la medicina de precisió.

L'article se centra especialment en la Llei de Reducció de la Inflació (IRA) com la política més recent destinada a millorar l'accessibilitat dels medicaments per a Medicare, els seus beneficiaris i els contribuents. Els canvis de política anteriors no havien aconseguit reduir els preus generals dels medicaments, només la porció que paguen els consumidors. Medicare paga preus molt més alts pels medicaments de marca que els plans estatals de Medicaid, altres compradors governamentals i els pagadors públics internacionals. Els preus elevats de Medicare causen problemes d'accessibilitat per als beneficiaris que requereixen tractament i per als contribuents. A diferència de les asseguradores comercials nord-americanes i els pagadors d'altres països, Medicare paga els medicaments fins i tot quan les proves suggereixen que tenen un benefici limitat o poden no ser rendibles.

La IRA aborda algunes d'aquestes preocupacions. Potser el més controvertit és que dona a Medicare autoritat per negociar els preus d'alguns medicaments de marca cars. Les negociacions amb les empreses participants per al primer grup de medicaments van començar el 2023, i els preus negociats entraran en vigor el 2026. Els 10 primers medicaments elegibles per a la negociació són utilitzats per uns 9 milions de beneficiaris per a afeccions com ara coàguls de sang, diabetis, malalties cardiovasculars, insuficiència cardíaca i malalties autoimmunes, i van representar 50.500 milions de dòlars en despeses de la Part D entre juny de 2022 i maig de 2023. També van representar 3.400 milions de dòlars en despeses de butxaca per als beneficiaris el 2022. Medicare seleccionarà per a la negociació medicaments addicionals coberts per la Part D per al 2027, fins a 15 medicaments coberts per la Part D o B per al 2028, i fins a 20 medicaments coberts per la Part D o B cada any a partir de llavors.

La negociació té com a objectiu retornar part del poder de negociació als contribuents perquè Medicare pagui per determinats medicaments amb períodes d'exclusivitat de mercat prolongats preus més propers als que es podrien pagar en un mercat que funcionés millor. Les reduccions previstes són del 30 al 70% dels preus actuals. Els mètodes de negociació de la IRA són similars als utilitzats per l'Administració de Veterans, el Departament de Defensa, les agències estatals de Medicaid i altres països per obtenir preus assequibles dels medicaments. En dirigir-se a medicaments de marca de llarga durada que representen una despesa elevada, la IRA pretén obtenir efectes similars als de les polítiques que promouen l'estalvi de costos mitjançant la competència de medicaments genèrics o biosimilars. Els medicaments inicials seleccionats per a la negociació van obtenir ingressos acumulats després del llançament que van superar amb escreix els seus costos de desenvolupament.

Algunes empreses ja han evitat la negociació permetent que es produeixi la competència de genèrics i biosimilars. La IRA també limita els augments de preus dels medicaments de marca a la taxa d'increment de l'índex de preus al consum, imposant a Medicare una restricció que ja opera en els plans estatals de Medicaid i alguns altres països.

La IRA deixa àmplies oportunitats per a la rendibilitat de les empreses, mantenint els incentius per invertir en nous medicaments. No restringeix els preus de llançament i limita la negociació a medicaments sense competidors significatius. També limita els costos de butxaca per als productes de preu elevat, inclosos els medicaments per a la diabetis i les malalties cardiovasculars, cosa que impulsarà les seves vendes; i elimina els costos de butxaca per a les vacunes per a adults. Eximeix de la negociació els medicaments que només estan aprovats per tractar malalties rares. I duplica el crèdit fiscal per a la investigació i el desenvolupament per a les petites empreses farmacèutiques i n'amplia les condicions d'ús.

L'efecte net esperat d'aquestes reformes és una desacceleració de la despesa en medicaments per part de Medicare i els seus beneficiaris, sense efectes substancials en els ingressos de les empreses ni en els incentius per a la innovació. Les asseguradores comercials i els empresaris també poden beneficiar-se incorporant els preus negociats dels medicaments a les seves polítiques.

L'article conclou que el mercat farmacèutic nord-americà sempre ha estat una construcció del govern, no un mercat lliure. La política governamental té com a objectiu establir regles que promoguin l'accés ampliat i una millor assequibilitat, alhora que donen suport al desenvolupament de nous medicaments que millorin la salut dels pacients i de la població. La IRA és la darrera política que intenta equilibrar aquests objectius i no serà la darrera.

PS. Per cert, som a 25 de març i encara no s'ha publicat l'informe d'execució pressupostària de tancament del 2024!!! I no passa res...

Gauri Gill

La relació entre el cost i el preu dels medicaments

 Association of Research and Development Investments With Treatment Costs for New Drugs Approved From 2009 to 2018

Els preus dels medicaments en un entorn de monopoli es fixen segons el màxim que està disposat a pagar qui els finança, no tenen res a veure amb el cost incorregut. Això és el que mostra aquest article. En definitiva, conclou el que ja sabem i no imaginàvem que fos d'altra manera, fruit de les patents. I tampoc troba cap relació entre benefici clínic i preu. I com que està fet a l'entorn nordamericà, també és el que podem esperar. El cost-efectivitat no és cap criteri per finançar un medicament allà, com tampoc ho és aquí. En resum, no hi ha justificació per a preus elevats dels medicaments per a compensar l'alt cost de la inversió en I+D, perquè les dues variables no estan relacionades, diu. Cosa que també sabem.

El resum amb IA és aquest:

Aquest estudi investiga la relació entre la inversió en recerca i desenvolupament (R+D) de nous fàrmacs i els seus preus de venda als Estats Units. L'estudi analitza 60 nous fàrmacs aprovats per la FDA entre el 2009 i el 2018 per als quals hi havia dades disponibles sobre inversions en R+D i preus.

Objectiu i Metodologia

• L'objectiu principal era examinar si hi ha una associació entre els costos de tractament i les inversions en R+D per a nous medicaments aprovats per la FDA.
• Es va realitzar un estudi transversal, analitzant dades de 60 fàrmacs per als quals es disposava de dades públiques sobre inversions en R+D. Les dades es van obtenir de la FDA i de la base de dades SSR Health.
• Les dades d'inversió en R+D es van obtenir d'informes d'inversors publicats pels fabricants de medicaments, ajustant-se per les taxes d'èxit dels assaigs clínics i el cost de capital.
• Els costos de tractament es van estandarditzar per a fàrmacs aguts, crònics i de cicle, calculant els costos anuals o per a la durada màxima de tractament recomanada. Es van calcular els costos utilitzant tant els preus de llista com els preus nets, en el moment del llançament i el 2021.
• Es van utilitzar models de regressió lineal i correlacions per avaluar l'associació entre les inversions en R+D i els costos de tractament, tenint en compte altres factors que podrien influir en els preus dels medicaments, com l'estatus de medicament orfe o la categoria de tractament.

