La motxilla epigenètica (3)

Editando genes: recorta, pega y colorea 

El llibre "Editando genes: recorta, pega y colorea" de Lluís Montoliu és una obra de divulgació científica que ofereix una visió bàsica i assequible sobre l'edició genètica, amb un èmfasi especial en les eines CRISPR. L'autor, Lluís Montoliu, és un investigador pioner en l'ús i la disseminació d'aquestes eines a Espanya. El llibre busca ressaltar tant els avantatges com les limitacions i problemes no resolts associats a aquests mètodes, per tal d'oferir al lector una visió honesta i realista del que es pot esperar d'aquesta revolució tecnològica.

A continuació, es resumeix detalladament el llibre:

I. El Conceepte de Serendipitat i els Orígens de CRISPR

• La Serendipitat en la Ciència: El llibre destaca la importància de la serendipitat (o "chiripa") en els descobriments científics, definida com topar-se amb quelcom inesperat i adonar-se de la seva rellevància. Montoliu aplica aquest concepte al seu propi camí cap a les CRISPR i al seu encontre amb Francis Mojica, així com a l'escriptura del llibre.
• El Descobriment de Francis Mojica:
  • La història de les CRISPR, tot i que avui popularitzades, es remunta a 1987 al Japó amb Atsuo Nakata i Yoshizumi Ishino, que van documentar per primera vegada repeticions de seqüències d'ADN. Dos anys després, Nakata en va reportar de similars en altres bacteris. El 1991, microbiòlegs holandesos van descobrir-ne de similars en Mycobacterium tuberculosis, anomenant-les "DR" (direct repeats) i utilitzant-les per diferenciar ceps.
  • No obstant això, la observació més important es va fer a Alacant per part de Francisco Juan Martínez Mojica (Francis Mojica) a principis dels anys noranta, durant la seva tesi doctoral a la Universitat d'Alacant. Mojica va descobrir aquestes repeticions en l'arquea Haloferax mediterranei.
  • A diferència dels seus predecessors, Mojica es va adonar de la rellevància evolutiva d'aquestes repeticions en organismes tan diferents i va decidir dedicar la seva carrera a desxifrar la seva funció.
  • L'any 2000, Mojica va publicar un dels primers estudis comparatius d'aquestes seqüències, anomenant-les "SRSR" (short regularly spaced repeats).
  • L'any 2001, Mojica va arribar a un acord amb el microbiòleg holandès Ruud Jansen per anomenar aquestes repeticions CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats), un acrònim que va inventar el mateix Mojica i que va triomfar per la seva sonoritat i singularitat. Jansen va ser el primer a utilitzar el terme "CRISPR" en una publicació científica el 2002, on també va anomenar els gens associats "Cas" (CRISPR-associated genes).
  • El 2003, Mojica va fer el seu descobriment més rellevant: les seqüències espaciadores entre les repeticions CRISPR eren fragments del genoma de virus i plasmidis invasors. Això el va portar a proposar que les CRISPR eren un sistema de defensa immune adaptatiu en procariotes. Aquest article, inicialment rebutjat per revistes de gran impacte, es va publicar finalment el 2005 al Journal of Molecular Evolution, marcant l'inici de la revolució CRISPR.
• Confirmació Experimental i Evolució del Sistema:
  • El 2007, Rodolphe Barrangou i col·laboradors van confirmar experimentalment la hipòtesi de Mojica, demostrant que les CRISPR funcionaven com a sistema de defensa contra virus en Streptococcus thermophilus.
  • El 2008, John van der Oost va descobrir les molècules d'ARN guia (crRNA) que eren essencials per dirigir la resposta antiviral.
  • El 2010, Sylvain Moineau va integrar tot el coneixement per explicar el mecanisme del sistema CRISPR.
  • El 2011, Emmanuelle Charpentier va descobrir una altra molècula d'ARN clau, la tracrRNA.
• La Transformació en Eina d'Edició Genètica:
  • L'estiu de 2012, la col·laboració entre Emmanuelle Charpentier i Jennifer Doudna va cristal·litzar en un article a Science que va descriure els components del sistema CRISPR-Cas9 d'Streptococcus pyogenes i va proposar el seu ús potencial com a eina d'edició genètica programable per ARN. Aquest treball és considerat l'origen de la revolució CRISPR i va merèixer el Premi Nobel de Química el 2020 a ambdues investigadores.
  • Virginijus Siksnys, de Lituània, va tenir una idea similar i va enviar un article amb propostes semblants abans que Doudna i Charpentier, però la lentitud del procés editorial va fer que el seu treball es publiqués mesos després, a PNAS, el setembre de 2012.
  • La demostració experimental que les CRISPR podien editar el genoma de cèl·lules de mamífer (humanes i de ratolí) va arribar el gener de 2013, amb la publicació simultània dels laboratoris de Feng Zhang (Broad Institute) i George Church (Harvard University) a Science. Marc Güell, un investigador espanyol, va ser coautor d'un dels primers treballs de Church.
  • El maig de 2013, el laboratori de Rudolf Jaenisch (Whitehead Institute) va ser pioner en generar els primers ratolins editats genèticament amb CRISPR.

II. Mecanisme de l'Edició Genètica: "Recorta, Pega y Colorea"

• El Procés Bàsic: L'edició genètica amb CRISPR-Cas9 es basa en la capacitat de la nucleasa Cas9 de tallar l'ADN en posicions precises, guiada per una petita molècula d'ARN guia. Aquest tall requereix una seqüència característica anomenada PAM (protospacer adjacent motif), que va ser inventada per Francis Mojica el 2009.
• Reparació de l'ADN: Després del tall, la cèl·lula activa els seus mecanismes de reparació de l'ADN, que poden seguir dues rutes principals:
  • Unió d'Extrems No Homòlegs (NHEJ): També anomenada "ruta del velcro" o "cremallera" o "ruta sucia", és la via per defecte que introdueix insercions o delecions (INDEL) aleatòries de nucleòtids en la zona del tall. Aquesta via sol portar a la inactivació del gen.
  • Reparació Dirigida per Homologia (HDR): Si es proporciona a la cèl·lula una seqüència d'ADN motlle similar a la zona del tall però amb les modificacions desitjades, la cèl·lula pot utilitzar-la per reparar-se de manera controlada, editant el genoma a voluntat. Aquesta és la "ruta neta".
• Metàfora "Recorta, Pega y Colorea":
  • "Recorta" es refereix a l'acció de la Cas9 de tallar l'ADN.
  • "Pega" fa al·lusió als sistemes de reparació cel·lular que reconstrueixen l'ADN després del tall.
  • "Colorea" es refereix a la capacitat d'activar o silenciar gens, o fins i tot de "pintar" estructures genètiques.

III. Limitacions i Desafiaments de la Tecnologia CRISPR

• Mutacions Fora de Diana (Off-target): Una de les limitacions de CRISPR-Cas9 és la possibilitat de realitzar talls no desitjats en seqüències del genoma que, tot i no ser la diana principal, tenen similituds amb l'ARN guia. Això pot provocar mutacions no intencionades. S'ha millorat la Cas9 amb variants com la "enhanced" (eSpCas9) o "high-fidelity" (HF-SpCas9) per reduir aquest risc.
• Mosaicisme Genètic (On-target Variability): Els sistemes de reparació de l'ADN generen una gran variabilitat de resultats (INDELs) en el lloc del tall, fins i tot en la diana prevista. Això implica que les cèl·lules o organismes resultants poden ser un "mosaic" de diferents edicions genètiques. Aquest és un problema important per a aplicacions terapèutiques en humans.
• Resposta Immunitària a Cas9: La majoria de les persones ja tenen anticossos (79% contra SaCas9 i 65% contra SpCas9) i limfòcits T (46%) contra les proteïnes Cas9 derivades de bacteris comuns. Això suposa un risc de reaccions al·lèrgiques o immunitàries severes en teràpies in vivo.
• Activitat de p53: La proteïna p53, coneguda com la "guardiana del genoma", s'activa davant els talls de doble cadena a l'ADN, contrarestant l'acció de Cas9 i disminuint l'eficiència de l'edició. Això fa que sigui més difícil editar el genoma en cèl·lules amb alta activitat de p53, tot i que p53 és essencial per prevenir tumors.

