Quan la ciència es doblega als interessos

 Bending Science: How Special Interests Corrupt Public Health Research

Llibre resumit amb IA.

El llibre "Bending Science: How Special Interests Corrupt Public Health Research" de Thomas O. McGarity i Wendy E. Wagner examina en detall com els interessos especials distorsionen la investigació científica relacionada amb la salut pública als Estats Units, especialment en els àmbits legal i regulador. Els autors lamenten la dificultat que jutges i legisladors troben per distingir la ciència fiable de la informació científica manipulada per "experts de lloguer".

El llibre s'organitza al voltant de diverses pràctiques mitjançant les quals s'aconsegueix "doblegar la ciència" (bending science): donar-li forma (shaping), amagar-la (hiding), atacar-la (attacking) i empaquetar-la (packaging).

I. Per què "Doblegar la Ciència"? Els Actors i les Conseqüències

El llibre identifica que el problema de "doblegar la ciència" és prevalent, tot i que difícil de quantificar, ja que els defensors dels interessos especials rarament comparteixen exemples dels seus esforços. Aquesta pràctica sorgeix en entorns de presa de decisions adversaris on la informació tècnica complexa és crucial per resoldre qüestions d'alt risc, creant forts incentius per manipular la informació subjacent. Els actors que participen en aquesta manipulació inclouen una "incòmoda barreja d'indústria, advocats de demandants, grups d'interès públic sense ànim de lucre i funcionaris governamentals".

Un exemple il·lustratiu d'un científic que s'enfronta a la pressió d'interessos econòmics és el cas d'una obra de teatre del segle XIX on un científic és marginat per revelar la contaminació de fonts termals que amenacen l'economia de la ciutat. En el segle XXI, això es manifesta en investigadors del clima assetjats per polítics que exigeixen els seus registres, o toxicòlegs les investigacions dels quals sobre contaminants són "emboscades" per científics pagats per empreses implicades.

Algunes conseqüències i motivacions d'aquesta manipulació inclouen:

• "La ignorància és felicitat": Empreses com R. J. Reynolds van cancel·lar estudis sobre els efectes del tabac per evitar obtenir informació perjudicial, ja que l'augment del risc d'emfisema en conills ja s'havia observat.
• Protecció de la reputació i economia: El govern dels EUA i els seus contractistes van ocultar casos de beril·liosi (malaltia pulmonar) entre els treballadors del Projecte Manhattan per evitar "avergonyir l'AEC i reduir la confiança pública". La Johns-Manville Company va ocultar la relació entre l'amiant i l'asbestosi des de 1930, i va atacar el Dr. Irving Selikoff quan va publicar investigacions que identificaven l'amiant com a carcinogen humà el 1965.
• Avantatge competitiu i aprovació de productes: Mantenir resultats adversos en secret és financerament prudent per a les empreses, ja que la divulgació podria augmentar costos, provocar regulacions o generar demandes. Per exemple, el fabricant de Celebrex va publicar un informe favorable a sis mesos d'un assaig clínic, tot i que les dades de dotze mesos ja mostraven que el fàrmac no tenia avantatge, permetent que les vendes pugessin abans de la publicació de les dades completes.

II. Tècniques per "Doblegar la Ciència"

El llibre desglossa les diferents estratègies per manipular la ciència:

1. Donar Forma a la Ciència (Shaping Science)

Aquesta tècnica implica dissenyar la investigació per obtenir un resultat desitjat, en lloc de provar una hipòtesi de manera independent.

• Manipulació del disseny de l'estudi: Es pot influir en la formulació de la pregunta de recerca i l'estructura de l'estudi.
  • Cas AmBisome: Un assaig clínic va comparar AmBisome (Fujisawa Corporation) amb amfotericina, utilitzant una dosi d'amfotericina considerablement inferior a la recomanada en moltes institucions, cosa que va "biaixar els resultats a favor d'AmBisome". L'FDA va aprovar AmBisome tot i que un estadístic de l'agència va trobar "bases científiques inadequades" per concloure la superioritat.
  • Cas Olestra: Procter & Gamble va presentar estudis a l'FDA per aprovar l'additiu alimentari olestra. Molts estudis eren massa curts per revelar efectes a llarg termini, i la majoria dels articles publicats que donaven suport a l'olestra tenien relacions financeres amb la indústria.
  • Cas formaldehid: Una associació comercial de la indústria del formaldehid va encarregar un estudi "confirmatori" que utilitzava menys rates i menys temps d'exposició que un estudi anterior que havia trobat càncer nasal en rates, reduint la probabilitat de detectar efectes cancerígens.
  • En litigis: Un científic contractat per advocats de demandants per demostrar danys emocionals per un incendi va utilitzar mètodes de reclutament que van biaixar els resultats, ja que els participants eren potencialment els més afectats i disposats a rebre compensació.
• Manipulació de la recollida i anàlisi de dades:
  • En assajos clínics multicèntrics, les empreses farmacèutiques mantenen un control exclusiu sobre com s'analitzen les dades, excloent els investigadors individuals.
  • Cas Actonel: El Dr. Aubrey Blumsohn va recollir dades per a Procter & Gamble, però l'empresa va retenir l'accés a l'anàlisi estadística i va encarregar a un "escriptor mèdic extern" que redactés l'article sota el nom de Blumsohn. Aquesta pràctica és reconeguda per la pròpia empresa com a "pràctica estàndard de la indústria".
  • Cas efedra: Un estadístic consultor va manipular les dades d'un estudi sobre l'efedra per mostrar pèrdua de pes en percentatge en lloc de valors absoluts, tot i que les diferències no eren estadísticament significatives, per afavorir el fabricant.
  • Cas crom: Un consorci de la indústria del crom va dividir les dades d'un estudi que mostrava un augment significatiu de càncer de pulmó per publicar-les en dues parts, una sense augment significatiu i l'altra amb un augment només al nivell d'exposició més alt.
• Manipulació de la interpretació de dades:
  • Cas Vioxx: Merck va interpretar els resultats d'un assaig que mostrava un risc cinc vegades més gran d'atac cardíac amb Vioxx com una reducció del risc del 80% amb naproxèn (un comparador), permetent que Vioxx romangués al mercat cinc anys més i causés entre 80.000 i 139.000 atacs cardíacs segons un científic de l'FDA.
  • Biaix de la notificació de resultats (outcome reporting bias): Els científics publiquen només alguns dels resultats especificats en els protocols de l'estudi, la qual cosa permet la selecció de resultats favorables.
• Ocultació de la procedència de la recerca (Ghostwriting i Publicació Redundant):
  • Ghostwriting: Empreses de redacció fantasma preparen articles per a revistes mèdiques sota la signatura de destacats investigadors, els quals sovint tenen una participació marginal en el disseny o execució de l'estudi i fins i tot no tenen accés a les dades subjacents. Exemples inclouen el fen-fen i l'antidepressiu Efexor, on es van minimitzar els efectes secundaris o es van eliminar referències a la suicidialitat.
  • Publicació redundant: Es publiquen "diversos articles diferents amb dades limitades d'un sol estudi per donar la impressió d'un creixent cos d'evidència". Això pot inflar artificialment el suport científic per a un producte o duplicar dades en meta-anàlisis.
• Captació d'experts i institucions:
  • Centres de recerca "independents": La indústria del tabac va establir el Center for Indoor Air Research (CIAR) per desviar l'atenció dels efectes del tabac en l'aire ambiental, finançant projectes sobre altres temes de qualitat de l'aire interior per diluir les conclusions.
  • Academia i universitats: Les universitats tenen polítiques de conflicte d'interessos sovint vagues, permetent acords que restringeixen la publicació o l'accés a les dades. La Llei Bayh-Dole de 1980 va incentivar la comercialització de la investigació universitària, creant incentius perquè els investigadors tinguin interessos econòmics en els seus resultats.

2. Amagar la Ciència (Hiding Science)

Aquesta estratègia consisteix a evitar que la informació perjudicial arribi a la comunitat científica o al públic.

• Clàusules de confidencialitat: Els contractes laborals i amb empreses de proves privades sovint contenen provisions que prohibeixen als científics divulgar resultats sense l'aprovació del patrocinador.
  • Cas Victor DeNoble (Philip Morris): Després que la investigació de DeNoble demostrés la naturalesa addictiva de la nicotina, Philip Morris va ordenar-li retirar l'article, tancar el laboratori, matar els animals i no publicar ni discutir el seu treball, amenaçant-lo legalment quan va intentar resoldre'l.
  • Cas Dra. Nancy Olivieri (Apotex): Un contracte amb Apotex exigia a la Dra. Olivieri que tota la informació de l'estudi sobre un fàrmac experimental romangués "secreta i confidencial". Quan va observar la pèrdua d'eficàcia i toxicitat del fàrmac en pacients, Apotex va rescindir el seu contracte i la va amenaçar legalment si divulgava els resultats, tot i la seva obligació ètica amb els pacients.
• Secrets comercials i informació confidencial de negocis: Les empreses poden catalogar pràcticament qualsevol informació com a "secret comercial" o "informació comercial confidencial", inclosa la investigació perjudicial per a la salut i la seguretat, evitant així la seva divulgació. Això pot intimidar revistes i mitjans de comunicació perquè no publiquin resultats adversos.
  • Cas de l'stent AneuRx: Un fabricant d'un dispositiu mèdic va amenaçar amb demandar la revista Journal of Vascular Surgery perquè no publiqués un article d'investigadors de la FDA que utilitzava dades d'informes d'esdeveniments adversos del fabricant, al·legant que eren secrets comercials.
• Incompliment de les lleis de divulgació: Encara que les lleis ambientals i de salut exigeixen a les empreses que informin sobre estudis de salut i seguretat amb efectes adversos, el compliment és sovint deficient.
  • Cas del "pulmó de palomites" (diacetil): Una empresa química alemanya havia realitzat un estudi d'inhalació una dècada abans que el NIOSH, on el diacetil va causar la mort de la meitat de les rates. Aquesta informació no es va publicar ni es va incloure en les fitxes de seguretat de materials (MSDS) obligatòries per llei.
  • Baixes sancions i risc de detecció: Les empreses sovint s'enfronten a un càlcul cost-benefici que les inclina a no divulgar resultats adversos, ja que els riscos de detecció són baixos i les sancions modestes.
• Acords de confidencialitat amb les víctimes: Les empreses poden oferir pagaments addicionals als demandants a canvi de segellar (suprimir legalment) documents interns perjudicials revelats durant els litigis, evitant que reguladors i futures víctimes hi tinguin accés.

3. Atacar la Ciència (Attacking Science)

Aquesta tàctica busca desacreditar la investigació que va en contra dels interessos d'un grup, sovint convertint la investigació fiable en "ciència brossa" ("junk science").

