Economia dels medicaments (2)

 Economics of the Pharmaceutical Industry

L'article "Economics of the Pharmaceutical Industry" de Darius N. Lakdawalla, publicat al Journal of Economic Literature el 2018, és una revisió crítica i exhaustiva de la literatura econòmica sobre la indústria farmacèutica. L'objectiu és resumir les implicacions positives i normatives de les decisions d'innovació, preus i màrqueting de les empreses farmacèutiques.

I. Introducció i Característiques Institucionals de la Indústria

La indústria farmacèutica representa una part significativa i creixent de la despesa sanitària i ha estat responsable d'alguns dels èxits més importants de la medicina moderna, com el tractament del colesterol alt, el VIH i la leucèmia mieloide crònica. No obstant això, l'augment dels preus dels medicaments, especialment als Estats Units, fa que estimular la innovació assequible segueixi sent un repte polític de primer ordre.

R+D Intensiva i Regulació: La indústria és única per la seva alta intensitat en recerca i desenvolupament (R+D). El cost total de R+D per empleat és més del doble que en qualsevol altra indústria important (e.g., $75,376 per empleat en farmacèutics, en comparació amb $26,393 en productes informàtics i electrònics el 2011). Aquesta alta intensitat en R+D obliga les empreses a dependre de la protecció de patents i d'altres formes d'exclusivitat creades per mandat regulador, ja que la naturalesa pública del procés d'aprovació i el baix cost d'imitació fan que el secret corporatiu sigui ineficaç per protegir la propietat intel·lectual (IP).

Una tensió única sorgeix del fet que el govern no només regula l'exclusivitat i la seguretat, sinó que també actua com a client principal, sovint exercint poder de monopsoni contra els monopolis de patents que ell mateix va crear.

II. El Cicle de Vida del Producte Farmacèutic

El cicle de vida típic d'un fàrmac consta de quatre etapes: Descobriment, Desenvolupament (proves i aprovació), Competència oligopolística i Competència genèrica.

Desenvolupament i Aprovació

• La investigació ha evolucionat cap a un "disseny racional de fàrmacs" basat en la comprensió conceptual d'objectius biològics específics.
• El procés de prova clínica als EUA (FDA) comença amb una sol·licitud de Nou Fàrmac en Investigació (IND) i avança a través de tres fases:
  • Fase I (Seguretat): Es realitza en voluntaris sans.
  • Fase III (Eficàcia): Són els assajos "fonamentals" que comparen el fàrmac amb un placebo o un producte actiu. La durada creixent de la supervivència dels pacients a causa del progrés mèdic augmenta el cost dels assajos clínics.
• Punts Finals Subrogats: Per mitigar els costos i la durada, els innovadors utilitzen punts finals subrogats (com la supervivència lliure de progressió en càncer en lloc de la supervivència global). Això implica un compromís (trade-off) entre la velocitat de desenvolupament i la certesa sobre el benefici clínic.
• Ús 'Off-Label': Un cop aprovat per a una indicació, els metges poden prescriure el fàrmac per a altres usos no aprovats ("off-label use"), que s'estima que és del 30% en el tractament del càncer.

Competència Genèrica

• La Llei Hatch–Waxman de 1984 va establir el procés de sol·licitud abreujada de nou fàrmac (ANDA), que permet als genèrics confiar en les dades d'eficàcia i seguretat generades per l'innovador original. També va estendre el termini de patent fins a cinc anys per compensar el temps perdut en el procés d'aprovació.
• La Llei incentiva la impugnació de patents (sota el "Paràgraf IV") atorgant sis mesos d'exclusivitat genèrica al primer fabricant que ho faci amb èxit.

Productes Biològics

• Els fàrmacs biològics o de "molècula gran" són més difícils d'imitar que les molècules petites, ja que la seva producció depèn de la "línia cel·lular" biològica específica, que no està en el domini públic.
• El procés ANDA no s'aplica als productes biològics posteriors (follow-on biologics). La Llei d'Atenció Sanitària Assequible (ACA) va introduir el concepte de "biosimilars". La producció de biosimilars implica barreres d'entrada més grans, i s'espera que els seus efectes competitius siguin menys pronunciats que els dels genèrics de molècules petites, ja que són vistos com a competidors terapèutics, no com a substituts gairebé perfectes.

III. Inversions en R+D (Research and Development)

El model teòric bàsic (Nordhaus 1969) estableix que la inversió en innovació augmenta amb els beneficis esperats d'un descobriment reeixit.

A. Determinants de la Demanda (Rendiment Esperat)

• Mida del Mercat: L'expansió de la mida del mercat impulsa la innovació. Un augment de l'1% en la mida esperada del mercat s'associa amb un augment del 4% al 6% en el nombre de noves entitats moleculars.
  • Per exemple, el programa Medicare Part D als EUA va impulsar la R+D per a classes de fàrmacs dirigides als beneficiaris d'aquest programa.
• Regulació de Preus: La regulació de preus redueix els beneficis i, per tant, es prediu que deprimirà la innovació. Els estudis mostren que la regulació de preus redueix els ingressos farmacèutics significativament.
• Exclusivitat de Mercat: Les polítiques que protegeixen la IP (patents, exclusivitat reguladora, barreres de fabricació) estimulen la inversió.
  • L'Orphan Drug Act (ODA), que atorga set anys d'exclusivitat de mercat per als fàrmacs per a malalties rares (sense possibilitat d'impugnació judicial), va tenir un impacte significatiu en la introducció de nous fàrmacs.
  • L'exclusivitat de dades prohibeix als fabricants de genèrics utilitzar les dades d'eficàcia del pioner durant un temps (cinc anys inicials amb Hatch-Waxman).
  • S'observa que la longitud de la patent fixa teòricament desincentiva la recerca amb beneficis a llarg termini.