IV. Aplicacions de les CRISPR

El llibre explora un ampli ventall d'aplicacions, destacant aquelles que abans eren impossibles o extremadament difícils:

• Estudi del Genoma No Codificant ("ADN Brossa"): CRISPR ha estat clau per investigar la part més gran del nostre genoma (98%), el genoma no codificant o intergènic, que conté elements reguladors essencials per a l'expressió dels gens. S'ha demostrat, per exemple, com la mutació d'un element regulador del gen Sonic hedgehog (Shh) pot explicar la falta d'extremitats en serps.
• Modulació Epigenètica: Mitjançant variants de Cas9 "mortes" (dCas9) unides a altres proteïnes, es pot "colorear" el genoma, activant o silenciant gens sense tallar l'ADN. Exemples inclouen la reactivació de la globina fetal per tractar l'anèmia falciforme, o la desmetilació del gen FMR1 per tractar el Síndrome de l'X Fràgil. També es menciona la tècnica CRISPRainbow per visualitzar gens.
• Modelització de Malalties Humanes (Ratolins Avatar): Les CRISPR permeten crear ratolins avatar, que reprodueixen exactament les mateixes mutacions genètiques que es troben en pacients humans amb malalties rares. Això és crucial per a la medicina personalitzada, ja que permet validar la seguretat i eficàcia de tractaments específics per a mutacions concretes abans d'aplicar-los en pacients.
• Millora Animal i Ramaderia: L'edició genètica permet millorar característiques animals de manera molt més ràpida i precisa que la millora genètica tradicional. Exemples inclouen:
  • Porcs resistents a malalties: Modificació del gen RELA per resistència a la pesta porcina africana o eliminació de CD163 per resistència al virus PRRSV.
  • Vaques sense banyes: Introducció de la mutació natural POLLED de la raça Angus en vaques Holstein. Tot i que un intent inicial va ser problemàtic per la inserció no desitjada d'un plasmidi bacterià.
  • Ovelles hipermusculades: Inactivació del gen MSTN per augmentar la massa muscular en ovelles Merina, similar a la raça Texel.
• Xenotrasplantaments: Desenvolupament de porcs amb òrgans més segurs per a trasplantaments a humans, eliminant retrovirus endògens porcins (PERV) mitjançant CRISPR.
• Control de Plagues (Gene Drive): Una aplicació "escalofriant" que desafia les lleis de Mendel. La tècnica de "gene drive" (impuls gènic) permet que un al·lel mutat s'expandeixi ràpidament i de manera dominant en una població, forçant la modificació de la majoria d'individus. Això té un enorme potencial per controlar malalties transmeses per mosquits com la malària, fent-los estèrils o incapaces de transmetre el paràsit. No obstant, planteja seriosos dilemes de bioseguretat i repercussions ecològiques.
• Diagnòstic (SHERLOCK i DETECTR): Feng Zhang va desenvolupar SHERLOCK (Specific High Sensitivity Enzymatic Reporter Unlocking), un sistema de diagnòstic basat en CRISPR que utilitza Cas13a per detectar ARN (o ADN prèviament transcrit a ARN) amb una sensibilitat extremadament alta. Jennifer Doudna va desenvolupar un sistema similar anomenat DETECTR basat en Cas12a. Aquests sistemes permeten diagnòstics ràpids i de baix cost, fins i tot en paper reactiu.
• Edició d'ARN (REPAIR): Feng Zhang també va ser pioner en el desenvolupament de CRISPR 2.0, eines que poden editar directament l'ARN sense modificar l'ADN original. La tecnologia REPAIR (RNA Editing for Programmable A to I Replacement) permet convertir A en I (que la cèl·lula interpreta com G) amb alta especificitat, oferint una via més segura per a teràpies gèniques.
• Emmagatzematge d'Informació en ADN Bacterià: George Church va demostrar la sorprenent capacitat d'utilitzar bacteris (Escherichia coli) com a "memòries USB" per emmagatzemar dades, codificant fotogrames de pel·lícules en el seu genoma mitjançant CRISPR i recuperant-los posteriorment mitjançant seqüenciació.

V. Consideracions Ètiques, Legals i Socials

• Edició Genètica en Embrions Humans (Teràpia Germinal):
  • La possibilitat d'editar embrions humans va generar un intens debat des del 2013.
  • El 2015, un article d'opinió a Science per part de prestigiosos investigadors va desaconsellar l'edició genètica d'embrions humans amb fins clínics, demanant prudència i un debat internacional.
  • El mateix any 2015, un equip xinès va publicar el primer experiment d'edició genètica en embrions humans anòmals (triplonuclears, no viables). Els resultats van mostrar baixa eficiència, mosaicisme i mutacions no desitjades, confirmant les limitacions de la tècnica i la imprudència de la seva aplicació clínica en aquell moment.
  • La Cimera Internacional de Washington (desembre 2015) va promoure la investigació de teràpies somàtiques (sense impacte en la descendència) i va concloure que l'edició d'embrions humans era "prematura" i "irresponsable" per a la clínica, tot i no prohibir-la explícitament a EUA.
  • El Conveni d'Astúries (1997), ratificat per la majoria de països europeus (incloent Espanya), prohibeix explícitament la modificació genètica del genoma humà que pugui transmetre's a la descendència (Article 13), inhabilitant la teràpia germinal.
  • L'estudi de Shoukhrat Mitalipov (2017) a Nature va generar controvèrsia en reportar una alta eficiència en la correcció d'una mutació en embrions humans mitjançant CRISPR. No obstant, altres grups van qüestionar aquests resultats, suggerint que la "correcció" podria ser en realitat delecions no detectades o embrions partenogenètics. La conclusió de Montoliu és que l'edició germinal segueix sent "prematura, imprudent, insegura, irresponsable, innecessària i, per a molts països, il·legal".
• Els "Bebès de Disseny" de He Jiankui:
  • El llibre relata el cas de He Jiankui (novembre 2018), l'investigador xinès que va anunciar el naixement de les bessones Lulu i Nana amb el gen CCR5 editat mitjançant CRISPR. La seva intenció era fer-les resistents al VIH.
  • L'anàlisi del manuscrit de He Jiankui va ser "demolidora", revelant que els embrions eren mosaics, les mutacions detectades eren diverses i desconegudes en humans, i cap d'elles corresponia a la mutació delta32 planificada. A més, es van detectar mutacions no desitjades.
  • Malgrat aquests resultats preocupants, He Jiankui va procedir a implantar els embrions, una decisió considerada una "greu imprudència", "risc" i "gran irresponsabilitat".
  • Aquest cas va ser un "shock" i va provocar la seva condemna per part de la comunitat científica internacional.
• Teràpia Somàtica (en Adults): A diferència de la teràpia germinal, la modificació genètica de cèl·lules somàtiques (sense impacte en la descendència) és legal i prometedora. S'estan realitzant assajos clínics amb TALEN i ZFN per a càncer, SIDA, talassèmia i altres malalties. El primer tractament in vivo amb edició genètica va ser el novembre de 2017 amb ZFN per al síndrome de Hunter.
• Disputes de Patents: Els primers articles de CRISPR van generar una "tremendament negativa" conseqüència: disputes de patents entre institucions com la UC Berkeley (Doudna i Charpentier) i el Broad Institute del MIT (Zhang), que van portar a litigis interminables pels drets d'explotació comercial.
• Moviment "Do It Yourself" (DIY) CRISPR: La facilitat d'ús i el baix cost de CRISPR han portat a un moviment "fes-ho tu mateix". L'autor considera aquestes accions com una "soberana estupidez, una imprudència i una irresponsabilitat", advocant per una regulació estricta de l'accés als reactius d'edició genètica.
• Ètica i Responsabilitat Social: El llibre subratlla la importància del debat obert i la transparència en l'aplicació de CRISPR, involucrant la societat en la definició dels límits. L'associació ARRIGE (Association for Responsible Research and Innovation in Genome Editing) busca promoure una governança global i un ús èticament responsable de les tècniques d'edició genètica.

VI. Futur de l'Edició Genètica

Montoliu preveu tres àrees clau per al futur de CRISPR:

• Aplicació Massiva en Agricultura i Ramaderia: La capacitat de generar noves varietats amb propietats millorades de forma massiva.
• Editors de Bases i PRIME Editing:
  • Editors de Bases: Desenvolupats per David Liu, permeten canviar una sola lletra de l'ADN (per exemple, C→T o A→G) sense tallar la doble cadena, minimitzant el mosaicisme i les mutacions no desitjades.
  • PRIME Editing (Edició de Qualitat): També de David Liu, aquesta variant utilitza una Cas9 nickasa (talla una sola cadena d'ADN) i una retrotranscriptasa, combinades amb una guia d'ARN més llarga (pegARN), per introduir canvis precisos sense dependre dels sistemes de reparació cel·lular. Aquesta tecnologia té un gran potencial per tractar fins al 85% de les mutacions associades a malalties humanes.
• Diversitat dels Sistemes CRISPR en Procariotes: Encara hi ha un camp "verge" per explorar milions de nous sistemes CRISPR en bacteris i arquees, que podrien oferir eines amb propietats millors o més adequades per a aplicacions d'edició genètica. L'autor destaca la troballa de deu nous sistemes de defensa genètica en procariotes el 2018, més enllà de CRISPR.

En definitiva, "Editando genes" ofereix una història detallada i una anàlisi exhaustiva de la tecnologia CRISPR, des dels seus humils orígens en els laboratoris de microbiologia fins a la seva actualitat com a eina transformadora en biologia i medicina, sense defugir els complexos dilemes ètics i legals que planteja. Lluís Montoliu aposta per una ciència oberta i responsable que continuï la investigació bàsica per superar les limitacions actuals i assegurar que els beneficis d'aquesta "revolució tecnològica" arribin a la societat de manera segura i efectiva.

Com es mesura el valor del medicament?

 Challenges and reforms in Spain’s health technology assessment system: analysis of criteria influencing medicines’ reimbursement decisions between 2019 and 2022 in Spain

El desori amb l'avaluació econòmica dels medicaments continua. Aquest article resumeix què ha passat recentment. Comparativament amb altres països, Espanya es troba a la cua, com en tants temes.

Resum amb IA.

L'article analitza els criteris que influeixen en les decisions de reemborsament de medicaments al Servei Nacional de Salut (SNS) espanyol i fins a quin punt aquestes decisions han estat recolzades per l'Avaluació de Tecnologies Sanitàries (HTA), considerant la reforma actual de l'HTA a Espanya.