Resultats Principals

• No es va trobar cap correlació significativa entre les inversions en R+D i els costos dels medicaments, ni utilitzant preus de llista en el moment del llançament (R = −0.02, P = .87), ni utilitzant preus nets un any després del llançament (R = 0.08, P = .73). Aquest resultat es va mantenir en utilitzar preus de 2021.
• Els models de regressió lineal no van mostrar cap associació entre la inversió en R+D i els costos del medicament, tant en el model ajustat com en el model més parsimoniós.
• Un model de regressió lineal generalitzat va mostrar una petita associació inversa entre la inversió en R+D i els costos de tractament del 2021, però aquesta associació va desaparèixer quan es van excloure variables correlacionades.
• L'estatus de medicament orfe i la categoria de tractament (agut, crònic o de cicle) van ser factors associats als costos de tractament, però no la inversió en R+D.
• Altres factors com ser el primer de la seva classe, la designació de revisió prioritària i l'aprovació accelerada també es van associar amb costos més elevats, però aquests factors estaven correlacionats amb l'estatus de medicament orfe.
• No es va trobar cap associació consistent entre el benefici clínic d'un fàrmac i el seu preu.

Conclusions i Implicacions

• Les inversions en R+D no expliquen la variació en els preus dels medicaments als Estats Units, cosa que suggereix que les empreses farmacèutiques poden estar fixant preus basats en la capacitat de pagament dels consumidors i la maximització de beneficis.
• Les empreses farmacèutiques argumenten que els preus elevats dels medicaments són necessaris per recuperar les inversions en R+D, però aquest estudi no troba evidències d'aquesta relació. Per tant, l'estudi qüestiona aquesta justificació.
• Hi ha diversos factors que podrien influir en els preus dels medicaments, com ara el valor terapèutic, la demanda, la durada de l'exclusivitat del mercat i la competència. No obstant això, l'estudi no va trobar una associació consistent entre el benefici clínic d'un fàrmac i el seu preu.

Limitacions

• La mida de la mostra va ser limitada a causa de la falta de dades públiques sobre les inversions en R+D.
• L'estudi es va centrar principalment en els preus de llista, que poden no reflectir els descomptes i els preus nets reals.
• No es van poder tenir en compte tots els factors que influeixen en els preus dels medicaments, com el nombre de competidors al mercat.
• Va ser difícil aïllar els costos de R+D per a cada producte individual, ja que les inversions poden reflectir coneixement i recursos de projectes anteriors.

En resum, aquest estudi proporciona evidència que la inversió en R+D no justifica els preus elevats dels medicaments als Estats Units, i suggereix que les empreses farmacèutiques haurien de proporcionar més dades per donar suport a aquesta afirmació.

Lee Miller 1944

El contracte social entre la indústria farmacèutica i el govern

 The Great American Drug Deal

Resum amb IA

Aquest llibre tracta sobre el sistema farmacèutic als Estats Units i proposa solucions per a fer que els medicaments innovadors siguin assequibles.

A continuació, et presento un resum dels temes clau del nou llibre "The Great American Drug Deal":

• El contracte social biotecnològic: El llibre argumenta que hi ha un contracte social entre les companyies biotecnològiques i la societat. Les empreses tenen la responsabilitat de desenvolupar nous medicaments, mentre que el govern ha d'assegurar que aquests medicaments siguin assequibles.
• Medicaments genèrics: El llibre destaca la importància dels medicaments genèrics per a fer que els tractaments siguin accessibles. Els medicaments genèrics són versions més econòmiques dels medicaments de marca després que expiren les seves patents.
• Medicaments de marca: El llibre analitza el paper dels medicaments de marca i la necessitat d'incentivar la innovació, tot i que reconeix que els preus poden ser un problema.
• Assegurances mèdiques: El llibre critica el sistema d'assegurances mèdiques dels EUA, argumentant que no compleix amb el contracte social biotecnològic. El sistema ha de permetre als pacients accedir als medicaments que necessiten.
• Preus dels medicaments: El llibre explora maneres de mantenir els preus dels medicaments sota control, com ara l'adopció de "fast-followers" (medicaments similars que surten després del primer en la seva classe) i l'extensió de l'exclusivitat de mercat per incentivar millores incrementals als medicaments existents.
• Publicitat directa al consumidor: El llibre argumenta que la publicitat directa al consumidor és essencial per a conscienciar als pacients sobre les opcions de tractament, però entén per què és un tema controvertit.
• Genèrics contractuals: El llibre proposa la generació contractual per tal d'assegurar que tots els medicaments, inclosos els biològics, acabin per convertir-se en genèrics per fer-los accessibles a la població.
• Incentius per a la innovació incremental: El llibre proposa incentius per a les companyies farmacèutiques perquè millorin els medicaments existents, com ara la conversió de píndoles de dosi diària a píndoles d'una dosi diària.
• El cas especial dels antibiòtics: El llibre ressalta la necessitat d'incentivar el desenvolupament d'antibiòtics nous per combatre la resistència antimicrobiana.
• El paper de la FDA: El llibre tracta sobre el paper de l'FDA i els seus programes de seguretat com ara REMS, que tenen per objectiu protegir el públic dels riscos associats a alguns medicaments.
• El problema dels opioides: El llibre analitza la crisi dels opioides i les lliçons que es poden aprendre per a la gestió del risc en el desenvolupament i distribució de medicaments.
• La importància de la investigació: El llibre exposa que gran part del finançament de la investigació biomèdica prové de la indústria farmacèutica, cosa que posa de manifest la importància d'incentivar la investigació per part d'aquestes empreses.

Aquest llibre, a través dels seus arguments i propostes, vol ser una guia per a fer que el sistema farmacèutic nord-americà sigui més eficient i just.

L'accés als medicaments pel càncer

 Access to oncology medicines in EU and OECD countries

Resum amb IA

Aquest document de treball de l'OCDE analitza l'accés als medicaments oncològics als països de la UE i de l'OCDE, destacant les desigualtats i els reptes que afronten els sistemes de salut. El document se centra en tres etapes principals del cicle de vida d'un medicament contra el càncer: l'aprovació reguladora, la fixació de preus i el reemborsament, i l'adopció i la utilització.

Aprovació reguladora

●L'Agència Europea de Medicaments (EMA) és responsable de l'autorització de comercialització a nivell europeu.

●Els medicaments genèrics i biosimilars han de passar per processos d'aprovació específics. Els genèrics són còpies de medicaments de molècules petites, mentre que els biosimilars són còpies de medicaments biològics.

●La legislació farmacèutica proposada per la UE busca accelerar l'autorització de medicaments innovadors.

Fixació de preus i reemborsament

●La majoria dels països de la UE/EEE tenen agències d'avaluació de tecnologies sanitàries (HTA) per informar les decisions de fixació de preus i reemborsament.

●Les decisions de reemborsament es prenen principalment a nivell nacional, però alguns països tenen enfocaments descentralitzats, el que pot crear desigualtats d'accés.

●Els criteris per al reemborsament poden incloure el benefici terapèutic, la necessitat mèdica, la relació cost-eficàcia i l'impacte pressupostari. L'impacte pressupostari dels nous medicaments contra el càncer influeix cada vegada més en les decisions de reemborsament.

●Els acords d'entrada gestionada (MEA) són cada cop més importants per fer front a la incertesa en les decisions de cobertura i preus. Els MEA poden ser financers o basats en el rendiment. Els MEA financers són més utilitzats pels països a causa de la seva facilitat de gestió.

●El temps entre l'autorització de comercialització per l'EMA i la decisió de reemborsament varia molt, des de menys de 100 dies a Alemanya i Suècia fins a més de tres anys a Xipre, Letònia i Lituània.

●Alguns països restringeixen el reemborsament de medicaments contra el càncer a poblacions de pacients més petites que les definides en l'autorització de comercialització.