B. Determinants de l'Oferta (Cost de la Innovació)

• Costos Totals: El cost mitjà capitalitzat per portar un nou biofarmacèutic al mercat s'estima en $1.200 milions.
• Mecanismes "Push": Les polítiques públiques que redueixen el cost privat de la innovació (crèdits fiscals, deduccions, processos d'aprovació més ràpids, despesa pública en recerca bàsica) estimulen la despesa en R+D. S'estima que per cada dòlar d'augment en la despesa pública en recerca bàsica, hi ha un augment correlacionat de $8.38 en la despesa de R+D de la indústria.
• Restriccions de Capital: El flux de caixa actual és un determinant empíricament important de la despesa en R+D. Això s'explica per les imperfeccions del mercat de capitals, on el capital intern és més barat que el capital extern (com el deute o el capital propi).

C. Implicacions Normatives i Crítiques

• El model simple implica que els innovadors han d'aprofitar la totalitat de l'excedent social creat (la totalitat del benefici del consumidor) per aconseguir la innovació eficient.
• Subinversió Crònica: Atès que els innovadors capturen típicament només entre el 5% i el 10% de l'excedent social total, el model simple suggereix una subinversió crònica en innovació.
• Crítiques:
  • Patent Races: La competència entre múltiples empreses per ser les primeres pot conduir a una despesa excessiva en innovació (externalitat negativa d'entrada).
  • Innovació Acumulativa: Els invents posteriors (follow-on inventions), que es basen en coneixements previs, poden generar un "excés de captura" de valor per part del nou entrant, desincentivant la inversió en fàrmacs veritablement nous o pioners.
  • Assegurança Sanitària: L'assegurança pot inflar el preu que els consumidors estan disposats a pagar (a causa dels subsidis) i potencialment conduir a una innovació excessiva. No obstant això, l'assegurança millora l'eficiència estàtica limitant la pèrdua de pes mort (deadweight loss) del monopoli de patents, ja que els consumidors paguen copagaments baixos mentre els fabricants reben preus de monopoli.

IV. Estratègies de Preus

La fixació de preus en el sector farmacèutic està marcada per la naturalesa de monopoli impulsada per patents i el poder de monopsoni dels grans compradors.

Mercat Privat dels EUA

• La fixació de preus està descentralitzada, amb influència dels gestors de beneficis farmacèutics (PBMs). Les asseguradores utilitzen formularis esglaonats (formulary tiering) per negociar amb els fabricants.
• Les negociacions involucren diversos factors (preu pagat a la farmàcia, reemborsament, rebaixes confidencials, comissions de dispensació).
• Les dades suggereixen que l'augment de la mida del comprador (com l'expansió deguda a Medicare Part D) redueix els preus pagats als fabricants, especialment per als genèrics.

Mercat Públic dels EUA

• Medicare Part D: Va ser un impuls per a la indústria farmacèutica, ja que va augmentar la utilització i la rendibilitat. El programa limita la pèrdua de pes mort de patents alhora que incentiva la innovació.
• Medicaid: Utilitza les regles de "millor preu" (best-price rules) que obliguen els fabricants a oferir rebaixes si el seu preu és superior al preu privat més baix observat. Aquestes regles incentiven els fabricants a augmentar els preus en el mercat privat per evitar pagar grans rebaixes a Medicaid i ofeguen la innovació en estratègies de preus variables (discriminació de preus).

Mercats Estrangers (Overseas Markets)

• Aquests mercats utilitzen enfocaments de control de preus més directes.
  • Preus de Referència: (Interns o externs) Vinculen el reemborsament al preu d'un producte equivalent o als preus d'altres països. Les regles més estrictes retarden els llançaments de fàrmacs.
  • Controls Directes de Preus: Inclouen la negociació directa o l'Avaluació de Tecnologia Sanitària (HTA), que utilitza llindars de cost-efectivitat (CE) per fixar preus implícits. Els fabricants tenen incentius per ajustar els preus per apropar-se al llindar considerat acceptable per l'organisme HTA (com el NICE del Regne Unit).

V. Estratègies de Màrqueting

La despesa en màrqueting se situa aproximadament entre el 15% i el 20% de les vendes, una xifra similar a la inversió en R+D.

• Tipus de Màrqueting: El component més gran és el "detailing" (visites de representants a metges) i el lliurament de mostres. La publicitat directa al consumidor (DTCA) ha augmentat des de 1997, però es concentra en pocs productes.
• Complementarietat amb la Innovació: La teoria econòmica simple indica que el màrqueting i la innovació són complements. El màrqueting augmenta la rendibilitat de les vendes, la qual cosa impulsa l'esforç d'innovació.
• Efectes sobre el Benestar: Des d'una perspectiva normativa, el màrqueting (ja sigui informatiu o persuasiu) pot augmentar el benestar al mitigar la subutilització causada pels preus de monopoli, acostant la quantitat al nivell eficient.
• Impacte Empíric: La DTCA sembla influir en l'inici de l'ús de qualsevol fàrmac (fent que el pacient busqui atenció), mentre que la publicitat dirigida al metge influeix en l'elecció del medicament.

VI. Conclusions i Reptes per a la Política Pública

L'article conclou que les empreses farmacèutiques responen sistemàticament als incentius econòmics en les seves decisions d'innovació, preus i màrqueting.

Grans Incògnites Normatives:

• El principal desafiament no resolt és si la innovació farmacèutica és excessiva o insuficient des d'una perspectiva social. La manca d'una resposta definitiva complica la política pública, ja que la ineficiència pot provenir de la subinversió (pèrdua de vides) o de la inversió excessiva (despesa excessiva en fàrmacs de baix valor).
• Tot i la incertesa, l'anàlisi de risc-recompensa suggereix que els costos potencials d'una innovació insuficient (pèrdua de vides) són molt més grans que els costos de la sobreinnovació (despesa excessiva).

