L'evidència clínica a les proves diagnòstiques

 Clinical Evidence Requirements under the EU In Vitro Diagnostics Regulation (IVDR) (EU) 2017/746

Aquest llibre resumit amb IA,  serveix de recurs pràctic per als fabricants de dispositius mèdics de diagnòstic in vitro (IVD). Està dissenyat com una col·lecció de preguntes i respostes (Q&A) per ajudar-los a complir les obligacions d'avaluació del rendiment segons el Reglament de Dispositius Mèdics de Diagnòstic In Vitro (IVDR) (UE) 2017/746. El contingut reflecteix l'experiència col·lectiva de professionals reguladors i clínics, i s'ha enriquit amb la retroalimentació contínua dels Organismes Notificats (Notified Bodies, NB).

Context i Evolució Històrica

La Primera Edició es va publicar el 2020, quan l'experiència pràctica amb l'aplicació de l'IVDR era encara limitada. Des de la seva Segona Edició (novembre de 2021), l'eBook s'ha consolidat com un recurs influent dins la comunitat d'IVD. La Quarta Edició es basa en versions anteriors i incorpora els últims coneixements i desenvolupaments en el camp.

Estructura i Contingut Clau

L'eBook (de 168 pàgines) cobreix els requisits d'evidència clínica per a la certificació CE sota l'IVDR. Els capítols inclouen:

Capítol	Tema	Pàgina
1	Propòsit/Ús Previst (Intended Purpose / Use)	5
2	Evidència Clínica (Clinical Evidence)	22
3	Estat de l'Art (en medicina) (State of the art in medicine)	30
4	Nivells d'Evidència Clínica (Clinical Evidence Levels)	35
5	Demostració d'evidència obtinguda a partir de 'proves rutinàries publicades/documentades'	44
6	Conceptes d'equivalència i similitud en l'IVDR	46
7	Diagnòstics Companys (Companion Diagnostics)	52
8	Documentació dels requisits d'Avaluació del Rendiment	68
9	Resum de seguretat i rendiment (Summary of safety and performance)	73
10	Seguiment del rendiment posterior a la comercialització (Post-market performance follow-up)	75
11	Requisits Benefici-Risc i Enfocaments Potencials sota l'IVDR	87
12	Proves a prop del pacient (Near-Patient Testing - NPT)	107
13	Ús de Dades Clíniques de fora de la Unió Europea	121
14	Evidència clínica per a assajos IVD basats en Next Generation Sequencing (NGS) – enfocament en oncologia	130
15	Evidència del Món Real (Real-World Evidence)	142

Destacats de la Quarta Edició

Aquesta edició inclou actualitzacions significatives:

• El Capítol 7 sobre Diagnòstics Companys (CDx) ha estat revisat, amb noves preguntes que reflecteixen les últimes tendències i la retroalimentació de les parts interessades.
• S'ha afegit el Capítol 14, centrat en l'evidència clínica per a assajos IVD basats en la Seqüenciació de Nova Generació (NGS), amb un enfocament particular en aplicacions d'oncologia.
• S'ha introduït el Capítol 15 sobre Evidència del Món Real (RWE), reconeixent la seva creixent importància en el desenvolupament i l'avaluació d'IVD.

Conceptes Clau Sota l'IVDR

1. Evidència Clínica

L'evidència clínica es defineix com dades i resultats d'avaluació del rendiment suficients i de qualitat per permetre una avaluació qualificada de si el dispositiu és segur i aconsegueix el benefici clínic previst. L'avaluació del rendiment ha de demostrar tres elements:

• Validesa científica: L'associació d'un anàlit amb una condició clínica o un estat fisiològic.
• Rendiment analític: Característiques com la sensibilitat i especificitat analítica, precisió, rang de mesura i cut-off.
• Rendiment clínic: Característiques com la sensibilitat i especificitat diagnòstica, valor predictiu positiu (PPV) i valor predictiu negatiu (NPV).

L'evidència clínica ha de demostrar científicament, fent referència a l'estat de l'art en medicina, que el benefici clínic previst s'aconseguirà i que el dispositiu és segur.

2. Propòsit/Ús Previst (Intended Purpose/Use)

El propòsit previst és fonamental, ja que impulsa directament el nivell d'avaluació del rendiment requerit. El Reglament IVDR va introduir un element nou en la definició en comparació amb la Directiva IVDD: el propòsit previst s'ha d'especificar pel fabricant en l'avaluació del rendiment. El propòsit previst inclou elements com:

• Què es detecta i/o mesura.
• La funció del dispositiu (p. ex., cribratge, monitorització, diagnòstic, pronòstic, predicció, diagnòstics companys).
• La informació específica que es pretén proporcionar (p. ex., estat fisiològic/patològic, predisposició a una malaltia, predicció de la resposta al tractament).

3. Benefici-Risc

El Benefici Clínic per als IVD es defineix de manera diferent que per a altres productes mèdics o farmacèutics. Per als IVD, el benefici es centra principalment en proporcionar informació mèdica precisa sobre els pacients.

• Determinació Benefici-Risc: És l'anàlisi de totes les avaluacions de benefici i risc rellevants per a l'ús del dispositiu segons el propòsit previst pel fabricant.
• Excepció CDx: En el cas dels Diagnòstics Companys (CDx), el benefici clínic inclou explícitament els beneficis potencials que sorgeixen com a resultat del tractament amb el producte terapèutic corresponent, ja que el CDx és essencial per a l'ús segur i efectiu d'aquest medicament.
• Utilitat Clínica: En general, la demostració de l'utilitat clínica (p. ex., resultats finals del pacient, costos) no és un requisit de l'IVDR per a la certificació CE, llevat que el propòsit previst es vinculi a una decisió de gestió específica del pacient (com en els CDx).

4. Diagnòstics Companys (CDx)

Un CDx és un dispositiu essencial per a l'ús segur i efectiu d'un medicament corresponent, ja sigui identificant pacients amb més probabilitats de beneficiar-se o amb més risc de reaccions adverses greus.

• Requisits d'Estudi: Els estudis de rendiment que involucren CDx sovint es consideren estudis de rendiment clínic intervencionals, i generalment han de complir requisits addicionals.
• No CDx: Els dispositius de Monitorització de Fàrmacs Terapèutics (TDM) i els assajos de diagnòstic complementari (que es recomanen però no són essencials) no es consideren CDx segons l'IVDR.
• Transició: Per ser científicament vàlid, el medicament company ha d'estar aprovat a Europa, encara que no es requereix l'aprovació contemporània del medicament i del CDx.

5. Evidència del Món Real (RWE)

L'IVDR no esmenta explícitament RWE, però fa referència a l'"experiència publicada obtinguda mitjançant proves diagnòstiques rutinàries".

• Definició: Les Dades del Món Real (RWD) són dades sanitàries recollides de manera rutinària fora dels assajos controlats tradicionals. RWE és l'evidència derivada de l'anàlisi de RWD.
• Usos: L'RWE es pot utilitzar en fases pre i post-comercialització, per a la generació d'hipòtesis, la descripció de la pràctica clínica, la definició de rangs de referència, i la monitorització de la seguretat a llarg termini, especialment per a poblacions rares o vulnerables.
• Reptes: Els principals reptes a Europa són la manca d'infraestructura robusta per a la recollida de dades a tota la UE, la limitada interoperabilitat i les restriccions de privacitat de dades (GDPR). Iniciatives com l'European Health Data Space (EHDS) estan dissenyades per abordar aquests reptes.

6. Proves a prop del Pacient (NPT)

Un dispositiu NPT és qualsevol dispositiu no destinat a l'autodiagnòstic, sinó a realitzar proves fora d'un entorn de laboratori (com unitats de cures intensives, urgències, o consultoris de metges de capçalera [GP]) per un professional sanitari.

• Rendiment: L'estàndard de rendiment per als NPT no és diferent del dels tests de laboratori; han de complir els mateixos requisits mínims.
• Entorns d'Ús: Les afirmacions de rendiment obtingudes en una ubicació NPT (p. ex., una consulta de GP) no es poden agrupar ni transferir a una altra ubicació NPT (p. ex., una residència d'avis) sense la justificació adequada, ja que la població i les condicions poden diferir.

7. Seguiment del Rendiment Posterior a la Comercialització (PMPF)

El PMPF és un procés continu que forma part del pla de vigilància posterior a la comercialització (PMS).

• Objectiu: Confirmar la seguretat, el rendiment i la validesa científica durant tota la vida útil prevista del dispositiu, i detectar riscos emergents basats en evidència real.
• Freqüència d'Actualització: Per als dispositius de classe C i D, l'informe PMPF s'ha d'actualitzar almenys anualment.

En conjunt, l'eBook serveix com a eina essencial per navegar pels complexos i estrictes requisits de l'IVDR per a la certificació CE dels dispositius de diagnòstic in vitro a la Unió Europea.

El 4 d'octubre de 1922 i per primera vegada a Europa, el metge i fisiòleg Dr. Rossend Carrasco i Formiguera va injectar insulina a un diabètic.

Pharma, big pharma (56)

La economía de la manipulación 

El llibre "La economía de la manipulación" (títol original: Phishing for Phools), escrit pels premis Nobel d'Economia George A. Akerlof i Robert J. Shiller i publicat el 2015, qüestiona la creença fonamental de la teoria econòmica que el lliure mercat, guiat per la "mà invisible" d'Adam Smith, sempre proporciona benestar material.

Els autors argumenten que els mercats, de fet, perjudiquen tant com ajuden. Mentre hi hagi oportunitat de treure’n un benefici, els venedors explotaran sistemàticament les febleses psicològiques i la ignorància informativa dels consumidors mitjançant la manipulació i l'engany. Aquest fenomen es coneix com a "equilibri manipulatiu" (equilibrio manipulativo o phishing).

El llibre està estructurat en una introducció i tres parts principals que detallen com l'engany és un resultat inevitable del sistema de mercat lliure.

Introducció: Espereu ser Manipulats: L'Equilibri Manipulatiu

El concepte central introduït és l'equilibri manipulatiu: en mercats competitius, si hi ha una oportunitat de manipular i obtenir benefici, algú ho farà. No és un problema de gent dolenta, sinó de pressions competitives que impulsen els negocis a practicar l'engany per sobreviure i competir.

1. La Psicologia i els "Mones a les Espatlles" (Monos-en-los-hombros): La gent sovint pren decisions que no li convenen; no fan el que realment és bo per a ells. Akerlof i Shiller utilitzen la metàfora dels "mones a les espatlles" per representar les nostres debilitats i impulsos que són explotats pels comercialitzadors. Les nostres decisions es basen en els gustos d'aquests "mones", que sovint difereixen del que "realment desitgem".
2. Exemples Psicològics (Manipulació per Debilitat):
   • Cinnabon®: Aquesta cadena d’alimentació va tenir un èxit explosiu gràcies a l'olor seductora i a una estratègia de màrqueting que posa els seus productes (rosetes de canyella de 880 calories) en el camí de persones vulnerables i amb poc temps (aeroports, centres comercials), dificultant la trobada d'informació sobre calories.
   • Gimnasos: Esmenten contractes que atreuen clients amb tarifes mensuals baixes, tot i que els clients no les utilitzaran, explotant la seva miopia.
   • Joc (Mollie a Las Vegas): El llibre comença amb l'exemple de Mollie, addicta a les màquines escurabutxaques, que sap que perdrà, però juga per la compulsivitat de "mantenir-se en la zona on res més importa". Això il·lustra l'extensió dels problemes que "ningú voldria raonablement" (Nadie Podría Querer).
3. Engany Informatiu (Incautos informativos): Una altra font de manipulació prové de proporcionar informació enganyosa o falsa, fent que els clients pensin que un producte val 1 dòlar quan en realitat val menys.