Adopció i utilització

●Les despeses en medicaments contra el càncer han augmentat considerablement, principalment a causa dels alts preus dels medicaments nous i de l'augment del seu ús.

●L'accés als assajos clínics d'oncologia varia entre els països de la UE.

●Els sistemes d'accés primerenc s'utilitzen per millorar l'accés als nous medicaments contra el càncer, però sovint només beneficien una petita part dels pacients elegibles. Els programes d'accés primerenc poden ser de base poblacional o de pacient designat, sent aquest últim el més comú.

●Els marcs de valor, com ara l'Escala de magnitud del benefici clínic de l'ESMO (MCBS), poden ajudar a racionalitzar les decisions de reemborsament.

●El reemborsament de les proves de diagnòstic complementàries no sempre està vinculat al reemborsament del medicament corresponent, el que pot frenar l'adopció de la medicina personalitzada.

●Les polítiques per fomentar l'ús de genèrics i biosimilars varien entre els països. La substitució de medicaments de marca per genèrics i biosimilars pot comportar importants estalvis.

Conclusions i opcions de política

●Cal accelerar l'avaluació de nous medicaments i ampliar l'ús de MEA per gestionar la incertesa i els impactes pressupostaris.

●S'hauria de dur a terme una avaluació exhaustiva de tecnologies sanitàries per a tots els nous medicaments i extensions a noves indicacions, incloent l'anàlisi del benefici terapèutic i els costos associats.

●Es pot capitalitzar una avaluació conjunta europea de tecnologies sanitàries per agilitzar les decisions de reemborsament i explorar la contractació conjunta transfronterera.

●Cal fer front als obstacles que dificulten l'accés dels pacients als medicaments ja reemborsats i als nous medicaments contra el càncer.

●S'hauria de garantir un pressupost públic adequat, una decisió conjunta de reemborsament d'un medicament amb la seva prova complementària, actualitzacions periòdiques de les guies clíniques i una formació contínua del personal clínic.

●L'accés a medicaments oncològics varia molt entre els països de la UE/EEE/CH.

●Els sistemes d'accés primerenc haurien de passar a un model basat en la població per reduir les desigualtats.

●S'ha d'incentivar l'ús de genèrics i biosimilars.

En resum, el document destaca els reptes per garantir un accés equitatiu i oportú als medicaments contra el càncer a la UE i als països de l'OCDE, i presenta diverses opcions polítiques per millorar la situació.

PS. Els llibres de l'any segons Eric Topol

La financiarització dels medicaments i el seu impacte en la innovació

Innovación y financiarización en la industria farmacéutica

Acabo de publicar un nou Health Policy Paper a la col·lecció UPF-CRES titulat: "Innovación y financiarización en la industria farmacéutica". Aquest és el resum amb IA.

L'article examina la innovació i la financiarització en la indústria farmacèutica, destacant com el desenvolupament de medicaments innovadors és un procés arriscat amb una productivitat limitada. Les estratègies per "desarriscar" aquest procés han coincidit amb una creixent financiarització del medicament, que ara es considera un actiu financer més enllà d'un simple producte. Això provoca tensions entre dedicar recursos a la investigació i desenvolupament (I+D) i satisfer les demandes del mercat de capitals, resultant en preus elevats que qüestionen el nivell d'extracció de valor.

Aquí hi ha alguns punts clau de l'article:

• Financiarització: La creixent influència dels motius, mercats, actors i institucions financeres en l'economia ha portat a considerar els medicaments com a actius financers. Això ha impactat les prioritats i recursos per a la innovació.
• Productivitat de la I+D: La baixa productivitat de la I+D en la indústria farmacèutica, juntament amb el risc inherent de la innovació, ha impulsat un canvi de model, amb fusions i adquisicions d'empreses amb productes prometedors. Les noves empreses biotecnològiques, tot i ser una font d'innovació, s'enfronten a alts costos per accedir al mercat.
• Inversió pública: La inversió pública en I+D és rellevant, com es va veure en el desenvolupament de les vacunes per la COVID-19. En el cas d'Oxford-AstraZeneca, la inversió pública va ser més del 95%. Aquest fet planteja qüestions sobre l'apropiació del valor i la fixació de preus.
• Preus elevats: Els preus elevats dels medicaments, especialment als Estats Units, no sempre es justifiquen pels costos de I+D. Les empreses farmacèutiques generen ingressos addicionals significatius gràcies als preus elevats, superant la despesa global en I+D.
• Estratègies de "desarriscar": La indústria farmacèutica ha adoptat l'estratègia de "desarriscar" la innovació mitjançant la compra d'actius en fases avançades a empreses biotecnològiques. Això ha augmentat el cost d'aquestes operacions, però redueix el risc de fracàs en els assajos clínics.
• Extracció de valor: Les empreses farmacèutiques es troben en una tensió entre innovació i financiarització. Algunes companyies utilitzen els beneficis per a la recompra d'accions i el repartiment de dividends, en lloc d'invertir en innovació. La recompra d'accions augmenta el valor de les accions restants, beneficiant els accionistes, però no necessàriament la innovació.
• Exemples de financiarització: L'article destaca casos com el del Sofosbuvir per a l'hepatitis C i l'Ibrutinib per a la leucèmia, com a exemples de com la financiarització pot influir en els preus dels medicaments. En el cas del Sofosbuvir, l'empresa Gilead va adquirir Pharmasset per 11.200 milions de dòlars, mentre que la investigació havia costat 62 milions de dòlars, i el preu de inicial va ser de 94.200 dòlars.
• Alternatives a la financiarització: Algunes empreses, com AstraZeneca i GlaxoSmithKline, han fet una transició cap a un enfocament més innovador, reduint la recompra d'accions i invertint en el desenvolupament de nous medicaments.

L'article conclou que la financiarització del medicament, tot i que pot reduir el risc per a les grans empreses farmacèutiques, pot conduir a preus més elevats i afectar la capacitat de les empreses d'invertir en innovació futura. Cal repensar sobre els mecanismes de creació i apropiació del valor en el sector farmacèutic.

Lee Miller

PS. Aquest article ha estat rebutjat per Gaceta Sanitaria. No és d'interès la seva difusió.

La regulació farmacèutica als USA

 FDA in the Twenty-First Century: The Challenges of Regulating Drugs and New Technologies

Sempre m'ha intrigat com la FDA o l'EMA assenyalen criteris diferents per als mateixos medicaments, i en determinats casos aproven o els deixen d'aprovar. Però no hi ha un anàlisi al respecte. La regulació dels medicaments és un procés complex i delicat, on hi ha molt en joc. La professionalitat i la independència de criteri no sempre està assegurada. En el llibre d'avui es mostren els reptes als que s'enfronten la FDA (i també l'EMA) als nostres dies. Resumit amb IA.

Aquest llibre, "FDA in the Twenty-First Century: The Challenges of Regulating Drugs and New Technologies," és una col·lecció d'assajos que examinen els reptes que afronta la Food and Drug Administration (FDA) dels Estats Units en el context del segle XXI. Aquests reptes inclouen la regulació de nous fàrmacs i tecnologies, la protecció de la salut pública dins dels límits constitucionals, i la gestió de la complexitat de les cadenes de subministrament globals. El llibre cobreix una àmplia gamma de temes, des de l'aplicació de la llei fins a la regulació de medicaments genèrics i biosimilars, i fins a les noves tecnologies com la medicina regenerativa i les proves genètiques directes al consumidor.