Lliçons per a la Política:

• Assequibilitat: L'assegurança sanitària millora l'assequibilitat i l'eficiència estàtica per al consumidor.
• Free-Riding Global: El problema del free-riding global persisteix, ja que cada país individual té l'incentiu de subpreciar els fàrmacs i dependre d'altres (especialment dels EUA) per finançar la R+D global.
• Dades: Una limitació important per a la recerca és la manca de dades de preus nets (sense rebaixes confidencials).

El futur de la política farmacèutica depèn de respondre la pregunta central sobre el valor i el cost del fàrmac marginal per a la societat, paràmetres que actualment són desconeguts amb certesa.

Pharma, big pharma (46)

 Salute a tutti i costi: La sostenibilità della ricerca farmaceutica tra ambiente, economia e società

El llibre "Salute a tutti i costi: La sostenibilità della ricerca farmaceutica tra ambiente, economia e società" de Nicole Ticchi explora la complexa relació entre la recerca farmacèutica i la sostenibilitat, analitzant els seus impactes ambientals, econòmics i socials. L'autora subratlla que el cost de trobar una cura va molt més enllà dels diners i el temps, incloent-hi repercussions significatives en el planeta i la societat.

Introducció

L'autora comença el llibre en un laboratori, reflexionant sobre les preguntes que sorgeixen en la recerca farmacèutica, com ara "quant de temps es triga a trobar una cura?". Aquesta pregunta, tot i ser simple, revela la complexitat del concepte de sostenibilitat, que no només abasta l'economia, sinó també l'impacte ambiental i social. La recerca i producció de nous tractaments consumeixen grans quantitats de recursos i generen residus que afecten l'aire, l'aigua i el sòl, influint directament en la salut que pretenen millorar.

El 1946, l'Organització Mundial de la Salut (OMS) va ser fundada amb l'objectiu de garantir el més alt nivell de salut possible per a totes les persones. Des d'aleshores, la definició de salut s'ha expandit per incloure l'estil de vida, les percepcions culturals i l'edat. El llibre destaca com la recerca sanitària, tot i ser crucial per curar malalties i millorar la vida de les persones, també planteja dilemes ètics i socials, com ara decidir quines malalties curar primer i amb quins recursos. La concepció de malaltia ha variat culturalment al llarg dels segles, i termes com disease (malfuncionament fisiològic), illness (malestar percebut) i sickness (reconeixement social de la malaltia) il·lustren aquesta complexitat.

Un aspecte central és la qualitat de vida, que va més enllà de la supervivència i inclou la satisfacció física, social i psicològica d'un individu. Mesurar la qualitat de vida és avui un "endpoint" de recerca crucial, especialment en tractaments agressius, on la paraula del pacient és fonamental.

Capítol 1: Les Fases de la Recerca

La recerca farmacèutica moderna es descriu com un "embut molt selectiu", on només una petita part dels compostos inicials es converteixen en fàrmacs aprovats. Aquest procés és extremadament complex, car i llarg, podent durar anys o fins i tot dècades.

Les fases principals inclouen:

• Disseny de la molècula (Descobriment): Comença amb la identificació d'un objectiu biològic i un compost ("hit") que pugui interactuar-hi. Gràcies a l'avanç tecnològic (genòmica, proteòmica, bioinformàtica, IA, computació d'alt rendiment), el procés ha esdevingut més eficient, utilitzant simulacions per predir interaccions molècula-objectiu (model clau-pany). S'optimitzen les propietats farmacocinètiques (ADME: absorció, distribució, metabolisme, eliminació) i la "semblança a un fàrmac" (druglikeness), com la solubilitat i el pes molecular. Aquestes tècniques computacionals redueixen significativament el temps, els costos, les matèries primeres i els residus.
• Síntesi de la molècula: Implica múltiples passos per produir la substància, amb baixos rendiments (sovint menys del 30%) i generació constant de residus, principalment dissolvents orgànics i impureses. L'optimització de les reaccions en la "química verda" busca maximitzar el rendiment, minimitzar les impureses i utilitzar dissolvents més ecològics i condicions menys energívores.
• Desenvolupament preclínic: Els candidats a fàrmacs se sotmeten a avaluacions in vitro (cultius cel·lulars) i in vivo (animals) per confirmar la farmacocinètica i farmacodinàmica, la seguretat i els efectes secundaris. Els models computacionals redueixen els assajos en animals, però la complexitat de la diversitat genètica humana limita la seva substitució completa. Aquesta fase és coneguda com la "Vall de la Mort", ja que el 80-90% dels projectes fracassen abans de les proves en humans, amb costos significatius. També té un impacte ambiental considerable a causa dels materials, l'esterilitat i els plàstics d'un sol ús.
• Producció del fàrmac: Es desenvolupa la formulació farmacèutica (comprimits, càpsules, etc.) en paral·lel a les primeres fases, per tal de satisfer els requisits reguladors de qualitat, estabilitat i reproductibilitat. Aquest procés comporta un ús massiu de recursos i controls de qualitat exhaustius.
• Desenvolupament clínic: És la fase més regulada i costosa, on es respon a les preguntes "funciona?" i "fa mal?". Es busca la teràpia, el fàrmac, el moment i la dosi "adequats" (les "4R"). Es divideix en quatre fases:
  • Fase I: 20-30 voluntaris sans; es valora la seguretat, tolerabilitat i farmacocinètica per determinar el perfil de toxicitat i el rang de dosificació.
  • Fase II: 20-300 pacients amb la malaltia; s'investiga l'activitat terapèutica, s'afinen les indicacions i es realitza una avaluació farmacoeconòmica. S'utilitzen estudis "cec simple" o "doble cec" per evitar biaixos.
  • Fase III: 500-5.000 pacients; es determina l'eficàcia comparada amb placebos o tractaments existents, es monitoritzen els efectes secundaris i es recull informació per a l'ús segur a gran escala.
  • Fase IV (Farmacovigilància): Surveilància post-comercialització per detectar efectes adversos rars i recollir dades a llarg termini. La pandèmia de COVID-19 va accelerar la recollida d'informació sobre els vaccins, demostrant la importància d'aquesta fase.