• Desacreditació d'estudis fiables:
  • Cas Hirayama (tabac): Quan el Dr. Takeshi Hirayama va publicar un estudi el 1981 que vinculava el tabaquisme passiu amb el càncer de pulmó, la indústria del tabac va llançar una "campanya agressiva de relacions públiques" que al·legava un "error matemàtic fonamental" en l'estudi, tot i que els seus propis consultors van confirmar la validesa de la investigació.
  • Obscuració vs. crítica útil: Els atacs il·legítims solen incloure "desafiaments científicament inadequats, ja sigui perquè no estan fonamentats o perquè s'encarreguen de qüestionar preguntes irresolubles sobre el disseny de la investigació".
• Estratègies de campanya política: Adoptar una "mentalitat de campanya política" per "desacreditar" informes. Això pot incloure:
  • Demandar: "Demandar als cabrons!" (Sue the bastards!) és una tàctica per endarrerir o entorpir accions en contra.
  • Destacar debilitats científiques: Trobar "debilitats científiques" en conclusions i assenyalar "excessos i errors" no relacionats.
  • Reclutar científics: Crear un "cos de científics" per atacar informes.
  • Construir coalicions: Formar aliances amb altres indústries i mobilitzar tercers per atacar el que ells anomenen "ciència brossa".
• Atacs de prepublicació: Intentar evitar que un estudi perjudicial es publiqui en una revista científica.
  • Cas fenoterol (The Lancet): Una empresa farmacèutica va intentar evitar la publicació d'un estudi que vinculava el seu fàrmac per a l'asma, el fenoterol, amb un augment de la taxa de mortalitat en asmàtics. L'empresa va obtenir una còpia de l'article abans de la publicació i va intentar evitar-la.
  • Filtració en la revisió per parells: Els consultors o empleats d'empreses amb interessos poden filtrar esborranys de la revisió per parells a les seves empreses. Això va passar amb l'estudi d'Oscar Auerbach sobre els efectes del tabac en gossos.
• Control de danys postpublicació: Un cop publicat l'estudi, es busquen maneres de minimitzar-ne l'impacte.
  • Cas Chapela (Nature): Després que el Dr. Ignacio Chapela publiqués un estudi a Nature que trobava contaminació genètica en el blat de moro mexicà, va ser objecte d'un "assalt ben orquestrat" amb cartes a l'editor que l'acusaven de recerca poc rigorosa. La pressió va ser tal que la mateixa revista va expressar "lament públic" per haver-lo publicat.
• Legislació d'incerta qualitat de la informació:
  • Information Quality Act (IQA): Impulsada per Philip Morris i el seu consultor Jim Tozzi, aquesta llei permet a "qualsevol persona" presentar una petició per exigir la "correcció" d'informació "difosa" per una agència federal si es considera poc fiable, no objectiva, o esbiaixada. Aquesta llei no preveu cap mecanisme per compensar l'agència per processar les queixes ni limita el tipus o la naturalesa de les queixes, donant a les corporacions un "procediment establert per eliminar o alterar documents governamentals" amb els quals no estan d'acord.
  • Enfocament corpuscular: Convidar a "examinar cada detall de cada estudi epidemiològic" per a possibles falles, especulant sobre factors de confusió o biaixos. Això és especialment efectiu contra estudis epidemiològics, ja que és "pràcticament impossible" dur a terme un estudi perfecte.
• Assetjament de científics:
  • Cas Dr. Herbert Needleman: Va ser objecte d'atacs personals finançats per la indústria després de publicar estudis que vinculaven l'exposició al plom amb un coeficient intel·lectual més baix en nens. Va ser investigat per "mala conducta científica" en un procés que sovint és lent i onerós per als acusats.
  • Campanyes de desprestigi públiques: Campanyes de publicitat orquestrades poden presentar atacs a la veracitat dels investigadors com a desacords científics legítims.
  • Cartes de congressistes: Les cartes de congressistes poderosos a científics o agències de finançament que exigeixen informació o respostes són eines d'assetjament efectives, ja que poden ser recolzades pel poder de citació del Congrés. Per exemple, el cas del congressista Joe Barton amb el climatòleg Michael Mann.
  • SLAPPs (Strategic Lawsuits Against Public Participation): Demandes estratègiques contra la participació pública, com les accions per difamació o les citacions excessives de dades.
  • Cas Joe Camel (RJR): El Dr. Paul Fischer va ser citat judicialment per RJR en un litigi on no tenia cap paper, demanant totes les dades del seu estudi sobre l'atractiu del personatge de Joe Camel per als nens. Això el va portar a dimitir del seu càrrec. Les citacions judicials i les sol·licituds de registres oberts, sovint buscant totes les dades subjacents i notes de laboratori, poden ser una càrrega enorme i dissuadir els científics de realitzar investigacions que puguin implicar interessos privats.

4. Empaquetar la Ciència (Packaging Science)

Aquesta tècnica consisteix a "destil·lar un cos de recerca en un paquet més concís" per influir en la comprensió dels responsables polítics i científics.

• Panells d'assessorament científic controlats:
  • Cas Plom (CDC): El Secretari de Salut i Serveis Humans (HHS) va reorganitzar el Comitè Assessor sobre Prevenció de l'Enverinament per Plom Infantil del CDC, destituint membres respectats i rebutjant nous nomenaments per tal d'orientar les recomanacions del panell amb les vistes de l'administració.
  • Conflictes d'interès no declarats: Un percentatge considerable de científics que serveixen en comitès d'assessorament de l'EPA han consultat, treballat o posseït accions en indústries afectades, i molts d'aquests conflictes no són registrats ni disponibles al públic.
• Creació i cooptació d'organitzacions "independents":
  • International Life Sciences Institute (ILSI): Va rebre finançament de la indústria del sucre i va situar-se com a consultor de l'OMS, influint en la supressió de declaracions sobre el paper advers del sucre en la dieta.
  • American Council on Science and Health (ACSH): Organització que es presenta com a "educació del consumidor i salut pública" però rep gran part del seu finançament de corporacions regulades, defensant posicions de la indústria en controvèrsies de salut pública.
  • Associacions professionals: Poden ser cooptades per defensors d'interessos, com l'American College of Occupational and Environmental Medicine (ACOEM), els documents de posició de la qual sobre el fong tòxic van ser escrits per consultors que treballaven per a la defensa en litigis.
• "Panells de prestigi" (Blue Ribbon Panels): Muntar un panell d'experts "escollits a mà" o "trucats" per arribar a un "consens científic" que recolza les conclusions del patrocinador.
  • Cas beril·li: Brush Wellman va convocar un panell de científics, sis dels quals eren consultors de l'empresa, per criticar estudis sobre el càncer en els quals es basaven la NIOSH i l'OSHA per a la regulació del beril·li. Aquesta acció va posar l'OSHA a la defensiva i l'estàndard de beril·li de 1949 no es va endurir.
  • Cas fen-fen: El fabricant d'un fàrmac per a la dieta va crear un panell d'experts per reavaluar casos que vinculaven el fàrmac amb una malaltia cardíaca greu. Les conclusions del panell van diferir de l'estudi publicat i van tenir un paper prominent en la defensa de l'empresa.
  • Cas DEHP: L'ACSH va convocar un panell encapçalat per l'ex-cirurgià general C. Everett Koop que va concloure que el plastificador DEHP no era perjudicial per a la salut humana, una conclusió molt diferent de la d'un panell del govern federal.
• Simposis patrocinats: Organitzar "simposis" dirigits per consultors o beneficiaris de la indústria, limitant els convidats a científics afins als interessos del patrocinador, per generar "declaracions de consens" favorables.
  • Cas perclorat: El Departament de Defensa i contractistes de municions van patrocinar un simposi sobre perclorat, un contaminant, on els ponents eren majoritàriament científics amb vincles amb el Departament o el patrocinador. Van concloure que les dades de l'EPA sobre la toxicitat del perclorat eren "poc fiables".
  • Simposi sobre la dioxina: Una conferència conjunta de la indústria del clor i l'EPA va ser manipulada per una empresa de relacions públiques per proclamar un "consens" que l'avaluació de riscos de l'EPA sobre la dioxina havia de ser revisada a la baixa, tot i que molts participants estaven indignats per la manipulació.
• Llibres i articles de revisió encarregats: Finançar la creació de llibres i articles de revisió que, sota l'aparença de resumir l'estat de la ciència, ho fan de manera esbiaixada i incompleta.
  • Cas beril·li: Brush Wellman va finançar un llibre sobre el beril·li, escrit principalment pels seus empleats, però publicat sota els auspicis d'una organització sense ànim de lucre. El llibre presentava la "línia de l'empresa" sobre el beril·li.
  • La indústria del tabac pagava a científics fins a 25.000 dòlars per articles de revisió que concloïen que el tabaquisme passiu tenia riscos mínims.
• Equips de "veritat científica" (Truth Squads): Grups de consultors científics amb formació mediàtica que viatgen per difondre un missatge acuradament elaborat.
  • La indústria del tabac va establir un "ETS Academic Scientist Team" i un "B Team" de "soldats de peu" per testificar en audiències i reunir-se amb legisladors en nom de la indústria, "per mantenir un equip de consultors científics ben informats i actualitzats, capaços de dur a terme sessions informatives sobre la recerca d'ETS amb els responsables polítics estatals i locals, de testificar davant els òrgans legislatius estatals i locals, i de dur a terme gires mediàtiques sobre les qüestions científiques".
• Litigis com a relacions públiques: Utilitzar els litigis per aconseguir objectius de relacions públiques. Les demandes legals, fins i tot si tenen poques possibilitats d'èxit en els mèrits, poden transmetre un missatge de rectitud i combativitat, i generar atenció mediàtica.
  • Cas Forbes i EPA: Burson-Marsteller, una empresa de relacions públiques, va proposar a Philip Morris influir en la revista Forbes per publicar un article que ataqués l'EPA, presentant-la com una "agència fora de control". L'article publicat va ser "virtualment idèntic" al que Burson-Marsteller esperava, desacreditant l'agència encara que no mencionés específicament l'ETS.

III. Reformes Proposades per Restaurar la Ciència

El llibre proposa un conjunt de reformes per contrarestar aquestes pràctiques:

1. Requisits de divulgació de la informació

• Divulgació obligatòria de conflictes d'interès: S'hauria d'exigir una divulgació de conflictes de curta durada però obligatòria per a tota la informació o crítiques científiques presentades a tribunals i reguladors, inclosa la investigació post-comercialització. Això hauria d'aplicar-se fins i tot quan la font de finançament sigui desconeguda pel científic, o quan un think tank hi col·labori.
  • Les violacions haurien d'estar subjectes a sancions, incloses les penals.
  • Si un investigador no proporciona informació bàsica sobre la procedència, els reguladors i tribunals haurien de presumir que el patrocinador va dissenyar l'estudi, es va reservar el dret de suprimir resultats adversos i va prendre totes les decisions importants sobre la recollida i interpretació de dades.
• Divulgació de la autoria enganyosa i publicacions redundants: Exigir als autors primaris que certifiquin la seva plena responsabilitat i accés a les dades, i que declarin si els resultats formen part d'un estudi més gran o si hi ha papers relacionats.

2. Accés a les dades subjacents dels estudis

• La resistència a compartir dades impedeix l'avaluació de la investigació controvertida. El Data Access Act (Llei d'accés a les dades), aprovat el 1998 per un canvi en una llei de pressupostos, va donar a les entitats privades accés a les dades finançades federalment. No obstant això, la llei va ser dissenyada de manera massa àmplia i permetia sol·licituds oneroses i injustificades.
• La solució podria ser una presumpció refutable d'accés públic a totes les dades patrocinades de manera privada, tret que es demostri que les dades estan protegides per un secret comercial legítim o preocupacions de privadesa. Les proteccions per a la propietat intel·lectual haurien de ser limitades en el temps (per exemple, tres anys).