Context de l'Avaluació de Tecnologies Sanitàries (HTA) a Espanya

• Definició d'HTA: L'HTA és una eina basada en l'evidència que serveix de suport per a la presa de decisions sobre el preu i el reemborsament de les tecnologies sanitàries. Tot i que hi ha processos d'HTA establerts en molts països, el seu impacte real en el suport i la informació de les decisions finals no sempre és clar.
• Reforma Actual a Espanya:
  • El Ministeri de Sanitat d'Espanya va publicar a l'agost de 2024 un esborrany del nou reial decret que regula l'avaluació de les tecnologies sanitàries, incloent medicaments, procediments mèdics, dispositius mèdics, proves de diagnòstic in vitro i altres tecnologies relacionades amb la salut.
  • Aquest esborrany de reial decret es va produir després que una sentència judicial de 2023 del tribunal espanyol declarés nul el procés espanyol d'avaluació de medicaments basat en l'Informe de Posicionament Terapèutic (IPT).
  • La reforma també inclou la publicació de la nova estratègia espanyola de la indústria farmacèutica i un projecte d'un nou reial decret addicional que regularà el sistema de preus i reemborsament de medicaments, ambdós publicats a finals de 2024. Aquests documents subratllen l'abast de la reforma del sistema d'avaluació, preus i reemborsament de medicaments a Espanya.
• Rol de l'IPT abans de 2023: Fins al 2023, l'IPT havia de ser el recurs clau per informar la decisió final de reemborsament del Ministeri de Sanitat espanyol. No obstant això, la qualitat dels IPTs era qüestionable i la seva utilitat per recolzar les decisions de preus i reemborsament era incerta, amb diversos autors que destacaven la falta de transparència, governança i bones pràctiques metodològiques del procés espanyol d'HTA i preus/reemborsament.
• Criteris Legals Anteriors: Les decisions de reemborsament s'havien de justificar segons criteris legals, que incloïen:
  • a) Gravetat.
  • b) Necessitats específiques de certs subgrups.
  • c) Valor social i terapèutic dels medicaments i benefici clínic incremental, considerant també la seva rendibilitat.
  • d) Racionament de la despesa pública en medicaments i impacte pressupostari des de la perspectiva del SNS espanyol.
  • e) Disponibilitat d'opcions terapèutiques alternatives per a la condició al mateix preu o inferior al del medicament en consideració.
  • f) Innovació.
• Separació de Funcions en la Reforma: La reforma en curs preveu la separació de funcions per a l'avaluació, el posicionament terapèutic del medicament i la presa de decisions finals. Es crearà una "Oficina per a l'avaluació de l'eficiència de les tecnologies sanitàries" per centrar-se en l'avaluació de l'evidència, mentre que un "Grup per al posicionament de les tecnologies sanitàries" farà una avaluació final basada en l'HTA i altres evidències rellevants, derivant també una recomanació sobre el posicionament terapèutic adequat del medicament.
• Alineació amb la Legislació HTA de la UE: La reforma també arriba en un moment en què es requereix un canvi en línia amb la implementació del reglament HTA de la UE 2021/2282 el 2025. A partir de 2025, els nous productes oncològics i de teràpia avançada seran avaluats clínicament a nivell de la UE, amb els medicaments orfes i tots els nous medicaments seguint el mateix camí en anys posteriors. La legislació permet que cada país realitzi avaluacions addicionals sempre que no dupliquin les avaluacions conjuntes, podent incloure criteris econòmics o ètics.

Metodologia de l'Estudi

• Objectiu de l'Estudi: L'estudi va analitzar els criteris que van influir en les decisions de preus i reemborsament de medicaments al SNS espanyol i va investigar si aquestes decisions van ser recolzades per les avaluacions d'HTA corresponents basades en els IPTs. També va comparar les decisions espanyoles amb les de França (HAS) i Anglaterra (NICE).
• Recollida de Dades: Es van identificar tots els nous medicaments i noves indicacions sotmesos a preu i reemborsament entre maig de 2019 i desembre de 2022 a Espanya. Es van descarregar informes del Comitè Interministerial de Preus de Medicaments (CIPM) i es van vincular amb els IPTs disponibles.
• Anàlisi de Dades: La metodologia va incloure anàlisi descriptiva, proves estadístiques d'associació (Fisher's exact test, Cramér's V), anàlisi de sentiment de text, extracció de paraules clau, anàlisi de decisions i clustering. Es va utilitzar el programari R per a les anàlisis estadístiques.

Resultats Clau

• Mostra d'Estudi: De 477 indicacions terapèutiques, 253 van poder ser aparellades amb un informe HTA (IPT). El 90% d'aquestes eren medicaments hospitalaris i gairebé el 50% eren medicaments anticancerígens.
• Decisions de Reemborsament del CIPM:
  • De les 253 indicacions amb IPT aparellat, 59 (23,32%) van ser recomanades per al reemborsament, 49 (19,37%) van ser recomanades amb restriccions, i 142 (56,13%) no van ser recomanades per al reemborsament.
• Criteris que Influeixen en les Decisions:
  • Les recomanacions positives (n=110) es van associar estadísticament de manera significativa amb els criteris de gravetat (a) i valor terapèutic (c), incloent el benefici clínic i la rendibilitat. Específicament, 86 de les 110 recomanacions positives (78,18%) es van basar en els criteris (a) i (c), i 13 (11,82%) es van basar només en el criteri (c).
  • Les recomanacions negatives (n=143) es van associar majoritàriament amb els criteris basats en l'impacte pressupostari (d) i la disponibilitat d'una alternativa més barata (e). Les recomanacions negatives es van basar principalment en els criteris (c) i (d) (n=46, 32,17%), el criteri (d) sol (n=36, 25,17%), o el criteri (e) sol (n=24, 16,78%).
  • El criteri (f) d'innovació no es va utilitzar per recolzar cap de les 253 decisions.
  • Hi ha una dependència moderada entre les decisions i els criteris (Cramér's V = 0.4601).
• Medicaments Orfes i Anticancerígens: La designació de medicament orfe o el fet de ser un medicament anticancerigen no es van relacionar amb la recomanació final, tot i que una recomanació positiva es va associar amb el criteri (c) en indicacions anticancerígenes.
• Enllaç entre IPTs i Criteris de Decisió:
  • Només 24 de les 253 decisions (9,49%) van esmentar l'IPT en la secció de conclusions del CIPM. Totes, excepte una, van ser decisions negatives.
  • Només el 21,74% dels IPTs incloïen paraules clau alineades amb els criteris de presa de decisions específics. Això indica que una proporció significativa de les conclusions de l'IPT no mencionen explícitament els criteris clau que fonamenten la decisió de reemborsament.
  • De les 166 decisions basades en el criteri (c), només 13 (7,83%) tenien un IPT que mencionava l'avaluació econòmica, i només 6 d'elles incloïen una avaluació econòmica. Només 5 incloïen QALYs (anys de vida ajustats per qualitat).
  • Dels 111 decisions que incloïen el criteri (d), només 5 (4,50%) dels IPTs corresponents mencionaven una anàlisi d'impacte pressupostari, i només 4 d'elles la incloïen dins de l'informe d'avaluació.
  • L'anàlisi de sentiment dels IPTs no va mostrar una associació predictiva robusta amb les decisions finals de reemborsament, suggerint que les decisions del comitè estan influenciades per altres factors no capturats en el contingut textual dels IPTs.
• Comparació Internacional:
  • Espanya i NICE (Anglaterra): No sembla haver-hi una relació entre les recomanacions espanyoles i les del NICE (p-value = 0.1560, Cramér’s V = 0.1172). Això pot ser degut a que les decisions del NICE es basen en criteris de rendibilitat clínica i econòmica, mentre que les avaluacions econòmiques rarament s'inclouen en els informes HTA espanyols.
  • Espanya i HAS (França): Quan es van agrupar les recomanacions del HAS basades en ASMR I a III vs. ASMR IV a V, es va observar una relació positiva entre les recomanacions positives d'Espanya i les ASMR I o III de França (p = 0.001, Cramér’s V = 0.2286). Això suggereix una certa similitud en l'avaluació del valor clínic afegit.

Conclusions i Consideracions Polítiques

• Desalineació entre HTA i Decisions: L'estudi mostra que, fins ara, els criteris utilitzats per justificar les decisions de reemborsament de medicaments a Espanya no s'alineen amb la informació inclosa en les avaluacions HTA (IPTs). L'impacte d'aquests informes en les decisions finals ha estat mínim.
• Manca de Transparència i Coherència: Només al voltant del 10% de les decisions mencionaven l'IPT en les seves conclusions, i només el 22% de les conclusions dels IPTs feien referència als criteris de reemborsament. La incoherència entre els criteris de decisió i les conclusions de l'IPT suggereix que altres evidències, no de domini públic, van influir en la decisió final.
• Oportunitat de la Reforma Actual: La reforma en curs ofereix una oportunitat única per desenvolupar un marc de presa de decisions basat en l'evidència que sigui transparent, rigorós i inclusiu. La separació de funcions proposada podria abordar la desconnexió actual, però calen directrius clares sobre com es realitzarà la fase d'avaluació i com integrarà les avaluacions.
• Necessitat d'un Marc d'Avaluació Transparent: Per a un sistema HTA i de reemborsament robust i transparent, la reforma ha d'abordar les llacunes existents, especialment en la definició detallada del marc d'avaluació, la participació significativa dels stakeholders i la claredat sobre com s'equilibraran els criteris clínics, econòmics i d'altres tipus en la presa de decisions. La manca d'un marc de decisió pot generar inconsistències i minar la confiança en el sistema.