La farmacoeconomia avalua el valor d'un fàrmac en comparació amb altres, considerant costos, eficàcia i millora de la qualitat de vida, també en el context geopolític i els països en desenvolupament. Estratègies com les associacions industrials (AMR Industry Alliance) i el reposicionament de fàrmacs (drug repurposing) busquen reduir costos, riscos i temps de desenvolupament. La reutilització de fàrmacs ja aprovats o provats redueix el risc de fracàs, ja que ja han superat la "Vall de la Mort".

El llibre també destaca el paper creixent de les grans dades (big data) per millorar la comprensió de les malalties i el desenvolupament de teràpies, però assenyala la necessitat de superar barreres tecnològiques i culturals per a la seva integració i anàlisi eficient. Es diferencia la recerca bàsica (l'anomenada "punta de l'iceberg", fonamental però menys finançada) de la recerca aplicada, que és la que majoritàriament tira del carro dels fons privats.

Capítol 2: Per un puny de cítrics

Aquest capítol explora l'evolució dels assajos clínics i els conceptes d'eficàcia i seguretat. Es remunta a experiments rudimentaris com el del rei Nabucodonosor II i el famós assaig de James Lind amb cítrics per combatre l'escorbut a bord del HMS Salisbury el 1747. Lind va dubtar a recomanar el seu ús generalitzat a causa dels costos elevats dels cítrics, il·lustrant que el rigor científic té un cost.

L'eficàcia i la seguretat són conceptes relatius i probabilístics, no absoluts. Es distingeixen:

• Efficacy: L'eficàcia en condicions ideals o experimentals.
• Effectiveness: L'eficàcia mesurada en la pràctica real, que pot ser inferior a l'efficacy a causa de factors com interaccions farmacològiques o ús incorrecte.

El benefici d'un tractament s'ha expandit des de la simple reducció de la mortalitat i morbiditat fins a incloure la qualitat de vida i factors psicosocials, crucials avui dia per a l'acceptació de tractaments com les vacunes. No hi ha una definició universal d'eficàcia, ja que depèn del context, el problema mèdic, la població i les condicions d'ús.

La seguretat es defineix com la mesura de la probabilitat i la gravetat del dany per a la salut humana. L'acceptabilitat del risc és clau, i la percepció del pacient, influenciada per la història i els prejudicis, pot variar molt. La relació benefici-risc (o benefici-dany) és un balanç complex influenciat per factors mèdics, socials, ètics i constitucionals, i la cultura juga un paper important en la seva avaluació.

S'ha accentuat la preocupació per la seguretat ambiental dels fàrmacs. Des dels anys 70, s'ha detectat la presència de productes farmacèutics en l'ambient aquàtic, i la femininització de peixos mascles per substàncies com la metformina o l'etinilestradiol n'és un exemple preocupant. Les agències reguladores ara avaluen la persistència, bioacumulació i toxicitat ambiental. Les aigües residuals hospitalàries són una font important de contaminació, contenint un "còctel transparent" de fàrmacs, metalls pesants i microorganismes. La ecofarmacovigilància és una ciència emergent que detecta i prevé els efectes negatius dels fàrmacs en el medi ambient.

Finalment, el capítol emfatitza la importància de la qualitat en la recerca, destacant escàndols de mala conducta científica (com els laboratoris Industrial Bio-Test o GD Searle & Company) que van conduir a l'establiment de normes com les Bones Pràctiques de Laboratori (BPL o GLP) per part de l'OCDE, les Bones Pràctiques de Fabricació (BPF o GMP) i les Bones Pràctiques Clíniques (BPC o GCP). L'aplicació d'aquestes normes és costosa, tant econòmicament com en recursos humans i de temps, i abasta des de la infraestructura del laboratori fins a la gestió de dades i residus.

Capítol 3: Primer, no fer mal

Aquest capítol se centra en l'impacte ambiental del sector sanitari i la recerca farmacèutica. L'Organització Mundial de la Salut ha declarat que, si el sector sanitari global fos un estat, seria el cinquè major emissor de gasos d'efecte hivernacle del planeta. L'autora descriu la seva pròpia experiència en laboratoris, on l'ús massiu de dissolvents orgànics i plàstics d'un sol ús genera un flux constant de residus, la gestió dels quals rara vegada es pensa més enllà dels costos econòmics.

Els laboratoris, segons la seva especialitat (química orgànica, analítica, biologia), generen tipus de residus i consums d'energia molt diferents. Els laboratoris de química orgànica utilitzen grans quantitats de dissolvents i generen residus perillosos classificats per tipus. Els laboratoris de biologia, per la seva part, depenen de la esterilitat i, per tant, generen una quantitat ingent de plàstic d'un sol ús (pipetes, plaques, flascons). Un estudi va estimar que només el departament de Biociències de la Universitat d'Exeter va utilitzar prou plàstic en un any per fabricar 5,7 milions d'ampolles de dos litres, i l'estimació global per a instituts de recerca el 2014 va ser de 5,5 milions de tones.

El consum energètic és un altre gran problema. Els superordinadors necessaris per al disseny virtual de fàrmacs consumeixen molta electricitat. Els equips de refrigeració, com els congeladors a -80°C habituals en laboratoris biològics, consumeixen 8,5 kWh/dia, una xifra molt superior a un frigorífic domèstic.

La gestió de residus és un factor clau per a l'Agenda 2030 de l'ONU. Els residus de laboratori i hospitalaris són majoritàriament especials i sovint perillosos. La incineració és una pràctica comuna, però pot alliberar contaminants com dioxines i furans si no es fa en instal·lacions modernes amb sistemes de depuració de gasos. En països d'ingressos baixos, la gestió inadequada dels residus hospitalaris i d'injeccions comporta greus riscos de lesions i infeccions (VIH, hepatitis).