3. Desincentivar la supressió d'informació sobre efectes adversos

• La supressió és efectiva i difícil de detectar. Les agències haurien d'implementar programes rigorosos d'aplicació de la llei per detectar i castigar enèrgicament les violacions dels requisits de notificació.
• Registres públics: Congressistes podrien exigir als patrocinadors dels estudis destinats a programes d'aprovació prèvia a la comercialització que registrin els projectes individuals en un registre públic basat en Internet en el moment de la recollida de dades. Això desincentivaria la supressió o terminació prematura dels estudis amb resultats adversos.
• Major responsabilitat de les agències: Les agències reguladores haurien de tenir una major responsabilitat per obtenir informació sobre efectes adversos, reduint la seva dependència dels patrocinadors. La FDA Amendments Act de 2007 (FDAAA) requereix que la FDA recopili i analitzi diverses fonts d'informació sobre esdeveniments adversos, incloent bases de dades públiques.

4. Processos de supervisió més vigorosos

• Panells d'assessorament científic neutral: Establir panells d'assessorament científic neutrals que en gran mesura eludeixin la influència dels interessos. El Health Effects Institute (HEI) serveix de model, ja que els seus científics van confirmar la validesa de l'estudi Six Cities Study, tot i que la indústria qüestionava la seva fiabilitat. Els possibles membres d'aquests comitès haurien de presentar formularis de divulgació de conflictes d'interès detallats.
• Experts nomenats judicialment: En casos complexos amb proves contencioses i incompletes, els jutges podrien nomenar equips científics independents per revisar les proves. Això va ser exitós en els litigis sobre implants mamaris.
• Frenar les eines dels grups d'interès: Exigir una càrrega de prova significativa a aquells que presenten denúncies de mala conducta o sol·licituds de dades, requerint proves objectives de suport i detalls específics.
• Proteccions per a denunciants (whistle-blowers): Els denunciants exerceixen un paper vital en l'exposició de la ciència manipulada. Cal fer els seus informes més senzills i menys arriscats, amb l'establiment d'una agència única per rebre queixes anònimes i proteccions sòlides per a ells.

5. Règim de proves centralitzat

Un pas "molt més ambiciós" seria establir un règim de proves centralitzat, finançat amb avaluacions anuals obligatòries a les entitats que es beneficien de la investigació. Això eliminaria la discreció de les empreses privades en les proves i la traslladaria a agències governamentals que no tinguessin interessos en els resultats de la investigació.

IV. Conclusions

El llibre conclou que la "ciència doblegada" no es limita a casos aïllats, sinó que impregna gairebé tots els aspectes de la ciència i la política de salut i medi ambient. Tot i que la voluntat política i els recursos són essencials per implementar aquestes reformes, l'objectiu final és garantir que la longevitat i la productivitat es maximitzin, i que les decisions es basin en una ciència saludable i no manipulada. La clau és passar d'un model de vida de tres etapes (educació, treball, jubilació) a un model de vida de múltiples etapes per a una vida de 100 anys.

Economia de l'envelliment

Live Long and Prosper? The economics of ageing populations 

El llibre "Live Long and Prosper? The economics of ageing populations", editat per David E. Bloom i publicat per CEPR Press i VoxEU.org, examina els desafiaments econòmics que planteja l'envelliment de la població global i proposa diverses opcions per abordar-los.

L'envelliment de la població es considera la tendència demogràfica dominant del segle XXI, impulsada principalment per:

• La disminució de la fertilitat.
• L'augment de la longevitat.
• La progressió de grans cohorts cap a edats avançades.

Aquesta tendència és un tema de preocupació global, especialment per als països d'ingressos mitjans, on s'espera el creixement més explosiu de la població gran.

El llibre detalla les diverses preocupacions que l'envelliment de la població genera entre economistes, polítics i responsables de polítiques públiques:

• Despesa sanitària creixent: L'augment de les malalties de la vellesa, com el càncer, les malalties cardíaques i la demència, comporta tractaments molt costosos i una major demanda d'atenció formal i informal.
  • Les malalties no transmissibles (MNT) representen una càrrega econòmica substancial; per exemple, s'estima una càrrega acumulada de més de 32 bilions de dòlars a països de l'OCDE entre 2015 i 2030, equivalent a un impost sobre la renda anual del 3,55%.
• Sistemes de pensions sota pressió: La sostenibilitat dels sistemes de pensions, especialment els de pagament per ús, es veu amenaçada a mesura que els jubilats superen els nous entrants a la força laboral.
• Escassetat de mà d'obra i desacceleració del creixement econòmic: L'envelliment pot provocar una disminució del nombre de treballadors en relació amb els jubilats, afectant el PIB i el creixement per càpita. També pot reduir l'oferta de capital i, per tant, la inversió.
• Disminució de les taxes d'estalvi: Les generacions més grans liquiden els seus actius per finançar la seva jubilació, cosa que pot conduir a una caiguda de la taxa d'estalvi agregada i afectar els fluxos de capital internacional.
• Càrrega del cuidador informal: La cura informal redueix l'ocupació formal entre els adults en edat de treballar, amb un impacte negatiu en el creixement del PIB. Aquesta càrrega també afecta negativament la salut i l'ocupació dels cuidadors individuals.
• Aversió al risc: L'evidència suggereix que les poblacions tendeixen a ser més averses al risc a mesura que envelleixen, cosa que podria disminuir l'activitat emprenedora.
• Disparitats en el benestar financer: El benestar financer en la vellesa està vinculat a dèficits de capital humà en les primeres etapes de la vida, suggerint un alt risc per a molts futurs jubilats.
• Implicacions geopolítiques: La combinació de canvis demogràfics, creixement de la productivitat i reptes fiscals podria portar a un ràpid final de l'hegemonia econòmica dels EUA, amb possibles implicacions geopolítiques. Els EUA, en particular, s'enfronten a problemes fiscals més severs que altres països desenvolupats.

Una incertesa important és si l'augment de l'esperança de vida simplement afegeix anys a la vida o també millora la qualitat d'aquests anys ("adding life to years"). El llibre suggereix que la longevitat podria oferir un "dividend" si es maximitza la contribució productiva de les persones grans i si l'augment de l'esperança de vida s'acompanya d'una compressió de la morbiditat.

Tot i els reptes, el llibre emfatitza que no són insuperables. Es proposen diverses opcions:

• Adaptacions institucionals i reformes polítiques: Relacionades amb la salut, l'atenció a llarg termini i el seu finançament.
• Noves tecnologies i dissenys.
• Canvis de comportament: Inversió en capital humà al llarg del cicle vital.
• Reformes en pràctiques empresarials i de recursos humans.

Més específicament, les solucions inclouen:

• Inversió en la felicitat a la vellesa: Invertir en la felicitat pot millorar la salut i la longevitat, reduint la càrrega socioeconòmica. Això inclou abordar la salut, la connexió social i la participació en activitats socials, amb polítiques que fomentin centres per a la gent gran, disseny urbà favorable i educació contínua.
• Mesurament del "valor per diners" en l'envelliment saludable: Cal centrar-se en la mesura i la millora del valor de la despesa mèdica ajustada per qualitat. Diversos estudis indiquen que els beneficis de les millores en la longevitat i el tractament de malalties cròniques superen els costos.
• Inversió en el desenvolupament i l'aprenentatge en la primera infància: Les inversions primerenques poden influir en la salut i el benestar a mesura que les persones envelleixen, alleujant les pressions fiscals futures. S'ha demostrat que tenen una alta rendibilitat econòmica.
• Finançament de la salut:
  • Augmentar el finançament públic en salut, com suggereix el cas de l'Índia, que necessitaria doblar la seva despesa pública en salut fins al 2% del PIB.
  • Millorar l'eficiència dels sistemes d'assegurança mèdica, per exemple, a Medicare als EUA, incentivant els beneficiaris a escollir opcions més rendibles.
  • Centrar-se en la prevenció i la detecció precoç de malalties, incloent vacunes i cribratges.
• Reformes de pensions i de la força laboral:
  • Incentivar una vida laboral més llarga:
    • Oferir característiques laborals que valoren els treballadors grans, com la flexibilitat horària, l'autonomia laboral i el temps lliure remunerat.
    • Ajustar l'edat de jubilació per adaptar-se a l'augment de l'esperança de vida.
    • Reconèixer que l'augment de l'edat de jubilació pot reduir la càrrega fiscal per als treballadors més joves.
    • Fomentar la inversió en capital humà al llarg de tota la vida per mantenir la productivitat.
  • Reformes específiques de pensions:
    • Modificacions en els impostos sobre nòmines de la Seguretat Social per incentivar carreres més llargues, com la proposta d'un període de cotització llarg després del qual s'elimina l'impost sobre nòmines, generant ingressos fiscals addicionals i allargant la solvència del sistema.
    • Implementació de pensions públiques basades en els mitjans (means-tested pensions), que proporcionen un ingrés adequat i són assequibles i sostenibles, podent-se calibrar per adaptar-se als canvis demogràfics. L'exemple d'Austràlia demostra l'èxit d'aquest enfocament.
    • Pre-finançament de les pensions i consolidació fiscal.
    • Indexació de les prestacions a la ràtio de dependència del sistema.
• Millora de la informació sobre l'economia generacional: Per prendre decisions polítiques informades sobre les necessitats i prioritats de les diferents generacions.
• Promoció de l'equitat de gènere i generacional: Mitjançant polítiques que fomentin la participació femenina en la força laboral i una comptabilitat completa de la contribució econòmica de les dones, inclòs el treball de cura no remunerat.

En definitiva, el llibre conclou que, tot i que l'envelliment de la població és inqüestionable, el "destí demogràfic" no està escrit. Es necessita la voluntat política i social, i el múscul financer, per actuar proactivament i adoptar les millors opcions disponibles. L'èmfasi s'ha de posar en la longevitat saludable i productiva i en l'adaptació dels models de vida de tres etapes (educació, treball, jubilació) a un model de vida de múltiples etapes per a una vida de 100 anys.

La motxilla epigenètica (3)

Editando genes: recorta, pega y colorea 

El llibre "Editando genes: recorta, pega y colorea" de Lluís Montoliu és una obra de divulgació científica que ofereix una visió bàsica i assequible sobre l'edició genètica, amb un èmfasi especial en les eines CRISPR. L'autor, Lluís Montoliu, és un investigador pioner en l'ús i la disseminació d'aquestes eines a Espanya. El llibre busca ressaltar tant els avantatges com les limitacions i problemes no resolts associats a aquests mètodes, per tal d'oferir al lector una visió honesta i realista del que es pot esperar d'aquesta revolució tecnològica.