Limitacions de l'Estudi: L'anàlisi es va limitar a la informació de domini públic, i la mostra per a la comparació internacional va ser limitada per les diferències en les avaluacions disponibles en cada país. L'estudi es va centrar principalment en les conclusions de l'IPT, tot i que podria haver-se perdut informació rellevant per als criteris de presa de decisions. Tot i això, la metodologia sistemàtica utilitzada proporciona un enfocament sòlid per analitzar una gran mostra de dades no estructurades.

Sankey plot showing the flow of funding decisions and criteria used for reimbursement’s decisions by the CIPM in Spain between May 2019 and December 2022

Note: (a) Severity, duration and sequalae of the indicated conditions; (b) Specific needs of certain subgroups; (c) Social and therapeutic value of the medicines and incremental clinical benefit considering also its cost effectiveness; (d) Rationing of public spending on medicines and budget impact from the perspective of the SNHS; (e) Availability of alternative therapeutic options for the condition at the same or inferior price to that of the medicine under consideration; (f) Innovation

Reimbursement decisions of the Interministerial Pricing Committee on Medicines (CIPM) of indications that could be matched with a therapeutic positioning report (IPT) between May 2019 and December 2022 in the Spanish National Health Service, and similarities with France (HAS) and England (NICE)

Abbreviations: ASMR: added therapeutic clinical benefit, CIPM: Interministerial Pricing Committee of Medicines; EMA: European Medicines Agency, HAS: Haute Autorité de santé, IPT: Therapeutic Positioning Report, NICE: National Institute for Health and Care Excellence

El mercat farmacèutic tensionat

 Economic Markets and Pharmaceutical Innovation

Aquí teniu un resum detallat de l'article "Economic Markets and Pharmaceutical Innovation" de Craig Garthwaite, basant-me en la informació proporcionada a les fonts:

L'article, publicat al Journal of Economic Perspectives, ofereix un resum ampli del coneixement existent sobre diversos aspectes econòmics importants del mercat farmacèutic relacionats amb el procés innovador. L'autor és Craig Garthwaite, Professor d'Estratègia a la Kellogg School of Management de la Northwestern University. L'objectiu és ajudar aquells interessats o involucrats en debats sobre la indústria farmacèutica a entendre els fets i patrons econòmics fonamentals al voltant dels incentius per al desenvolupament de medicaments.

L'article comença assenyalant una tensió central en els mercats farmacèutics: tot i que els beneficis dels fàrmacs innovadors són poc discutits, molts pregunten raonablement "A quin preu?". Les enquestes d'opinió pública mostren una favorabilitat neta negativa per a la indústria farmacèutica, tot i que els fàrmacs innovadors han tingut un èxit enorme en el tractament i la curació de diverses condicions. Per exemple, les innovacions farmacèutiques són responsables del 35% de la notable disminució de la mortalitat cardiovascular del 1990 al 2015. Condicions prèviament mortals com el VIH/SIDA s'han transformat en malalties cròniques manejables, i l'hepatitis C s'ha curat. Teràpies gèniques i avanços en immuno-oncologia estan proporcionant millores significatives. Recentment, han aparegut tractaments efectius per a l'obesitat (agonistes GLP-1) amb millores en resultats cardiometabòlics.

Els preus elevats dels medicaments de marca innovadors no són accidentals, sinó el resultat de polítiques destinades a proporcionar incentius financers per al desenvolupament continu de nous productes. Aquestes polítiques són necessàries a causa d'una fallada de mercat intrínseca a la innovació farmacèutica. Les empreses que desenvolupen productes nous creen béns públics en forma de coneixement científic. Un cop desenvolupat aquest coneixement, és relativament fàcil per a una altra empresa replicar el producte a un cost fix molt menor i reduir el rendiment financer per a l'innovador original. Per tant, sense protecció de la propietat intel·lectual, poques empreses racionals invertirien els grans costos i riscos necessaris per a la innovació, especialment amb llargs períodes de retorn i baixos costos d'imitació. El sistema actual implica que els governs proporcionin protecció de la propietat intel·lectual per períodes limitats, permetent a les empreses innovadores vendre els seus productes a un preu més alt sense competència directa.

Aquesta protecció de la propietat intel·lectual crea un equilibri entre accés a curt termini i incentius a llarg termini. Els preus elevats redueixen l'accés a les innovacions existents a curt termini, cosa que pot tenir conseqüències devastadores per als pacients. Tanmateix, aquests preus elevats proporcionen incentius financers per a futures inversions en el desenvolupament de nous productes, que podrien resoldre la manca de tractaments per a condicions que actualment no en tenen.

El desenvolupament de productes farmacèutics innovadors requereix inversions grans, fixes i enfonsades en R&D (recerca i desenvolupament). Aquests fons provenen d'empreses privades, universitats i institucions públiques. Molts productes exitosos comencen en laboratoris acadèmics i petites firmes de biotecnologia. La inversió del sector privat en R&D farmacèutic va ser de 276.000 milions de dòlars a nivell mundial el 2021.

Nombrosos estudis empírics mostren una relació entre la mida esperada del mercat d'un fàrmac i la magnitud de les inversions en R&D. Les firmes responen a la mida econòmica potencial del mercat d'un producte, no només al nombre de pacients potencials. Per exemple, l'expansió de Medicaid als EUA va tenir un augment modest en els ingressos a causa dels preus més baixos que paga Medicaid, i no va resultar en un augment de les inversions en R&D. Les tàctiques de negociació més fortes, com l'exclusió de cobertura, van reduir el retorn financer per pacient potencial i van disminuir les inversions en R&D en àrees amb substituts terapèutics competidors. La diferència de preus entre els EUA i altres mercats desenvolupats suggereix que molts altres mercats són probablement massa petits per ser determinants en les decisions d'inversió en desenvolupament de fàrmacs de les firmes innovadores, cosa que explica per què poden negociar preus molt més baixos sense grans temors de reduir la innovació futura.

El benefici exacte creat per aquestes inversions incrementals en R&D no està clar. La quantitat de despesa en R&D o el nombre de productes nous són mètriques incompletes del benefici social. Els estudis sobre la novetat científica dels fàrmacs marginals donen resultats contradictoris. Alguns estudis suggereixen que els augments de la mida del mercat per polítiques com Medicare Part D van portar a productes que no eren científicament nous en el seu enfocament bàsic, sinó noves combinacions d'enfocaments existents. Altres troben que les firmes amb grans infusions de caixa per polítiques com Medicare Part D van augmentar les inversions en productes més científicament nous, independentment dels retorns potencials, suggerint que les infusions de caixa van reduir les friccions en el mercat financer. Aquests resultats suggereixen que promoure la innovació més científica pot requerir abordar impediments específics com l'aversió al risc o la manca de ciència bàsica. La novetat científica no és suficient per encapsular els efectes del benestar dels nous productes; les noves aplicacions de mecanismes d'acció existents també poden tenir impactes significatius en la salut i el benestar econòmic.

La determinació dels ingressos potencials per a un nou producte farmacèutic depèn de qui és el client, quin és exactament el "preu" i la mida esperada del mercat. Això requereix comprendre el mecanisme d'establiment de preus, els determinants de la demanda i els factors institucionals que els influeixen.

La cadena de valor farmacèutica implica tres tasques perquè una innovació tingui èxit comercial: (1) aprovació per un regulador, (2) acceptació de pagament per un tercer pagador, i (3) adopció per part dels clínics i pacients.

Hi ha dues cadenes de valor principals:

• Fàrmacs al detall ("retail pharmaceuticals"): Prescrits per un metge i comprats a una farmàcia. La relació entre els tercers pagadors (asseguradores), les firmes gestores de beneficis farmacèutics ("pharmacy benefit managers" o PBMs) que contracten, i els fabricants de medicaments és crucial. Els productes entren amb un preu de llista ("list price"). El PBM negocia un descompte amb el fabricant, conegut com a "rebate" (rebaixa), que varia segons el poder de negociació. Els rebaixes es mantenen confidencials per facilitar descomptes més grans. Els PBMs i els fabricants també negocien la gestió de la utilització, on majors descomptes resulten en menys eines com autoritzacions prèvies o teràpia esglaonada. La gestió de la utilització també pot incloure eines financeres com deduccibles, coassegurança i copagaments. Els PBMs obtenen ingressos de quotes per membre per mes, un percentatge de la rebaixa negociada i el diferencial entre el que paguen a la farmàcia i el que el patrocinador del pla els paga ("spread pricing"). La compensació dels PBMs, especialment lligada a les rebaixes, genera controvèrsia.
• Fàrmacs administrats per metges ("physician-administered drugs"): Sovint són productes biològics administrats en un consultori mèdic. Aquests es paguen sota la porció "mèdica" del benefici de l'assegurança i no involucren PBMs. Els proveïdors sanitaris els adquireixen, emmagatzemen i administren. Se'ls sol pagar un marge sobre el preu mitjà de venda del producte. A Medicare, els metges reben el 106% del preu mitjà de venda, mentre que els mercats privats solen tenir marges més grans. Aquesta forma de pagament pot distorsionar l'entrada i la difusió de nous productes, ja que els metges reben més ingressos per prescriure productes de major preu. Això ha estat una preocupació política per als incentius al desenvolupament de biosimilars. Els proveïdors més grans poden negociar descomptes més grans, cosa que pot influir en les decisions de consolidació de les firmes. Aquesta cadena de valor també pot generar distorsions, ja que les decisions de cobertura d'un pagador poden influir en la disponibilitat del fàrmac per a pacients coberts per altres pagadors.