Les aigües residuals hospitalàries són particularment problemàtiques, amb una alta concentració de fàrmacs, metalls pesants i microorganismes, que sovint es barregen amb les aigües residuals urbanes sense tractament adequat, contribuint a la resistència antimicrobiana i la contaminació de la cadena alimentària. Tot i que els tractaments d'aigües residuals poden eliminar una part dels fàrmacs, cap sistema és 100% eficaç.

Un dels impactes més greus prové de la producció industrial farmacèutica, especialment en països com l'Índia, on s'han registrat descàrregues d'aigües residuals amb concentracions de fàrmacs (com la ciprofloxacina) un milió de vegades superiors a les de les aigües residuals municipals.

Per mesurar aquest impacte, s'utilitzen eines com la petjada de carboni (carbon footprint), que quantifica les emissions de gasos d'efecte hivernacle. Es va estimar que el 2015, les emissions del sector farmacèutic eren un 55% superiors a les del sector automobilístic, amb contribucions significatives del transport i el manteniment de la cadena de fred per a productes biotecnològics. Una anàlisi global va mostrar que la major part de les emissions sanitàries prové del transport de pacients i la calefacció/refrigeració d'edificis.

L'avaluació del cicle de vida (LCA) és una eina més holística que considera totes les fases d'un producte, des de les matèries primeres fins al reciclatge o eliminació, per identificar els "hotspots" d'impacte ambiental. Es va trobar que els productes químics farmacèutics tenen una demanda energètica acumulada (CED) 20 vegades superior i un potencial d'escalfament global (GWP) 25 vegades superior als productes químics bàsics, sent l'ús de dissolvents responsable del 75% del consum energètic.

Capítol 4: Com pots parlar d'ambient i no de societat?

Aquest capítol subratlla la interconnexió entre les dimensions ambiental, econòmica i social de la sostenibilitat. La innovació farmacèutica ha millorat substancialment la salut i la qualitat de vida, augmentant l'esperança de vida i reduint la mortalitat de malalties com la sida i diversos tipus de càncer. Tot i els costos inicials elevats, els nous fàrmacs poden generar estalvis significatius a llarg termini en el sistema sanitari i la societat, per exemple, reduint hospitalitzacions i augmentant la productivitat laboral. L'adhesió del pacient als tractaments també té un impacte econòmic considerable.

El sector farmacèutic és un motor econòmic global, aportant més de 500 mil milions de dòlars al PIB mundial el 2017 i ocupant 5,5 milions de persones. No obstant això, existeix una "bretxa 10/90" en la recerca: només el 10% del pressupost global de recerca biomèdica es destina a malalties que afecten el 90% de la població mundial, principalment en països en desenvolupament. Les prioritats de recerca sovint estan esbiaixades cap a les malalties cròniques dels països d'ingressos alts i cap a la demanda del mercat, en detriment de les necessitats de salut global. La falta d'inversió en recerca i infraestructures en països en desenvolupament perpetua aquesta desigualtat.

La producció de matèries primeres i principis actius es concentra en països com la Xina i l'Índia, a causa dels baixos costos laborals i les regulacions ambientals menys estrictes. Això ha generat un gran impacte ambiental en aquests països, com la contaminació massiva d'aigües i la resistència antimicrobiana a l'Índia. A l'Àfrica, la manca de sistemes de producció propis i la dependència d'altres continents limiten l'accés a medicaments i fan proliferar els medicaments falsificats.

A Europa i els Estats Units, la producció se centra en productes biotecnològics i teràpies avançades (ATMPs). Aquestes teràpies són molt cares (entre 18.950 i 1.206.751 dòlars per tractament) perquè sovint són personalitzades i es destinen a un petit nombre de pacients amb malalties rares o greus. El debat ètic sobre els preus dels fàrmacs, com el cas del sofosbuvir per l'hepatitis C, posa en relleu les desigualtats en l'accés a la salut. La inversió pública en les fases avançades de la recerca també planteja preguntes sobre el "valor just" dels fàrmacs. La manca d'accés a fàrmacs innovadors a Europa, amb retards significatius entre l'aprovació i la disponibilitat per als pacients, també és un problema.

Els assajos clínics en països en desenvolupament també susciten preocupacions ètiques, ja que els costos més baixos i la major disponibilitat de pacients poden portar a l'explotació. Històricament, casos de mala conducta científica (com l'estudi de la sífilis de Tuskegee o els assajos de zidovudina i tenofovir) han portat a l'establiment de regulacions i directrius ètiques (Declaració de Hèlsinki). No obstant això, la falta de transparència i la necessitat d'una major participació de les comunitats locals segueixen sent reptes.

Capítol 5: Doncs, fes alguna cosa!

Aquest capítol se centra en les solucions i les accions concretes per aconseguir una recerca i un sistema sanitari més sostenibles. L'optimització de la producció del Viagra per part de Pfizer, amb una reducció del 99,7% en l'ús de dissolvents, és un exemple d'innovació verda reconeguda amb un premi.

L'autora destaca que el canvi climàtic i la política sanitària sovint es tracten com qüestions separades, una "il·lusió perillosa" que cal superar amb una visió integrada. El Regne Unit ha integrat una política de sostenibilitat en el seu sistema sanitari nacional (NHS Carbon Reduction Strategy).

Un aspecte crític és la mala conducta científica (research misconduct), on només es publiquen resultats positius (el fenomen del cherry-picking), esbiaixant la literatura científica i malgastant recursos. Iniciatives com AllTrials i les declaracions de l'OMS demanen la publicació completa de tots els resultats dels assajos clínics per garantir la transparència i evitar biaixos.

La recerca també ha de ser inclusiva, considerant la diversitat ètnica i de gènere en el disseny dels estudis. S'ha demostrat que la manca d'inclusió de dones en la recerca ha generat errors en diagnòstics i teràpies. La diversitat en els equips de recerca aporta múltiples punts de vista i solucions més completes.