A continuació, es resumeix detalladament el llibre:

I. El Conceepte de Serendipitat i els Orígens de CRISPR

• La Serendipitat en la Ciència: El llibre destaca la importància de la serendipitat (o "chiripa") en els descobriments científics, definida com topar-se amb quelcom inesperat i adonar-se de la seva rellevància. Montoliu aplica aquest concepte al seu propi camí cap a les CRISPR i al seu encontre amb Francis Mojica, així com a l'escriptura del llibre.
• El Descobriment de Francis Mojica:
  • La història de les CRISPR, tot i que avui popularitzades, es remunta a 1987 al Japó amb Atsuo Nakata i Yoshizumi Ishino, que van documentar per primera vegada repeticions de seqüències d'ADN. Dos anys després, Nakata en va reportar de similars en altres bacteris. El 1991, microbiòlegs holandesos van descobrir-ne de similars en Mycobacterium tuberculosis, anomenant-les "DR" (direct repeats) i utilitzant-les per diferenciar ceps.
  • No obstant això, la observació més important es va fer a Alacant per part de Francisco Juan Martínez Mojica (Francis Mojica) a principis dels anys noranta, durant la seva tesi doctoral a la Universitat d'Alacant. Mojica va descobrir aquestes repeticions en l'arquea Haloferax mediterranei.
  • A diferència dels seus predecessors, Mojica es va adonar de la rellevància evolutiva d'aquestes repeticions en organismes tan diferents i va decidir dedicar la seva carrera a desxifrar la seva funció.
  • L'any 2000, Mojica va publicar un dels primers estudis comparatius d'aquestes seqüències, anomenant-les "SRSR" (short regularly spaced repeats).
  • L'any 2001, Mojica va arribar a un acord amb el microbiòleg holandès Ruud Jansen per anomenar aquestes repeticions CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats), un acrònim que va inventar el mateix Mojica i que va triomfar per la seva sonoritat i singularitat. Jansen va ser el primer a utilitzar el terme "CRISPR" en una publicació científica el 2002, on també va anomenar els gens associats "Cas" (CRISPR-associated genes).
  • El 2003, Mojica va fer el seu descobriment més rellevant: les seqüències espaciadores entre les repeticions CRISPR eren fragments del genoma de virus i plasmidis invasors. Això el va portar a proposar que les CRISPR eren un sistema de defensa immune adaptatiu en procariotes. Aquest article, inicialment rebutjat per revistes de gran impacte, es va publicar finalment el 2005 al Journal of Molecular Evolution, marcant l'inici de la revolució CRISPR.
• Confirmació Experimental i Evolució del Sistema:
  • El 2007, Rodolphe Barrangou i col·laboradors van confirmar experimentalment la hipòtesi de Mojica, demostrant que les CRISPR funcionaven com a sistema de defensa contra virus en Streptococcus thermophilus.
  • El 2008, John van der Oost va descobrir les molècules d'ARN guia (crRNA) que eren essencials per dirigir la resposta antiviral.
  • El 2010, Sylvain Moineau va integrar tot el coneixement per explicar el mecanisme del sistema CRISPR.
  • El 2011, Emmanuelle Charpentier va descobrir una altra molècula d'ARN clau, la tracrRNA.
• La Transformació en Eina d'Edició Genètica:
  • L'estiu de 2012, la col·laboració entre Emmanuelle Charpentier i Jennifer Doudna va cristal·litzar en un article a Science que va descriure els components del sistema CRISPR-Cas9 d'Streptococcus pyogenes i va proposar el seu ús potencial com a eina d'edició genètica programable per ARN. Aquest treball és considerat l'origen de la revolució CRISPR i va merèixer el Premi Nobel de Química el 2020 a ambdues investigadores.
  • Virginijus Siksnys, de Lituània, va tenir una idea similar i va enviar un article amb propostes semblants abans que Doudna i Charpentier, però la lentitud del procés editorial va fer que el seu treball es publiqués mesos després, a PNAS, el setembre de 2012.
  • La demostració experimental que les CRISPR podien editar el genoma de cèl·lules de mamífer (humanes i de ratolí) va arribar el gener de 2013, amb la publicació simultània dels laboratoris de Feng Zhang (Broad Institute) i George Church (Harvard University) a Science. Marc Güell, un investigador espanyol, va ser coautor d'un dels primers treballs de Church.
  • El maig de 2013, el laboratori de Rudolf Jaenisch (Whitehead Institute) va ser pioner en generar els primers ratolins editats genèticament amb CRISPR.

II. Mecanisme de l'Edició Genètica: "Recorta, Pega y Colorea"

• El Procés Bàsic: L'edició genètica amb CRISPR-Cas9 es basa en la capacitat de la nucleasa Cas9 de tallar l'ADN en posicions precises, guiada per una petita molècula d'ARN guia. Aquest tall requereix una seqüència característica anomenada PAM (protospacer adjacent motif), que va ser inventada per Francis Mojica el 2009.
• Reparació de l'ADN: Després del tall, la cèl·lula activa els seus mecanismes de reparació de l'ADN, que poden seguir dues rutes principals:
  • Unió d'Extrems No Homòlegs (NHEJ): També anomenada "ruta del velcro" o "cremallera" o "ruta sucia", és la via per defecte que introdueix insercions o delecions (INDEL) aleatòries de nucleòtids en la zona del tall. Aquesta via sol portar a la inactivació del gen.
  • Reparació Dirigida per Homologia (HDR): Si es proporciona a la cèl·lula una seqüència d'ADN motlle similar a la zona del tall però amb les modificacions desitjades, la cèl·lula pot utilitzar-la per reparar-se de manera controlada, editant el genoma a voluntat. Aquesta és la "ruta neta".
• Metàfora "Recorta, Pega y Colorea":
  • "Recorta" es refereix a l'acció de la Cas9 de tallar l'ADN.
  • "Pega" fa al·lusió als sistemes de reparació cel·lular que reconstrueixen l'ADN després del tall.
  • "Colorea" es refereix a la capacitat d'activar o silenciar gens, o fins i tot de "pintar" estructures genètiques.

III. Limitacions i Desafiaments de la Tecnologia CRISPR

• Mutacions Fora de Diana (Off-target): Una de les limitacions de CRISPR-Cas9 és la possibilitat de realitzar talls no desitjats en seqüències del genoma que, tot i no ser la diana principal, tenen similituds amb l'ARN guia. Això pot provocar mutacions no intencionades. S'ha millorat la Cas9 amb variants com la "enhanced" (eSpCas9) o "high-fidelity" (HF-SpCas9) per reduir aquest risc.
• Mosaicisme Genètic (On-target Variability): Els sistemes de reparació de l'ADN generen una gran variabilitat de resultats (INDELs) en el lloc del tall, fins i tot en la diana prevista. Això implica que les cèl·lules o organismes resultants poden ser un "mosaic" de diferents edicions genètiques. Aquest és un problema important per a aplicacions terapèutiques en humans.
• Resposta Immunitària a Cas9: La majoria de les persones ja tenen anticossos (79% contra SaCas9 i 65% contra SpCas9) i limfòcits T (46%) contra les proteïnes Cas9 derivades de bacteris comuns. Això suposa un risc de reaccions al·lèrgiques o immunitàries severes en teràpies in vivo.
• Activitat de p53: La proteïna p53, coneguda com la "guardiana del genoma", s'activa davant els talls de doble cadena a l'ADN, contrarestant l'acció de Cas9 i disminuint l'eficiència de l'edició. Això fa que sigui més difícil editar el genoma en cèl·lules amb alta activitat de p53, tot i que p53 és essencial per prevenir tumors.

IV. Aplicacions de les CRISPR

El llibre explora un ampli ventall d'aplicacions, destacant aquelles que abans eren impossibles o extremadament difícils:

• Estudi del Genoma No Codificant ("ADN Brossa"): CRISPR ha estat clau per investigar la part més gran del nostre genoma (98%), el genoma no codificant o intergènic, que conté elements reguladors essencials per a l'expressió dels gens. S'ha demostrat, per exemple, com la mutació d'un element regulador del gen Sonic hedgehog (Shh) pot explicar la falta d'extremitats en serps.
• Modulació Epigenètica: Mitjançant variants de Cas9 "mortes" (dCas9) unides a altres proteïnes, es pot "colorear" el genoma, activant o silenciant gens sense tallar l'ADN. Exemples inclouen la reactivació de la globina fetal per tractar l'anèmia falciforme, o la desmetilació del gen FMR1 per tractar el Síndrome de l'X Fràgil. També es menciona la tècnica CRISPRainbow per visualitzar gens.
• Modelització de Malalties Humanes (Ratolins Avatar): Les CRISPR permeten crear ratolins avatar, que reprodueixen exactament les mateixes mutacions genètiques que es troben en pacients humans amb malalties rares. Això és crucial per a la medicina personalitzada, ja que permet validar la seguretat i eficàcia de tractaments específics per a mutacions concretes abans d'aplicar-los en pacients.
• Millora Animal i Ramaderia: L'edició genètica permet millorar característiques animals de manera molt més ràpida i precisa que la millora genètica tradicional. Exemples inclouen:
  • Porcs resistents a malalties: Modificació del gen RELA per resistència a la pesta porcina africana o eliminació de CD163 per resistència al virus PRRSV.
  • Vaques sense banyes: Introducció de la mutació natural POLLED de la raça Angus en vaques Holstein. Tot i que un intent inicial va ser problemàtic per la inserció no desitjada d'un plasmidi bacterià.
  • Ovelles hipermusculades: Inactivació del gen MSTN per augmentar la massa muscular en ovelles Merina, similar a la raça Texel.
• Xenotrasplantaments: Desenvolupament de porcs amb òrgans més segurs per a trasplantaments a humans, eliminant retrovirus endògens porcins (PERV) mitjançant CRISPR.
• Control de Plagues (Gene Drive): Una aplicació "escalofriant" que desafia les lleis de Mendel. La tècnica de "gene drive" (impuls gènic) permet que un al·lel mutat s'expandeixi ràpidament i de manera dominant en una població, forçant la modificació de la majoria d'individus. Això té un enorme potencial per controlar malalties transmeses per mosquits com la malària, fent-los estèrils o incapaces de transmetre el paràsit. No obstant, planteja seriosos dilemes de bioseguretat i repercussions ecològiques.
• Diagnòstic (SHERLOCK i DETECTR): Feng Zhang va desenvolupar SHERLOCK (Specific High Sensitivity Enzymatic Reporter Unlocking), un sistema de diagnòstic basat en CRISPR que utilitza Cas13a per detectar ARN (o ADN prèviament transcrit a ARN) amb una sensibilitat extremadament alta. Jennifer Doudna va desenvolupar un sistema similar anomenat DETECTR basat en Cas12a. Aquests sistemes permeten diagnòstics ràpids i de baix cost, fins i tot en paper reactiu.
• Edició d'ARN (REPAIR): Feng Zhang també va ser pioner en el desenvolupament de CRISPR 2.0, eines que poden editar directament l'ARN sense modificar l'ADN original. La tecnologia REPAIR (RNA Editing for Programmable A to I Replacement) permet convertir A en I (que la cèl·lula interpreta com G) amb alta especificitat, oferint una via més segura per a teràpies gèniques.
• Emmagatzematge d'Informació en ADN Bacterià: George Church va demostrar la sorprenent capacitat d'utilitzar bacteris (Escherichia coli) com a "memòries USB" per emmagatzemar dades, codificant fotogrames de pel·lícules en el seu genoma mitjançant CRISPR i recuperant-los posteriorment mitjançant seqüenciació.