Les negociacions determinen el preu capturat pels fabricants. Les rebaixes han crescut en magnitud i importància estratègica. L'escletxa entre el preu de llista i el preu net per a fàrmacs al detall es va mantenir relativament estable del 2009 al 2013, però després el preu de llista va escalar ràpidament mentre que el preu net va romandre constant. El 2019, la magnitud de les rebaixes es va duplicar i la mitjana era aproximadament del 53%. El preu de llista i la rebaixa depenen de l'entorn competitiu. Teràpies relativament úniques tenen preus nets més alts que s'apropen més als preus de llista. L'entrada de productes competidors, com va passar amb els tractaments per a l'hepatitis C, pot portar a fortes negociacions i disminucions de preus. L'entrada de nous productes pot estendre's més enllà de l'augment de la competència; les segones i terceres generacions de fàrmacs poden proporcionar una eficàcia superior, menys efectes secundaris o ser millors per a grups de pacients específics. En aquests casos, els preus no cauen amb l'entrada, sinó que cada versió del fàrmac tracta una població més petita i específica.

Entendre la disposició a pagar ("willingness-to-pay") per als productes farmacèutics és complex. El guany en salut és un punt de partida lògic, sovint quantificat mitjançant anys de vida ajustats per qualitat (QALYs). Tanmateix, en un mercat amb assegurances, el consum es finança amb recursos de tot el grup de risc, molts dels quals no es beneficien directament de la transacció. Hi ha altres fonts potencials de valor que van més enllà del benefici directe per al pacient, com el valor d'opció per a pacients no afectats, el valor del progrés científic per a tractaments futurs i el valor d'assegurança de la innovació mèdica. Les innovacions mèdiques transformen el risc mèdic en risc financer per als individus. El valor d'assegurança d'una nova innovació pot superar el valor de l'assegurança de salut mateixa, especialment per a malalties greus amb tractaments limitats. Aquest valor d'assegurança podria explicar per què molts tractaments per a malalties rares superen els llindars basats únicament en el valor clínic. El progrés científic és iteratiu, i el valor futur creat per les innovacions futures hauria de ser tingut en compte en els ingressos dels fabricants que fan progrés incremental. Els esforços per vincular els preus dels fàrmacs al valor basat únicament en resultats clínics podrien negligir aquests altres beneficis de la innovació i crear preus artificialment baixos, alterant els incentius per invertir.

Els fabricants intenten augmentar els ingressos potencials mitjançant esforços de comercialització dirigits a pacients i proveïdors. Aquests esforços estan regulats per la FDA. Les empreses només poden publicitar per a indicacions aprovades, tot i que els metges poden utilitzar productes aprovats per a qualsevol indicació. Obtenir l'aprovació per a noves indicacions pot augmentar la informació del mercat i l'ús. Hi ha preocupacions sobre si la despesa en màrqueting és un malbaratament o un complement a la R&D; si augmenta la mida del mercat potencial, pot encoratjar la inversió en desenvolupament de productes.

El màrqueting dirigit directament als consumidors (DTC advertising) només està permès als EUA i Nova Zelanda en mercats de salut. Hi ha debat sobre si és principalment informació o persuasió. Pot informar els pacients sobre possibles tractaments, i estudis troben que pot augmentar l'ús de medicaments genèrics, cosa que seria coherent amb l'augment de visites mèdiques. D'altra banda, en una població assegurada, pacients i proveïdors podrien no ponderar adequadament el valor dels productes si no afronten el cost marginal, cosa que podria portar a l'ús de medicaments poc rendibles. Estudis han trobat que l'ús resultant del màrqueting DTC pot generar guanys per als pacients, com l'augment de l'oferta laboral o una major adherència. L'efecte sobre el benestar depèn dels beneficis clínics del fàrmac anunciat. Alguns estudis suggereixen que les firmes poden ser més propenses a anunciar fàrmacs amb menors beneficis clínics, mentre que altres troben beneficis econòmics significatius per a fàrmacs altament efectius com les estatines, superant la despesa total en publicitat DTC en el mercat.

El màrqueting dirigit als proveïdors ("detailing") implica fabricants dirigint-se als metges. La majoria dels recursos de màrqueting es dirigeixen als metges. La pregunta clau és si aquests esforços augmenten la informació disponible per als metges o només busquen influir en el seu comportament de prescripció mitjançant beneficis tangibles. Estudis suggereixen que els pagaments als metges porten a petits augments en les prescripcions i la despesa dels pacients, generant un retorn econòmicament significatiu per als fabricants. L'impacte en el benestar depèn de per què els pacients no accedien prèviament a medicacions efectives i l'eficàcia de les que acaben prenent. Alguns estudis troben que el màrqueting als metges pot augmentar l'ús tant en pacients d'alt com de baix risc d'esdeveniments adversos, generant escepticisme sobre la precisió de la informació proporcionada. Igual que amb la publicitat DTC, l'anàlisi de benestar per al detailing als metges és complex i depèn de la classe de fàrmacs. Les firmes coordinen els seus esforços de comercialització DTC i dirigits als metges.

Els incentius per a la innovació depenen que les firmes obtinguin marges positius per recuperar les inversions en R&D i regulació. Avaluar els efectes agregats requereix considerar l'impacte de les assegurances. Una assegurança que funcioni bé pot aïllar els pacients del cost directe, reduint les pèrdues de benestar per preus alts. No obstant això, estudis suggereixen que en el mercat nord-americà, altament assegurat, les quantitats de medicaments disminueixen poc després de la pèrdua de patents tot i la caiguda dels preus, indicant un grau limitat en què els preus alts limiten el consum en mercats amb assegurança. Això pot no ser cert en mercats sense assegurança o amb cost-sharing elevat. L'estructura de l'assegurança és important.

L'article descriu tres programes públics d'assegurança de medicaments:

• Medicaid: Cobreix població de baixos ingressos i discapacitada. Utilitza dos mètodes per assegurar els preus més baixos: (1) rebaixes al govern estatal de Medicaid iguals al major del 23,1% del preu de llista o la major rebaixa a qualsevol comprador comercial ("best price"), i (2) rebaixes "inflacionàries" addicionals basades en el creixement del preu de llista des del llançament del producte. Això resulta que Medicaid només paga el 35% del preu mitjà pagat per les asseguradores a Medicare Part D i el mercat comercial. Molts productes amb preus comercials alts es venen a Medicaid pràcticament sense cost. Les firmes reaccionen a aquestes polítiques; la regla del "best price" augmenta els costos per als fabricants de proporcionar descomptes al mercat comercial, actuant com un impost implícit en aquest mercat. Les rebaixes inflacionàries incentiven a limitar el creixement del preu de llista amb el temps.
• El Programa de Preus de Medicaments 340B: Creat el 1992 per subvencionar hospitals que proporcionen atenció no compensada. Permet a certs hospitals comprar productes farmacèutics aproximadament al "best price" de Medicaid. Poden vendre aquests productes a pacients ambulatoris. Quan venen a pacients de Medicaid, han d'acceptar el "best price". Per a pacients comercials o sense assegurança, poden carregar els preus que negociïn, però una gran fracció no trasllada els descomptes a pacients sense assegurança o amb poca assegurança. El programa ha crescut significativament, amb un augment enorme del nombre de farmàcies contractades i del valor dels productes. Té implicacions a nivell de mercat; en reduir els ingressos disponibles per a fàrmacs innovadors, pot disminuir els incentius per a la R&D. Té un efecte similar al de Medicaid en els preus comercials. També pot tenir altres efectes, com reduir l'incentiu a proporcionar rebaixes als plans comercials i, en alguns casos, fer que els patrocinadors dels plans paguin preus de llista més alts. El creixement del 340B s'associa amb augments en les primes d'assegurança de salut comercial. El programa està relativament poc estudiat en comparació amb altres.
• Medicare Part D: Creat el 2006 com un programa d'assegurança de medicaments al detall per a la gent gran. Està molt subvencionat pel govern, però gestionat per firmes privades que negocien preus de manera similar al mercat comercial. Històricament, incloïa un component de reassegurança ("catastrophic region") on el govern assumia la major part de la despesa un cop el pacient assolia un cert límit de despesa de butxaca. L'estructura inicial incentivava tant els plans com els fabricants a augmentar ràpidament els preus de llista, ja que això feia que els pacients de cost elevat entressin més ràpidament a la regió catastròfica coberta principalment pel govern. La Llei de Reducció de la Inflació (IRA) del 2022 va canviar l'estructura de la regió catastròfica, transferint més càrrega als patrocinadors dels plans i eliminant la porció pagada pel pacient. La IRA també va concedir autoritat a CMS per negociar preus més baixos per a fàrmacs seleccionats després de 9 anys (molècules petites) o 13 anys (biològics) de la primera aprovació. Aquest període no s'estén per noves indicacions. Les implicacions de la IRA sobre la innovació encara es debaten i són objecte d'investigació.