Primera Part: Factures Impagades i Crisi Financera

Aquesta part examina com l'equilibri manipulatiu afecta directament les finances personals i l'estabilitat macroeconòmica.

1. El Nostre Camí Està Sembrat de Temptacions (Capítol 1): Els consells financers de Suze Orman, que se centren en la necessitat d'autocontrol per evitar l'excés de despesa, contrasten amb la teoria econòmica bàsica, que assumeix que els consumidors prenen decisions racionals per maximitzar la felicitat. Els mercats generen una temptació contínua, ja que l'objectiu de gairebé tots els empresaris és fer que el consumidor gasti els seus diners. Aquesta seducció constant explica per què molts consumidors viuen preocupats per pagar les factures, en lloc de gaudir d'un excés d'oci, com havia predit John Maynard Keynes.
2. Mineria de Reputació i Crisi Financera (Capítol 2): Es detalla el paper essencial del timo conegut com a "mineria de reputació" (minería de reputación) en la crisi financera mundial de 2008-2009.
   • La Paràbola dels Alvocats Podrits: Els bancs d'inversió (productors d'actius) van extreure benefici de la reputació de les agències de qualificació (Standard & Poor’s, Moody’s). Les agències, històricament fiables, van assignar la màxima qualificació (triple A) a títols complexos (derivats hipotecaris) que eren mediocres o "veritablement podrits", per la pressió dels productors financers que els pagaven.
   • Resultat: L'engany informatiu es va estendre. La tragèdia de 2008 era inevitable perquè el sistema estava dissenyat per explotar la credulitat dels compradors.

Segona Part: Manipulació en Molts Contextos

Aquesta secció analitza la "microeconomia" de la manipulació en contextos específics, reforçant la idea que l'engany és una conseqüència natural del sistema econòmic.

1. Publicistes i Punts Febles (Capítol 3): Es considera la publicitat com la forma més pura de l'economia de la manipulació. L'engany es produeix manipulació dels "marcs mentals" o "històries" que la gent es narra a si mateixa.

   • La manipulació busca que els consumidors insereixin noves històries (avantatjoses per als venedors) dins de les seves velles narracions. Un exemple és la cançó del "gosset a l'aparador", on la vida mental de l'individu és subjecte a la intervenció intencionada d'altres.

2. Fraus (Cotxes, Cases i Targetes de Crèdit) (Capítol 4):

   • Concessionaris de Cotxes: L'engany es produeix mitjançant la manipulació del focus d'atenció, per exemple, centrant el comprador en la quota mensual en lloc de la durada total del contracte.
   • Targetes de Crèdit: Aquestes es consideren una "petita conveniència que es paga a un preu notablement alt". Actuen com a "estímuls facilitadors de la despesa".

3. Manipulació en Política (Capítol 5): En una democràcia, els polítics competeixen pel vot com els venedors pels diners. L'economia de la manipulació subverteix la democràcia, especialment a través del diner en la política i l'acció de lobby. El lobbying permet que els interessos privats camuflin clàusules en la legislació tècnica complexa que el públic no pot llegir ni interpretar fàcilment.

4. Indústria Alimentària i Farmacèutica (Capítol 6): L'autor remunta els orígens de la regulació al segle XX (Llei d'Inspecció Càrnica i Llei d'Aliments i Fàrmacs no Adulterats de 1906), impulsades per escàndols com els revelats a la novel·la La jungla d'Upton Sinclair (sobre carn podrida i restes humanes en els aliments).

   • Farmacèutiques (Vioxx): Actualment, la manipulació és més sofisticada. Es descriu el cas de Vioxx (Merck), un analgèsic retirat pel risc cardiovascular. L'escàndol va revelar com les farmacèutiques esquiven els reguladors (FDA) mitjançant la manipulació de proves clíniques i la retenció d'informació adversa. El cas Vioxx il·lustra que la manipulació pot continuar "eludint la xarxa dels reguladors".

5. Innovació (Capítol 7): Contrari a la visió habitual de la ciència econòmica, no totes les innovacions condueixen al progrés econòmic. Moltes noves idees són, de fet, "nous usos de la teoria de la ment" que permeten oferir bo-per-a-mi/dolent-per-a-tu. Per exemple, la màquina de liar cigarrets (Capítol 8) va ser una innovació tecnològica amb un efecte negatiu massiu en el benestar humà.

6. Tabac i Alcohol (Capítol 8): El tabaquisme i l'abús d'alcohol són grans amenaces per al benestar que es materialitzen per a massa gent. Les grans tabacaleres van utilitzar l'equilibri manipulatiu per crear una "controvèrsia científica" sobre el càncer. Pel que fa a l'alcohol, la dependència causa danys subjectius i difícils d'observar (pèrdua de la capacitat d'afecte). L'alcohol i el tabac estan fàcilment disponibles a través del mercat, la qual cosa és "l'ham bàsic" per a aquells que abusen.

7. La Fallida com a Negoci (Capítol 9): Aquest capítol, juntament amb el 10, es basa en l'assaig previ dels autors Looting: The Economic Underworld of Bankruptcy for Profit. Analitza la crisi de les Savings and Loan (S&L) dels anys 80 i 90.

   • Saqueig (Saqueo): Si una empresa en fallida no és intervinguda, els seus propietaris tenen l'incentiu de "saquejar"-la, ja que el que no prenguin avui no ho veuran mai. Durant la crisi de les S&L, la manipulació es va produir mitjançant la comptabilitat enganyosa (i a vegades fraudulenta), permetent que les institucions en fallida econòmica es mantinguessin obertes i es canalitzés el diner prestat cap als propietaris.

8. Michael Milken i Bonos Brossa (Capítol 10): Milken va explotar un error informatiu per crear un nou tipus de bo brossa (junk bond). Va aconseguir que els inversors confonguessin els seus nous bons (de risc elevat, ciruelas pasas) amb els ángeles caídos (bons de baixa qualificació d'empreses que abans havien tingut èxit) estudiats per Hickman. Això demostra l'engany informacional: Milken combinava qualificacions distorsionades amb la comptabilitat creativa de les S&L, que feien compres sota la seva influència.

Tercera Part: Conclusió i Epíleg

La conclusió reitera que el problema rau en la "Nova Història" econòmica (la interpretació no sofisticada dels mercats) que ignora l'equilibri manipulatiu.

• Manipulació de l'Enfocament: La manipulació es basa en canviar l'"enfocament" de la gent, que és manipulable a causa de les "històries" que es narra a si mateixa. Això s'assembla a les tècniques de carteristes i mags que desvien l'atenció.
• La Resposta als Herois (Capítol 11): La societat no és insuportable perquè hi ha "herois" que actuen per integritat moral, no per benefici econòmic, i que han aconseguit reduir l'engany a "nivells assumibles". Aquests herois són efectius contra el timo informacional (mitjançant la creació d'estàndards de mesura, qualificació i certificació, com les normes de seguretat en l'alimentació i els aparells elèctrics), però són molt menys efectius contra la manipulació psicològica.
• Volatilitat i Crisi: La volatilitat dels preus dels actius és una conseqüència del bestiari de manipulacions (mineria de reputació, saqueig, històries extravagants). La resposta a les crisis (com es va veure el 2008) ha de ser dràstica i immediata, ja que l'epidèmia de fallides pot seguir el seu curs si no hi ha una intervenció efectiva.

En resum, la lliçó principal és que el lliure mercat genera intrínsecament l'economia de la manipulació. El coneixement ha de ser la primera defensa, i les regulacions són necessàries, encara que els manipuladors sempre buscaran noves maneres d'evadir-les.

El capítol 6 del llibre "La economía de la manipulación" d'Akerlof i Shiller es titula "Indústria alimentària i farmacèutica, i manipulació" (Industria alimentaria y farmacéutica, y manipulación). Aquest capítol analitza com la competència en els mercats lliures impulsa la manipulació en la venda d'aliments i fàrmacs, i com els esforços de regulació han estat sistemàticament eludits pels manipuladors.

A continuació es detalla el contingut principal del capítol:

Orígens de la Regulació (Principis del Segle XX)

El capítol comença recordant els grans escàndols de manipulació del segle XX que van portar a la regulació.

1. Escàndol de la Carn (Upton Sinclair): El 1906, la novel·la La jungla d'Upton Sinclair, tot i que inicialment pretenia exposar l'esclavitud salarial dels immigrants, va causar una commoció inesperada en revelar que la carn destinada al consum podia provenir de bestiar tuberculós o contenir restes de rates enverinades o fins i tot restes humanes. La indignació pública resultant va provocar una caiguda a la meitat de la demanda de les empreses càrniques i va conduir a l'aprovació de la Ley Federal de Inspección Cárnica.
2. Medicaments Estafa (Cura-todo): Paral·lelament, l'Amèrica del segle XX era un "terreny fèrtil" per a estafadors que venien "remeis de curandero" aprofitant la credulitat pública i l'estat inicial de la ciència mèdica.
   • S'esmenta el cas de William Swaim, que va vendre la seva "Panacea de Swaim", afirmant que curava múltiples malalties, tot i que en realitat contenia mercuri i havia causat nombroses morts. Swaim era conscient de la manipulació, escrivint que les afirmacions, encara que infundades, si es permetien penetrar a la ment de l'oient sense contradicció, sovint es rebrien amb aquiescència.
   • Un altre exemple és el de William Radam, un jardiner que va vendre el seu "Asesino de Microbios" (principalment aigua i àcid diluït) com un producte miraculós que combatia els microbis.
3. Llei de Regulació: Aquests escàndols van portar a l'aprovació de la Ley de alimentos y fármacos no adulterados (Ley de alimentos y fármacos no adulterados), també el 1906.

Eludir la Regulació al Segle XXI

Els autors havien previst que el capítol seria una història de "això va succeir així" (una cosa del passat), però es van trobar amb la sorpresa que, al segle XXI, la manipulació continua, eludint la xarxa dels reguladors, i ara de forma més sofisticada.

1. Indústria Alimentària Moderna: En lloc de carn podrida, l'engany ha migrat a la manipulació a través d'oferiments "carregats de sucre, sal i greix". Encara que la intoxicació alimentària aguda és rara, els consumidors ara pateixen malalties coronàries i diabetis induïdes per la dieta. La indústria alimentària apel·la massivament als gustos dels "mones a les espatlles" del consumidor, cosa que confirma la teoria de l'economia de la manipulació. Un exemple és el disseny científic de les bosses de patates fregides amb quantitats òptimes de greix i sal per maximitzar les vendes, tot i que l'etiquetatge sigui correcte.
2. Indústria Farmacèutica (Vioxx): Els autors havien subestimat l'enginy de les farmacèutiques i el poder de l'economia de la manipulació per eludir les salvaguardes com l'Administració d'Aliments i Fàrmacs (FDA).

El Cas Vioxx (Merck)

El cas de Vioxx (rofecoxib), un analgèsic antiinflamatori llançat el 1999 per Merck, és l'exemple central de la manipulació moderna.