V. Consideracions Ètiques, Legals i Socials

• Edició Genètica en Embrions Humans (Teràpia Germinal):
  • La possibilitat d'editar embrions humans va generar un intens debat des del 2013.
  • El 2015, un article d'opinió a Science per part de prestigiosos investigadors va desaconsellar l'edició genètica d'embrions humans amb fins clínics, demanant prudència i un debat internacional.
  • El mateix any 2015, un equip xinès va publicar el primer experiment d'edició genètica en embrions humans anòmals (triplonuclears, no viables). Els resultats van mostrar baixa eficiència, mosaicisme i mutacions no desitjades, confirmant les limitacions de la tècnica i la imprudència de la seva aplicació clínica en aquell moment.
  • La Cimera Internacional de Washington (desembre 2015) va promoure la investigació de teràpies somàtiques (sense impacte en la descendència) i va concloure que l'edició d'embrions humans era "prematura" i "irresponsable" per a la clínica, tot i no prohibir-la explícitament a EUA.
  • El Conveni d'Astúries (1997), ratificat per la majoria de països europeus (incloent Espanya), prohibeix explícitament la modificació genètica del genoma humà que pugui transmetre's a la descendència (Article 13), inhabilitant la teràpia germinal.
  • L'estudi de Shoukhrat Mitalipov (2017) a Nature va generar controvèrsia en reportar una alta eficiència en la correcció d'una mutació en embrions humans mitjançant CRISPR. No obstant, altres grups van qüestionar aquests resultats, suggerint que la "correcció" podria ser en realitat delecions no detectades o embrions partenogenètics. La conclusió de Montoliu és que l'edició germinal segueix sent "prematura, imprudent, insegura, irresponsable, innecessària i, per a molts països, il·legal".
• Els "Bebès de Disseny" de He Jiankui:
  • El llibre relata el cas de He Jiankui (novembre 2018), l'investigador xinès que va anunciar el naixement de les bessones Lulu i Nana amb el gen CCR5 editat mitjançant CRISPR. La seva intenció era fer-les resistents al VIH.
  • L'anàlisi del manuscrit de He Jiankui va ser "demolidora", revelant que els embrions eren mosaics, les mutacions detectades eren diverses i desconegudes en humans, i cap d'elles corresponia a la mutació delta32 planificada. A més, es van detectar mutacions no desitjades.
  • Malgrat aquests resultats preocupants, He Jiankui va procedir a implantar els embrions, una decisió considerada una "greu imprudència", "risc" i "gran irresponsabilitat".
  • Aquest cas va ser un "shock" i va provocar la seva condemna per part de la comunitat científica internacional.
• Teràpia Somàtica (en Adults): A diferència de la teràpia germinal, la modificació genètica de cèl·lules somàtiques (sense impacte en la descendència) és legal i prometedora. S'estan realitzant assajos clínics amb TALEN i ZFN per a càncer, SIDA, talassèmia i altres malalties. El primer tractament in vivo amb edició genètica va ser el novembre de 2017 amb ZFN per al síndrome de Hunter.
• Disputes de Patents: Els primers articles de CRISPR van generar una "tremendament negativa" conseqüència: disputes de patents entre institucions com la UC Berkeley (Doudna i Charpentier) i el Broad Institute del MIT (Zhang), que van portar a litigis interminables pels drets d'explotació comercial.
• Moviment "Do It Yourself" (DIY) CRISPR: La facilitat d'ús i el baix cost de CRISPR han portat a un moviment "fes-ho tu mateix". L'autor considera aquestes accions com una "soberana estupidez, una imprudència i una irresponsabilitat", advocant per una regulació estricta de l'accés als reactius d'edició genètica.
• Ètica i Responsabilitat Social: El llibre subratlla la importància del debat obert i la transparència en l'aplicació de CRISPR, involucrant la societat en la definició dels límits. L'associació ARRIGE (Association for Responsible Research and Innovation in Genome Editing) busca promoure una governança global i un ús èticament responsable de les tècniques d'edició genètica.

VI. Futur de l'Edició Genètica

Montoliu preveu tres àrees clau per al futur de CRISPR:

• Aplicació Massiva en Agricultura i Ramaderia: La capacitat de generar noves varietats amb propietats millorades de forma massiva.
• Editors de Bases i PRIME Editing:
  • Editors de Bases: Desenvolupats per David Liu, permeten canviar una sola lletra de l'ADN (per exemple, C→T o A→G) sense tallar la doble cadena, minimitzant el mosaicisme i les mutacions no desitjades.
  • PRIME Editing (Edició de Qualitat): També de David Liu, aquesta variant utilitza una Cas9 nickasa (talla una sola cadena d'ADN) i una retrotranscriptasa, combinades amb una guia d'ARN més llarga (pegARN), per introduir canvis precisos sense dependre dels sistemes de reparació cel·lular. Aquesta tecnologia té un gran potencial per tractar fins al 85% de les mutacions associades a malalties humanes.
• Diversitat dels Sistemes CRISPR en Procariotes: Encara hi ha un camp "verge" per explorar milions de nous sistemes CRISPR en bacteris i arquees, que podrien oferir eines amb propietats millors o més adequades per a aplicacions d'edició genètica. L'autor destaca la troballa de deu nous sistemes de defensa genètica en procariotes el 2018, més enllà de CRISPR.

En definitiva, "Editando genes" ofereix una història detallada i una anàlisi exhaustiva de la tecnologia CRISPR, des dels seus humils orígens en els laboratoris de microbiologia fins a la seva actualitat com a eina transformadora en biologia i medicina, sense defugir els complexos dilemes ètics i legals que planteja. Lluís Montoliu aposta per una ciència oberta i responsable que continuï la investigació bàsica per superar les limitacions actuals i assegurar que els beneficis d'aquesta "revolució tecnològica" arribin a la societat de manera segura i efectiva.

Pharma, big pharma (35)

 No More Tears: The Dark Secrets of Johnson & Johnson

Llibre resumit amb IA.

Aquest llibre, "No More Tears: The Dark Secrets of Johnson & Johnson", de Gardiner Harris, és una investigació exhaustiva sobre les pràctiques internes de Johnson & Johnson (J&J), contrastant la seva imatge pública de confiança i ètica amb una història oculta de pràctiques enganyoses, supressió de dades i priorització dels beneficis sobre la seguretat dels pacients. L'autor, Gardiner Harris, un antic reporter de The New York Times, va passar cinc anys recopilant desenes de milers de documents i transcripcions judicials, incloent arxius secrets de grans jurats, amb fonts que van assumir un risc considerable per revelar la conducta de la companyia.

El llibre està estructurat en quatre parts principals, cadascuna d'elles detalla la història de diversos productes distintius de J&J:

• Part I: Productes de Consum (Johnson's Baby Powder i Tylenol).
• Part II: Medicaments de Prescripció (Procrit, Risperdal, Duragesic).
• Part III: Dispositius Mèdics (Implant de maluc Pinnacle Metal-on-Metal, Malla Vaginal Prolift).
• Part IV: Vacunació (Vacuna contra la Covid).

A continuació, un resum detallat dels casos presentats al llibre:

I. Productes de Consum

• Johnson's Baby Powder:

  • La companyia va construir la seva imatge de confiança a través de productes infantils icònics com el Baby Powder. No obstant això, el llibre revela que J&J tenia coneixement des de finals dels anys 60 i principis dels 70 de la contaminació per amiant (tremolita i crisòtil) en el seu talc.
  • Malgrat els estudis que vinculaven el talc a càncers (especialment càncer d'ovari) i problemes pulmonars, J&J va iniciar una estratègia per desacreditar científics com el Dr. Arthur Langer i el Dr. Irving Selikoff, suprimir dades negatives, influenciar agències reguladores com la FDA i ocultar els resultats de les seves pròpies proves que mostraven contaminació.
  • Es detallen els nombrosos litigis per càncer d'ovari, inclòs el cas Ingham, on proves van revelar que J&J havia trobat amiant en el seu producte durant dècades.
  • Finalment, el 2020, J&J va anunciar la interrupció de la venda de talc en pols per a nadons amb base de talc als EUA i Canadà.

• Tylenol:

  • La crisi de l'enverinament amb cianur de Tylenol de 1982 a Chicago és àmpliament celebrada com un model de gestió de crisis corporatives per part de J&J. No obstant això, el llibre presenta una narrativa alternativa i problemàtica.
  • Revela que J&J havia rebut centenars de queixes per contaminació prèvies a la crisi de 1982, suggerint que l'enverinament no va ser un "llamp a cel serè".
  • Hi havia proves que el sistema de distribució de J&J podria haver estat compromès, amb caixes a l'engròs de Tylenol contaminat trobades abans de les morts. A més, un principal sospitós, Roger Arnold, va ser en gran part ignorat per l'FBI, que va preferir centrar-se en un altre individu amb motivacions menys clares.
  • El llibre exposa que J&J va ser poc transparent amb els investigadors, ocultant informació crucial.
  • També detalla els perills de l'acetaminofè (el principi actiu del Tylenol), incloent el seu estret marge de seguretat, el risc de dany hepàtic greu fins i tot a dosis recomanades (com en el cas d'Anthony Benedi), i la seva interacció amb l'alcohol. La companyia va resistir les advertències més estrictes sobre el dany hepàtic durant dècades.
  • Es destaca el problema de la formulació concentrada de Tylenol per a nadons, que va provocar nombroses morts i un litigi que J&J va lluitar fins al Tribunal Suprem.

II. Medicaments de Prescripció

• Procrit (Eritropoetina o EPO):

  • Procrit va ser un dels primers "blockbusters" biotecnològics, utilitzat per augmentar els glòbuls vermells en pacients amb anèmia.
  • El llibre al·lega que J&J va tenir coneixement primerenc (dècada de 1980) que l'EPO podria estimular el creixement de tumors i augmentar els riscos d'atacs cardíacs i accidents cerebrovasculars, però va intentar "matar aquesta investigació".
  • J&J i Amgen (soci de J&J) van suprimir i tergiversar els resultats d'estudis clínics com el "Normal Hematocrit Trial", que mostrava un augment de morts en pacients que rebien dosis més altes d'EPO.
  • La companyia va dur a terme una agressiva campanya de màrqueting fora d'etiqueta, que incloïa pagaments en efectiu a metges i la influència en publicacions mèdiques, per promoure l'ús d'EPO per a l'anèmia relacionada amb el càncer, un ús que el llibre descriu com "Miracle-Gro per al càncer".
  • Aquestes pràctiques van contribuir a centenars de milers de morts innecessàries i J&J va ser forçada a afegir una "black box warning" (l'advertència més severa de la FDA) al medicament.

• Risperdal:

  • Malgrat que la FDA va aprovar Risperdal només per a l'esquizofrènia, J&J va llançar una estratègia de màrqueting il·legal anomenada "Sell to the Symptoms" (Vendre als Símptomes) per promoure el seu ús fora d'etiqueta en diverses condicions.
  • La companyia va dirigir-se de forma agressiva a nens i adolescents, pagant a psiquiatres influents com Joseph Biederman de Harvard per realitzar i promocionar estudis esbiaixats. Això va incloure la supressió de dades sobre ginecomàstia (creixement de pits en nens), una condició permanent i desfigurant.
  • També es va promoure per a pacients d'edat avançada amb demència, malgrat els estudis interns que mostraven un augment significatiu de morts, accidents cerebrovasculars i atacs cardíacs. La companyia va intentar retardar les advertències de la FDA sobre aquests riscos.
  • Diversos denunciants (whistleblowers), com Vicki Starr, van presentar demandes al·legant la promoció il·legal de Risperdal. Això va culminar en un acord de 2.200 milions de dòlars amb el govern dels EUA, on J&J es va declarar culpable de delictes menors per frau i ús indegut.