Aquí hi ha alguns dels temes principals que s'aborden al llibre:

• Protecció de la salut pública: El llibre explora la importància de la protecció de la salut pública com a objectiu primordial de la FDA, incloent-hi l'aplicació de la llei per evitar la introducció de medicaments adulterats o mal etiquetats. També es parla de la importància de la seguretat dels medicaments i la necessitat de sistemes efectius de farmacovigilància.
• Regulació de nous medicaments i tecnologies: El llibre examina els reptes que planteja la regulació de noves tecnologies com la medicina regenerativa, els assaigs genètics directes al consumidor i les aplicacions mòbils de salut. Es planteja la necessitat d'un marc regulador adequat per a aquestes tecnologies, que sovint sobrepassen les lleis del segle XX sota les quals opera la FDA.
• Transparència i compartició de dades: El llibre destaca la importància de la transparència en la compartició de dades d'assaigs clínics a nivell de participant per a la investigació secundària i la col·laboració científica. S'exploren els riscos i beneficis d'aquestes pràctiques, així com els esforços per desenvolupar models efectius per compartir dades.
• Regulació dels medicaments genèrics i biosimilars: El llibre també analitza el marc regulador per a la regulació dels medicaments genèrics i els biosimilars, incloent-hi els aspectes legals i les dificultats que plantegen aquests productes. S'examina com la Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCIA) intenta fomentar la competència de preus en els productes biològics, i com la FDA regula els biosimilars per garantir la seguretat i eficàcia.
• Ús de la tecnologia digital per a la regulació: Un aspecte innovador és la proposta de vincular la FDA amb els metges i els registres de pacients mitjançant prescripcions electròniques per millorar la seguretat i l'eficàcia dels productes mèdics. Es destaca com aquest sistema pot proporcionar dades valioses sobre l'ús i els efectes dels medicaments que no es capturen completament pels sistemes existents.
• Exclusivitats reguladores: El llibre discuteix les exclusivitats reguladores i els seus efectes en la innovació i la competència, inclòs el cas dels medicaments orfes. Es qüestiona si l'exclusivitat del mercat per a medicaments orfes "reciclats" condueix a un augment injustificat dels costos.
• L'impacte de la raça i l'etnicitat en la regulació: El llibre també explora com la recollida de dades sobre raça i ètnia en els assaigs clínics pot impactar la capacitat de les empreses farmacèutiques per reclutar subjectes humans a nivell global. Es destaca com les categories de raça i ètnia poden ser inconsistents en diferents països i plantejar barreres en els estudis globals.
• Aspectes legals i constitucionals: El llibre examina els límits constitucionals de la regulació de la FDA, especialment pel que fa a la llibertat d'expressió comercial i la promoció de fàrmacs per a usos no aprovats.

En conclusió, "FDA in the Twenty-First Century" ofereix una anàlisi detallada i crítica de la FDA i els reptes que afronta en l'actualitat. Els autors ofereixen perspectives diverses i innovadores sobre la regulació de medicaments i tecnologies, destacant la importància de la transparència, la seguretat i l'eficàcia, i també els aspectes legals i constitucionals que influeixen en aquesta tasca. Aquest llibre és una font valuosa per a qualsevol persona interessada en la regulació farmacèutica i la salut pública.

La teranyina que sosté la financialització dels medicaments, la salut i la vida (2)

 Sick with “Shareholder Value”: US Pharma’s Financialized Business Model During the Pandemic

Als USA, la Inflation Reduction Act ha obert la caixa dels trons. La possibilitat que el govern pugui negociar els preus dels medicaments finançats públicament ha desesperat a la indústria que ha engegat una campanya de lobby inusual. Es tracta de protegir els preus alts perquè altrament no hi haurà innovació, això diuen. Però malgrat aquesta campanya, fa pocs dies el WP ja deia que no se n'han sortit i que estem propers a grans canvis, que es resumeixen en aquests 6:

1) Drug price negotiation

2) A cap on out-of-pocket spending

3) Lower prices for insulin

4) Free vaccines

5) Inflation penalty for drug manufacturers. 

6) Extra help for the most vulnerable

El govern vol estalviar fins a 100.000 milions $ en aquests propers anys. I destacaria especialment, això de que si volen augmentar el preu més que la inflació (d'aquells medicaments ja en el mercat) hauran de fer descomptes al finançador públic. Dissuasió per tant de provocar preus excessius.

I aquí és on entra Wall Street que ho rebutja de dalt a baix i que ho veu com una amenaça al model de financialització que ha funcionat fins ara. Diuen que fins a 100 medicaments ja no arribaran al mercat. I aquesta amenaça no creïble no és certa perquè sabem això:

Data for the 474 corporations included in the S&P 500 Index in January 2022 and publicly traded from 2012 through 2021 reveal that these corporations distributed $5.7 trillion as share repurchases during the 2012-2021 fiscal years, representing 55 percent of net income, and $4.2 trillion as dividends, an additional 41 percent of net income.

Les recompres d'accions a la borsa per part de les companyies són un 13% superiors al que dediquen a la innovació.

As shown in Table 1, for the decade 2012-2021, distributions to shareholders by the 14 pharmaceutical companies that were among the 474 S&P 500 companies in the database represented 110 percent of net income,7 a larger proportion than the highly financialized 96 percent for all 474 companies. At 55 percent, the stock buybacks of the subset of pharmaceutical companies was the same proportion of net income as the 474 companies, but, at 54 percent versus 41 percent, pharmaceutical dividends as a proportion of net income far exceeded that of all the companies in the dataset. The 14 pharmaceutical companies accounted for 3.1 percent of the revenues of all 474 companies but 6.6 percent of the net income, 6.6 percent of the buybacks, and 8.8 percent of the dividends. The $747 billion that the pharmaceutical companies distributed to shareholders was 13 percent greater than the $660 billion that these corporations expended on research & development over the decade.

En aquest article de Lazonick hi trobareu molts més detalls sobre com ha canviat el model de negoci amb la biotecnologia. Si amb el model anterior el paper de la borsa era el típic de separació de propietat-control, en el nou les opas eren la forma de control per part de fons de capital-risc i després el paper del NASDAQ va oferir opcions d'entrada i sortida que abans no existien. L'article ho explica magníficament, no ho he vist enlloc més. La interacció de les recompres d'accions amb retribució escandalosa als directius de les companyies farmacèutiques esdevé una cosa mai vista a cap altra indústria.

Any 2021, el màxim directiu de Regeneron va ingressar 452 milions de $. No cal dir res més, tota la taula és una desmesura.

Què cal fer segons Lazonick?. El canvi en la regulació de preus és només el primer pas. Cal prohibir la recompra d'accions, deslligar el pagament dels directius dels valors de l'acció a borsa, posar representants dels accionistes al consell, reformar la fiscalitat de les empreses, encoratjar carreres professionals. 

Molta feina per endavant si es vol capgirar la tendència de financialització dels medicaments que vivim. Altrament, un avís, tot el que als USA es disminueixi com ingressos, voldran que sigui compensat amb fons provinents d'altres països. Per tant cal estar alerta als moviments propers i avançar-se als esdeveniments.

 

Els medicaments i el seu cost

En la mesura que tots els ciutadans disposem de cobertura asseguradora obligatòria finançada públicament no som del tot conscients del que representa la despesa sanitària. Si considerem la despesa farmacèutica únicament, el 81% dels catalans consumim algun medicament en un any, i això correspon de mitjana a un consum d’unes 19 receptes per persona i any. La magnitud de la despesa farmacèutica pública és notable, el 2023 vam gastar 3.861 milions € en total, un 24% del total que gastem en sanitat pública.