• El Fàrmac i el Risc: Vioxx es va desenvolupar per alleujar el dolor de l'artritis bloquejant l'enzim COX-2 (reduint la inflamació), però sense inhibir el COX-1 (que protegeix l'estómac), evitant així les úlceres causades per analgèsics més antics.
• L'Estudi VIGOR: La FDA va exigir un assaig controlat i aleatoritzat més rigorós anomenat VIGOR. L'estudi va demostrar que Vioxx reduïa les complicacions gastrointestinals, tal com s'esperava. No obstant això, es va observar que els subjectes que van prendre Vioxx van patir 17 atacs de cor, en comparació amb 4 en el grup de control que va prendre naproxè (Aleve).
• Manipulació de Dades i Relat:
  • Ocultació: Merck va ometre que hi havia hagut 47 trastorns tromboembòlics confirmats en el grup Vioxx, enfront de només 20 en el grup naproxè.
  • Interpretació Esbiaixada: Merck va suggerir que si hi havia una diferència, era perquè el naproxè tenia propietats cardioprotectores, no per les deficiències de Vioxx.
  • Exclusió de Dades: Merck va excloure tres atacs de cor i un vessament cerebral del còmput final al·legant que van ocórrer més enllà de la "data predefinida" per a l'assaig, una data que curiosament Merck havia seleccionat un mes abans de la data de tall per als problemes gastrointestinals.
• Màrqueting Agressiu: Merck va gastar milions per promocionar Vioxx com una "superaspirina". Es van utilitzar figures públiques (com la patinadora olímpica Dorothy Hamill) i tres mil visitadors mèdics per promocionar el fàrmac. Aquests visitadors rebien instruccions específiques per contrarestar les preocupacions dels doctors sobre els efectes secundaris cardiovasculars.
• Investigació Opositora: Un investigador de la Universitat de Pennsylvania, Garret FitzGerald, va investigar que un inhibidor de la COX-2 interferiria amb l'equilibri de lípids que controlen els vasos sanguinis i la coagulació, una investigació que Merck havia finançat i que suggeria el risc cardiovascular.

Aprovació de Fàrmacs i Manipulació de la FDA

El cas Vioxx revela que les regulacions de la FDA permeten que la indústria farmacèutica es converteixi en un "terreny de joc per a manipuladors".

• Poder de la Farmacèutica en els Assajos: Les farmacèutiques exploten cinc graus de llibertat en el disseny i realització d'assajos clínics per manipular els resultats:
  1. Baixa Potència Estadística: La baixa freqüència d'esdeveniments seriosos (com atacs de cor) significa que es necessiten massa dades per demostrar un risc a llarg termini, cosa que la FDA sovint ignora a favor dels beneficis de curt termini.
  2. Extensió de la Prova: La farmacèutica pot escollir la durada de l'assaig per excloure esdeveniments adversos de llarg termini, com va fer Merck en el cas Vioxx.
  3. Selecció de la Població Objectiu: La població de l'assaig pot ser seleccionada estratègicament per fer que el fàrmac sembli efectiu o per amagar efectes secundaris.
  4. Elecció del Placebo/Control: Utilitzar un competidor més lent o amb efectes secundaris coneguts (com el naproxè, que és "conegut per produir efectes gastrointestinals més greus que molts altres AINES") fa que el nou fàrmac guanyi la comparació.
  5. Localització de la Prova: La realització d'assajos en països menys desenvolupats (on la regulació és menys restrictiva, com ara un creixement del 47% a la Xina) permet a les empreses minar la seva reputació a canvi d'obtenir contractes més fàcilment.
• Manipulació de Metges: L'objectiu de la campanya de màrqueting farmacèutic és canviar el "marc mental" dels doctors perquè se centrin en la pèrdua de beneficis si no recepten el fàrmac, en lloc de concentrar-se en els efectes secundaris futurs si el recepten.

En conclusió, el capítol 6 demostra que l'equilibri manipulatiu persisteix: si la regulació tanca una via (com la carn podrida), els manipuladors troben noves maneres, més sofisticades (com el disseny científic de snacks o l'engany en els assajos clínics), d'aprofitar-se de les debilitats humanes per maximitzar el benefici.

Pharma, big pharma (55)

Farmaconomía: Cómo las grandes farmacéuticas contribuyen al deterioro de la salud global

En vaig parlar fa dies, però avui hi torno amb el resum amb IA del text traduït a l'espanyol. Com ja vaig dir, el pitjor és el títol, i tota generalització és errònia.

El llibre en qüestió, "Farmaconomía: Cómo las grandes farmacéuticas contribuyen al deterioro de la salud global" (Pharmanomics. How Big Pharma Destroys Global Health), escrit per Nick Dearden, és una investigació sobre com les grans empreses farmacèutiques (Big Pharma) prioritzen els beneficis per sobre de la salut global, una tendència que va quedar clarament exposada durant la pandèmia de COVID-19.

L'autor, Nick Dearden, és el director de Global Justice Now i ha estat un activista destacat en el moviment People's Vaccine. El llibre, publicat el 2024, analitza una llarga història de financiarització de la medicina, des de la comercialització d'OxyContin fins a l'apartheid de les vacunes durant la pandèmia.

El resum detallat se centra en els temes clau, organitzats segons l'índex proporcionat:

Introducció: Manzanas podridas (Pomes podrides)

L'obra critica la narrativa de Big Pharma com a salvadora, especialment durant la pandèmia de COVID-19. L'autor utilitza l'exemple d'Albert Bourla, CEO de Pfizer, que va gaudir d'un gran reconeixement mediàtic mentre la seva empresa es beneficiava de la crisi sanitària global.

1. Beneficis Extrems i Desigualtat: La COVID-19 va resultar ser el medicament més lucratiu de la història de la indústria farmacèutica, creant nou nous multimilionaris en només un any. No obstant això, la pandèmia va accentuar la desigualtat global en l'accés a les vacunes, amb els països rics acaparant dosis i els països més pobres endarrerint les seves campanyes.
2. Pràctiques Predatòries: Pfizer va ser acusada d'enriquiment flagrant (intentant cobrar 200 dòlars per un cicle vacunal que costava 13 dòlars de fabricar), d'assetjar governs per canviar lleis i fins i tot d'hipotecar actius nacionals per cobrir reclamacions d'indemnització.
3. El Problema Estructural: El llibre argumenta que el problema no és la cobdícia individual de figures com Bourla, sinó una fallada estructural en el cor mateix de les grans empreses. Totes les grans farmacèutiques actuen com a fons de cobertura (o hedge funds) més que com a empreses de recerca mèdica, transformades per la lògica de la financiarització.

1. Historia de un escándalo (Història d'un escàndol)

Aquest capítol analitza els escàndols de la indústria, posant el focus en la família Sackler i la crisi dels opioides.

1. OxyContin i els Sackler: La família Sackler i la seva empresa, Purdue Pharma, van impulsar l'epidèmia d'opioides als Estats Units mitjançant una campanya de màrqueting agressiva, malgrat que el fàrmac era altament addictiu. Van utilitzar tàctiques de màrqueting pioneres, desenvolupades originalment per Arthur Sackler (que va promoure el Valium de Roche, també molt addictiu).
2. Tècniques de Màrqueting Enganyoses: Sackler va desenvolupar el màrqueting farmacèutic modern, persuadint els metges que receptessin fàrmacs forts de manera regular. Es van utilitzar tàctiques com anuncis en publicacions mèdiques disfressats d'opinió científica i pagaments a institucions.
3. Substitució de Patentes (Evergreening): Quan les patents d'OxyContin estaven a punt d'expirar el 2013, Purdue va fer modificacions insignificants per sol·licitar fins a tretze patents noves, prorrogant els seus drets exclusius fins al 2030, una tàctica molt estesa al sector. Aquesta estratègia s'estava exportant a països com la Xina, utilitzant les mateixes tàctiques corruptes i fraudulentes.
4. Codificació de la Cobdícia: El cas de Martin Shkreli (que va augmentar el preu d'un fàrmac vital en un 5.000%) va ser considerat un cas extrem, però les seves accions no eren inusuals en la indústria moderna; Shkreli només era més transparent sobre la seva motivació de maximitzar el benefici per als accionistes.
5. El paper de la Recerca Pública: Les grans farmacèutiques han oblidat com es fabriquen els medicaments útils i gairebé mai són les empreses que desenvolupen els fàrmacs vitals; obtenen guanys obscens gràcies a la propietat intel·lectual de productes inventats per entitats finançades pel sector públic.
6. Influència Política i Captura Regulatòria: La indústria exerceix un enorme poder de lobbying. També influeixen en l'àmbit acadèmic i científic. L'exemple de la Dra. Nancy Olivieri a la Universitat de Toronto demostra com una farmacèutica (Apotex) pot amenaçar i assetjar investigadors que descobreixen efectes secundaris preocupants, gràcies als seus vincles amb les universitats a través de donacions multimilionàries.
7. Doble Raser Global: La indústria sempre ha utilitzat els països del Sud Global com a mercats menys regulats i camps de proves. Un exemple infame va ser l'assaig clínic de Pfizer d'un fàrmac no registrat (Trovan) a nens durant una epidèmia de meningitis a Kano, Nigèria, el 2000, sense consentiment informat.

2. Un fondo de cobertura a una farmacéutica pegado (Un fons de cobertura enganxat a una farmacèutica)

Aquest capítol defineix la financiarització i el seu impacte destructiu.

1. Definició de Financiarització: És l'extensió de la lògica dels mercats financers més enllà dels bancs. Les empreses, incloses les farmacèutiques, són jutjades pels beneficis a curt termini que poden generar per als inversors, competint contra empreses de qualsevol sector (cotxes, galetes, etc.).
2. Indicadors de la Financiarització a Big Pharma:
   • Alts Pagaments als Accionistes: Les grans farmacèutiques es troben entre les empreses que més paguen als seus accionistes. Un estudi de cinc grans empreses (AbbVie, Gilead, Pfizer, GSK i AstraZeneca) va mostrar que van pagar als seus accionistes més del 100% dels seus ingressos nets entre 2016-2020 (AbbVie fins al 165%).
   • Recompres d'Accions i Deute: Entre 2016 i 2020, catorze grans farmacèutiques van gastar 577.000 milions de dòlars en recompra d'accions i dividends, 56.000 milions de dòlars més del que van destinar a R+D. Aquesta despesa es finança sovint amb l'augment del deute.
   • Augment d'Actius Intangibles: La propietat intel·lectual (PI) és l'actiu més valorat del sector. Això incentiva les empreses a gastar ingents quantitats de recursos a manipular les patents i allargar els seus monopolis (patent thickets). Gran part de la despesa en R+D es destina a "innovacions i indicacions concebudes per mantenir la competència fora del mercat" i no a millorar els fàrmacs.
3. Casos d'Estudi de Financiarització:
   • Pfizer (Epanutin): Va inflar el preu d'un fàrmac per a l'epilèpsia per al NHS britànic en un 2.000% mitjançant la retirada de la marca comercial, un truc per evitar el control de preus, mentre el CEO Ian Read retallava R+D per augmentar el benefici dels accionistes.
   • Gilead (Sovaldi/Harvoni): Va adquirir la petita empresa que va desenvolupar els seus lucratius fàrmacs per a l'Hepatitis C (Pharmasset) per 11.000 milions de dòlars i va recaptar el doble en menys de dos anys. Va fixar el preu de Sovaldi en 84.000 dòlars per tractament (1.000 dòlars per pastilla), malgrat que el cost de fabricació era d'aproximadament 1 dòlar per pastilla.
   • AbbVie (Humira, Imbruvica): AbbVie, que no va inventar Humira (el fàrmac més lucratiu del món abans de la COVID), va presentar centenars de patents per crear una "muralla de patents" i frenar la competència de biosimilars.