• Duragesic (Pegat de Fentanil):

  • El llibre situa J&J com un contribuent clau a la crisi dels opioides. Malgrat les primeres advertències de la FDA sobre el potencial d'abús del fentanil, J&J va comercialitzar Duragesic com a "menys propens a l'abús" que altres opioides com OxyContin, afirmacions que sabia que eren falses.
  • La companyia va dur a terme una agressiva campanya de màrqueting, incloent la selecció de metges que prescrivien més opioides i l'ús de dades manipulades per promoure l'ús a llarg termini.
  • Es detalla la col·laboració amb Purdue Pharma (creadors d'OxyContin) en la cadena de subministrament d'opioides i les estratègies de màrqueting.

III. Dispositius Mèdics

• Implant de maluc Pinnacle Metal-on-Metal:

  • J&J va adquirir DePuy Orthopaedics i va començar a fabricar implants de maluc metàl·lics sobre metàl·lics, tot i les fallades conegudes d'implants similars en el passat.
  • La companyia va aprofitar una llacuna reguladora de la FDA (la via 510(k)) per evitar assajos clínics en humans, basant-se en "dispositius preexistents" que no eren directament comparables.
  • J&J va presentar informació falsa i inconsistent a la FDA sobre el disseny del producte.
  • Un "estudi" anomenat PIN (Pinnacle Investigator Network) es va utilitzar com a eina de màrqueting, no com a investigació genuïna, amb dades manipulades i pràctiques poc ètiques, inclòs el suborn de metges per participar-hi i la supressió de les altes taxes de revisió.
  • Les conseqüències per als pacients van ser greus, incloent alliberament d'ions metàl·lics, mort de teixits i pseudotumors. J&J fins i tot va veure un augment dels beneficis de les "revisions" (substitució) dels seus propis implants fallits.

• Malla Vaginal Prolift:

  • Dissenyada per tractar el prolapse d'òrgans pèlvics, Prolift va causar dolor crònic sever, erosions i dispareunia (sexe dolorós) en moltes dones.
  • J&J va llançar Prolift sense l'aprovació de la FDA, malgrat que els seus propis inventors francesos i cirurgians que l'utilitzaven van expressar profundes preocupacions sobre la seva seguretat i la necessitat d'un redisseny.
  • La companyia va suprimir i manipular les dades negatives en les publicacions científiques i en les comunicacions amb la FDA, prioritzant els beneficis sobre la seguretat. Per exemple, van triar continuar venent la malla Gynemesh, més rendible però amb porus més petits i major risc, en lloc de la més segura UltraPro.
  • Finalment, J&J va retirar Prolift del mercat, però només després d'anys de lesions, dolor i nombrosos litigis.

• Pegat Anticonceptiu Ortho Evra:

  • El pegat, dissenyat per ser més convenient que la píndola, alliberava nivells d'estrogen significativament més alts, augmentant el risc de coàguls sanguinis, accidents cerebrovasculars i morts.
  • J&J va ocultar i manipular els resultats dels estudis que mostraven aquests riscos de la FDA i dels reguladors europeus.
  • Diversos executius van renunciar a la companyia a causa d'aquestes preocupacions de seguretat.

IV. Vacunació

• Vacuna contra la Covid:
  • Després de dècades de controvèrsies, el desenvolupament d'una vacuna contra la Covid-19 va oferir a J&J una "oportunitat rara de redempció".
  • No obstant això, la producció de la vacuna es va veure afectada per problemes de contaminació importants en una planta d'Emergent BioSolutions, el seu soci de fabricació, que J&J i Emergent coneixien.
  • A més, la vacuna va ser vinculada a efectes secundaris greus i rars com coàguls sanguinis i una síndrome nerviosa. Això va portar el CDC a recomanar altres vacunes i, finalment, la FDA a revocar l'autorització de la vacuna de J&J el 2023.

Temes Recurrents i Conclusió:

El llibre subratlla temes constants a través de la història de J&J:

• La priorització sistemàtica dels beneficis corporatius sobre la seguretat dels pacients [xvii, 116, 297, 301, 317].
• La supressió, manipulació i ocultació de dades i estudis negatius.
• La influència indeguda en metges, societats mèdiques i fins i tot agències reguladores com la FDA mitjançant pagaments, programes "educatius" esbiaixats i ghostwriting.
• La debilitat i la "captura" percebuda de la FDA, que sovint va trigar a actuar, va acceptar les dades de la indústria i va permetre la continuació de pràctiques perilloses.
• El paper crucial dels denunciants per treure a la llum la mala conducta.
• L'ús de tàctiques legals agressives, incloent acords de confidencialitat, purga de documents i maniobres de fallida (com la "Texas two-step" per al·legacions de talc) per limitar la responsabilitat.

En definitiva, el llibre de Harris argumenta que la història de J&J és la història d'una companyia que, sota una màscara de confiança i servei públic, ha actuat repetidament de manera irresponsable i perillosa en la recerca de beneficis, amb conseqüències mortals per a milers de persones. L'autor assenyala que, malgrat les nombroses demandes, multes i admissions de culpabilitat, la reputació de la companyia va romandre en gran part intacta fins fa poc. Recentment, J&J ha iniciat una reestructuració significativa, incloent la separació de la seva divisió de productes de consum en una nova companyia anomenada Kenvue.

El valor de la salut a la pràctica

 Valuing Health in Practice: Priorities, QALYs, and Choice

Malgrat la meva posició eclèctica sobre la qüestió, un repàs a aquest llibre és convenient.

Resum amb IA.

El llibre "Valuing Health in Practice: Priorities, QALYs, and Choice" de Douglas McCulloch explora la complexitat de la valoració de la salut i la presa de decisions en el sector sanitari, especialment davant l'escassetat de recursos.

Tema Central: Valoració de la Salut i Escassetat McCulloch argumenta que, donada l'escassetat de recursos, les decisions en el sector sanitari impliquen inevitablement una valoració de la salut. L'objectiu és aconseguir el màxim impacte possible en la salut amb els recursos disponibles. El llibre se centra principalment en el Quality-Adjusted Life Year (QALY) com a mesura fonamental per a aquesta valoració.

Capítol 1: Prioritats, QALYs i Elecció El capítol comença amb un exemple real d'un pacient en llista d'espera que va rebre una cirurgia de bypass després que un investigador notés el seu estat de salut crític. Aquest cas il·lustra la necessitat d'avaluar la qualitat de vida i les expectatives de supervivència de manera rutinària.

El llibre explora tres mètodes principals per a la presa de decisions en salut:

• Programmed Budgeting and Marginal Analysis (PBMA): Un enfocament no prescriptiu que implica identificar programes, establir pressupostos, decidir canvis (introduir, expandir, contractar serveis), mesurar costos i beneficis d'aquests canvis i fer recomanacions basades en el judici.
• Cost-Effectiveness Analysis (CEA): Un model que compara alternatives en termes de cost per unitat de resultat (p. ex., cost per QALY o per any de supervivència) amb l'objectiu de maximitzar l'impacte en la salut. Les anàlisis de cost-eficàcia que utilitzen QALYs com a mesura de resultat s'anomenen "Anàlisis de Cost-Utilitat". S'emfatitza la importància de les suposicions, la distinció entre costos mitjans i marginals, i la necessitat d'especificar clarament les intervencions, costos i resultats rellevants, a més de tenir en compte les incerteses mitjançant l'anàlisi de sensibilitat.
• Cost-Benefit Analysis (CBA): La tècnica preferida pels economistes per avaluar projectes des d'un punt de vista comunitari, aplicant l'economia del benestar. Implica mesurar tots els efectes (positius i negatius) en el benestar individual en termes monetaris. Tot i la seva base teòrica, s'enfronta a la reticència a posar valor monetari a la salut i es critica per valorar més altament les intervencions desitjades per aquells amb major riquesa. En l'àmbit sanitari, suposicions com la competència perfecta del mercat i la informació completa dels consumidors no solen ser vàlides, la qual cosa limita la seva aplicació.

Capítol 2: El Quality-Adjusted Life Year (QALY) El QALY es defineix com el valor d'una intervenció en salut, calculat multiplicant el canvi en el valor de l'estat de salut (en una escala de 0 a 1) pel canvi en els anys de supervivència. L'enfocament QALY és ambiciós, ja que busca comparar intervencions en totes les especialitats. La seva sensibilitat depèn del nombre d'estats de salut identificats.

Es discuteixen els criteris generals per a les mesures de qualitat de vida relacionada amb la salut (hrqol):

• Fiabilitat: Un instrument fiable ha de produir resultats similars en administracions repetides o per diferents observadors. La subjectivitat de la valoració dels estats de salut pot presentar problemes.
• Validesa: Un instrument és vàlid si mesura allò que pretén mesurar. Com que no hi ha un "estàndard d'or" per a la hrqol, es recorre a la "validació de constructe", que busca relacions sistemàtiques amb altres mesures.

El llibre aborda els problemes intrínsecs de l'enfocament QALY:

• Maximització de la Salut: L'objectiu de maximitzar la salut en termes de QALY implica que cada individu compta per igual, independentment dels seus ingressos. Això pot generar controvèrsia entre els metges, que prioritzen l'atenció individual.
• Equitat: L'enfocament QALY és igualitari, tractant la salut i cada any de vida per igual per a tots. No obstant això, se l'ha criticat per "ignorar la igualtat" (no tenir en compte la distribució preexistent de QALYs) i per ser "edatisme" (donar més importància a les intervencions en persones joves amb més anys de vida potencial).
• Valoració de l'Estat de Salut: Es qüestiona si els enquestats entenen adequadament la tasca de comparar estats de salut amb la mort. No obstant això, es considera un intent necessari per estructurar el problema de la priorització de l'atenció sanitària.
• Treball Empíric de Nord: Destaca que l'objectiu simple de "minimitzar el cost per QALY" entra en conflicte amb el "principi de rescat" (prioritzar els pitjors) i la idea que els igualment malalts tenen iguals drets a tractament.

Finalment, es descriuen els principals enfocaments per determinar els valors QALY:

• Escala de Puntuació (Rating Scale) i Estimació de Magnitud (Magnitude Estimation): Mètodes més senzills, encara que manquen d'una base teòrica explícita i la interpretació dels valors pot ser difícil. L'Estimació de Magnitud es va utilitzar en el desenvolupament del QALY de Rosser-Kind.
• Intercanvi de Temps (Time Trade-Off): L'individu valora quants anys de salut plena serien equivalents a un cert nombre d'anys en un estat de salut determinat.
• Intercanvi de Persones (Person Trade-Off): Es demana als enquestats que triïn entre curar un grup de 'n' persones en un estat de salut P o un nombre diferent de persones en un estat de salut Q. Aquest mètode s'acosta més a les decisions de política sanitària.
• Apuesta Estàndard (Standard Gamble): Basat en la teoria de la utilitat, implica que l'individu tria entre viure en un estat de salut H amb certesa o una aposta que pot resultar en salut plena o mort immediata. Tot i ser teòricament sòlid, pot ser difícil d'entendre pels enquestats i es centra en el valor individual, no social.