Ben segur que aquestes xifres fan reflexionar sobre la necessitat d’un ús eficient dels recursos. Molta gent no n’és coneixedora, però en realitat, la despesa farmacèutica feta als hospitals és lleugerament superior a les que es produeix a les farmàcies. El 2023 vam gastar 1.894 milions als hospitals, i en canvi, 1.787 milions a través de farmàcies. Aquest patró  d’augment del cost als hospitals seguirà creixent.

Tot plegat es resumeix en una dada que reflecteix la situació en cada moment, i que és la despesa mitjana pública per persona en farmàcia, que el 2023 va ser de 462€. A aquesta quantitat caldria afegir-hi la despesa privada que és una xifra que no apareix a les estadístiques. 

La despesa farmacèutica de les farmàcies va créixer un 3,7%  el 2023, per la quantitat de receptes (3,5%) i també pel preu dels medicaments (0,2%). Però la despesa als hospitals va créixer molt més, un 6%. Cal tenir en compte que a les farmàcies es on es dispensen fonamentalment els medicaments genèrics (que han perdut la patent) i que estan subjectes a un sistema de preus de referència que conté la despesa. En canvi als hospitals es concentren els medicaments més innovadors sota patent, ja sigui per pacients hospitalitzats o ambulatoris.

Les patents atorguen un monopoli temporal de 20 anys al fabricant innovador, però a la pràctica és menys temps. Es tarda fins a 10 anys en situar el medicament al mercat.  Els fabricants tenen aquesta protecció singular per tal de poder rendibilitzar el cost que representa desenvolupar un nou principi actiu. Es diu que són 2.500 milions $, però és una xifra molt controvertida i difícil de contrastar. El que si sabem és que la indústria farmacèutica innovadora és altament rendible. Si agafem les 500 empreses que segueix la revista Fortune al llarg del temps observarem que la indústria farmacèutica és la que té el marge més gran de totes.

Un altre element controvertit són els preus confidencials. Resulta que des de fa una dècada la indústria ha demanat que no es coneguin els preus dels nous medicaments que aprova i finança el govern amb diners públics. La indústria ho demana per motius comercials, per tal que altres països no aprenguin quin són els descomptes que apliquen i això els doni avantatges. Ara bé, si acceptem la confidencialitat del preu, com es fa possible la transparència de la despesa pública?

Hi ha per tant molts elements que trontollen i requereixen una reforma. Tenim preus de medicaments genèrics molt més alts que Suècia per exemple (fins a un 40%) i seguim acceptant que el preu dels medicaments patentats sigui confidencial, però pagat amb diner públic. Algú hauria d’assumir que tot plegat obliga a una revisió en profunditat.

Article per a la revista de l'Ateneu

PS. Durant el mes de novembre, un algoritme d'intel·ligència artificial, NotebookLM, ha anat fent resums de llibres. Potser alguns us n'heu adonat i altres no. He estat experimentant i he trobat que ho fa prou bé. En qualsevol cas, queda dit. 

Cartier-Bresson al KBR ara

La teranyina que sosté la financialització dels medicaments, la salut i la vida

 Capitalizing a Cure. How Finance Controls the Price and Value of Medicines

Acabo de llegir un llibre d'accés obert com fa temps que no en trobava cap d'igual. Es tracta d'un treball molt detallat de com el sofosbuvir va sorgir i es va introduir al mercat per capgirar l'Hepatitis C. És un esforç que en Victor Roy, metge i sociòleg, ha estat fent durant molts anys amb un resultat impecable. Va de la financialització dels medicaments, la salut i la vida. Esdevé una peça clau per entendre el que està passant amb el preu dels medicaments i els seus motius. Ho explica amb tot detall i bàsicament el missatge és: si no fem res, això anirà a més. És a dir a preus estratofèrics que uns diuen que es relacionen amb el valor (els mateixos que posen el preu) i uns altres que arribats a un cert punt ja no podem entendre res.

Sobre la qüestió de que els preus són alts per recuperar la inversió en R+D, cal explicar dues coses. En el cas del sofosbuvir la contribució a la recerca finançada públicament va ser determinant. Aquí hi ha un resum:

I la segona. Sobre si l'empresa comercialitzadora va fer Recerca o Cerca, en realitat es va dedicar a cercar mol·lècules com actius financers i va deixar de banda el risc de la recerca en estadis inicials. Per tant es va substituir la R+D per la C+D.

El resum és una empresa, Pharmasset, que el seu funcionament va costar 314 milions entre 1999 i 2011:

I que havia dedicat només 62 milions a la recerca en el sofosbuvir. El 2010 ja es valorava en 5.000 milions sense tenir cap producte al mercat, ni facturació. El 2011 Pharmasset seria comprada per 11.200 milions.

El resum dels dos escenaris al moment de la compra és aquest:

I a la pregunta, què va costar la recerca del sofosbuvir? El quadre següent ho diu tot:

Va costar menys de 1.000 milions en finançament privat, el finançament públic és complex detallar-lo encara que el llibre explica les fonts, que eren nordamericanes i europees.

El sofosbuvir va suposar un canvi en molts aspectes, tant clínics com econòmics. El llibre ho explica amb molta precisió. Parla de creació de valor, però sobretot d'extracció de valor i com es produeix.

Sobre el mecanisme de preus i com es genera l'escalada de preus dels medicaments, aquest gràfic ho mostra clarament:

El preu final del sofosbuvir en el llançament va ser de 94.500$ als USA. L'any 2011 vaig escriure això: La infinita estupidesa. Aquí el vam pagar a 23.500€, i el 2015 més barat, a 7.862€. 

L'argument del llibre és que els preus que observem són fruit d'un disseny financer que estableix expectatives de preu i creixement futur, això és Wall Street i NASDAQ. El segon element que afegeix incentius desmesurats és el sistema de patents i el monopoli que atorga. Per tant la indústria farmacèutica es troba dins aquesta teranyina i la pregunta clau és com sortir-ne de tot plegat.

La resposta de Victor Roy es troba als darrers capítols on reflexiona sobre el paper públic de la investigació, com finançar públicament la recerca i llicenciar privadament la fabricació. Una qüestió sobre la que s'ha debatut molt i s'ha fet molt poc.

La meva recomanació és que ho llegiu i rellegiu amb deteniment, us ajudarà a comprendre el món complex al que ens enfrontem i que si no hi fem res, el desgavell està assegurat. I quan dic desgavell em refereixo més enllà del col·lapse econòmic a la sanitat, a l'accés inequitatiu a serveis de salut essencials i necessaris. Els incentius estan alineats per tal que es compliquin encara més les coses en el futur.

PD. Aquest és un llibre basat en fets i dades. Aquells que espereu un llibre sectari, (contra les farmacèutiques) no cal que el llegiu. No trobareu cap referència a la paraula-concepte neoliberalisme. L'aportació que fa el bengalí Victor Roy és extraordinària precisament per això, perquè evita qualsevol prejudici ideològic, una qüestió que cansa molt als nostres dies, massa.

