Pharma, big pharma (33)

From Breakthrough to Blockbuster: The Business of Biotechnology

Vaig explicar la rellevància d'aquest llibre fa temps. Ara en presento un resum  amb IA:

El llibre, publicat per Oxford University Press el 2022, se centra en la indústria de la biotecnologia, especialment en les milers de petites empreses que desenvolupen nous medicaments. El seu objectiu és ser un recurs per a diversos professionals i interessats en com es creen nous fàrmacs, per què és car, i com les petites empreses competeixen en aquesta indústria. Els autors destaquen com les petites empreses han creat més medicaments innovadors que les grans farmacèutiques per menys diners.

El llibre s'estructura en vuit capítols i dos apèndixs:

1. Following the Map of the Genome (Seguint el Mapa del Genoma):

   • Aquest capítol tracta sobre la genòmica i la identificació de gens.
   • Es menciona que, a mitjans dels anys 80, seqüenciar el primer gen podia trigar un any per a una persona, utilitzant la tecnologia de l'època. Només vint-i-cinc anys després, aquesta tasca es podia fer en hores o fins i tot minuts.
   • S'utilitza l'analogia d'una guia telefònica per explicar la informació genòmica: les pàgines blanques llisten noms alfabèticament (com la seqüència d'un gen), però per al desenvolupament de medicaments, es necessiten les pàgines grogues, que descriuen la funció biològica o la "feina" del gen en el cos. Trobar un gen relacionat amb una malaltia és com buscar un oncòleg a les pàgines blanques; calen les pàgines grogues per saber la seva funció.
   • Tot i els avenços en la cartografia del genoma, no hi ha una línia recta del descobriment d'un gen relacionat amb una malaltia a un nou tractament mèdic.
   • Es mencionen tecnologies relacionades i noms com Craig Venter i Celera.

2. The Molecules (Les Molècules):

   • Aquest capítol aborda les diverses disciplines científiques que han donat lloc a la indústria biotecnològica.
   • Es distingeixen els "small molecules" (molècules petites), que han estat l'especialitat de les grans farmacèutiques durant més d'un segle, de les molècules biològiques més grans i complexes com les proteïnes recombinants, els anticossos monoclonals i altres biològics.
   • Es fa referència a substàncies biològicament actives que afecten el sistema immunològic, anomenades factors immunològics.
   • Es mencionen tecnologies com els anticossos humans obtinguts a partir de ratolins transgènics.

3. The Costly Drug Development Process (El Costós Procés de Desenvolupament de Medicaments):

   • El llibre descriu el procés de desenvolupament de medicaments com una "llarga travessia des del laboratori fins a l'armari de medicaments del pacient".
   • Aquest procés és tan complex que requeriria diversos volums per descriure'l detalladament. La descripció del llibre és un breu panorama.
   • Les etapes del desenvolupament, basades en la informació de la FDA, inclouen fites com la presentació d'una Sol·licitud de Nou Medicament en Investigació (IND) o l'inici de la Fase III dels assajos clínics. Aquests termes són un vocabulari comú utilitzat per inversors, socis potencials i altres per avaluar l'estat d'una empresa biotecnològica i la seva proximitat a tenir un producte aprovat per la FDA.
   • Els estudis més extensos sobre el cost mitjà del desenvolupament d'un nou medicament provenen del Tufts Center for the Study of Drug Development, basats en dades confidencials i simulacions.

4. The Companies (Les Empreses):

   • El llibre explora el vast univers de les empreses biotecnològiques, moltes d'elles petites i centrades en pocs productes o tecnologies.
   • Es descriu el procés d'una Oferta Pública Inicial (IPO) per a una empresa biotecnològica, que implica estats financers auditats, una junta directiva sòlida, un equip directiu creïble, un pla de negoci atractiu i banquers d'inversió. La presentació inicial als inversors ha de ser "clara i convincent", incloure un "ganxo" per ajudar a recordar l'empresa i posar l'accent en els temes financers, ja que el desenvolupament de medicaments és molt car i cal finançament d'inversors que busquen un retorn.
   • Es detalla la competència entre bancs d'inversió ("beauty contest") i com manipulen les "league tables" per aparèixer com els número u.
   • Es menciona el paper de les universitats i la transferència de tecnologia, destacant la Llei Bayh–Dole de 1980 als EUA i les activitats de llicències, referenciant dades d'AUTM (Association of University Technology Managers). Es parla de la creació de "spinouts" universitaris.
   • Es toquen altres temes com les "virtual biotechs" i el concepte de "shots on goal" (tirs a porta), una analogia per a la recerca.