Capítol 3: Dues Mesures de QALY S'analitzen dues eines multi-atributs d'utilitat (MAUIs) destacades:

• EQ-5D (EuroQol): Desenvolupat per a la comparació de resultats basats en un conjunt comú de característiques de hrqol. Classifica els estats de salut en cinc dimensions amb tres nivells cadascuna, generant 245 estats. La valoració es va realitzar principalment mitjançant el mètode Time Trade-Off. S'ha demostrat la seva fiabilitat i validesa en diverses aplicacions. Una reserva és que els enquestats van avaluar els estats de salut independentment dels recursos assignats al seu tractament.
• Índex Rosser-Kind (R-K): L'exemple original d'enfocament directe per a QALYs. Es va desenvolupar a partir d'un projecte de mesura de resultats hospitalaris, identificant dues dimensions (discapacitat observada i patiment subjectiu) amb vuit i quatre nivells respectivament. Els estats de salut es van valorar utilitzant l'Estimació de Magnitud, emfatitzant la proporció de recursos que els jutges considerarien apropiada assignar a cada cas. Un aspecte únic va ser la resolució de contradiccions en les valoracions. Tot i que la mostra era petita, les seves valoracions han generat un gran interès. La seva fiabilitat es va demostrar amb una alta taxa d'acord en el test-retest. S'ha trobat validesa convergent amb el Nottingham Health Profile i el mètode Person Trade-Off. Malgrat algunes crítiques, el seu valor rau en l'èmfasi en les eleccions socials i la correcció d'inconsistències.

Capítol 4: Prova d'una Mesura de QALY Aquest capítol distingeix entre perfils de salut (escales ordinals sense punt de partida comú) i mesures QALY (escales cardinals amb un punt zero i un de salut plena comuns). La prova principal de les mesures QALY és la validació de constructe, comparant el rànquing d'estats de salut de pacients amb el que produeixen els perfils de salut. Es descriuen dos perfils de salut:

• Functional Limitations Profile (FLP): Versió del Regne Unit del Sickness Impact Profile (SIP), que mesura la hrqol en diverses dimensions (física, psicosocial, menjar i beure, comunicació, treball) i assigna un valor numèric per a la limitació funcional total.
• Nottingham Health Profile (NHP): Utilitza diverses dimensions separades, produint múltiples puntuacions en lloc d'una sola.

Els estudis de Whynes i Neilsen (1993) i McCulloch (1998) van comparar les dades de Rosser-Kind amb el NHP i el FLP, respectivament, demostrant una validació convergent significativa per a la mesura R-K. S'argumenta que, tot i que les correlacions no són perfectes, l'enfocament QALY és el més raonable per a la determinació de prioritats en salut, ja que encapsula la informació essencial sobre l'impacte en la salut.

Capítol 5: Comparació de Procediments Mitjançant Valors QALY Aquest capítol mostra com es poden utilitzar els valors QALY en anàlisis de cost-eficàcia per comparar intervencions, amb l'objectiu de maximitzar l'impacte sanitari amb un pressupost limitat. Es compara la cirurgia de bypass (CABG) i l'angioplàstia (PTCA) utilitzant dades Rosser-Kind i FLP. S'introdueix una tècnica gràfica per visualitzar la relació cost per QALY entre dos procediments i realitzar anàlisis de sensibilitat per avaluar com els canvis en costos o resultats QALY afecten les conclusions.

Capítol 6: Ús dels QALYs a la Pràctica S'analitzen els reptes pràctics de l'aplicació dels QALYs, basant-se en l'experiència del projecte de recerca de McCulloch (1998).

• Mesura i Responsabilitat: Les definicions de procediments poden canviar i la diagnosi pot ser subjectiva (ex: cirurgia cardíaca), generant incertesa en la recollida de dades i dificultant la predicció de resultats.
• Representativitat de la Mostra: La representativitat pot variar amb el temps degut a canvis en l'opinió clínica, la tecnologia i la definició de la "necessitat del pacient".
• Evidència d'Assaigs Clínics Aleatoritzats (RCT) per a l'Estimació de la Supervivència: Els RCTs tenen limitacions ètiques (no es pot negar un tractament establert a un grup de control) i metodològiques (les mostres són unrepresentatives, els resultats no són fàcilment generalitzables a la pràctica clínica real). Això posa en dubte la fiabilitat de les estimacions de supervivència dels metges per determinar el valor QALY.

Per abordar aquests problemes, el llibre proposa un enfocament alternatiu per a la gestió estratègica d'un sector sanitari, basat en l'Indicador de QALY Esperat Mitjà (MEQI):

• El MEQI es construeix recollint dades QALY i clíniques de cada pacient en un sector (ex: cardíac) a intervals regulars. Permet avaluar el rendiment d'un sector en termes d'impacte en la salut i costos al llarg del temps.
• El Dèficit de QALY Esperat (EQD) es proposa com a mesura de la "necessitat" d'un sector, calculat com la diferència entre el MEQI de la població general i el MEQI del sector, multiplicat pel nombre de pacients. L'EQD pot ser una base més objectiva per a l'assignació de recursos entre sectors, ja que es basa en anàlisis científiques en lloc de judicis mèdics individuals. S'assenten les bases per a una avaluació de la cost-eficàcia basada en el MEQI.

Capítol 7: El Cas de la Malaltia d'Alzheimer S'examina la dificultat de valorar la salut i prendre decisions en el context de la Malaltia d'Alzheimer (MA), donada la seva complexitat, la falta de cura, i els reptes per a la recollida de dades en RCTs.

• L'enfocament de les companyies farmacèutiques: Han justificat l'adopció de fàrmacs per a la MA (donepezil, rivastigmina) demostrant que redueixen els costos dels serveis de salut, basant-se en assajos clínics multinacionals i la relació inversa entre la puntuació de l'MMSE (Mini-Mental State Examination) i els costos d'atenció. No obstant això, es qüestiona la validesa de l'MMSE, la fiabilitat dels models a llarg termini i la valoració del temps de cuidadors informals.
• L'Assaig de Vigilància Post-Comercialització Estesa (EPMST): Es proposa com un mètode millor per a la MA que els RCTs, ja que es dissenya per estar el més a prop possible de la pràctica rutinària i descriure el sector de la malaltia en lloc de provar hipòtesis. L'EPMST podria proporcionar dades per a un PBMA i la implementació del MEQI en el sector de la demència, utilitzant la qualitat de vida del cuidador com a proxy per la del pacient.
• L'enfocament de la Retícula (Lattice Approach): Per a un nombre limitat de pacients, aquest mètode ofereix una manera de prendre decisions transparent sense requerir la mesura formal dels estats de salut o dels impactes econòmics, utilitzant descriptors binaris per preservar la complexitat de cada cas individual.

Capítol 8: L'Evidència ASTEC Aquest capítol examina l'estat actual de l'avaluació d'intervencions sanitàries (EHI) a Europa, segons el projecte ASTEC. L'EHI és més àmplia que la CEA o l'avaluació econòmica.

• El context: Les creixents expectatives, l'envelliment de la població i la pressió per obtenir valor pels diners han impulsat l'EHI. Els governs exigeixen cada cop més evidència de cost-eficàcia ("quart obstacle") per a l'aprovació de nous productes, especialment fàrmacs.
• Directrius Irlandeses Proposades: Es presenten com a exemple de directrius nacionals, que busquen assegurar que només s'adoptin les tecnologies que ofereixen "millor valor" en termes de resultat de salut per unitat de cost, requerint anàlisis econòmiques com CEA, CUA i CBA.
• Activitat EHI No Comercial a la UE: Hi ha una gran variació entre països en la quantitat i tipus d'EHI, amb la majoria centrada en la seguretat, eficàcia i efectivitat de productes individuals, i menys en l'eficàcia comparada o la cost-eficàcia. S'observa una manca general d'incentius i mecanismes per traduir l'evidència robusta a la pràctica.
• EHI Industrial: La indústria farmacèutica té el major pressupost per a EHI, que s'utilitza principalment durant el desenvolupament i llançament de nous fàrmacs. El "quart obstacle" ha influït en els assajos clínics, que ara mesuren resultats de qualitat de vida i costos. L'avaluació de dispositius mèdics és menys freqüent a causa de temps de desenvolupament més curts i menys preocupacions reguladores. Les fortaleses inclouen el rigor i la prevenció de desastres, mentre que les febleses són la curta durada dels assajos, la comparació freqüent amb placebo en lloc d'alternatives, i la manca d'evidència sobre l'ús rutinari.
• Desafiaments: La necessitat de major transparència i la creació de xarxes multi-disciplinàries i multi-nacionals per a l'intercanvi d'informació. Es reconeix que les comparacions de cost-eficàcia són cares i que l'eficàcia pot variar entre països.

Capítol 9: Revisió El llibre conclou que la valoració de la salut és una tasca ineludible i complexa, però necessària per millorar la presa de decisions en el sector sanitari. Reitera que, tot i els problemes de fiabilitat i validesa inherents a la mesura de la hrqol, les mesures QALY (com l'EuroQol) ofereixen la millor base per fer explícites les eleccions sanitàries. El MEQI i l'EQD es presenten com a eines prometedores per a l'anàlisi científica del rendiment del sector i l'assignació de recursos, respectivament, superant les limitacions del judici mèdic individual i els RCTs. La valoració de la salut a la pràctica és variable, i tot i la introducció de directrius, encara hi ha una manca de mecanismes fiables per difondre l'evidència científica.

En definitiva, McCulloch defensa que la valoració de la salut és factible i convincent, i que les mesures QALY són fonamentals per afrontar les futures crisis sanitàries.

Un disbarat rere l'altre (27)

 SISTEMA DE CONTRAPRESTACIÓ DELS SERVEIS D’ATENCIÓ HOSPITALÀRIA I ESPECIALITZADA D’AGUTS PRESTATS PELS CENTRES DEL SISCAT PER COMPTE DEL CATSALUT EXERCICI 2022

Avui reprodueixo una pàgina de l'informe de la Sindicatura del qual vam parlar fa uns dies, on es mostra el desgavell pressupostari i com es traslladen despeses d'un any a l'altre de forma creixent. Una qüestió que ja coneixeu els que llegiu el blog habitualment. Acabem considerant normal allò que no ho és i que cal corregir/sancionar.

Reprodueixo el text sencer. Només cal que ho repasseu per comprendre com la gestió pressupostària s'ha esvaït del sistema públic de salut. I si no hi ha gestió pressupostària, hi ha gestió?

Confirmo que després de la publicació d'aquest informe no ha passat ni passarà absolutament res.

Aquest és un indicador brutal de baixa qualitat democràtica i pèssima governança.

PS. Portada del New Yorker, per guardar. Recordeu que  som en el temps dels monstres.

Pharma, big pharma (34)

Rethinking Medications: Truth, Power, and the Drugs You Take

Resumit amb IA.

 El Dr. Jerry Avorn, en el seu llibre "Rethinking Medications: Truth, Power, and the Drugs You Take", analitza en profunditat el recorregut dels medicaments des del seu descobriment científic fins al seu ús pels pacients, assenyalant tant els avenços impressionants de la ciència mèdica com les profundes deficiències sistèmiques que impedeixen que aquests medicaments beneficiïn plenament la societat. L'autor, metge d'atenció primària i investigador, presenta els medicaments com el "hardware" i els sistemes que en modelen l'ús (proves, patentats, preus, prescripció) com el "software", argumentant que no es pot entendre l'un sense l'altre.

El llibre s'articula al voltant de quatre eixos principals que defineixen la "cascada de decisions crucials" sobre els fàrmacs: la seva eficàcia, la seva seguretat, el seu cost i la comunicació sobre ells.