3. Fue la codicia, amigos (Va ser la cobdícia, amics)

Aquest capítol refuta l'afirmació del Primer Ministre Boris Johnson que "el capitalisme i la cobdícia" van crear les vacunes de la COVID-19.

1. Fracàs del Mercat en Preparació: El mercat va fallar en la preparació. Abans de la pandèmia, la indústria farmacèutica va mostrar "indiferència gairebé total" envers els coronavirus, ja que no es consideraven rendibles. Les grans farmacèutiques no van fer gairebé recerca en vacunes ni antivirals.
2. R+D Finançada pel Sector Públic: Les vacunes de la COVID-19 van ser possibles gràcies a un nivell de mobilització pública sense precedents. Totes les vacunes van ser creades amb fons públics en major o menor mesura. Per exemple, la vacuna de Moderna es va desenvolupar amb fons públics, fins al punt que Public Citizen la va anomenar "vacuna del NIH". La vacuna d'Oxford/AstraZeneca va ser finançada en un 97-99% per fons públics o benèfics.
3. L'Acaparament i COVAX: L'acaparament de dosis per part dels països rics va ser un acte de "nacionalisme vacunal", amb països com EUA, Gran Bretanya i Canadà agenciant-se diverses vegades la quantitat que necessitaven. COVAX, l'aliança global per a la distribució equitativa, va ser un fracàs perquè es va construir sobre la mateixa lògica de mercat i no va desafiar els monopolis de les grans farmacèutiques.

4. Comienza la pandemia (Comença la pandèmia)

El moviment People’s Vaccine (Vacuna Popular), impulsat per activistes com Nabil Ahmed i Winnie Byanyima, es va crear per canviar les normes comercials injustes, especialment el sistema de propietat intel·lectual.

1. Exempció de l'ADPIC (TRIPS Waiver): L'octubre de 2020, l'Índia i Sud-àfrica van proposar a l'Organització Mundial del Comerç (OMC) que els drets de propietat intel·lectual sobre medicaments i equips de COVID-19 fossin anul·lats temporalment.
2. L'Oposició del Nord Global: La proposta va rebre el suport massiu del Sud Global, però es va trobar amb una oposició gairebé absoluta dels països rics (els "colonitzadors"), especialment Alemanya, Suïssa i Gran Bretanya, que prioritzaven el respecte a la PI.
3. Tàctiques de Pfizer durant la Pandèmia: Pfizer va ser, amb diferència, la que més es va beneficiar. El seu model es va basar a maximitzar el preu i les vendes als països rics, amb una "ínfima proporció" de dosis venudes a COVAX.
4. L'Ascens d'Ómicron: L'aparició de la variant Ómicron (probablement mutant en una persona immunodeprimida no vacunada) va validar els temors dels activistes sobre la falta d'equitat. Aquesta nova onada va suposar un guany immediat de 10.000 milions de dòlars per als principals accionistes de Moderna i Pfizer en una setmana.

5. La recolonización de la economía global (La recolonització de l'economia global)

El poder de Big Pharma resideix en els monopolis basats en les normes de propietat intel·lectual (PI).

1. ADPIC i Neocolonialisme: L'Acord sobre els Aspectes dels Drets de Propietat Intel·lectual relacionats amb el Comerç (ADPIC) de l'OMC (1995) va ser el major assoliment de la indústria farmacèutica. Aquest acord va estendre el sistema de patents nord-americà a tot el món, obligant els països del Sud Global a respectar els monopolis i dificultant la fabricació de medicaments genèrics. Això és vist per l'autor i activistes com una "recolonització de l'economia global".
2. Lluita Històrica (VIH/Sida): La crisi del VIH/sida a Sud-àfrica a principis dels anys 2000 va ser un punt d'inflexió. 39 grans farmacèutiques van demandar el govern sud-africà per intentar introduir una legislació que permetés l'accés a medicaments assequibles. La indignació pública i l'activisme (com la Treatment Action Campaign) van forçar les empreses a retirar la demanda, obrint el camí per a la Declaració de Doha (2001) a l'OMC, que va reafirmar el dret dels governs a implementar mesures de salut pública per sobre dels drets de PI.
3. Agenda "ADPIC-plus": Després de Doha, Big Pharma, amb el suport d'EUA i la UE, ha intentat imposar normes més enllà de l'ADPIC (TRIPS-plus) en nous acords comercials, buscant períodes de patents més llargs i limitacions a la competència de genèrics.

6. El hospital que se convirtió en parqué de la Bolsa (L'hospital que es va convertir en parquèt de la Borsa)

La financiarització no només afecta la producció de medicaments, sinó també l'atenció sanitària.

1. Sanitat Privatitzada i Cobdícia: El cas de l'Hospital de Dones de Nairobi (Kenya) il·lustra un hospital gestionat com un fons d'inversió, on s'incentiva el personal per mantenir els llits plens i on la motivació financera s'imposa a les consideracions clíniques.
2. El Paper de la Filantropia i el Desenvolupament: La privatització de la salut sovint compta amb el suport de grans donants d'ajuda (com el govern britànic o el Banc Mundial) i fundacions filantròpiques (com la Fundació Gates).
3. La Contrarevolució de la Salut: La visió de l'Organització Mundial de la Salut (OMS) per l'assistència sanitària primària universal (Declaració d'Alma-Ata de 1978) va ser desmantellada per les polítiques d'ajust estructural del Fons Monetari Internacional i el Banc Mundial, que exigien una reducció dràstica de la despesa pública en salut.
4. Bill Gates i el Poder: Bill Gates es va convertir en la veu més poderosa de la sanitat global, amb la seva fundació invertint en programes específics que afavoreixen solucions tecnològiques i corporatives (top-down) en lloc d'enfocaments holístics liderats per la comunitat. Això reforça un model "altament colonial" on els donants rics dicten les prioritats.

7. Una esperanza nueva (Una esperança nova)

El llibre ofereix una visió per a un sistema farmacèutic diferent, nascut de les cendres de les crisis.

1. Descolonització de la Medicina: Els activistes com Fatima Hassan i Els Torreele defensen la descolonització de la recerca mèdica, ja que el model actual només cerca atendre les necessitats del Nord Global ric o les malalties que poden generar fàrmacs supervendes, i no aquelles que afecten la majoria pobre del món.
2. El Hub de Transferència de Tecnologia d'ARNm de l'OMS: L'assoliment més important va ser la creació d'aquest hub a Sud-àfrica, impulsat per l'OMS i científics locals, després de la negativa de Pfizer, BioNTech i Moderna a compartir els seus coneixements. El hub té com a objectiu fabricar vacunes d'ARNm pròpies i compartir la tecnologia lliurement amb altres països del Sud Global. Aquest projecte és un desafiament directe als monopolis.
3. Models Alternatius: Existeixen alternatives clares al model de Big Pharma:
   • Cuba: Va desenvolupar les seves pròpies vacunes (Abdala i Soberana) utilitzant tecnologia tradicional que les corporacions troben difícil de monopolitzar i rendibilitzar.
   • Dr. Peter Hotez (Texas): El seu equip va desenvolupar una vacuna de baix cost amb l'objectiu explícit de llicenciar la tecnologia sense patent i sense limitacions a qualsevol país que volgués fabricar-la.

8. Alcanzar la Luna (Arribar a la Lluna)

L'autor conclou que la transformació del sistema requereix un replantejament de l'economia, basat en la visió de l'Estat com a agent innovador i en la propietat intel·lectual com a bé comú.

1. L'Estat Emprenedor: Segons l'economista Mariana Mazzucato, el neoliberalisme es basa en la mentida que la innovació prové exclusivament de l'emprenedor privat. De fet, els majors riscos i les inversions més grans són assumides per l'Estat (com es va veure amb el desenvolupament de la vacuna COVID-19 i tecnologies com el GPS o l'iPhone).
2. La Prescripció del Poble: Els governs han de reivindicar el seu paper, fixar missions clares i imposar condicions a la inversió pública, exigint que les empreses comparteixin el coneixement tècnic i mantinguin els productes accessibles.
3. Lluita Política per la Reforma: L'activisme és clau. La campanya Just Treatment (Tractament Just) a Gran Bretanya, liderada per Diarmaid McDonald, va aconseguir forçar l'empresa Vertex a renegociar el preu astronòmic del fàrmac per a la fibrosi quística (Orkambi), que costava 100.000 lliures esterlines anuals, utilitzant l'amenaça d'invalidar la patent.
4. Antibiòtics i Nacionalització: La crisi de la resistència als antibiòtics és un altre fracàs del mercat. L'economista conservador Lord Jim O’Neill va arribar a demanar la nacionalització d'una part de la indústria per tal de garantir la recerca en fàrmacs que no són rendibles.
5. Propietat Intel·lectual Comuna: El coneixement ha de ser gestionat com a un bé comú (o knowledge commons) en lloc d'un bé privat monopolitzat. Això implica que la PI resultant de la recerca finançada públicament sigui gestionada per l'interès públic, amb llicències diferents per a organitzacions benèfiques, empreses emergents i grans corporacions.
6. Conclusió: El llibre insisteix que l'estructura del model Big Pharma es desintegraria si se li retirés l'espai regulador que li confereix el poder. La pandèmia ha obert un moment d'inflexió per redissenyar el sistema de producció de medicines i desfinanciar les nostres economies.

PS. Per a comprendre el desgavell ianqui

A The Economist.

Pharma, big pharma (54)

 From Financialisation to Innovation in UK Big Pharma. AstraZeneca and GlaxoSmithKline

En vaig parlar aquí fa dies però avui l'afegeixo resumit per IA.

Aquest llibre, titulat "From Financialisation to Innovation in UK Big Pharma: AstraZeneca and GlaxoSmithKline", escrit per Öner Tulum, Antonio Andreoni i William Lazonick, i publicat per Cambridge University Press el 2022 com a part de la sèrie Elements in Reinventing Capitalism, investiga la tensió central entre la innovació i la financiarització en la corporació moderna, centrant-se en les dues empreses farmacèutiques líders del Regne Unit: AstraZeneca (AZN) i GlaxoSmithKline (GSK).

El llibre argumenta que la innovació implica un règim d'assignació de recursos de 'retenir i reinvertir' (retain-and-reinvest), que pot establir les bases per a un creixement econòmic estable i equitatiu. En canvi, la financiarització, impulsada per la ideologia de maximitzar el valor per a l'accionista (shareholder-value ideology), implica un canvi cap a la 'reducció i distribució' (downsize-and-distribute) de recursos.

L'anàlisi se centra en el període comprès des de les fusions que van crear ambdues companyies (1999 i 2000, respectivament) fins a principis de 2022.

Tesi Central i Conclusions Principals

La principal troballa és que, tot i adoptar models de governança d'estil nord-americà (incloent recompres d'accions i remuneració executiva basada en accions) durant la dècada del 2000, tant AZN com GSK van fer la transició cap a la innovació en la dècada següent.