Pharma confidential (5)

Avui torno a parlar de preus confidencials dels medicaments perquè crec que aquest tema està sortint de mare. Veig a alguns una mica exaltats davant la possibilitat que hi hagi una resolució judicial definitiva a la transparència de preus, i tot això coincideix amb el lobby engreixant l'engranatge acadèmic que es deixa engreixar.

Publicar un presumpte article científic a una revista amb revisió no és cap garantia d'objectivitat ni imparcialitat, explicar els conflictes d'interès ajuda a comprendre perquè s'arriba a les conclusions. Si la revista no té cap política que mostri quin ha estat el finançament de l'article i els conflictes d'interès dels seus participants, aleshores ja hi ha motiu raonable per dubtar del seu contingut.

M'ha arribat un article que justifica l'opacitat de preus dels medicaments i ho fa amb uns arguments retorçats adhoc. Arriben a la conclusió de que la transparència dels medicaments seria inviable, després d'haver dissenyat una simulació específicament per arribar a aquesta conclusió, un applaus!!!,. Alhora explica que cauria una plaga bíblica que faria retardar l'accés als medicaments a aquells països que els fessin públics. 

Quan m'ho miro dues vegades veig que l'article té l'origen a una consultora, en un projecte pagat per una empresa farmacèutica. I ja hem arribat al final de l'afer. L'acadèmia pot arribar a la conclusió que el finançador vulgui o no, però si no s'expliciten els conflictes d'interès, hi ha motius sobrats per decantar les opinions. I dic opinions perquè una simulació, no té objectivitat, depèn de quines hipòtesis fas i la seva credibilitat, i les hipòtesis en aquest cas no són neutres. Són prefabricades per arribar a la conclusió que vol el finançador.

Em sap molt de greu per com queda tocada una determinada "acadèmia" i alguns economistes de la salut. Malauradament, aquest comentari d'avui quedarà en el sac de tants altres comentaris sobre la necessària objectivitat i imparcialitat de la ciència.

L'informe de l'OCDE en canvi, diu clarament:

There was substantial disagreement among the experts consulted on how greater transparency could impact the functioning of markets. Some were confident that greater price transparency could render significant benefits, namely stronger bargaining power for public payers in price negotiations with industry, greater public accountability and legitimacy of coverage decisions. Others saw greater price transparency as introducing new risks to the functioning of markets, for example, through price convergence, with the potential for higher prices and/or reduced patient access in countries with lesser ability to pay, unclear effects on differential pricing and parallel trade, and uncertain consequences for long term commercial decisions regarding both market participation and investment in R&D. Neither perspective is supported by the existing evidence, arguably suggesting a need for caution in moving the agenda forward.

Per tant, el pensament socràtic s'imposa, només sabem que no sabem res. 

Afegeixo, no ho veureu a l'article citat, la transparència de preus és un mecanisme per anul·lar l'impacte de la regulació mitjançant preus de referència, i alhora eliminar l'impacte de l'avaluació econòmica feta amb preus reals. Ses dues bísties a abatre en un mateix tret segons alguns.

 PS. Quan la política sanitària no la fas, te la fan. Avís per a navegants. Els jutges acabaran definint la política farmacèutica.

Literatura d'alta volada

Jordi Sàbat

De què depèn el preu dels medicaments oncològics?

 Reporting reimbursement price decisions for onco-hematology drugs in Spain

Sabem que el 90% dels medicaments oncològics avaluats a Espanya són finançats amb fons públics, i tenen un preu 15 vegades superior al preu mitjà dels nous fàrmacs no relacionats amb el càncer. El 2021, els costos dels medicaments contra el càncer representaven el 16,9% del pressupost públic farmacèutic espanyol global, i el cost dels medicaments contra el càncer a nivell hospitalari ha crescut un 105,9% des del 2016. L'estudi de Miquel Serra a Lancet deia que era 3 vegades superior el preu, però es referia a altres països i medicaments, ben segur. Caldrà revisar-ho algun dia, de 3 vegades a 15 vegades hi va molt.

Ara en un interessant article (per guardar) es fa una revisió de quins són els factors a la pràctica que influeixen a la decisió de preu dels medicaments oncològics que es prenen a la Comissió Interministerial de Preus. I arriben a la conclusió que comparats amb el tractament standard, són més alts quan tenen una resposta més continuada, o són de duració fixa. I són més baixos quan tenen administració oral. Ho diuen així:

Higher prices were observed when the standard of care included for combinations, if there were references to long-lasting responses, for fixed duration treatment compared to treatment until progression and treatment with lower frequencies of administration; lower prices were observed for oral administration compared to other routes of administration. Statistically significant associations were observed between prices and the median duration of treatment, the impact on patient autonomy, the ease of use of the drug, and the recommendations of experts

I llavors em pregunto, el preu hauria de tenir alguna relació amb el valor que aporten oi? Indirectament d'alguna manera ho deuen considerar. Però cal dir que malgrat la retòrica dels preus basats en valor, la pràctica va pel seu compte. A l'article diuen: 

 Recent studies show that even in countries with well-established technology assessment processes (such as the UK, Germany, France, and Switzerland), prices may still be considered disconnected from value. In fact, in countries such as France, Australia, or the UK, prices are only weakly associated with drug clinical benefits

I si els països que tenen organitzada l'avaluació econòmica passa això, imagineu-vos els que no la tenen, com és el cas. En definitiva, que no sabem quins són els factors que fan que el preu sigui un o altre. Els autors de l'article proposen una metodologia, MCDA-Evidem, i jo crec que malauradament tot quedarà en no-res a curt termini. Sempre he pensat que el regulador és el primer interessat en la discrecionalitat de les seves decisions perquè això fa augmentar el seu poder. I que la fina línia que separa discrecionalitat d'arbitrarietat resulta molt difícil d'identificar. En una presumpte democràcia, la transparència a les decisions públiques hauria de ser la norma. Som lluny.

PS. I per aquí no tenim cap competència per decidir el preu, només ens toca pagar. Queda clar?

Ahir al Sant Jordi Club, Parov Stelar, magnífic, únic, indescriptible. El gran creador del moment.

Conillets d'índies

Alemanya s'ha decidit finalment a modificar una regulació de preus dels medicaments pròpia dels temps d'Adam Smith. Pensar que els preus poden fixar-se lliurement en un mercat regulat que no és competitiu és un disbarat per al nostre temps. El que passa és que això té una altra derivada. Resulta que l'entrada dels medicaments a Europa prenia com a punt d'arrancada allà on els preus eren lliures i després es replicava als altres mercats. Si això s'acaba, comença un moment interessant. Haurem de veure quins són els països que es trien per a conillet d'índies per a fixar els preus dels nous medicaments. Pot ser que tot plegat no sigui res, però també podria passar que les agències del medicament es posessin d'acord a Europa i avaluessin el cost-efectivitat abans que entrés un nou medicament. Aquesta darrera si que hauria de ser l'opció preferent i els governs haurien de consensuar la seva aplicació.

La tardor

Lab tests and biomarkers regulation: a pending topic

La regulació de proves diagnòstiques i biomarcadors: una assignatura pendent

Pere Ibern

Centre de Recerca en Economia i Salut. Universitat Pompeu Fabra. Barcelona.