El cost compartit estratègic ("strategic cost sharing") en els mercats d'assegurança de medicaments implica que els pacients amb malalties cròniques que requereixen fàrmacs cars s'enfronten a un cost compartit elevat, cosa que essencialment reintrodueix la subscripció mèdica implícita. Això transfereix diners dels afiliats malalts als patrocinadors dels plans. Els fabricants han intentat disminuir l'efecte del cost compartit elevat mitjançant programes d'assistència, com els cupons de copagament ("copayment coupons"), on el fabricant paga el cost compartit en nom del consumidor. Aquests cupons estan permesos al mercat comercial, però no en programes governamentals com Medicare i Medicaid. La lògica estratègica per a les empreses és clara: un cupó actua com un descompte addicional, especialment amb coassegurances elevades. Les implicacions varien segons el tipus de competència; amb competència genèrica, els cupons poden desplaçar la quota de mercat cap a la versió de marca i augmentar els beneficis del fabricant original, sense augmentar necessàriament l'accés a la molècula. Per a productes sense substituts genèrics, els cupons augmenten el preu net (aproximadament un 8%) perquè debiliten la capacitat de l'assegurador comercial d'utilitzar el cost compartit en les negociacions, però augmenten l'accés a molècules específiques. Els PBMs i els patrocinadors dels plans intenten contrarestar aquestes estratègies, fins i tot excloent fàrmacs dels seus formularis. Els cupons no són rendibles per als fabricants si el fàrmac no està cobert. Limitar el cost compartit (com el límit per a la insulina a Medicare Part D sota la IRA) redueix la capacitat dels asseguradors d'utilitzar el cost compartit com a eina de negociació.

La transició de l'exclusivitat de mercat és important. Després que expiri la protecció de la propietat intel·lectual, es requereix una competència robusta. Les empreses de marca tenen incentius per estendre el seu període d'exclusivitat mitjançant l'ús extensiu de patents i secrets comercials. Els fàrmacs moderns complexos sovint estan coberts per múltiples patents (sobre la molècula, el procés de producció, nous usos), cosa que pot crear un "patent thicket" que augmenta els costos d'entrada per als competidors. Mentre que algunes firmes probablement fan servir estratègies de "thicketing", el simple fet de tenir nombroses patents no prova intencions nefastes; moltes innovacions impliquen nous usos per a productes existents, que la societat pot valorar. Les preocupacions s'haurien de centrar en la validesa de les patents subjacents.

Un sistema que funcioni bé requereix una competència robusta post-exclusivitat. Per a molècules petites, els competidors genèrics poden fabricar un producte bioequivalent exacte. L'entrada de genèrics porta a grans reduccions de preus en mercats prou grans per a múltiples entrants. Tanmateix, en mercats petits, hi pot haver espai per a pocs o només un fabricant, cosa que els pot donar poder de preu. Trobar maneres de reduir els costos i retards d'entrada per als genèrics podria augmentar els beneficis per als consumidors.

Moltes innovacions recents són productes biològics de molècula gran. En aquest cas, els nous entrants creen biosimilars, que clínicament s'assemblen al producte de referència, però no són realment bioequivalents. Els mercats de biosimilars han tingut dificultats per aconseguir reduccions de preus similars a les dels genèrics. Com que no són bioequivalents, les polítiques actuals no permeten la substitució automàtica a la farmàcia. Els pacients que ja utilitzen un producte biològic de marca poden ser reticents a canviar a un biosimilar. Els fabricants de biosimilars han de comercialitzar els seus productes de manera activa.

L'estructura dels contractes de rebaixa també pot crear barreres d'entrada per als biosimilars. Els contractes per a productes incumbents poden condicionar les rebaixes a que el PBM no inclogui productes rivals (una "rebaixa mur" o "trampa"). Un patró d'aquests contractes pot desincentivar els fabricants potencials de biosimilars.

En resum, els incentius per a la innovació farmacèutica estan fortament influenciats per les barreres als nous productes i els detalls de la propietat intel·lectual. Preguntes importants inclouen la validesa de les patents addicionals, les regles per a fàrmacs de mercats petits, les regles per a l'entrada de biosimilars, i les regles que regeixen les estructures contractuals de formularis, rebaixes i cost compartit. Les empreses incumbents busquen estendre l'exclusivitat, mentre que els entrants potencials sovint estan poc representats en l'elaboració d'aquestes regles. Confiar en l'autoregulació per obtenir una regulació òptima és temerari. Aquestes qüestions reflecteixen els compromisos generals presents en un sistema que utilitza incentius de mercat per promoure i mantenir la innovació que crea benestar.

L'enrenou de les patents

Patents, Innovation, and Competition in Pharmaceuticals: The Hatch-Waxman Act After 40 Years 

Aquí teniu un resum detallat de l'article amb IA.

L'article analitza la Llei de Competència de Preus de Medicaments i Restauració del Termini de Patents de 1984, comunament coneguda com la Llei Hatch-Waxman, 40 anys després de la seva promulgació. La llei representa un compromís en l'àmbit farmacèutic dels Estats Units. L'objectiu central és equilibrar la eficiència dinàmica, que promou la innovació mitjançant patents que permeten preus alts per als nous medicaments ("de marca"), amb l'eficiència estàtica, que busca preus baixos per als medicaments existents a través de la competència genèrica. Els preus alts dels medicaments de marca, tot i que incentiven la innovació, generen pèrdua de benestar per als compradors, i pacients sense assegurança o amb infraassegurança poden no poder accedir al tractament.

La Llei Hatch-Waxman té dues components principals, reflectides en el seu nom. En primer lloc, les disposicions sobre "competència de preus" tenen com a objectiu facilitar l'entrada ràpida de medicaments genèrics un cop les patents ja no representen un obstacle. L'entrada de genèrics a preus baixos augmenta a mesura que hi ha més competidors. Els genèrics típicament capturen la majoria del mercat molt ràpidament. Això és promogut per lleis en gairebé tots els estats que permeten o requereixen als farmacèutics substituir un medicament de marca per un genèric quan estigui disponible. A més, els pagadors privats i governamentals fomenten la substitució genèrica reduint el cost de butxaca del pacient. Els medicaments genèrics van estalviar 3.1 bilions de dòlars als compradors de medicaments durant la dècada 2014-2023, i 445 mil milions només el 2023. Aquestes disposicions també proporcionen un mecanisme per gestionar les freqüents i contencioses disputes entre empreses de marca i genèriques sobre la validesa i la infracció de patents que bloquegen l'entrada genèrica.

En segon lloc, les disposicions de "restauració del termini de patents" estenen el termini de la patent per permetre als fabricants de medicaments de marca recuperar part del temps dedicat als assajos clínics i a la revisió per part de la Food and Drug Administration (FDA). Aquesta restauració busca augmentar l'incentiu per innovar. Portar un nou medicament de marca al mercat és molt costós, amb estimacions recents superiors als 1.5 mil milions de dòlars per medicament aprovat (incloent les fallades). La investigació econòmica suggereix que, a la indústria farmacèutica, les patents són una font única i important d'apropiabilitat. Els medicaments recentment patentats tenen un paper important en ajudar la gent a viure més temps i de manera més saludable.

Abans de la Llei Hatch-Waxman, el govern dels EUA va deixar el desenvolupament de medicaments a les empreses després de la Segona Guerra Mundial, centrant el seu finançament en la investigació mèdica bàsica a les universitats. Les empreses farmacèutiques van començar a dependre cada cop més de les patents per limitar la competència i assegurar beneficis. L'augment del màrqueting de medicaments protegits per patents va generar preocupacions sobre la sobreprescripció de fàrmacs amb eficàcia limitada, portant al pas de la Llei Kefauver de 1962. Aquesta llei va exigir proves d'eficàcia com a condició per a l'aprovació reguladora per part de la FDA, introduint la necessitat d'assajos clínics. El senador Estes Kefauver havia proposat mesures més dràstiques, com prohibir patents per modificacions moleculars sense millora d'eficàcia o llicències obligatòries per a tots els fàrmacs patentats després de tres anys amb royalties limitades.

La indústria de medicaments genèrics va sorgir com a resultat d'una decisió de la FDA d'aplicar les noves normes d'eficàcia als medicaments aprovats abans de 1962. La revisió va determinar que, per als medicaments considerats eficaços un cop expirades les seves patents, exigir una nova sol·licitud de medicament amb assajos clínics complets semblava ineficient i potencialment poc ètic. Així, el 1969, la FDA va crear un procés simplificat, conegut com a sol·licitud de nou medicament abreujada (ANDA), que eliminava la necessitat d'assajos clínics. Aquest enfocament menys costós va obrir una via d'entrada per als productors de medicaments sense patent. A finals dels anys 70, la indústria genèrica va començar a pressionar per estendre el procés ANDA als medicaments aprovats després de 1962, ja que sense aquesta via, molts d'aquests fàrmacs no tenien competència genèrica fins i tot després d'expirar les seves patents.

La Llei Hatch-Waxman va abordar aquests problemes creant la via ANDA per accelerar l'aprovació de versions genèriques de medicaments post-1962. Per obtenir l'aprovació de la FDA, un fabricant de genèrics ha de demostrar la bioequivalència, és a dir, que el producte genèric utilitza el mateix ingredient actiu i és absorbit pel cos a la mateixa velocitat i extensió que el medicament de marca.

Pel que fa a la patent, abans de 1995, el termini era de 17 anys des de l'emissió; el 1995 va canviar a 20 anys des de la sol·licitud, en part a causa d'obligacions internacionals. No obstant això, una part substancial d'aquest termini es consumia durant els assajos clínics i la revisió reguladora. La Llei Hatch-Waxman va abordar la pèrdua de termini de patent proporcionant extensions per a fàrmacs amb un ingredient actiu nou. Les empreses poden escollir una patent per fàrmac per a l'extensió. La restauració és parcial, incloent tot el període de revisió reguladora, però només la meitat de la fase de proves. Hi ha límits a la restauració: una patent es pot estendre un màxim de cinc anys (o dos anys per a fàrmacs "pipeline" en assajos al pas de la llei), i el termini resultant de la patent no pot excedir els 14 anys des de l'aprovació del fàrmac. El temps perdut per manca de diligència es resta.