Aquesta transició va ser crítica i es va habilitar mitjançant:

1. La cessació de les recompres d'accions (stock buybacks) per tal de reorientar les capacitats cap a la inversió en una cartera de fàrmacs innovadors (innovative drugs pipeline).
2. La funció de les institucions de govern corporatiu del Regne Unit (com el UK Corporate Governance Code), que van mitigar la maximització del valor per a l'accionista d'estil nord-americà.

Reinventar el capitalisme per a un creixement econòmic estable i equitatiu requereix eliminar la destrucció de valor causada per la financiarització i donar suport a la creació de valor mitjançant la innovació col·lectiva i acumulativa.

La Tensió Innovació vs. Financiarització (Secció 3)

El marc conceptual utilitzat és la "teoria de l'empresa innovadora" (theory of innovative enterprise), que es basa en tres condicions socials per a la innovació:

1. Control Estratègic: Les habilitats i incentius dels alts executius per assignar recursos a processos d'innovació incerts.
2. Integració Organitzativa: Mobilitzar i incentivar les habilitats i esforços del personal per participar en l'aprenentatge col·lectiu i acumulatiu.
3. Compromís Financer: Proporcionar fons per mantenir l'aprenentatge acumulatiu, la base del qual és la porció de beneficis que l'empresa reté (beneficis retinguts).

La financiarització és l'extracció de valor de l'empresa més enllà de les recompenses justificades per les contribucions a la creació de valor. L'indicador clau de la financiarització és una alta ràtio de pagament (payout ratio): dividends més recompres com a percentatge del benefici net.

• Impacte de les Recompres (Buybacks): Les recompres d'accions fetes en mercat obert són considerades una forma més perniciosa de financiarització que els dividends. Generalment, tenen l'objectiu de manipular el preu de l'acció per recompensar els venedors d'accions ben posicionats, incloent-hi els mateixos executius a través del seu pagament basat en accions.
• Comparació Global: L'anàlisi de 2002-2021 mostra que les empreses farmacèutiques nord-americanes (USA) estaven molt més financiaritzades que les europees (EUR) en termes de ràtio de pagament total i recompres, especialment després del 2012.
• Productivitat de la Cartera (Pipeline Yield - PLY): Comparant la PLY (productes en desenvolupament per dòlar invertit en R+D) i el Pagament Total a l'Accionista (TSP) per al període 2011-2020, les dues empreses del Regne Unit (AZN i GSK) tenen el PLY més alt, però també un dels TSP més alts entre les empreses europees analitzades.

I. Estudi de Cas: AstraZeneca (AZN)

AZN es va formar el 1999 a partir de la fusió de Zeneca PLC (Regne Unit) i Astra AB (Suècia).

Financiarització Inicial (2000-2012)

• Govern corporatiu i Influència dels EUA: Inicialment, l'influent inversor suec, Investor AB (controlat per la família Wallenberg), va mitigar la financiarització, però la seva influència va disminuir el 2004. El nomenament de David Brennan (cap de les operacions a EUA) com a CEO el 2005 va reforçar l'orientació cap a la maximització del valor per a l'accionista.
• Desgast de la Cartera: AZN depenia de productes amb patents a punt d'expirar (com Losec/Prilosec i Zestril).
• Recompres i Deute: Sota Brennan, AZN va distribuir gairebé £24.8 mil milions als accionistes (2006-2012), 2,3 vegades més que el període anterior. AZN va suspendre temporalment les recompres durant la crisi financera (2008-2009) i les va reprendre (2010-2012), gastant £7.2 mil milions. El 2012, les recompres van ser de £3.9 mil milions, gairebé la mateixa quantitat que el benefici net total (£3.9 mil milions) en el mateix any, un signe que l'estratègia financiaritzada de Brennan havia fallat.
• Compensació Executiva: La remuneració de Brennan estava cada cop més orientada a objectius financers, amb una porció creixent de pagament basada en accions. El 2012, els accionistes van rebutjar el paquet de remuneració de Brennan, forçant-lo a dimitir, un esdeveniment conegut com la "primavera dels accionistes" del Regne Unit.

Transició a la Innovació (2013-Present)

• Nou Lideratge: Pascal Soriot va ser nomenat CEO el 2013 amb un mandat clar per moure AZN de la financiarització a la innovació. La seva experiència a Roche/Genentech va ser clau per a aquesta reorientació.
• Reorganització de R+D: Soriot va consolidar les operacions de R+D i va transformar la cultura organitzativa, passant d'un enfocament impulsat pel "volum" i objectius numèrics a un enfocament basat en la "recerca de la veritat" i la comprensió de la biologia de les malalties. Aquesta millora va ser documentada en estudis d'AZN que mostraven una productivitat de R+D superior a la mitjana de la indústria.
• Inversions Estratègiques: AZN va utilitzar adquisicions (com MedImmune el 2007 i Alexion el 2020 per $41.1 mil milions) i associacions (com amb Daiichi Sankyo per Enhertu) per enfortir la seva cartera en àrees com l'oncologia i les malalties rares.
• Fi de les Recompres: Des del 2013, AZN va cessar completament les recompres d'accions (zero buybacks fins al 2021), una decisió coherent amb el seu enfocament en la inversió en la cartera de fàrmacs. No obstant això, la seva política de dividends ha continuat sent alta.
• Resposta al COVID-19: La reorientació cap a la innovació va permetre a AZN cooperar amb la Universitat d'Oxford en el desenvolupament i distribució de la vacuna contra la COVID-19.

II. Estudi de Cas: GlaxoSmithKline (GSK)

GSK es va formar el 2000 mitjançant la fusió de Glaxo Wellcome (GW) i SmithKline Beecham (SKB).

Financiarització i Crisi de Productivitat (2000-2016)

• Lideratge Inicial: Jean-Pierre Garnier (CEO, 2000-2008) va liderar l'empresa amb una estratègia més propera a l'estil nord-americà, acceptant recompres a gran escala i un paquet salarial basat en accions.
• Recompres i Deute: De manera similar a AZN, GSK va realitzar grans recompres, que van assolir el màxim el 2007 i 2008 (£3.8 mil milions cada any). Aquestes recompres van contribuir a quadruplicar el deute net total de GSK (de £4.0 mil milions el 2000 a £16.2 mil milions el 2008). Aquestes accions van ser criticades com a "pagament excessiu a l'estil dels EUA".
• Crisi del Producte i R+D: La caiguda del producte estrella Avandia (bloquejat per l'FDA el 2010 per problemes cardiovasculars) i la manca de blockbusters van evidenciar una crisi de productivitat.
• Estratègia Witty (2008-2017): Andrew Witty (CEO, 2008-2017) va prioritzar fàrmacs de "gran volum i baix preu" i va formar empreses conjuntes i intercanvis d'actius (com canviar la divisió d'oncologia per la unitat de vacunes de Novartis el 2015). Aquesta estratègia va provocar una caiguda dràstica dels beneficis i del preu de l'acció.
• Manteniment dels Dividends: Tot i la caiguda dels beneficis, GSK va augmentar els dividends fins a un màxim de £4.9 mil milions el 2016 (quan el benefici era només de £912 milions), demostrant la resistència a retallar els "drets adquirits" dels accionistes.

Transició a la Innovació (2017-Present)

• Nou Lideratge i Reorientació: Emma Walmsley (CEO, 2017-present) va ser nomenada enmig de la pressió dels accionistes per reestructurar l'empresa. Walmsley es va centrar a reforçar la disciplina en R+D i va destinar el 80% del pressupost de R+D a quatre àrees estratègiques.
• Adopció de Capacitats: Walmsley va contractar Hal Barron (ex Genentech/Roche) com a cap de ciència. Sota Barron, GSK es va centrar en la oncologia especialitzada i va adquirir empreses com Tesaro (£4.0 mil milions el 2019) per impulsar la seva cartera.
• Demerger i Objectius: Walmsley va acceptar l'escissió del negoci de salut del consumidor (Consumer Healthcare Business) en una empresa independent (Haleon plc), una decisió que va reforçar la posició financera de la farmacèutica.
• Fi de les Recompres: GSK va cessar les recompres d'accions el 2018, i va començar a incloure mètriques d'innovació (com el rendiment de la cartera i les aprovacions reguladores) en la remuneració dels executius.

Sostenibilitat de la Transició

El llibre conclou que, tot i el gir cap a la innovació, ambdues empreses mantenen vulnerabilitats:

• AZN: La sostenibilitat a llarg termini es podria veure compromesa per l'elevat endeutament (a causa de grans adquisicions) combinat amb una alta política de dividends.
• GSK: Es troba mig dècada per darrere d'AZN en la transició. Tot i que Walmsley va resistir l'atac de l'activista hedge-fund Paul Singer (Elliott Management), l'empresa encara s'enfronta a desafiaments d'endeutament, dividends elevats i la recent pèrdua de personal clau de R+D (com Hal Barron).

Per a la sostenibilitat a llarg termini, si els ingressos i els beneficis disminueixen, la prioritat hauria de ser reduir els dividends per mantenir la inversió en innovació, en lloc de retallar la força de treball.

Aranzels farmacèutics

The Risks of Pharmaceutical Tariffs for Generic Drug Availability

 L'article, titulat "The Risks of Pharmaceutical Tariffs for Generic Drug Availability", analitza els possibles efectes adversos de la imposició d'aranzels a les importacions farmacèutiques als Estats Units, amb un focus especial en la disponibilitat dels medicaments genèrics.

Context Legal i la Investigació del Govern

1. Activació de la Secció 232: L'abril de 2025, l'administració Trump va anunciar una investigació sobre els efectes adversos de les importacions farmacèutiques en la seguretat nacional dels EUA. Aquesta investigació es va obrir sota la Secció 232 de la Llei d'Expansió Comercial de 1962 (Trade Expansion Act). Aquesta secció atorga al president un ampli poder per investigar i posteriorment "ajustar" o restringir les importacions que amenacin la seguretat nacional. El 16 d'abril de 2025, el Departament de Comerç va obrir oficialment una investigació de la Secció 232 sobre les implicacions per a la seguretat nacional de les importacions de productes farmacèutics i els seus ingredients.
2. Ús Precedent: Anteriorment, la Secció 232 no havia donat lloc a decisions comercials adverses des que es va utilitzar per embargar petroli cru de Líbia (1982) i congelar les importacions de petroli de l'Iran (1979). Tot i això, aquesta administració ha utilitzat l'autoritat de la Secció 232 per llançar múltiples aranzels sectorials (per exemple, els aranzels de l'acer es van augmentar al 50% el juny de 2025).
3. Els Aranzels Proposats: Tot i que l'administració va anunciar aranzels "recíprocs" generals (temporalment reduïts a una taxa base del 10%), els productes farmacèutics en van ser temporalment exempts. No obstant això, declaracions posteriors indicaven que els productes farmacèutics estarien subjectes a aranzels separats, amb amenaces d'imposar taxes de fins al 200% al juliol de 2025.