Es presenten exemples d'iniciatives "verdes" en laboratoris per reduir l'empremta de carboni i els residus:

• Programes com el Green Labs de Harvard, que busquen reduir el consum energètic (els laboratoris representen el 44% del consum de la universitat).
• Competències per incentivar la reducció d'emissions de les campanes d'extracció.
• Empreses com GreenLabs Recycling que reciclen caixes de plàstic d'ús únic.
• La campanya International Freezer Challenge que promou l'estalvi energètic ajustant la temperatura dels ultracongeladors de -80°C a -70°C, amb estalvis significatius.

La salut i seguretat dels investigadors també és un tema rellevant, ja que sovint subestimen els riscos d'exposició a substàncies perilloses.

La "química verda" és una filosofia que promou el disseny de productes i processos químics que redueixin l'impacte ambiental, estalviïn energia i utilitzin matèries primeres més sostenibles. Exemples inclouen la síntesi catalítica de fàrmacs antitumorals que redueixen dràsticament l'ús de matèries primeres i la generació de residus. La transició de la producció per lots a la producció contínua millora la seguretat i l'eficiència, reduint l'espai i els materials necessaris.

Les accions polítiques són fonamentals per impulsar la sostenibilitat. Programes com Horizon Europe i el PNRR a Europa incentiven el desenvolupament de fàrmacs i processos de producció més ecològics i sostenibles. L'Estratègia Farmacèutica per a Europa (2020) busca garantir l'accés a fàrmacs assequibles, la competitivitat i la innovació, amb un enfocament en la sostenibilitat.

El moviment de les B Corporation (empreses amb un impacte positiu en persones i medi ambient, a més dels beneficis) i la responsabilitat social corporativa (CSR) estan guanyant terreny en el sector farmacèutic, amb empreses que s'esforcen per ser "carbon neutral" i transparents. No obstant això, persisteix el risc de greenwashing i l'escepticisme dels consumidors.

En els hospitals, la telemedicina i les noves tecnologies han millorat l'eficiència i reduït l'impacte ambiental. La esterilització on-site de residus hospitalaris mitjançant tecnologies com el Frictional Heat Treatment (FHT) pot reduir significativament les emissions de CO2eq i el volum de residus, transformant-los en assimilables als residus urbans.

Finalment, es destaca la necessitat de reindustrialitzar la producció farmacèutica localment, especialment a l'Àfrica, per reduir la dependència de tercers països i garantir l'accés a medicaments, tot i que això planteja reptes tecnològics i de recursos humans.

Conclusions

El llibre conclou que existeix una única salut (One Health), que interrelaciona la salut humana, animal, vegetal i ambiental. L'impacte de la contaminació i el canvi climàtic en la salut i l'aparició de noves malalties infeccioses subratlla la importància d'aquesta visió holística. El sector sanitari contribueix amb un 4,4% a les emissions globals de gasos d'efecte hivernacle, fent urgent la seva descarbonització.

Es reconeix la paradoxa de la pandèmia de COVID-19, on la necessitat d'utilitzar materials d'un sol ús per protegir la salut va generar un augment de 8,4 milions de tones de residus plàstics, especialment a Àsia. La salut digital, tot i el seu potencial per a una assistència personalitzada i la reducció de costos a curt termini, té una petjada de carboni considerable (les TIC representen el 3,5% de les emissions globals), a causa del consum energètic dels servidors, les plataformes al núvol i la producció de dispositius electrònics amb un alt cost de matèries primeres i gestió de residus.

El llibre tanca amb una reflexió sobre la dificultat de la societat per influir en les decisions sobre la recerca i el consum de fàrmacs. El repte més gran és la credibilitat del sector farmacèutic, que només es pot guanyar amb fets, evidències i una comunicació transparent, mostrant tant els èxits com els marges de millora. L'autora vol "plantar una llavor" per a una discussió més profunda i conscient sobre la sostenibilitat en la recerca farmacèutica, reconeixent que les preguntes són el motor del progrés i la innovació.

Pharma, big pharma (33)

From Breakthrough to Blockbuster: The Business of Biotechnology

Vaig explicar la rellevància d'aquest llibre fa temps. Ara en presento un resum  amb IA:

El llibre, publicat per Oxford University Press el 2022, se centra en la indústria de la biotecnologia, especialment en les milers de petites empreses que desenvolupen nous medicaments. El seu objectiu és ser un recurs per a diversos professionals i interessats en com es creen nous fàrmacs, per què és car, i com les petites empreses competeixen en aquesta indústria. Els autors destaquen com les petites empreses han creat més medicaments innovadors que les grans farmacèutiques per menys diners.

El llibre s'estructura en vuit capítols i dos apèndixs:

1. Following the Map of the Genome (Seguint el Mapa del Genoma):

   • Aquest capítol tracta sobre la genòmica i la identificació de gens.
   • Es menciona que, a mitjans dels anys 80, seqüenciar el primer gen podia trigar un any per a una persona, utilitzant la tecnologia de l'època. Només vint-i-cinc anys després, aquesta tasca es podia fer en hores o fins i tot minuts.
   • S'utilitza l'analogia d'una guia telefònica per explicar la informació genòmica: les pàgines blanques llisten noms alfabèticament (com la seqüència d'un gen), però per al desenvolupament de medicaments, es necessiten les pàgines grogues, que descriuen la funció biològica o la "feina" del gen en el cos. Trobar un gen relacionat amb una malaltia és com buscar un oncòleg a les pàgines blanques; calen les pàgines grogues per saber la seva funció.
   • Tot i els avenços en la cartografia del genoma, no hi ha una línia recta del descobriment d'un gen relacionat amb una malaltia a un nou tractament mèdic.
   • Es mencionen tecnologies relacionades i noms com Craig Venter i Celera.