A més, la llei va introduir una nova exclusivitat reguladora per als "nous entitats químiques" (fàrmacs sense ingredient actiu prèviament aprovat), proporcionant-los cinc anys de protecció contra la competència genèrica independentment de la protecció de patents. Això serveix com a protecció mínima quan la protecció de patents és curta o inexistent.

La llei també va crear un procés per a l'entrada genèrica abans de l'expiració de la patent. Els fabricants de medicaments de marca estan obligats a informar a la FDA de certes patents que s'apliquen al seu fàrmac aprovat, incloent patents sobre l'ingredient actiu, patents de producte (formulació/composició) i patents de mètode (ús novel·la). La FDA llista aquestes patents en el Orange Book (llista de medicaments aprovats amb avaluacions d'equivalència terapèutica). La llista de patents es va afegir el 1985.

Si un fabricant de genèrics creu que una patent llistada a l'Orange Book no hauria de bloquejar l'entrada (perquè és invàlida, no infringed, o inexecutable), pot sol·licitar l'aprovació malgrat la patent no expirada. Aquesta sol·licitud inclou una certificació Paragraph IV, explicant per què la patent no cobreix legalment el producte genèric. Per a un nou entitat química, una ANDA amb una certificació Paragraph IV (un "repte Paragraph IV") es pot presentar tan aviat com quatre anys després de l'aprovació.

La notificació d'una certificació Paragraph IV a l'empresa de marca sovint desencadena una batalla legal. Si l'empresa de marca demanda el genèric per infracció de patent de manera oportuna, l'aprovació de la FDA per al genèric es bloqueja automàticament durant un màxim de 30 mesos mentre el cas es resol als tribunals. Aquesta estada automàtica de 30 mesos es produeix fins i tot si la patent és invàlida o no infringida.

Per incentivar els genèrics a assumir els costos de litigar la validesa de les patents (evitant un problema d'acció col·lectiva), la llei va crear un incentiu especial: el primer fabricant de genèrics a presentar un repte Paragraph IV és elegible per a un període d'exclusivitat de 180 dies per comercialitzar el fàrmac genèric abans que altres genèrics puguin entrar. Aquesta exclusivitat és un incentiu lucratiu.

Després de la Llei Hatch-Waxman, el patenting de medicaments ha crescut significativament. Per a noves entitats químiques aprovades entre 1985 i 2020, el nombre mitjà de patents per fàrmac ha passat de 2.4 a més de vuit. La mediana ha augmentat d'una patent per fàrmac a set. Aquest creixement és impulsat per un augment del patenting secundari (patents sobre variants químiques, formulacions, mètodes d'ús, etc.), a diferència de les patents primàries (sobre l'ingredient actiu). Gairebé tots els fàrmacs a mitjans dels anys 2010 tenen almenys una patent secundària. Les sol·licituds de patents secundàries es presenten de manera desproporcionada més tard que les primàries, sovint fins i tot després de l'aprovació del fàrmac. Aquestes patents posteriors poden allargar el termini de patent nominal, que és el temps des de l'aprovació de la FDA fins a la data d'expiració de la seva última patent llistada a l'Orange Book. L'extensió del termini a través de patents secundàries és part del que els crítics anomenen "evergreening" (gestió del cicle de vida pels fabricants de marca). Fins i tot sense extensió del termini nominal, múltiples patents llistades a l'Orange Book poden crear un "bosc" de reclamacions que un genèric ha de gestionar. Les patents secundàries es consideren generalment de menor qualitat legal i menys propenses a ser vàlides.

Aquests patrons suggereixen que les patents secundàries s'utilitzen per crear despeses, incertesa i retard per als fabricants de genèrics, desincentivant l'entrada. L'empresa de marca té incentius per sol·licitar i llistar tantes patents com sigui possible per forçar una seqüència de repte Paragraph IV, litigi i estada de 30 mesos. El litigi resultant pot incentivar els genèrics a acordar una data d'entrada posterior per preservar la seva exclusivitat de 180 dies.

Els reptes de patents pels genèrics han augmentat bruscament amb el temps. Els reptes sovint comencen d'hora en la vida d'un fàrmac, especialment al cap de quatre anys per a noves entitats químiques (el moment més primerenc permès). Els reptes es dirigeixen desproporcionadament a les patents de fàrmacs "blockbuster" (amb altes vendes). Això és preocupant, ja que els blockbusters tenen un paper important per als fabricants de marca a l'hora de cobrir els costos de R&D. Tot i això, els fàrmacs amb altes vendes també solen tenir més patents, incloent més patents secundàries de llarga expiració. Els genèrics tenen un fort incentiu per examinar les patents febles en fàrmacs importants.

Els genèrics tenen més èxit quan desafien patents secundàries (guanyen el 32% de les vegades en litigis finalitzats), mentre que les empreses de marca guanyen el 92% dels casos sobre patents primàries. Els reptes exitosos a patents secundàries (inclosos els acords que permeten una entrada primerenca) poden compensar l'evergreening. La vida útil efectiva del mercat d'un fàrmac (temps des de l'aprovació de marca fins a la primera entrada genèrica) és típicament inferior al seu termini de patent nominal. Per als fàrmacs amb primera aprovació genèrica entre 2000 i 2023, la vida útil efectiva mitjana va ser de 13.0 anys, comparada amb un termini nominal de 17.5 anys. Per als fàrmacs amb altes vendes, l'acumulació de patents i el termini nominal de patents augmenten, però també atreuen més reptes i tenen una vida útil efectiva del mercat més curta. Una gran part de les patents secundàries (65%) són "no vinculants", és a dir, expiren abans de la primera aprovació genèrica, en comparació amb el 24% de les patents primàries, cosa que confirma la relativa debilitat de les patents secundàries.

Malgrat l'augment del patenting i del termini nominal, la vida útil efectiva del mercat s'ha mantingut força estable al llarg del temps (generalment entre 12 i 14 anys des del 2000).

Les empreses de marca utilitzen diverses estratègies per endarrerir l'entrada genèrica. Una és pagar al potencial entrant genèric per posposar o abandonar els seus esforços d'entrada, conegut com a acords de pagament per retard ("pay-for-delay") o assentaments de pagament invers ("reverse payment"). En un acord normal, el pagament aniria de l'infractor al titular de la patent. Un pagament del titular de la patent a l'infractor és una anomalia que suggereix que l'empresa de marca paga per un retard addicional que no obtindria basant-se només en la força de la seva patent. Aquesta pràctica ha estat abordada pel Tribunal Suprem dels EUA. Altres estratègies inclouen presentar un gran nombre de "peticions ciutadanes" a la FDA per endarrerir l'aprovació genèrica i el "product hopping", que consisteix a canviar pacients i metges a una nova versió d'un fàrmac abans que s'aprovi el genèric de la versió antiga. Tot i que l'efecte agregat d'aquestes tàctiques pot ser limitat, poden ser rendibles per a fàrmacs blockbuster.

Pel que fa a la innovació, la restauració del termini de patents s'aplica a un 69% dels fàrmacs del conjunt de dades, amb una extensió mitjana d'uns tres anys. No obstant això, les limitacions (càpsules de 5 anys o 14 anys des de l'aprovació) són vinculants per a una part significativa dels fàrmacs que reben extensions, demostrant la incompletesa de la restauració del termini. Fins i tot sense les limitacions, només es recupera la meitat del temps perdut en assajos clínics (més tot el temps de revisió reguladora). Les empreses tendeixen a escollir les patents primàries per a l'extensió (73% de les extensions), cosa que indica la seva importància percebuda.

Hi ha una relació negativa entre la durada dels assajos clínics i el termini de patent efectiu (el temps fins a l'entrada genèrica real). Els fàrmacs amb assajos més llargs obtenen períodes d'exclusivitat efectius més curts. Aquesta distorsió penalitza la investigació que requereix temps de desenvolupament llarg, cosa que podria desviar la investigació de reptes mèdics complexos com l'Alzheimer o el càncer de pàncrees.

La qüestió de si el nivell resultant de vida útil efectiva del mercat és òptim és incerta. La incertesa sobre la vida útil efectiva del mercat influeix en les decisions de R&D de les empreses.

L'article considera diverses propostes de reforma. Pel costat de la competència, les reformes podrien incloure millorar la prevenció de l'emissió de patents secundàries febles mitjançant un major escrutini per part de l'Oficina de Patents dels EUA (USPTO), especialment per a patents farmacèutiques llistades a l'Orange Book. Una revisió intensiva de les patents farmacèutiques en el moment de la llista a l'Orange Book podria "reforçar" les patents d'alta qualitat. Integrar el procés de desafiament de patents de la Junta de Judicis i Apel·lacions de Patents (PTAB) amb el marc Hatch-Waxman, permetent que les victòries de PTAB atorguin l'exclusivitat de 180 dies, és una altra reforma potencial. A més, es proposa que la FDA vagi més enllà d'un paper purament ministerial en la llista de patents, verificant si les patents llistades realment pertanyen al fàrmac. Imposar una obligació financera a les empreses de marca quan un retard genèric és causat per una estada automàtica desencadenada per una patent posteriorment invalidada o no infringida també podria ser una opció. Limitar o eliminar les patents secundàries podria reduir la despesa en medicaments, tot i que l'impacte incremental és limitat per la protecció que proporcionen les patents primàries fortes.