L'Estat Actual del Mercat Genèric

1. Comerç Liberalitzat: Històricament, les importacions de medicaments han estat protegides de la majoria d'aranzels. Sota l'acord farmacèutic de l'Organització Mundial del Comerç de 1994, els EUA i els seus socis comercials clau (com la Unió Europea, el Japó i Suïssa) van eliminar recíprocament els aranzels i altres drets sobre productes farmacèutics i ingredients farmacèutics actius (API).
2. Dependència Estrangera i Marges Baixos: A causa de la ràpida deslocalització de la producció, només al voltant del 20% dels medicaments genèrics es fabriquen als Estats Units. Els medicaments genèrics representen aproximadament el 90% del total de receptes dispensades als EUA. Malgrat el seu volum, els genèrics generalment tenen marges de benefici baixos.
3. Benefici per al Consumidor: A canvi de la importació de genèrics pràcticament lliure d'aranzels, els consumidors nord-americans s'han beneficiat dels preus dels medicaments genèrics que són els més baixos entre els països parells.
4. Fonts d'Importació: La majoria dels genèrics importats provenen de fabricants indis i europeus (per exemple, més del 60% del volum de medicaments orals genèrics prové de l'Índia).

Riscos dels Aranzels i Inefectivitat Política

1. Sensibilitat dels Genèrics: Els mercats de genèrics són més sensibles als aranzels que els productes de marca a causa dels seus marges baixos, l'alta competència i la dependència de la importació d'API.
2. Incentiu a la Interrupció del Subministrament: Els fabricants de genèrics tenen una capacitat limitada per traslladar els costos addicionals als pagadors i consumidors. Les normes estatutàries (com les de Medicaid i Medicare que requereixen rebaixes si els augments de preus superen la inflació) i els contractes plurianuals limiten la seva flexibilitat. En aquest context, l'aplicació d'aranzels proporcionaria als fabricants un incentiu per reduir o interrompre la venda de productes en lloc d'absorbir-ne el cost total.
3. Augment de Costos i Escassetat: La conseqüència probable de la interrupció del subministrament i la reducció de la competència (a mesura que els fabricants més petits i dependents de les importacions surtin del mercat) seria un augment dels costos per als pagadors públics i un major risc d'escassetat de medicaments. L'escassetat de genèrics s'ha associat amb preus més alts per a teràpies alternatives, i l'escassetat nacional de norepinefrina (un medicament essencial) es va associar amb un augment de la mortalitat.
4. Inefectivitat per a la Seguretat Nacional: Els aranzels amplis sobre genèrics són "improbables" d'assolir l'objectiu polític de salvaguardar la seguretat nacional. Les inversions de capital en la fabricació domèstica requereixen anys de planificació i generalment prioritzen els productes d'alt marge, no els medicaments genèrics de baix cost.
5. Perjudici als Aliats: L'imposició d'aranzels als fabricants indis i europeus (que ja estan treballant independentment per reduir la dependència d'API de la Xina) reduiria la seva capacitat d'invertir en proveïdors d'API alternatius. A més, les accions aranzelàries recíproques dels socis comercials podrien soscavar la competitivitat internacional dels fabricants de genèrics dels EUA.

Propostes de Política i Recomanacions

Els autors creuen que calen diversos canvis urgents a la política proposada per protegir l'accés als medicaments genèrics.

1. Exclusió o Gradualitat: La millor solució seria excloure tots els medicaments genèrics dels aranzels. Si això no és políticament viable, l'administració podria introduir gradualment aranzels selectius només sobre genèrics procedents de països específics que es consideri que plantegen riscos geopolítics, evitant així commocions en el subministrament. Aquesta política s'hauria d'harmonitzar amb els socis comercials clau (Europa i l'Índia) per diversificar els proveïdors d'API.
2. Mecanismes Directes de Suport al Mercat: En lloc d'aranzels, l'autoritat de la Secció 232 es podria utilitzar millor per a mecanismes polítics més directes per estimular els mercats de genèrics. Això inclouria ajuts i incentius fiscals per a la creació de capacitat de fabricació de genèrics domèstica.
3. Reserves Nacionals: S'haurien de crear reserves nacionals per a medicaments essencials i els API necessaris per a la seva producció.
4. Monitorització i Termini: Qualsevol aranzel farmacèutic hauria de tenir un termini limitat i requerir un seguiment estret dels resultats clau (competència de mercat, preus i disponibilitat de medicaments) per garantir que la política comercial futura es basi en evidència empírica.

PS. Algú hauria de fer alguna cosa a la vista d'aquest gràfic..

Pharma, big pharma (53)

 Financialization and Strategy: Narrative and Numbers

El llibre argumenta que la narrativa corporativa i els resultats financers han guanyat una importància crítica, sovint eclipsant el rendiment operatiu real. Per demostrar aquesta tesi, els autors utilitzen estudis de cas històrics i anàlisis de dades financeres de tres empreses gegants: General Electric (GE), Ford i GlaxoSmithKline (GSK). El fil conductor és la pressió del mercat de capitals per obtenir el "valor per a l'accionista", la qual cosa obliga els directius a prioritzar històries convincents i maniobres financeres ("value skimming" o "descremat de valor") per sobre de la millora substancial del negoci.

El cas de GlaxoSmithKline (GSK) és un dels tres estudis històrics substancials presentats al llibre, i serveix per il·lustrar la transició d'una empresa d'un èxit financer brillant a una decepció sota la pressió del mercat de capitals.

La narració de GSK explora com una empresa intenta mantenir el seu rendiment per al mercat de valors en un entorn on les narratives múltiples i disputades són tan importants com els resultats financers.

1. El Marc de la Indústria Farmacèutica: Reputació Contestada

GSK opera en la indústria farmacèutica, un sector que ha estat immers en una lluita de llarga durada amb els seus crítics. Aquesta indústria opera en un espai regulat on la competència és limitada, la qual cosa permet uns marges elevats.

La reputació de la indústria es polaritza entorn a dues narratives enfrontades:

• "Bona Farma" (Narrativa de la indústria): Aquesta visió positiva defensa que l'empresa es basa en la recerca i la innovació. El sistema de patents és crucial, ja que proporciona l'incentiu necessari per invertir en R+D (Recerca i Desenvolupament) i així oferir nous medicaments innovadors als pacients.
• "Mala Farma" (Crítica): Aquesta visió negativa acusa la indústria de ser impulsada principalment pel màrqueting i l'afany de lucre. Aquesta acusació es remunta a les audiències de Kefauver a finals dels anys 50 i principis dels 60, que van qüestionar les pràctiques anticompetitives, l'eficàcia i la seguretat dels medicaments.

El cas GSK s'emmarca en aquesta polarització, especialment després de principis dels anys 2000, quan la indústria va perdre una ronda recent en aquesta batalla contra els crítics. Més recentment, el 2004, GSK va rebre atacs per la presumpta ocultació de dades sobre els efectes secundaris del seu antidepressiu Paxil (també conegut com Seroxat) en nens i adolescents.

2. El Model de Negoci Farmacèutic i el Pipeline

El model de negoci de les grans farmacèutiques, adoptat pel mercat de capitals, se centra en la recerca de vendes de "blockbusters" (medicaments d'èxit massiu). Els analistes se centren en indicadors clau com la data de caducitat de les patents i el pipeline (o cartera de productes en desenvolupament) per predir els ingressos futurs. Aquesta alta visibilitat i predictibilitat de futur diferencia el sector d'altres indústries, com l'automòbil.

Màrqueting Agressiu i Conservadorisme Productiu:

• R+D vs. Màrqueting: El model de negoci farmacèutic es caracteritza per una relació desequilibrada: la R+D és impredictible i menys finançada, mentre que el màrqueting és enorme, previsible i financerament més gratificant. Les companyies gasten significativament més en vendes i màrqueting que en R+D.
• Vendes Blockbuster: Els blocbusters són crucials. En l'èxit inicial de Glaxo, el seu creixement orgànic va ser impulsat per Zantac a partir dels anys 80, que es va convertir en el fàrmac més venut del món. L'èxit de Zantac es va atribuir principalment al màrqueting intel·ligent, que aprofitava les inseguretats de metges i pacients, ja que el fàrmac era gairebé idèntic al seu competidor (Tagamet) pel que fa a estructura molecular i avantatges medicinals significatius.
• Despesa en Màrqueting: S'estima que el 75% del pressupost de vendes i màrqueting als EUA es destina al detailing (visites cara a cara de representants de vendes als metges).

3. La Trajectòria de Glaxo: Mantenint la Flama (Keeping it Going?)

Glaxo va passar d'un èxit extraordinari a principis dels anys 90, a una situació de decepció a principis dels 2000. La pregunta clau per a l'empresa des dels anys 90 era com mantenir el rendiment davant el venciment imminent de les patents.

Glaxo va intentar mantenir l'èxit (o "keep things going") de dues maneres:

1. Fusions Horitzontals Defensives: Glaxo va passar al creixement mitjançant M&A (fusions i adquisicions) defensives per reduir costos.

   • Adquisició de Wellcome (1995): Tot i que va ser vista inicialment com un canvi d'estratègia ambiciós, l'anàlisi financera suggereix que l'adquisició va ser un moviment defensiu per reduir costos. La fusió va augmentar significativament la despesa en R+D en valors nominals, però la productivitat de la recerca es va mantenir incerta.
   • Fusió amb SmithKline Beecham (GSK, 2000): Aquesta fusió va formar GlaxoSmithKline. La reorganització que va seguir a la fusió va generar una forta reducció de costos laborals a nivell de la nova entitat combinada. No obstant això, la reestructuració defensiva pot esdevenir una addicció: com més es fa, més s'ha de fer per obtenir resultats, augmentant el risc.

2. Narrativa i Promeses sobre R+D: La companyia va adoptar una narrativa que prometia una productivitat de recerca millorada, tot i que això no s'havia reflectit encara en els números.

   • Iniciatives de R+D: A finals dels 90, GSK va promocionar la química combinatòria com a solució a la loteria del descobriment de fàrmacs. Aquesta narrativa va ser abandonada ràpidament amb la fusió de SKB per un nou "elixir vitae": la genòmica 2000.
   • Reorganització (CEDDs): Immediatament després de la fusió, el CEO Jean-Pierre Garnier va reorganitzar els departaments de R+D en set Centres d'Excel·lència en Descobriment de Fàrmacs (CEDDs) per emular l'agilitat de les petites empreses de biotecnologia. L'ironia d'aquesta decisió, que trencava la companyia en "trossets" just després d'una mega-fusió, no va passar desapercebuda pels analistes.

4. Discrepància entre Narrativa i Xifres

GSK va lluitar per sustentar la seva narrativa amb xifres sòlides.

• El Pipeline Promès: Els informes anuals eren optimistes sobre la cartera de productes en desenvolupament (pipeline), però una anàlisi més propera mostrava que la majoria dels fàrmacs es trobaven en etapes inicials (Fase I o II), i pocs en Fase III (l'etapa propera a l'aprovació), fent dubtoses les promeses de Garnier de ser l'empresa farmacèutica de creixement més ràpid entre 2006 i 2008.
• La Recepció dels Analistes: Els analistes no van ser fàcilment enganyats per les afirmacions generalitzades de Glaxo. Les opinions dels analistes sobre el R&D Day de GSK el desembre de 2003 es van dividir entre els reassegurats, els indiferents i els decebuts, amb molts assenyalant que els projectes més interessants estaven encara molt lluny.
• Estatus Financer: Després d'haver superat la fase de creixement, GSK havia aconseguit mantenir els números en termes de ràtios i beneficis (guanyant la lluita a curt termini), però havia perdut la lluita per mantenir una narrativa creïble de futur emocionant. Això va provocar que l'empresa fos reclassificada pel mercat com una acció d'ingressos (income stock) i no de creixement (growth stock).