2. The Molecules (Les Molècules):

   • Aquest capítol aborda les diverses disciplines científiques que han donat lloc a la indústria biotecnològica.
   • Es distingeixen els "small molecules" (molècules petites), que han estat l'especialitat de les grans farmacèutiques durant més d'un segle, de les molècules biològiques més grans i complexes com les proteïnes recombinants, els anticossos monoclonals i altres biològics.
   • Es fa referència a substàncies biològicament actives que afecten el sistema immunològic, anomenades factors immunològics.
   • Es mencionen tecnologies com els anticossos humans obtinguts a partir de ratolins transgènics.

3. The Costly Drug Development Process (El Costós Procés de Desenvolupament de Medicaments):

   • El llibre descriu el procés de desenvolupament de medicaments com una "llarga travessia des del laboratori fins a l'armari de medicaments del pacient".
   • Aquest procés és tan complex que requeriria diversos volums per descriure'l detalladament. La descripció del llibre és un breu panorama.
   • Les etapes del desenvolupament, basades en la informació de la FDA, inclouen fites com la presentació d'una Sol·licitud de Nou Medicament en Investigació (IND) o l'inici de la Fase III dels assajos clínics. Aquests termes són un vocabulari comú utilitzat per inversors, socis potencials i altres per avaluar l'estat d'una empresa biotecnològica i la seva proximitat a tenir un producte aprovat per la FDA.
   • Els estudis més extensos sobre el cost mitjà del desenvolupament d'un nou medicament provenen del Tufts Center for the Study of Drug Development, basats en dades confidencials i simulacions.

4. The Companies (Les Empreses):

   • El llibre explora el vast univers de les empreses biotecnològiques, moltes d'elles petites i centrades en pocs productes o tecnologies.
   • Es descriu el procés d'una Oferta Pública Inicial (IPO) per a una empresa biotecnològica, que implica estats financers auditats, una junta directiva sòlida, un equip directiu creïble, un pla de negoci atractiu i banquers d'inversió. La presentació inicial als inversors ha de ser "clara i convincent", incloure un "ganxo" per ajudar a recordar l'empresa i posar l'accent en els temes financers, ja que el desenvolupament de medicaments és molt car i cal finançament d'inversors que busquen un retorn.
   • Es detalla la competència entre bancs d'inversió ("beauty contest") i com manipulen les "league tables" per aparèixer com els número u.
   • Es menciona el paper de les universitats i la transferència de tecnologia, destacant la Llei Bayh–Dole de 1980 als EUA i les activitats de llicències, referenciant dades d'AUTM (Association of University Technology Managers). Es parla de la creació de "spinouts" universitaris.
   • Es toquen altres temes com les "virtual biotechs" i el concepte de "shots on goal" (tirs a porta), una analogia per a la recerca.

5. Biotech–Pharma Alliances (Aliances Biotecnologia–Farmacèutiques):

   • Les aliances estratègiques entre les petites empreses biotecnològiques i les grans empreses farmacèutiques són un aspecte fonamental.
   • Aquestes aliances sovint es valoren basant-se en l'anàlisi de "comparables", termes de transaccions similars passades. Els valors públics en els anuncis de premsa sovint es basen en pagaments fixos potencials totals ("Biobucks").
   • Els termes principals d'un acord típic inclouen: un pagament inicial ("upfront"), inversió en capital (equity), finançament de recerca compromès, pagaments per fites (milestones) basats en l'assoliment d'objectius de R+D (inici de fases clíniques, presentacions reguladores, fites post-comercialització), i pagaments per royalties (percentatge de vendes) o participació en els beneficis.
   • Es discuteix la importància de l'assignació de drets de control (qui pren les decisions clau) en l'acord, especialment en entorns incerts. L'asimetria d'informació és un factor en les negociacions.
   • Les necessitats financeres de les empreses biotecnològiques sovint les impulsen a buscar aquestes aliances.

6. The Biotech Entrepreneur (L'Emprenedor Biotecnològic):

   • Aquest capítol explora les característiques i els reptes de l'emprenedoria en biotecnologia.
   • Es menciona que molts CEOs de biotecnologia són "rookie" (novells) en el càrrec.
   • Hi ha un nombre sorprenentment alt de fundadors amb doctorat en la indústria biotecnològica [52, 52n.9].
   • Es destaca la importància primordial dels temes financers per als emprenedors, ja que obtenir el finançament necessari d'inversors que busquen un retorn és l'única manera de portar solucions científiques als pacients. Les presentacions als inversors han de mostrar com l'assoliment dels objectius de l'empresa ajudarà els inversors a assolir els seus.
   • Es menciona la necessitat dels professionals en petites biotechs d'aprendre ràpidament coses noves complexes, ja que sovint són contractats per tasques molt específiques.

7. The Biotech Industry Track Record (El Registre de la Indústria Biotecnològica):

   • Aquest capítol avalua el rendiment de la indústria biotecnològica.
   • Es presenta un estudi que suggereix que la indústria biotecnològica ha creat més medicaments nous amb revisió prioritària i estàndard per la FDA que les grans empreses farmacèutiques. L'anàlisi dels costos per producte suggereix que la biotecnologia pot ser més eficient en costos en la creació d'aquests medicaments. No obstant això, es nota que les xifres absolutes de costos poden variar significativament depenent de la metodologia (com els estudis de Tufts).
   • Es discuteixen els processos de presa de decisions en R+D, contrastant el model altament centralitzat de les grans farmacèutiques amb enfocaments possiblement més descentralitzats en biotecnologia. S'inclouen dades d'entrevistes a executius del sector.
   • Es mencionen informes sobre l'impacte econòmic de les inversions en biotecnologia, com estudis realitzats per a l'estat de Nova Jersey i l'anàlisi de la Proposició 71 a Califòrnia.
   • Es fa referència al paper d'organismes com NICE al Regne Unit en l'avaluació del valor dels tractaments mèdics.