5. Biotech–Pharma Alliances (Aliances Biotecnologia–Farmacèutiques):

   • Les aliances estratègiques entre les petites empreses biotecnològiques i les grans empreses farmacèutiques són un aspecte fonamental.
   • Aquestes aliances sovint es valoren basant-se en l'anàlisi de "comparables", termes de transaccions similars passades. Els valors públics en els anuncis de premsa sovint es basen en pagaments fixos potencials totals ("Biobucks").
   • Els termes principals d'un acord típic inclouen: un pagament inicial ("upfront"), inversió en capital (equity), finançament de recerca compromès, pagaments per fites (milestones) basats en l'assoliment d'objectius de R+D (inici de fases clíniques, presentacions reguladores, fites post-comercialització), i pagaments per royalties (percentatge de vendes) o participació en els beneficis.
   • Es discuteix la importància de l'assignació de drets de control (qui pren les decisions clau) en l'acord, especialment en entorns incerts. L'asimetria d'informació és un factor en les negociacions.
   • Les necessitats financeres de les empreses biotecnològiques sovint les impulsen a buscar aquestes aliances.

6. The Biotech Entrepreneur (L'Emprenedor Biotecnològic):

   • Aquest capítol explora les característiques i els reptes de l'emprenedoria en biotecnologia.
   • Es menciona que molts CEOs de biotecnologia són "rookie" (novells) en el càrrec.
   • Hi ha un nombre sorprenentment alt de fundadors amb doctorat en la indústria biotecnològica [52, 52n.9].
   • Es destaca la importància primordial dels temes financers per als emprenedors, ja que obtenir el finançament necessari d'inversors que busquen un retorn és l'única manera de portar solucions científiques als pacients. Les presentacions als inversors han de mostrar com l'assoliment dels objectius de l'empresa ajudarà els inversors a assolir els seus.
   • Es menciona la necessitat dels professionals en petites biotechs d'aprendre ràpidament coses noves complexes, ja que sovint són contractats per tasques molt específiques.

7. The Biotech Industry Track Record (El Registre de la Indústria Biotecnològica):

   • Aquest capítol avalua el rendiment de la indústria biotecnològica.
   • Es presenta un estudi que suggereix que la indústria biotecnològica ha creat més medicaments nous amb revisió prioritària i estàndard per la FDA que les grans empreses farmacèutiques. L'anàlisi dels costos per producte suggereix que la biotecnologia pot ser més eficient en costos en la creació d'aquests medicaments. No obstant això, es nota que les xifres absolutes de costos poden variar significativament depenent de la metodologia (com els estudis de Tufts).
   • Es discuteixen els processos de presa de decisions en R+D, contrastant el model altament centralitzat de les grans farmacèutiques amb enfocaments possiblement més descentralitzats en biotecnologia. S'inclouen dades d'entrevistes a executius del sector.
   • Es mencionen informes sobre l'impacte econòmic de les inversions en biotecnologia, com estudis realitzats per a l'estat de Nova Jersey i l'anàlisi de la Proposició 71 a Califòrnia.
   • Es fa referència al paper d'organismes com NICE al Regne Unit en l'avaluació del valor dels tractaments mèdics.

8. The Future of the Biotech Industry (El Futur de la Indústria Biotecnològica):

   • Tot i que el capítol porta aquest títol, els fragments proporcionats no contenen informació específica dins d'aquest capítol sobre el futur de la indústria. Alguns temes relacionats amb el futur o la innovació recent es tracten als apèndixs.

Apèndixs:

• Appendix 1: A COVID-19 Manhattan Project? (Un Projecte Manhattan per a la COVID-19?):

  • Aquest apèndix, que es va generar durant la pandèmia de COVID-19, aborda la discussió sobre si s'hauria de crear un "czar" (governador o líder centralitzat) per dirigir la investigació de la COVID-19, de manera similar al Projecte Manhattan.
  • Els autors, basant-se en la seva recerca, tendeixen a assenyalar en la direcció oposada a la d'un "czar" centralitzat. L'apèndix ofereix un resum concís dels temes clau sobre la recerca en innovació discutits al llarg del llibre.