5. Remuneració del CEO i el Futur del Model de Negoci

La reputació de la direcció de GSK va patir un dany significatiu, especialment arran de la controvèrsia sobre la remuneració del CEO Jean-Pierre Garnier.

• La Polèmica del Salari: El 2002, GSK va proposar un paquet de remuneració per a Garnier estimat en 18 milions de dòlars anuals, defensant que era necessari per retenir talent en una indústria global amb salaris típics nord-americans molt més alts que els britànics.
• Discrepància amb el Rendiment: Malgrat que Glaxo era una de les poques empreses del FTSE 100 que havia igualat el creixement del salari dels directius durant vint anys, la vehemència de la crítica reflectia un profund malestar pel rendiment actual de GSK. La qüestió es va centrar en si Garnier "realment valia la pena", i es va concloure que si GSK hagués complert amb les expectatives, la remuneració no hauria estat un problema tan gran.

En última instància, la situació de GSK es va emmarcar en la necessitat d'un nou model de negoci per a la "Big Pharma". Tot i que hi ha molts models nous proposats (com la "bioeconomia" o la "farmacèutica en xarxa"), GSK, com altres grans companyies, només ha experimentat tímidament. Una tàctica clau ha estat la de llicenciar fàrmacs de la competència per tal de comercialitzar-los, la qual cosa es considera una admissió de fracàs en la R+D interna.

Aquesta tendència a la desintegració vertical i la retirada cap al màrqueting renova l'antic debat de Kefauver sobre si els alts beneficis de la indústria es justifiquen per la inversió en R+D, demostrant que el futur de la indústria depèn de la narrativa social tant com dels números financers.

Sense olfacte, anòsmics per tota la vida?

The Forgotten Sense: The New Science of Smell—and the Extraordinary Power of the Nose

L'anòsmia és una de les conseqüències de la covid que han afectat un nombre indeterminat de persones que es mantenen sense olfacte i sense solució a la vista. Tema insuficientment conegut i encara menys difòs.

 El llibre, "The Forgotten Sense: The New Science of Smell—and the Extraordinary Power of the Nose" (El Sentit Oblidat: La Nova Ciència de l'Olfacte—i l'Extraordinari Poder del Nas), escrit per Jonas Olofsson (professor de psicologia a la Universitat d'Estocolm), és un viatge d'investigació de vint anys que examina el sentit de l'olfacte, històricament devaluat, i la seva importància en la nostra vida, emocions, memòria i salut.

El treball es basa en tres missatges centrals:

1. L'olfacte humà és extraordinàriament sensible.
2. Olorar és un procés intel·lectual que comença al cervell (la perspectiva cognitiva), modelat per les expectatives i les experiències.
3. Podem enriquir la nostra vida millorant i refinant la nostra capacitat olfactòria.

El llibre s'estructura en tres parts principals:

Part I: El Sentit Oblidat

Aquesta secció desmenteix el mite històric que l'olfacte humà és feble.

La Devaluació Històrica: El sentit de l'olfacte ha estat devaluat culturalment. En enquestes prèvies a la pandèmia, la majoria de la gent preferia sacrificar-lo abans que el telèfon mòbil o el dit petit. Aquesta visió es remunta al segle XIX, quan el neuròleg Paul Broca va classificar els humans com a animals "anòsmics", governats per la intel·ligència (lòbuls frontals), a diferència dels animals "osmàtics", considerats "bestials". Aquest dogma es va mantenir durant 150 anys.

El Poder de l'Olfacte Humà: La recerca recent, com la de Matthias Laska (2015), demostra que l'olfacte humà és millor que el de la majoria d'altres animals, amb l'excepció clara del gos. La capacitat humana de discernir olors s'estima en almenys 1 bilió (mil milions) d'olors, una xifra molt superior al mite de deu mil olors. El nas humà és extremadament sensible, capaç de detectar substàncies com el mercaptà butílic, que s'afegeix al gas, en concentracions minúscules. El bulb olfactori humà té aproximadament 10 milions de neurones, comparable al ratolí.

Olfacte Ortonasal i Retronasal: El llibre distingeix entre l'olfacte ortonasal (olorar coses externes, per la fossa nasal) i l'olfacte retronasal (per la gola, mentre mengem o bevem), sent aquesta última la responsable de percebre els "sabors" dels aliments.

Orígens Evolutius i Culturals: L'olfacte és el sentit més primari; l'evolució de la vida es va basar en la comunicació química (quimiotaxis). La recerca de Buck i Axel (1991) va revelar la gran quantitat de receptors olfactoris, evidenciant la prioritat evolutiva d'aquest sentit. Culturalment, a l'Edat Mitjana, la teoria del miasma considerava les olors com a causants de malalties, utilitzant-se com a eina de diagnòstic i generant la figura dels "metges del bec". Amb la revolució científica del segle XVII, la vista va guanyar prominència cultural i científica.

Part II: El Nas Intel·ligent

Aquesta secció explora com el cervell processa les olors i la seva profunda connexió amb les emocions i la conducta.

Olfacte i Memòria: L'olfacte actua com una "màquina del temps emocional", capaç d'evocar records personals i emocionals intensos. Aquests records, sovint d'infància (bump olfactori als 6-10 anys), es registren aviat perquè el sistema olfactori madura abans que altres sistemes cerebrals.

Perspectiva Cognitiva: La percepció olfactòria és activa i interpretativa. Experiments psicològics, com el de Slosson (1899), mostren que les expectatives poden fer que les persones olorin substàncies inodores o que la mateixa olor provoqui respostes cerebrals diferents segons el seu etiquetatge (p. ex., "formatge" vs. "suor"). La desensibilització ràpida permet al cervell ignorar les olors de fons i detectar eficaçment els canvis (una funció de supervivència).

Llenguatge i Olfacte: Els humans tenen dificultat per anomenar les olors de manera abstracta, utilitzant habitualment comparacions concretes ("fa olor de rosa"), fet que ha contribuït a la seva devaluació com a sentit "mut".

Feromones i Atracció: El concepte de feromones (senyals químics que automàticament controlen el comportament) és controvertit en humans. Tot i la popularitat dels perfums de feromones, la investigació sobre substàncies com l'AND (androstadienona) i l'EST (estratetraenol) és feble, sovint utilitzant concentracions poc realistes. En els mamífers, els efectes de les olors corporals estan molt modulats per l'aprenentatge i el context social.

Disgust i Prejudicis: El desagrat per les olors corporals (una funció biològica per evitar malalties) està relacionat amb actituds socials i polítiques. La sensibilitat al desagrat olfactori prediceix l'autoritarisme i la xenofòbia, reflectint una por profunda a la contaminació i el desconegut, una por que s'ha utilitzat històricament per justificar el racisme.

Part III: Aprendre a Olorar de Nou

Aquesta secció tracta la pèrdua de l'olfacte i les estratègies per recuperar-lo.

L'Olfacte i la Salut del Cervell: La pèrdua de l'olfacte és un problema comú en l'envelliment (afecta la meitat dels adults grans) i està relacionat amb la pèrdua d'apetit i el risc de malnutrició. La capacitat olfactòria pot servir com a predictor primerenc de malalties neurodegeneratives com la demència d'Alzheimer i la malaltia de Parkinson. La pèrdua de l'olfacte en l'Alzheimer es concentra en regions del cervell que processen olors i memòria, especialment en portadors del gen APOE-ε4.

L'Impacte del COVID-19: La pandèmia de COVID-19 va destacar la vulnerabilitat de l'olfacte. El virus SARS-CoV-2 causa una pèrdua d'olfacte (anòsmia) sobtada i, sovint, completa, danyant les cèl·lules de suport de la mucosa olfactòria. Una conseqüència comuna a llarg termini és la paròsmia, una distorsió de les olors que fa que moltes, com el cafè o la carn, es percebin com a repugnants. La paròsmia pot provocar pèrdua d'apetit, problemes en les relacions íntimes i ansietat.

Entrenament Olfactori i Recuperació: Actualment, l'entrenament olfactori és l'únic mètode recomanat per als pacients amb pèrdua d'olfacte postviral. Consisteix a olorar un conjunt d'olors concentrades (com llimona, rosa, clau i eucaliptus) dos cops al dia durant mesos. Aquest entrenament augmenta les probabilitats de recuperació 2,77 vegades. La investigació d'Olofsson suggereix que l'entrenament olfactori (p. ex., amb jocs de memòria d'olors) no només millora l'olfacte, sinó que també pot transferir beneficis a funcions cognitives visuals i generals.

El Nas Expert (Nosewise): Finalment, el llibre aplica la perspectiva cognitiva a l'experiència culinària i enològica. Els grans xefs (com José Avillez) i els experts en vi ("sommeliers") utilitzen una intel·ligència de l'olfacte, combinant profunds coneixements amb les impressions sensorials. Els sentits estan altament interconectats; per exemple, el color influeix en la percepció del gust i l'olfacte, i el soroll de l'embalatge afecta la percepció de la frescor de les patates fregides. L'objectiu final és que el lector esdevingui "nosewise" (conscient de l'olfacte) per gaudir plenament de les experiències i promoure la recerca per restaurar aquest sentit.

El resultats en salut

 EVALUACIÓN DE RESULTADOS EN SALUD: VALOR Y SOSTENIBILIDAD PARA EL SISTEMA NACIONAL DE SALUD

El llibre, titulat "EVALUACIÓN DE RESULTADOS EN SALUD: VALOR Y SOSTENIBILIDAD PARA EL SISTEMA NACIONAL DE SALUD", aborda la importància crucial de mesurar els resultats en salut per a la gestió sanitària i la presa de decisions, posant l'accent en el concepte de valor, definit com la relació entre els resultats obtinguts i el cost o inversió necessària per aconseguir-los.

El treball va ser dirigit per Javier Soto, José Manuel Martínez Sesmero, Miguel Ángel Casado, Miguel Ángel Calleja i Félix Lobo. L'enfocament principal es basa en la Investigació dels Resultats en termes de Salut (IRS), una metodologia que ajuda a determinar què funciona i què no funciona en l'assistència sanitària, desplaçant el centre de gravetat des dels clínics cap al pacient.

A continuació, es presenta un resum detallat per capítols:

---

Part I: Fonaments i Metodologia de l'Avaluació de Resultats en Salut

Pròleg i Capítol 1: Introducció a l'Avaluació de Resultats La preocupació per mesurar els resultats sanitaris es remunta a 1913 amb Ernst Codman. L'objectiu predominant en els serveis sanitaris ha de ser aconseguir un valor elevat per als pacients. La mesura genèrica per excel·lència dels resultats és l'Any de Vida Ajustat per Qualitat (AVAC o QALY), que combina el temps i la qualitat de vida. L'IRS identifica la relació entre tractaments i els resultats realment obtinguts (efectivitat), complementant l'eficàcia obtinguda en assajos clínics (ECA).

Capítol 2: Resultats Comunicats pels Clínics (ClinRO) Els ClinRO (Clinician-Reported Outcomes) es basen en un informe emès per un professional sanitari capacitat després de l'observació o l'aplicació d'una escala, i sempre impliquen l'emissió d'un judici clínic. Aquests es classifiquen segons l'ISPOR en: lectures de proves (ClinRO Reading), qualificacions impulsades per protocol (ClinRO Rating), i puntuacions globals (ClinRO Global Assessment). La qualitat de qualsevol mesura depèn de la seva validesa (el grau en què mesura el fenomen d'interès) i la fiabilitat (reproductibilitat).