8. The Future of the Biotech Industry (El Futur de la Indústria Biotecnològica):

   • Tot i que el capítol porta aquest títol, els fragments proporcionats no contenen informació específica dins d'aquest capítol sobre el futur de la indústria. Alguns temes relacionats amb el futur o la innovació recent es tracten als apèndixs.

Apèndixs:

• Appendix 1: A COVID-19 Manhattan Project? (Un Projecte Manhattan per a la COVID-19?):

  • Aquest apèndix, que es va generar durant la pandèmia de COVID-19, aborda la discussió sobre si s'hauria de crear un "czar" (governador o líder centralitzat) per dirigir la investigació de la COVID-19, de manera similar al Projecte Manhattan.
  • Els autors, basant-se en la seva recerca, tendeixen a assenyalar en la direcció oposada a la d'un "czar" centralitzat. L'apèndix ofereix un resum concís dels temes clau sobre la recerca en innovació discutits al llarg del llibre.

• Appendix 2: Renovation as Innovation—Is Repurposing the Future of Drug Discovery Research? (Renovació com a Innovació — És el Repropòsit el Futur de la Recerca de Descobriment de Medicaments?):

  • Aquest apèndix examina el concepte de "repurposing" o "repositioning" de medicaments (trobar nous usos per a fàrmacs ja existents o abandonats). Es planteja la idea que podria ser una "mina d'or".
  • Es menciona l'exemple de Viagra, que originalment estava en desenvolupament per a la hipertensió però va tenir un ús mèdic diferent.
  • Es va analitzar la tesi que els medicaments reproposats podrien desenvolupar-se més ràpid i amb taxes d'èxit més altes.
  • Un estudi realitzat per dos dels autors amb un col·lega analitzant dades existents sobre les taxes d'èxit del repropòsit. Els resultats suggereixen que pot haver-hi resultats positius, però les taxes d'èxit probablement no oferiran una millora significativa respecte als esforços actuals de desenvolupament de fàrmacs nous. Es presenten dades sobre taxes d'èxit per a repropòsit dins la mateixa àrea terapèutica o una diferent.

En resum, el llibre analitza el complex món empresarial de la biotecnologia, posant el focus en la ciència, el cost, el finançament, les aliances i el paper de les petites empreses innovadores, complementat amb reflexions sobre models d'innovació de medicaments.

El llenguatge de la vida

 

L'Eric Topol ens ofereix un resum d'alta qualitat per entendre el moment que viu la ciència mitjançant la intel·ligència artificial. 

Impressionant. Aquesta és la llista de grans models de llenguatge en ciències de la vida (LLLMs):

1. Evo. This model was trained with 2.7 million evolutionary diverse organisms (prokaryotes—without a nucleus, and bacteriophages) representing 300 billion nucleotides to serve as a foundation model (with 7 billion parameters) for DNA language, predicting function of DNA, essentiality of a gene, impact of variants, and DNA sequence or function, and CRISPR-Cas prediction. It’s multimodal, cutting across protein-RNA and protein-DNA design.

   Figure below from accompanying perspective by Christina Theodoris.

2. Human Cell Atlas A collection of publications from this herculean effort involving 3,000 scientists, 1,700 institutions, and 100 countries, mapping 62 million cells (on the way to 1 billion), with 20 new papers that can be found here. We have about 37 trillion cells in our body and until fairly recently it was thought there were about 200 cell types. That was way off—-now we know there are over 5,000.

   One of the foundation models built is Single-Cell (SC) SCimilarity, which acts as a nearest neighbor analysis for identifying a cell type, and includes perturbation markers for cells (Figure below). Other foundation models used in this initiative are scGPT, GeneFormeR, SC Foundation, and universal cell embedding. Collectively, this effort has been called th “Periodic Table of Cells” or a Wikipedia for cells and is fully open-source. Among so many new publications, a couple of notable outputs from the blitz of new reports include the finding of cancer-like (aneuploid) changes in 3% of normal breast tissue, representing clones of rare cells and metaplasia of gut tissue in people with inflammatory bowel disease.

3. BOLTZ-1 This is a fully open-source model akin to AlphaFold 3, with similar state-of-the-art performance, for democratizing protein-molecular interactions as summarized above (for AlphaFold 3). Unlike AlphaFold 3 which is only available to the research community, this foundation model is open to all. It also has some tweaks incorporated beyond AlphaFold 3, as noted in the preprint.

4. RhoFold For accurate 3D RNA structure prediction, pre-trained on almost 24 million RNA sequences, superior to all existing models (as shown below for one example).

5. EVOLVEPro A large language protein model combined with a regression model for genome editing, antibody binding and many more applications for evolving proteins, all representing a jump forward for the field of A.I. guided protein engineering.

6. PocketGen A model dedicated to defining the atomic structure of protein regions for their ligand interactions, surpassing all previous models for this purpose.

   

7. MassiveFold A version of AlphaFold that does predictions in parallel, enabling a marked reduction of computing time from several months to hours

8. RhoDesign From the same team that produced RhoFold, but this model is for efficient design of RNA aptamers that can be used for diagnostics or as a drug therapy.

9. MethylGPT Built upon scGPT architecture, trained on over 225,000 samples, it captures and can reconstruct almost 50,000 relevant methylation CpG sites which help in predicting diseases and gauging the impact of interventions (see graphic below).

   

10. CpGPT Trained on more than 100,000 samples, it is the optimal model to date fo predicting biological (epigenetic) age, imputing missing data, and understanding biology of methylation patterns.

11. PIONEER A deep learning pipeline dedicated to the protein-protein interactome, identifying almost 600 protein-protein interactions (PPIs) from 11,000 exome sequencing across 33 types of cancer, leading to the capability of prediction which PPIs are associated with survival. (This was published 24 October, the only one not in November on the list!)

Al KBR, Cartier-Bresson

I per aquí aprop, mentrestant anem venent privadament la recerca inicial finançada públicament i perdem l'oremus, mentre alguns se n'aprofiten. Desgavell perfectament dissenyat.