• Appendix 2: Renovation as Innovation—Is Repurposing the Future of Drug Discovery Research? (Renovació com a Innovació — És el Repropòsit el Futur de la Recerca de Descobriment de Medicaments?):

  • Aquest apèndix examina el concepte de "repurposing" o "repositioning" de medicaments (trobar nous usos per a fàrmacs ja existents o abandonats). Es planteja la idea que podria ser una "mina d'or".
  • Es menciona l'exemple de Viagra, que originalment estava en desenvolupament per a la hipertensió però va tenir un ús mèdic diferent.
  • Es va analitzar la tesi que els medicaments reproposats podrien desenvolupar-se més ràpid i amb taxes d'èxit més altes.
  • Un estudi realitzat per dos dels autors amb un col·lega analitzant dades existents sobre les taxes d'èxit del repropòsit. Els resultats suggereixen que pot haver-hi resultats positius, però les taxes d'èxit probablement no oferiran una millora significativa respecte als esforços actuals de desenvolupament de fàrmacs nous. Es presenten dades sobre taxes d'èxit per a repropòsit dins la mateixa àrea terapèutica o una diferent.

En resum, el llibre analitza el complex món empresarial de la biotecnologia, posant el focus en la ciència, el cost, el finançament, les aliances i el paper de les petites empreses innovadores, complementat amb reflexions sobre models d'innovació de medicaments.

El llenguatge de la vida

 

L'Eric Topol ens ofereix un resum d'alta qualitat per entendre el moment que viu la ciència mitjançant la intel·ligència artificial. 

Impressionant. Aquesta és la llista de grans models de llenguatge en ciències de la vida (LLLMs):

1. Evo. This model was trained with 2.7 million evolutionary diverse organisms (prokaryotes—without a nucleus, and bacteriophages) representing 300 billion nucleotides to serve as a foundation model (with 7 billion parameters) for DNA language, predicting function of DNA, essentiality of a gene, impact of variants, and DNA sequence or function, and CRISPR-Cas prediction. It’s multimodal, cutting across protein-RNA and protein-DNA design.

   Figure below from accompanying perspective by Christina Theodoris.

2. Human Cell Atlas A collection of publications from this herculean effort involving 3,000 scientists, 1,700 institutions, and 100 countries, mapping 62 million cells (on the way to 1 billion), with 20 new papers that can be found here. We have about 37 trillion cells in our body and until fairly recently it was thought there were about 200 cell types. That was way off—-now we know there are over 5,000.

   One of the foundation models built is Single-Cell (SC) SCimilarity, which acts as a nearest neighbor analysis for identifying a cell type, and includes perturbation markers for cells (Figure below). Other foundation models used in this initiative are scGPT, GeneFormeR, SC Foundation, and universal cell embedding. Collectively, this effort has been called th “Periodic Table of Cells” or a Wikipedia for cells and is fully open-source. Among so many new publications, a couple of notable outputs from the blitz of new reports include the finding of cancer-like (aneuploid) changes in 3% of normal breast tissue, representing clones of rare cells and metaplasia of gut tissue in people with inflammatory bowel disease.

3. BOLTZ-1 This is a fully open-source model akin to AlphaFold 3, with similar state-of-the-art performance, for democratizing protein-molecular interactions as summarized above (for AlphaFold 3). Unlike AlphaFold 3 which is only available to the research community, this foundation model is open to all. It also has some tweaks incorporated beyond AlphaFold 3, as noted in the preprint.

4. RhoFold For accurate 3D RNA structure prediction, pre-trained on almost 24 million RNA sequences, superior to all existing models (as shown below for one example).

5. EVOLVEPro A large language protein model combined with a regression model for genome editing, antibody binding and many more applications for evolving proteins, all representing a jump forward for the field of A.I. guided protein engineering.

6. PocketGen A model dedicated to defining the atomic structure of protein regions for their ligand interactions, surpassing all previous models for this purpose.

   

7. MassiveFold A version of AlphaFold that does predictions in parallel, enabling a marked reduction of computing time from several months to hours

8. RhoDesign From the same team that produced RhoFold, but this model is for efficient design of RNA aptamers that can be used for diagnostics or as a drug therapy.

9. MethylGPT Built upon scGPT architecture, trained on over 225,000 samples, it captures and can reconstruct almost 50,000 relevant methylation CpG sites which help in predicting diseases and gauging the impact of interventions (see graphic below).