ANNALS DE MEDICINA: VOLUM 98, NÚMERO 4, octubre / novembre / desembre 2015

http://www.acmcb.es/Portal/academia/Publicacions/Annals/Article/_eUM6Y0IFwOjYx8pCJ5Bx15ay5J1m7qc6wEtj4brzgoIIUpHpSJRmF06atHkGpIiX2pkBCC6HLMLzC5Sk3H_dIR1o3PfH30UE

Introducció

A partir de l’any 2010, a Europa va augmentar la preocupació per la seguretat i l’eficàcia dels subministraments mèdics i proves diagnòstiques. Les alertes relatives a la seguretat de les pròtesis mamàries PIP (Poly Implant Prothèse) van ser-ne el detonant. El Parlament europeu va iniciar una revisió de la regulació existent perquè la considerava desfasada i insatisfactòria per assolir els objectius que pretenia. L’any 2012 es van publicar les propostes de nova regulació, però malauradament el cicle electoral no va permetre la seva aprovació. Recentment, el mes de juny de 2015 s’ha publicat la nova proposta que conté múltiples esmenes i tracta d’arribar a un consens definitiu. Si tenim en compte que la regulació actual relativa a proves diagnòstiques és de 1998, i que es proposa un termini de 5 anys per a la seva aplicació, hauran passat efectivament més de vint anys sense adaptar-ne la regulació en un context d’innovació tecnològica accelerada.

La medicina estratificada

La regulació per a protegir la salut dels ciutadans hauria de seguir un procés paral·lel al canvi tecnològic i la innovació, però sabem que es produeixen retards notables en la presa de decisions públiques. Així, per exemple, en aquestes dues darreres dècades hem estat testimonis de l’eclosió de la medicina estratificada¹. Entenem per medicina estratificada aquella que millora els resultats de salut i la capacitat predictiva mitjançant la utilització de biomarcadors. Les condicions necessàries per desenvolupar la medicina estratificada són tres: un mecanisme biològic singular que aporti respostes diferencials dels pacients a la teràpia, unes opcions terapèutiques múltiples que ofereixin respostes heterogènies i un biomarcador clínic que relacioni les teràpies amb una subpoblació de pacients que probablement mostrarà una resposta diferencial. L’aparició de proves diagnòstiques complementàries (companion diagnostics), una de les modalitats de biomarcadors, permet l’estratificació de pacients i la selecció de medicaments i dosi; així augmenta l’eficàcia i es redueixen els efectes adversos.

L’Agència Europea del Medicament (EMA, sigla de l’anglès European Medicines Agency) havia autoritzat fins a 20 medicaments oncològics a principis de 2014 que inclouen un biomarcador farmacogenòmic (Tau1a 1)². L’aplicació acurada de la medicina estratificada té la singularitat de reduir la mida del mercat potencial de la medicina empírica, quan s’administra als pacients que presenten una característica determinada. Aquest fet té implicacions múltiples en relació al preu i el retorn de la investigació, qüestions que ara són de gran actualitat.

TAULA 1. Medicaments oncològics autoritzats per l’Agència Europea del Medicament a principis de 2014 que inclouen un biomarcador farmacogenòmic²

Abreviacions: UE: Unió Europea; DCI: Denominació comuna internacional; ACA: Assaigs clínics aleatoritzats.

La dificultat essencial rau en l’avaluació de les proves diagnòstiques complementàries en la mesura que presenten nous reptes desconeguts fins el moment³. Els tres àmbits on el regulador ha d’oferir resposta són: validesa analítica (la fiabilitat i precisió per detectar la variació genètica d’interès), validesa clínica (fiabilitat i precisió per detectar pacients amb la malaltia d’interès) i utilitat clínica (possibilitat que aporti una millora en la salut). Tradicionalment, l’enfoc de l’avaluació de les proves diagnòstiques ha estat en la validesa analítica; amb la medicina estratificada cal anar més enllà i relacionar-ho conjuntament amb l’opció terapèutica.

Actualment, els biomarcadors són considerats per la regulació europea de diagnòstic in vitro com de baix risc i, per tant, no calen dades d’eficàcia clínica o utilitat clínica per a la seva adopció. A la proposta de nova regulació hi ha un canvi de classificació i es consideren classe C, és a dir, que tenen un risc moderat per a la salut pública o un alt risc individual. En aquests casos, el procediment actual d’autocertificació ja no serà suficient; caldrà aportar informació precisa de validesa analítica i clínica i d’utilitat clínica a les entitats certificadores. El procés de coordinació amb l’EMA encara no està definit i aquesta és una mancança important. Les diferències entre la regulació europea i la dels Estats Units són notables. La Unió Europea ha optat per autoregulació i certificació en l’àmbit privat, amb empreses certificadores, mentre que als Estats Units hi ha regulació directa des de l’àmbit públic. Ara bé, la darrera proposta europea assenyala un nivell d’intervenció superior que implica major control directe sobre les entitats certificadores i sobre els requeriments d’informació. Es trobaria, per tant, a mig camí. Atesa la complexitat dels biomarcadors, la garantia d’aplicació d’un procés d’avaluació homogeni pot quedar en dubte quan no hi ha un organisme central que ho verifica, com és el cas de l’EMA per als medicaments. És llavors quan, a posteriori, les agències d’avaluació de tecnologies previsiblement acabaran tenint un paper clau en aquest àmbit.

L’experiència d’avaluació de tecnologies sanitàries per a les proves diagnòstiques complementàries és encara molt primerenca. L’aplicació de l’anàlisi cost-efectivitat a aquestes proves planteja reptes metodològics nous que han estat descrits per part de l’agència britànica NICE (National Institute for Health and Care Excellence)⁴. La diferència clau sorgeix si la prova diagnòstica s’ha desenvolupat en el marc de l’assaig clínic del medicament o no i, per tant, quin és el seu impacte per estratificar subpoblacions. En aquest sentit, la guia del NICE suggereix avaluar l’impacte diferencial d’una prova diagnòstica complementària en el cost-efectivitat del medicament. El programa d’avaluació de proves diagnòstiques dins el NICE ha anat prenent forma i publica els informes corresponents una vegada els medicament tenen l’autorització de comercialització.

Allò que les agències d’avaluació de tecnologies prendran com a punt de partida són uns biomarcadors que han estat aprovats per ser aplicats conjuntament amb un possible medicament segons la indicació establerta per l’EMA. Però cal tenir en compte que la definició dels punts de tall (cut off) de la prova diagnòstica i aquesta definició la duu a terme el fabricant. En la mesura que la sensibilitat i l’especificitat no siguin del 100%, hi ha proves diagnòstiques que mostraran falsos negatius i falsos positius. És llavors quan la definició del punt de tall té a veure amb la mida del mercat potencial per al medicament. Per exemple, si el punt de tall és alt això comportaria una elevada especificitat i pocs falsos positius i s’obtindrien els millors resultats clínics. Però, alhora, el fabricant obtindria menors ingressos degut al sistema de preus vigents, que no té en compte el valor en salut que aporten els medicaments. Hi ha, per tant, implicacions múltiples de la definició del punt de tall, tant per a pacients com per a empreses, regulador i finançador. Per ara, aquesta decisió recau en les empreses, però caldria avaluar-ne possibles alternatives i que les agències hi tinguessin un paper. Segons Trusheim i Berndt⁵, amb l’actual sistema de preus dels medicaments, l’estratègia preferida per fabricants i pacients seria la d’un punt de tall baix o mitjà —que aporta més tractaments a més pacients i també amb més falsos positius. Però això els portaria a una situació tipus “dilema del presoner”, on cadascú fent el millor per ell mateix acaba obtenint el pitjor resultat, lluny de l’eficiència òptima.