1. L'Eficàcia dels Medicaments: Com sabem si funcionen? El Dr. Avorn traça la història de la regulació de fàrmacs als Estats Units:

• Abans de 1906, qualsevol producte podia ser venut com a medicina sense revelar-ne el contingut ni provar-ne la seguretat o l'eficàcia.
• El 1938, es va exigir que els medicaments no fossin verinosos.
• El 1962 (Esmenes Kefauver), arran de la tragèdia de la talidomida, es va introduir el requisit que els fabricants havien de demostrar que els seus productes eren efectius (o més precisament, "eficaces" en l'entorn de l'assaig clínic) abans de vendre'ls. Aquesta legislació va fer de l'assaig clínic aleatoritzat i controlat (RCT) el "detector de veritat" més potent per determinar l'eficàcia d'un medicament.

Tot i això, l'autor denuncia un declivi recent en els estàndards d'eficàcia:

• Aprovació accelerada (Accelerated Approval): Aquest programa de la FDA, creat inicialment durant la crisi de la SIDA als anys 80 per agilitzar l'accés a tractaments per a malalties greus sense opcions, permet l'aprovació basada en "mesures surrogades" (resultats de laboratori o d'imatge que es "raonablement esperen" predir un benefici clínic futur) en lloc de beneficis directes per a la salut o la supervivència del pacient.
• Abús del sistema: Sota la pressió de la indústria farmacèutica i la pressió política, aquest camí s'ha expandit massa, amb empreses que sovint descuiden o retarden els estudis de seguiment confirmatoris requerits per provar el benefici clínic real. El llibre critica que molts fàrmacs aprovats així no demostren un benefici real en els estudis de seguiment o fins i tot empitjoren els pacients.
  • Aduhelm (Alzheimer): Aprovat per la FDA el 2021 basant-se en una reducció de la placa amiloide al cervell (una mesura surrogada), malgrat que els assaigs clínics no mostraven un benefici clar en la funció cognitiva dels pacients i comportava riscos com la inflamació cerebral i hemorràgies.
  • Leqembi (Alzheimer): Aprovat amb un "lleuger canvi en la funció cognitiva", que potser no és "clínicament significatiu" o "perceptible" per als pacients o les seves famílies, però que la FDA va aprovar perquè era "estadísticament significatiu".
  • Fàrmacs per a la distròfia muscular (Exondys 51, Elevidys): Aprovats basant-se en canvis "minúsculs" en els nivells de distrofina (mesura surrogada) sense cap benefici clínic clar, amb costos anuals astronòmics ($750.000 a $1.5 milions per Exondys 51, $3.2 milions per Elevidys) i estudis de seguiment no completats o fallits.
• L'autor refuta la idea llibertària que metges i pacients poden determinar l'eficàcia dels fàrmacs, ja que les dades d'assaigs clínics són complexes, sovint secretes i subjectes a publicació selectiva per part dels fabricants.

2. La Seguretat dels Medicaments: Com detectem els riscos? Qualsevol medicament eficaç comporta riscos, i l'objectiu és quantificar-los per decidir si els beneficis valen la pena.

• Tragèdies històriques: El desastre de la sulfanilamida (1937) que va portar al requisit de proves de toxicitat (1938), i el cas de la talidomida (anys 60), que va subratllar la necessitat de proves de seguretat abans de la comercialització.
• Vioxx: Aquest analgèsic antiinflamatori va ser un cas emblemàtic. Merck, el fabricant, va interpretar o representar erròniament les dades que suggerien un augment del risc de patir atacs de cor i accidents cerebrovasculars. L'autor detalla com la companyia va intentar "enfosquir els riscos" amb "jiujitsu verbal" i "tots els esforços per silenciar els investigadors que van plantejar preocupacions". La FDA no tenia prou autoritat per exigir estudis de seguiment post-comercialització fiables.
• Vigilància post-comercialització insuficient: Abans de Vioxx, la FDA depenia principalment d'informes espontanis d'efectes secundaris, un mètode poc fiable. La crisi del Vioxx va portar a la creació del sistema Sentinel el 2007, que utilitza grans bases de dades computeritzades de l'ús de medicaments i resultats de salut de milions d'americans per detectar senyals primerencs de riscos.
• Transparència de les dades dels assaigs clínics: Escàndols com la supressió de dades d'antidepressius (Paxil) i la mala gestió de les dades d'Avandia van portar a la creació de ClinicalTrials.gov, que requereix el registre prospectiu de tots els estudis en humans. No obstant això, la divulgació completa dels resultats encara és incompleta.

3. El Cost i l'Accessibilitat dels Medicaments: Per què són tan cars? Els Estats Units tenen els preus de medicaments més alts del món. El llibre explora les causes:

• Abús del sistema de patents:
  • Patents "trivials": Concessió de patents per a modificacions mínimes de fàrmacs existents (ex: versions "esquerres" de molècules com Nexium/esomeprazole) que no aporten beneficis clínics significatius, però allarguen els monopolis.
  • "Thickets" de patents (Patent thickets): Acumulació de centenars de patents addicionals sobre un mateix fàrmac per estendre l'exclusivitat, com en medicaments d'alt cost com Enbrel o Humira. El 66% de les patents s'atorguen després que el medicament sigui aprovat.
  • "Product hopping": Estratègies per retirar del mercat fàrmacs amb patents que expiren, forçant els pacients a canviar a versions més noves i protegides (ex: Aricept 23, Truvada/Descovy).
  • Patents sobre estratègies de mitigació de risc (REMS): Patentar sistemes de seguiment de fàrmacs (ex: Xyrem) per estendre monopolis.
• Llei Bayh-Dole de 1980: Va permetre a universitats i institucions sense ànim de lucre llicenciar a empreses privades drets sobre descobriments finançats públicament (sovint amb milers de milions de dòlars via NIH). El Dr. Avorn argumenta que això ha socialitzat el risc (finançament públic) i privatitzat el guany. Exemple: Xtandi, un fàrmac contra el càncer de pròstata desenvolupat amb fons públics, es ven als EUA a un preu fins a sis vegades superior que a altres països. Sovaldi (hepatitis C) és un altre exemple: costava $1.000 la píndola ($84.000 el tractament) amb gairebé cap despesa de recerca per part de Gilead.
• Llei de Medicaments de Medicare de 2003: Aquesta llei va prohibir explícitament a Medicare (el major programa de salut federal) negociar els preus dels medicaments, fent-los l'únic producte per al qual el govern no pot negociar els costos.
• Gestors de Beneficis Farmacèutics (PBMs): Aquests intermediaris, sovint part de corporacions verticalment integrades, negocien preus amb els fabricants. El llibre argumenta que molts dels descomptes (rebates) que obtenen els PBMs no es transfereixen als pacients o asseguradores, i paradoxalment, incentiven l'ús de fàrmacs més cars dels quals reben majors comissions.
• Preus astronòmics de nous fàrmacs: Casos com els medicaments GLP-1 (Ozempic, Wegovy), que tot i ser efectius i segurs, costen al voltant de $1.000 al mes i impedeixen l'accés a molts.
• El cost-eficàcia (QALY): El llibre aborda la idea de calcular el cost per any de vida ajustat per qualitat (QALY) com una manera de determinar un preu just, però aquesta pràctica és il·legal als EUA.
• Lobbying de la indústria: La indústria farmacèutica gasta més en lobbying que qualsevol altre sector, influint en decisions polítiques que mantenen els preus elevats.

4. La Comunicació sobre Medicaments: Qui ens informa? La informació sobre medicaments no és neutral i està fortament influenciada pel màrqueting.

• Màrqueting dominant: La indústria farmacèutica gasta més de $35 mil milions a l'any en promoció, influint en el coneixement de metges i pacients.
• Promoció "off-label" i llibertat d'expressió: Casos judicials com el de Caronia (Xyrem) han qüestionat l'autoritat de la FDA per regular les afirmacions promocionals dels fabricants, suggerint que la promoció "off-label" (per a condicions no aprovades) podria estar protegida per la llibertat d'expressió. Això podria conduir a un "estat de naturalesa" farmacèutic, on la informació no estaria filtrada per l'evidència.
• Educació mèdica: El llibre critica la insuficient formació dels metges en l'avaluació crítica de medicaments i la influència de la indústria en els plans d'estudis mèdics.
• "Academic Detailing" (Alosa Health): El Dr. Avorn va desenvolupar aquest enfocament d'educació proactiva i basada en l'evidència per a professionals de la salut, utilitzant principis eficaços de canvi de comportament per promoure una prescripció òptima i independent de la influència comercial. Aquest programa ha demostrat millorar la prescripció i estalviar diners.

Casos d'Estudi Il·lustratius:

• La crisi dels opioides: Descriu com la FDA va asseure les bases per a l'epidèmia en aprovar l'ús d'opioides per al dolor crònic sense assaigs a llarg termini que demostressin la seva eficàcia i seguretat a llarg termini. El llibre destaca la influència de fabricants com Purdue Pharma (OxyContin) i Insys (Subsys) que van enganyar metges i reguladors sobre l'addictivitat i van promoure l'ús "off-label".
• Psicodèlics (MDMA per a PTSD): S'analitza el potencial terapèutic dels psicodèlics, però també les dificultats de la FDA per regular un tractament que combina una molècula amb una teràpia especialitzada ("set and setting"). El llibre detalla els problemes amb els assajos clínics de MAPS/Lykos per MDMA per PTSD, incloent "desemmascarament funcional" i preocupacions sobre la "validesa dels resultats" que van portar a la FDA a rebutjar l'aprovació.

Solucions Proposades ("Rethinking"): El Dr. Avorn ofereix solucions pràctiques per a cada problema:

• Eficàcia: Limitar l'aprovació accelerada, implementar aprovacions condicionals amb seguiment rigorós, fomentar estudis clínics pragmàtics finançats públicament i crear organitzacions independents d'avaluació de tecnologia sanitària (HTA) com l'ICER.
• Seguretat: Enfortir l'autoritat de la FDA per a la vigilància post-comercialització (llei FDORA), millorar la transparència de les dades dels assaigs clínics (ClinicalTrials.gov) i assegurar que els resultats negatius també es publiquin.
• Cost: Reformar el sistema de patents (criteris més estrictes, facilitar la impugnació de patents dubtoses, podar "thickets"). Fer complir correctament la Llei Bayh-Dole (termes raonables, drets de "march-in"). Permetre a Medicare negociar els preus dels medicaments. Implementar anàlisis de cost-eficàcia basats en el valor clínic real. Recolzar el desenvolupament de medicaments sense ànim de lucre (Civica Rx, IGI, Odylia Therapeutics).
• Comunicació i Educació: Redirigir els fons de màrqueting de la indústria cap a la generació i difusió d'informació imparcial sobre medicaments. Millorar l'educació mèdica sobre l'avaluació de l'evidència i la política farmacèutica. Promoure el "detallat acadèmic" per a una prescripció basada en l'evidència.

En resum, el llibre és una crítica exhaustiva al sistema actual de medicaments als EUA, que argumenta que la lògica de "maximitzar els beneficis" de les corporacions, unida a la inèrcia o la influència política en les agències reguladores i les institucions acadèmiques, ha creat un sistema disfuncional. Malgrat la foscor d'aquests problemes, el Dr. Avorn conclou amb un missatge d'optimisme, afirmant que aquests reptes són "abordables" i que les solucions pràctiques existeixen si hi ha voluntat de donar prioritat a la salut del pacient per sobre dels interessos comercials. El seu objectiu final és capacitar pacients i professionals per prendre un paper més actiu en la comprensió i la configuració del futur dels medicaments.

PS. En Javier Padilla sobre la transparència de preus dels medicaments