   

10. CpGPT Trained on more than 100,000 samples, it is the optimal model to date fo predicting biological (epigenetic) age, imputing missing data, and understanding biology of methylation patterns.

11. PIONEER A deep learning pipeline dedicated to the protein-protein interactome, identifying almost 600 protein-protein interactions (PPIs) from 11,000 exome sequencing across 33 types of cancer, leading to the capability of prediction which PPIs are associated with survival. (This was published 24 October, the only one not in November on the list!)

Al KBR, Cartier-Bresson

I per aquí aprop, mentrestant anem venent privadament la recerca inicial finançada públicament i perdem l'oremus, mentre alguns se n'aprofiten. Desgavell perfectament dissenyat.

Els motius i les conseqüències de l'elevat preu dels medicaments

Prescription for the People

El contingut del llibre (orientat als USA):

Introduction

Part I

1. People Everywhere Are Struggling to Get the Medicines They Need

2. The United States Has a Drug Problem

3. Millions of People Are Dying Needlessly

4. Cancer Patients Face Particularly Deadly Barriers to Medicines

5. The Current Medicine System Neglects Many Major Diseases

Part II

6. Corporate Research and Development Investments Are Exaggerated

7. The Current System Wastes Billions on Drug Marketing

8. The Current System Compromises Physician Integrity and Leads to Unethical Corporate Behavior

9. Medicines Are Priced at Whatever the Market Will Bear

10. Pharmaceutical Corporations Reap History-Making Pro ts

Part III

11. The For-Profit Medicine Arguments Are Patently False

12. Medicine Patents Are Extended Too Far and Too Wide

13. Patent Protectionism Stunts the Development of New Medicines

14. Governments, Not Private Corporations, Drive Medicine Innovation

15. Taxpayers and Patients Pay Twice for Patented Medicines

Part IV

16. Medicines Are a Public Good

17. Medicine Patents Are Arti cial, Recent, and Government-Created

18. The United States and Big Pharma Play the Bully in Extending Patents

19. Pharma-Pushed Trade Agreements Steal the Power of Democratically Elected Governments

Part V

20. Current Law Provides Opportunities for Affordable Generic Medicines

21. There Is a Better Way to Develop Medicines

22. Human Rights Law Demands Access to Essential Medicines

Conclusion

Notes

Index

Repensar la innovació en medicaments

 Rethinking Innovation in Drugs: A Pathway to Health for All

En un article recent la Mariana Mazucatto insisteix en el seu argument. És prou conegut i alhora encara convé insistir més. Cal reconèixer el paper del finançament públic a la recerca i innovació en nous medicaments. L'exemple de Moderna i la vacuna de la Covid és prou clar i ja l'he explicat anteriorment. Moderna va rebre 1000 milions $ del govern en ajudes per la recerca i alhora va comprar 1500 milions $ en vacunes per a 100 milions de dosis. El total dedicat pel govern nordamericà a la tecnologia de vacunes mRNA va ser de 31.900 milions $.

Els missatges:

• It is essential to recognize that health innovation emerges from collective intelligence
• It is imperative to bolster financial commitments to medical research and development, viewing this as a strategic long-term investment rather than a short-term expenditure, and to protect existing budgets
• It is crucial to leverage procurement mechanisms to shape market opportunities that align with public health needs  

Malgrat que el finançament és imprescindible, cal una nova governança de la innovació. Unes noves prioritats de recerca i una revisió del problema de les patents. Una proposta que ja s'ha fet moltes vegades però que ningú gosa encapçalar. En altres ocasions ja ho he explicat. Malgrat que les regles del mercat són transnacionals, els governs actuen a l'àmbit nacional. S'han creat organismes multilaterals per garantir el comerç mundial però no per a la regulació necessària de la política sanitària. La OMS en aquest sentit i a l'àmbit dels medicaments afegeix poc.

La Mariana Mazucatto resumeix en aquest article la seva posició sobre la innovació al sector farmacèutic. Ho ha dit en altres llocs, però insisteix que cal una nova governança de la innovació. Bàsicament el missatge és que el govern no pot restar passiu com ara. Reprodueixo el paràgraf clau:

While funding is essential, it alone is not the solution. Government should adopt a mission-oriented approach to drug innovation, setting bold goals related to public health that serve to catalyze innovation and investment — goals that prioritize improved patient outcomes, reduction in disease prevalence, and access equity.Achieving such bold goals would necessitate a reform of intellectual property rights. Moreover, it would require a shift in how collaborations between the public and private sectors are structured to recognize that innovation results from a collective effort, valuing contributions from both public and private entities. And it would require governments to foster collaboration across different ministries, thereby avoiding the compartmentalized governance of health. The excessive tendency of governments to outsource key operations has unfortunately weakened these capacities.