Hi ha almenys dues qüestions diferencials de caràcter regulador en la medicina estratificada: l’avaluació conjunta de medicament i prova diagnòstica complementària i la fixació del preu. Tant la US Food and Drug Administration (FDA) com l’EMA han publicat les seves guies d’avaluació sobre aquest tema, si bé la qüestió dels punts de tall comentada resta pendent de clarificació. De fet, planteja problemes pràctics perquè més enllà d’exigir que la prova diagnòstica s’inclogui a l’assaig clínic —que no passa sempre—, cal també establir diferents escenaris per calibrar millor l’impacte de la sensibilitat i l’especificitat en els resultats en salut.

En relació a les alternatives a la fixació de preus, en certa mesura, els acords de risc compartit serien una opció a tenir en compte si els indicadors fisiològics de la malaltia són clars i unívocs. Sabem que no sempre és així i aquest és el motiu pel qual no es poden dur a terme o que aquells que ho fan acabin essent imperfectes. Les decisions de prioritats terapèutiques de recerca i previsions de facturació a la indústria farmacèutica es fan amb caràcter global. Els preus acaben essent locals; cada país o cada finançador té els seus. L’opció pràctica a considerar és que si es mantenen els preus com a mecanisme i no hi ha o no són possibles contractes de risc compartit, les agències del medicament també haurien de tenir veu a l’hora de decidir el punt de tall que maximitza el valor en salut.

La medicina de precisió

Al llarg d’aquest article s’ha utilitzat el terme medicina estratificada. Recentment, el terme medicina de precisió ha estat objecte de gran ressò per la inversió multimilionària en recerca anunciada pel govern nord-americà. La definició que s’estableix és pròxima: són aquells tractament dirigits a les necessitats de pacients individuals a partir de característiques genètiques, epigenètiques i biomarcadors que els distingeixen d’altres pacients similars. Aquesta definició ens situa més enllà dels biomarcadors farmacogenòmics dels que hem parlat abans.

Ens trobem doncs en un moment de confluència d’aplicació de tecnologies a la medicina que obliga a estar atents a la seva adopció en funció del valor que aporten. La comprensió de la seva complexitat exigeix, a més a més, millor coneixement i formació per part dels diferents actors en el sistema de salut.  Entre ells destacaria també els organismes reguladors. Les proves diagnòstiques són una peça clau d’aquest desenvolupament tecnològic i, a data d’avui, la seva regulació encara és una assignatura pendent de resoldre.

REFERÈNCIES BIBLIOGRÀFIQUES

1. Trusheim MR, Berndt ER, Douglas FL. Stratified medicine: strategic and economic implications of combining drugs and clinical biomarkers. Nat Rev Drug Discov. 2007;6(4):287-93.
2. Pignatti F, Ehmann F, Hemmings R, Jonsson B, Nuebling M, Papaluca-Amati M, et al. Cancer drug development and the evolving regulatory framework for companion diagnostics in the European Union. Clin Cancer Res. 2014;20(6):1458-68.
3. Ibern P. The hole for genetic testing market entry. Bloc Econsalut, 25 de febrer de 2014. Consultable a:http://econsalut.blogspot.com/2014/02/the-hole-for-genetic-testing-market.html. Accés el 9 d’octubre de 2015.
4. Byron SK, Crabb N, George E, Marlow M, Newland A. The health technology assessment of companion diagnostics: experience of NICE. Clin Cancer Res. 2014;20(6):1469-76.
5. Trusheim MR, Berndt ER. An overview of the stratified economics of stratified medicine. Working Paper No. w21233. National Bureau of Economic Research; 2015.

L'equació fonamental de la hidroestàtica i els preus dels medicaments

The White House’s Latest Move to Rein in Drug Prices

Llegeixo a Time que el govern americà finança cada any 100 mil milions de $ en recerca i desenvolupament, i que un bon tros va cap a la indústria farmacèutica. I resulta que el president Biden s'ha adonat que hi ha una llei, la  Bayh–Dole Act, que diu que si una organització empresarial rep finançament del govern federal per desenvolupar un nou producte, el govern dels Estats Units té el dret de "participar" i controlar a qui llicencia el producte. En el cas de les companyies farmacèutiques, això vol dir que el govern pot donar la llicència per fabricar un medicament protegit per patent a una empresa genèrica, fent baixar significativament el preu del medicament. 

El tema fa temps que cueja, recordeu el preu de les vacunes COVID i la investigació pública en recerca, en vaig parlar fa dies. Llavors es va argumentar que els ciutadans nordamericans estaven pagant dues vegades, per una banda la recerca i alhora el preu de la vacuna. Ara el president s'ha adonat que hi ha una llei de 1980, que des de fa 43 anys permet llicenciar una patent quan hi ha hagut finançament públic.

Com funcionaria això? Doncs cal llegir el que diu la Casa Blanca en el seu informe. Primer parla de l'impacte de la concentració de mercat i com afecta el preu:

New research released by the Department of Health and Human Services (HHS) finds that a lack of competition in drug markets is highly correlated with higher prices. Among the highest priced drugs (i.e., those in the top 10% of price per prescription), 89% of small molecule drugs and 100% of biological products had only one manufacturer. Meanwhile, nearly three in ten individuals struggle to pay for the drugs they need.

 I després assenyala un conjunt de mesures raonables i clares. En destaco la relativa als preus:

Negotiating and lowering drug prices. Thanks to President Biden’s Inflation Reduction Act, the Administration has announced 10 prescription drugs for which Medicare will negotiate prices directly with participating manufacturers. These drugs cost people with Medicare $3.4 billion out of pocket in 2022. This builds on other progress to lower prescription drug costs. Individuals with Medicare can now receive certain vaccines for free under the President’s lower cost prescription drug law, which previously would have cost an average of $70 in out-of-pocket costs. The Inflation Reduction Act also capped the cost of insulin at $35 per product per month for almost four million seniors and others on Medicare with diabetes, which can lead to hundreds of dollars in savings for a month’s supply.

Per llei fins fa poc el govern no podia negociar preus, però la Inflation Act ho va canviar i ara com a gran cosa en negociaran 10 només, però són dels més importants. Alhora que assenyalen un camí nou, el de preus màxims. Convé recordar que el 45% del finançament dels medicaments és públic, i la despesa farmacèutica total és de 348 mil milions de $.

Definitivament, si tot això passa serà un canvi radical a la política farmacèutica nordamericana, que farà trontollar arreu, també a Europa. I és que això significa una erosió de benefici allà on el marge és més gran i cercaran formes de compensar-ho, per allò dels vasos comunicants, l'equació fonamental de la hidroestàtica. La pressió per augmentar els marges serà superior a Europa, si s'erosionen els beneficis als USA, i els preus a Europa poden augmentar. El regulador hauria d'estar atent i ser proactiu davant d'aquest nou escenari ben possible.

PS. Nota del dia. Imagineu un Estat que ha decidit posar un impost i dins hi ha un país que hi viu el 16% de la població. El 41% dels contribuents que paga aquest impost és d'aquest petit país, i el 44% dels ingressos també ho són. Hi ha 88.781 contribuents que han llepat i paguen 7.112 euros de mitjana. I després diuen en aquell Estat que som iguals davant la llei i que aquesta repressió fiscal és legal i no es pot fugir-ne, malgrat que tothom ja sap que marxar tant aviat com es pugui és l'única opció.