Capítol 3: Resultats Percebuts pels Pacients (PRO) Els PRO (Patient-Reported Outcomes) recullen informació directament del pacient, sense interpretació del personal sanitari o una altra persona. Mesuren constructes no directament observables com la fatiga, el dolor o la qualitat de vida (CVRS). Aquest capítol se centra en la CVRS, la satisfacció amb el tractament, les preferències, la comorbilitat i la discapacitat.

• Instruments de CVRS: Inclouen instruments genèrics (com el SF-36 i l'EQ-5D-5L) i específics per patologies (com l'EORTC QLQ-C30 per oncologia o el KIDSCREEN per a nens).
• Comorbilitat: Es pot mesurar mitjançant llistats o índexs, com l'Índex de Comorbilitat de Charlson (ICC), o qüestionaris auto-administrats pel pacient, com el Self-administered Comorbidity Questionnaire (SCQ).
• Discapacitat: La seva avaluació es fa mitjançant l'avaluació de capacitats físiques, activitats bàsiques (ABVD), o instrumentals (AIVD) de la vida diària. La CIF (Classificació Internacional del Funcionament) de l'OMS es proposa com a marc conceptual.

Capítol 4: Resultats Percebuts i Comunicats pels Observadors (ObsRO) Els ObsRO (Observer-Reported Outcomes) són una font addicional de dades, especialment en situacions on el pacient no pot comunicar les seves percepcions (com en pediatria o malalties rares). L'observador sol ser un cuidador o familiar. El desenvolupament d'aquests instruments inclou la identificació dels conceptes, la generació dels ítems, l'anàlisi de duplicacions i el refinament.

Capítol 5: Incorporació de Mesures de Resultats a l'Avaluació Econòmica L'Avaluació Econòmica (EE) és una anàlisi comparativa d'alternatives en termes de costos i resultats en salut, requerint comparar dues o més alternatives.

• Tipus d'EE: Es defineixen segons la mesura de resultats (e.g., Anàlisi Cost-Efectivitat, Anàlisi Cost-Utilitat).
• Costos: S'han d'identificar els costos rellevants: directes (sanitaris i no sanitaris), indirectes (pèrdues de productivitat) i intangibles (dolor/patiment).
• Perspectiva: La perspectiva de l'anàlisi (social, del finançador, del pacient, etc.) és crucial, ja que determina quins costos i beneficis s'inclouen. Es recomana la perspectiva social i la del finançador públic.

Capítol 6: Principals Tècniques Estadístiques i Paràmetres Aquest capítol descriu les mesures d'associació o efecte utilitzades en estudis epidemiològics i assajos clínics, com el Risc Relatiu (RR) i la Odds Ratio. També s'aborden tècniques de regressió (lineal simple i múltiple, logística) i l'ús de l'Índex de Propensió (Propensity Score) per corregir el biaix d'indicació en estudis observacionals.

Capítol 7: Metodologia Disponible per a l'Obtenció de Resultats al Món Real L'obtenció de Resultats del Món Real (Real World Data, RWD) genera Evidència del Món Real (RWE), complementària als ECA.

• Assajos Clínics Pragmàtics: Busquen generar evidències generalitzables a la pràctica clínica habitual, utilitzant poblacions poc seleccionades i protocols senzills, i es poden avaluar amb eines com el PRECIS-2.
• Estudis Observacionals: Es realitzen en condicions de pràctica clínica habitual i són essencials per a la farmacovigilància i l'avaluació de l'efectivitat en poblacions especials.
• Registres de Pacients/Bases de Dades: Recullen dades de l'atenció real, incloent bases de dades administratives, la Història Clínica Electrònica (HCE), la recepta electrònica (útil per mesurar l'adherència), i bases nacionals com BIFAP i SIDIAP.
• Revisions Sistemàtiques i Metaanàlisis: Constitueixen el nivell més elevat d'evidència científica. El Metaanàlisi en Xarxa (Network Meta-Analysis) permet comparar múltiples tractaments simultàniament combinant comparacions directes i indirectes.

---

Part II: Avaluació de Resultats en Patologies Específiques

Capítol 8: Malalties Infeccioses La mesura de resultats en malalties infeccioses se centra en la millora dels resultats clínics i microbiològics, destacant la importància dels protocols de tractament antibiòtic empíric i dirigit per millorar el pronòstic. La Història Clínica Informatitzada és una eina clau per a l'obtenció de dades.

Capítol 9: Infecció per HIV L'objectiu principal de l'eficàcia és la càrrega viral indetectable a la setmana 48 del tractament. L'adherència terapèutica és fonamental, ja que la seva absència augmenta el risc de resistències. Els mètodes de mesura de l'adherència són diversos, incloent dispositius electrònics, recompte de medicació i Registres de Dispensació de Farmàcia (RDF). Es destaquen les cohorts d'RWD espanyoles, com la CoRIS.

Capítol 10: Hepatitis C Crònica L'objectiu marcat per l'OMS és l'eliminació per al 2030. L'efectivitat clínica es mesura per la resposta virològica sostinguda (RVS), mentre que els PRO (CVRS, fatiga, productivitat laboral) són un complement clau dels resultats clínics. A Espanya, es va crear el registre SITHepaC per monitoritzar l'efectivitat dels antivirals d'acció directa (AAD). L'avaluació d'eficiència mostra que és més cost-efectiu com més aviat s'iniciï el tractament.

Capítol 11: Reumatologia En l'Artritis Reumatoide (AR), l'Espondilitis Anquilosant (EA) i l'Artritis Psoriàsica (APs), els índexs d'activitat clínics (com el DAS28 o el PASI) s'utilitzen per estandarditzar la mesura. L'elecció entre fàrmacs biològics, amb eficàcia similar, depèn de factors del pacient i la seva preferència. Els PRO en reumatologia se centren en la funció física (HAQ), el dolor i la valoració global del pacient. La persistencia (temps fins a la discontinuació del tractament) té una rellevància especial a causa de l'alt impacte econòmic de les teràpies biològiques.

Capítol 12: Dermatologia L'avaluació en malalties com la Psoriasi utilitza l'Índex de l'Àrea i Gravetat de la Psoriasi (PASI) i instruments de qualitat de vida, sent el més comú l'Índex de Qualitat de Vida Dermatològica (DLQI). El DLQI mesura l'impacte en la vida diària, relacions personals i efectes secundaris.

Capítol 13: Aparell Digestiu (EII i SII)

• Síndrome de l'Intestí Irritable (SII): L'avaluació de resultats se centra gairebé exclusivament en els PRO (e.g., Irritable Bowel Syndrome-Quality of Life - IBS-QOL) per mesurar el control de la simptomatologia i la qualitat de vida, ja que les variables "dures" (mortalitat, cirurgia) són rares.
• Malaltia Inflamatòria Intestinal (EII): S'utilitzen tant variables "dures" (necessitat de cirurgia, hospitalització) com índexs d'activitat combinats (CDAI per a Crohn, Mayo Score per a Colitis Ulcerosa) i PRO específics com l'IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire).

Capítol 14: Esclerosi Múltiple (EM) La EM és una malaltia complexa amb dualitat inflamatòria i neurodegenerativa.

• Eficàcia (Assaigs Clínics): Es mesura mitjançant la taxa anualitzada de brots (paràmetre clínic) i la quantificació de lesions focals per Ressonància Magnètica (RM), que avalua l'activitat inflamatòria aguda i el neurodegeneració. L'escala EDSS (Expanded Disability Status Scale) mesura l'acumulació de discapacitat.
• Eficiència: Els estudis d'eficiència es basen en models a llarg termini (mínim 20 anys) i inclouen costos socials (cures informals) i es mesuren en termes d'AVAC. El pagament per resultats i els acords de risc compartit són models de finançament rellevants.

Capítol 15: Benefici Clínic en Oncologia El capítol se centra en la complexa definició i mesura del benefici clínic.

• ESMO-MCBS (Magnitude of Clinical Benefit Scale): Eina dissenyada per l'ESMO (European Society for Medical Oncology) que valora la magnitud del benefici, utilitzant assajos clínics fase III o metaanàlisis. Considera tant el principi de "Viure Més" (supervivència) com el de "Viure Millor" (Qualitat de Vida o QoL).
• ASCO Value Framework: El sistema de l'ASCO (American Society of Clinical Oncology) se centra en el valor del tractament, combinant el benefici clínic (eficàcia), la toxicitat (seguretat) i el cost (eficiència).
• QoL i PRO: Són essencials, utilitzant qüestionaris com els de l'EORTC o FACIT. L'ús de les dades massives (Big Data) en oncologia, a través d'iniciatives com HARMONY i Flatiron Health, està revolucionant la capacitat d'analitzar resultats en la vida real.

Capítol 16: Hematologia En neoplàsies hematològiques, es destaca la diferència en la percepció de la toxicitat entre metges i pacients; els clínics tendeixen a minimitzar efectes secundaris (graus 1-2) que per als pacients impacten negativament en la seva qualitat de vida i adherència. L'avaluació de PRO ha estat crucial en malalties cròniques com la Leucèmia Mieloide Crònica (LMC). L'ús de teràpies de suport (com el suport transfusional o la quelació del ferro) també requereix l'avaluació de PRO per garantir el control dels símptomes i millorar la qualitat de vida.

Capítol 17: Patologia Cardiovascular La mesura de resultats és imprescindible per a la qualitat i seguretat. Els indicadors de qualitat se centren en la mortalitat per qualsevol causa, la durada de l'estada hospitalària i la taxa de reingrés. La Societat Espanyola de Cardiologia (SEC) ha definit indicadors per a processos clau. Es presenta l'exemple dels set indicadors bàsics (tres de d'acompliment, tres de qualitat i un de resultat) per al procés de Fibril·lació Auricular (FA), com a exemple d'avaluació d'excel·lència.

Capítol 18: Malalties Rares (EE.RR.) Les EE.RR. afecten menys d'una persona de cada 2.000 habitants a la UE i són cròniques i discapacitants. Els medicaments orfes (MH) gaudeixen d'incentius reguladors, però els assajos clínics solen tenir una evidència menys robusta (mida mostral petita, pocs comparadors actius). Es requereixen dissenys d'assajos clínics alternatius (com assajos creuats o seqüencials). Els costos socials, especialment la cura informal (temps del cuidador no pagat), representen una gran part dels costos totals de les EE.RR..

---

Part III: Població Especial

Capítol 19: Investigació de Resultats en Salut en Nens i Adolescents L'avaluació en pediatria és fonamental per complir el "triple objectiu" sanitari. L'obtenció de PRO és complexa per l'edat, per la qual cosa s'utilitzen els resultats referits pels cuidadors propers (proxys) en menors de 5 anys, tot i que això pot introduir biaixos. Els instruments utilitzats han de ser adaptats a l'edat i el desenvolupament cognitiu. Es destaquen qüestionaris com el KIDSCREEN i el PedsQL (Pediatric Quality of Life Inventory). L'objectiu futur és integrar la recollida rutinària de PRO a l'assistència sanitària per millorar la qualitat i la comunicació.