Monet, ara a Orsay

 

La teranyina que sosté la financialització dels medicaments, la salut i la vida (2)

 Sick with “Shareholder Value”: US Pharma’s Financialized Business Model During the Pandemic

Als USA, la Inflation Reduction Act ha obert la caixa dels trons. La possibilitat que el govern pugui negociar els preus dels medicaments finançats públicament ha desesperat a la indústria que ha engegat una campanya de lobby inusual. Es tracta de protegir els preus alts perquè altrament no hi haurà innovació, això diuen. Però malgrat aquesta campanya, fa pocs dies el WP ja deia que no se n'han sortit i que estem propers a grans canvis, que es resumeixen en aquests 6:

1) Drug price negotiation

2) A cap on out-of-pocket spending

3) Lower prices for insulin

4) Free vaccines

5) Inflation penalty for drug manufacturers. 

6) Extra help for the most vulnerable

El govern vol estalviar fins a 100.000 milions $ en aquests propers anys. I destacaria especialment, això de que si volen augmentar el preu més que la inflació (d'aquells medicaments ja en el mercat) hauran de fer descomptes al finançador públic. Dissuasió per tant de provocar preus excessius.

I aquí és on entra Wall Street que ho rebutja de dalt a baix i que ho veu com una amenaça al model de financialització que ha funcionat fins ara. Diuen que fins a 100 medicaments ja no arribaran al mercat. I aquesta amenaça no creïble no és certa perquè sabem això:

Data for the 474 corporations included in the S&P 500 Index in January 2022 and publicly traded from 2012 through 2021 reveal that these corporations distributed $5.7 trillion as share repurchases during the 2012-2021 fiscal years, representing 55 percent of net income, and $4.2 trillion as dividends, an additional 41 percent of net income.

Les recompres d'accions a la borsa per part de les companyies són un 13% superiors al que dediquen a la innovació.

As shown in Table 1, for the decade 2012-2021, distributions to shareholders by the 14 pharmaceutical companies that were among the 474 S&P 500 companies in the database represented 110 percent of net income,7 a larger proportion than the highly financialized 96 percent for all 474 companies. At 55 percent, the stock buybacks of the subset of pharmaceutical companies was the same proportion of net income as the 474 companies, but, at 54 percent versus 41 percent, pharmaceutical dividends as a proportion of net income far exceeded that of all the companies in the dataset. The 14 pharmaceutical companies accounted for 3.1 percent of the revenues of all 474 companies but 6.6 percent of the net income, 6.6 percent of the buybacks, and 8.8 percent of the dividends. The $747 billion that the pharmaceutical companies distributed to shareholders was 13 percent greater than the $660 billion that these corporations expended on research & development over the decade.

En aquest article de Lazonick hi trobareu molts més detalls sobre com ha canviat el model de negoci amb la biotecnologia. Si amb el model anterior el paper de la borsa era el típic de separació de propietat-control, en el nou les opas eren la forma de control per part de fons de capital-risc i després el paper del NASDAQ va oferir opcions d'entrada i sortida que abans no existien. L'article ho explica magníficament, no ho he vist enlloc més. La interacció de les recompres d'accions amb retribució escandalosa als directius de les companyies farmacèutiques esdevé una cosa mai vista a cap altra indústria.

Any 2021, el màxim directiu de Regeneron va ingressar 452 milions de $. No cal dir res més, tota la taula és una desmesura.

Què cal fer segons Lazonick?. El canvi en la regulació de preus és només el primer pas. Cal prohibir la recompra d'accions, deslligar el pagament dels directius dels valors de l'acció a borsa, posar representants dels accionistes al consell, reformar la fiscalitat de les empreses, encoratjar carreres professionals. 

Molta feina per endavant si es vol capgirar la tendència de financialització dels medicaments que vivim. Altrament, un avís, tot el que als USA es disminueixi com ingressos, voldran que sigui compensat amb fons provinents d'altres països. Per tant cal estar alerta als moviments propers i avançar-se als esdeveniments.