Pel costat de la innovació, es suggereix replantejar les disposicions de restauració del termini. Una restauració completa del temps perdut en assajos o simplement començar el termini de patent en el moment de l'aprovació seria més coherent si l'objectiu és la uniformitat. Una possible opció seria un enfocament "one-and-done": permetre a les empreses llistar una patent amb restauració completa del temps perdut. No obstant això, l'exclusivitat uniforme pot no ser òptima; una alternativa seria vincular la recompensa (exclusivitat) als beneficis socials de la investigació o al temps fins al mercat. Els mecanismes d'exclusivitat no basats en patents administrats per la FDA podrien servir com a palanca de política addicional per dirigir la innovació. Un sistema basat principalment en exclusivitats no basades en patents podria evitar els costos de l'enfocament complex de Hatch-Waxman i reduir la incertesa.

En resum, en els 40 anys transcorreguts des de la Llei Hatch-Waxman, s'ha establert un patró en què els fabricants de marca acumulen patents sobre els seus fàrmacs (primàries i secundàries) i les llisten a l'Orange Book. Els reptes de patents dels genèrics, sovint a partir dels quatre anys de l'aprovació per a noves entitats químiques, condueixen a litigis i acords. Encara que el patenting i el termini nominal han augmentat, especialment per als fàrmacs blockbuster, els reptes de patents (particularment els de les patents secundàries) semblen "reduir" gran part del termini addicional. Les patents primàries sostenen la major part de la vida útil efectiva del mercat, que ha oscil·lat generalment entre 12 i 14 anys des de la llei.

L'equilibri correcte entre innovació i accés segueix sent incert. Les dades administratives generades per Hatch-Waxman, com les llistes de patents de l'Orange Book, són una font prometedora per a la investigació econòmica, però és crucial distingir entre patents primàries i secundàries, i entre termini nominal i vida útil efectiva del mercat. L'article es centra en les noves entitats químiques; les dinàmiques podrien ser diferents per a altres tipus de fàrmacs o productes (com els biològics, que es regeixen per un règim diferent però tenen reptes similars de llista de patents). Finalment, hi ha altres palanques polítiques més enllà de Hatch-Waxman, com el finançament governamental directe, la contractació pública, els premis o els compromisos de mercat avançats, que es podrien considerar per promoure tant l'eficiència dinàmica com l'estàtica.

Pharma, big pharma (33)

From Breakthrough to Blockbuster: The Business of Biotechnology

Vaig explicar la rellevància d'aquest llibre fa temps. Ara en presento un resum  amb IA:

El llibre, publicat per Oxford University Press el 2022, se centra en la indústria de la biotecnologia, especialment en les milers de petites empreses que desenvolupen nous medicaments. El seu objectiu és ser un recurs per a diversos professionals i interessats en com es creen nous fàrmacs, per què és car, i com les petites empreses competeixen en aquesta indústria. Els autors destaquen com les petites empreses han creat més medicaments innovadors que les grans farmacèutiques per menys diners.

El llibre s'estructura en vuit capítols i dos apèndixs:

1. Following the Map of the Genome (Seguint el Mapa del Genoma):

   • Aquest capítol tracta sobre la genòmica i la identificació de gens.
   • Es menciona que, a mitjans dels anys 80, seqüenciar el primer gen podia trigar un any per a una persona, utilitzant la tecnologia de l'època. Només vint-i-cinc anys després, aquesta tasca es podia fer en hores o fins i tot minuts.
   • S'utilitza l'analogia d'una guia telefònica per explicar la informació genòmica: les pàgines blanques llisten noms alfabèticament (com la seqüència d'un gen), però per al desenvolupament de medicaments, es necessiten les pàgines grogues, que descriuen la funció biològica o la "feina" del gen en el cos. Trobar un gen relacionat amb una malaltia és com buscar un oncòleg a les pàgines blanques; calen les pàgines grogues per saber la seva funció.
   • Tot i els avenços en la cartografia del genoma, no hi ha una línia recta del descobriment d'un gen relacionat amb una malaltia a un nou tractament mèdic.
   • Es mencionen tecnologies relacionades i noms com Craig Venter i Celera.

2. The Molecules (Les Molècules):

   • Aquest capítol aborda les diverses disciplines científiques que han donat lloc a la indústria biotecnològica.
   • Es distingeixen els "small molecules" (molècules petites), que han estat l'especialitat de les grans farmacèutiques durant més d'un segle, de les molècules biològiques més grans i complexes com les proteïnes recombinants, els anticossos monoclonals i altres biològics.
   • Es fa referència a substàncies biològicament actives que afecten el sistema immunològic, anomenades factors immunològics.
   • Es mencionen tecnologies com els anticossos humans obtinguts a partir de ratolins transgènics.

3. The Costly Drug Development Process (El Costós Procés de Desenvolupament de Medicaments):

   • El llibre descriu el procés de desenvolupament de medicaments com una "llarga travessia des del laboratori fins a l'armari de medicaments del pacient".
   • Aquest procés és tan complex que requeriria diversos volums per descriure'l detalladament. La descripció del llibre és un breu panorama.
   • Les etapes del desenvolupament, basades en la informació de la FDA, inclouen fites com la presentació d'una Sol·licitud de Nou Medicament en Investigació (IND) o l'inici de la Fase III dels assajos clínics. Aquests termes són un vocabulari comú utilitzat per inversors, socis potencials i altres per avaluar l'estat d'una empresa biotecnològica i la seva proximitat a tenir un producte aprovat per la FDA.
   • Els estudis més extensos sobre el cost mitjà del desenvolupament d'un nou medicament provenen del Tufts Center for the Study of Drug Development, basats en dades confidencials i simulacions.

4. The Companies (Les Empreses):

   • El llibre explora el vast univers de les empreses biotecnològiques, moltes d'elles petites i centrades en pocs productes o tecnologies.
   • Es descriu el procés d'una Oferta Pública Inicial (IPO) per a una empresa biotecnològica, que implica estats financers auditats, una junta directiva sòlida, un equip directiu creïble, un pla de negoci atractiu i banquers d'inversió. La presentació inicial als inversors ha de ser "clara i convincent", incloure un "ganxo" per ajudar a recordar l'empresa i posar l'accent en els temes financers, ja que el desenvolupament de medicaments és molt car i cal finançament d'inversors que busquen un retorn.
   • Es detalla la competència entre bancs d'inversió ("beauty contest") i com manipulen les "league tables" per aparèixer com els número u.
   • Es menciona el paper de les universitats i la transferència de tecnologia, destacant la Llei Bayh–Dole de 1980 als EUA i les activitats de llicències, referenciant dades d'AUTM (Association of University Technology Managers). Es parla de la creació de "spinouts" universitaris.
   • Es toquen altres temes com les "virtual biotechs" i el concepte de "shots on goal" (tirs a porta), una analogia per a la recerca.

5. Biotech–Pharma Alliances (Aliances Biotecnologia–Farmacèutiques):

   • Les aliances estratègiques entre les petites empreses biotecnològiques i les grans empreses farmacèutiques són un aspecte fonamental.
   • Aquestes aliances sovint es valoren basant-se en l'anàlisi de "comparables", termes de transaccions similars passades. Els valors públics en els anuncis de premsa sovint es basen en pagaments fixos potencials totals ("Biobucks").
   • Els termes principals d'un acord típic inclouen: un pagament inicial ("upfront"), inversió en capital (equity), finançament de recerca compromès, pagaments per fites (milestones) basats en l'assoliment d'objectius de R+D (inici de fases clíniques, presentacions reguladores, fites post-comercialització), i pagaments per royalties (percentatge de vendes) o participació en els beneficis.
   • Es discuteix la importància de l'assignació de drets de control (qui pren les decisions clau) en l'acord, especialment en entorns incerts. L'asimetria d'informació és un factor en les negociacions.
   • Les necessitats financeres de les empreses biotecnològiques sovint les impulsen a buscar aquestes aliances.

6. The Biotech Entrepreneur (L'Emprenedor Biotecnològic):

   • Aquest capítol explora les característiques i els reptes de l'emprenedoria en biotecnologia.
   • Es menciona que molts CEOs de biotecnologia són "rookie" (novells) en el càrrec.
   • Hi ha un nombre sorprenentment alt de fundadors amb doctorat en la indústria biotecnològica [52, 52n.9].
   • Es destaca la importància primordial dels temes financers per als emprenedors, ja que obtenir el finançament necessari d'inversors que busquen un retorn és l'única manera de portar solucions científiques als pacients. Les presentacions als inversors han de mostrar com l'assoliment dels objectius de l'empresa ajudarà els inversors a assolir els seus.
   • Es menciona la necessitat dels professionals en petites biotechs d'aprendre ràpidament coses noves complexes, ja que sovint són contractats per tasques molt específiques.

7. The Biotech Industry Track Record (El Registre de la Indústria Biotecnològica):

   • Aquest capítol avalua el rendiment de la indústria biotecnològica.
   • Es presenta un estudi que suggereix que la indústria biotecnològica ha creat més medicaments nous amb revisió prioritària i estàndard per la FDA que les grans empreses farmacèutiques. L'anàlisi dels costos per producte suggereix que la biotecnologia pot ser més eficient en costos en la creació d'aquests medicaments. No obstant això, es nota que les xifres absolutes de costos poden variar significativament depenent de la metodologia (com els estudis de Tufts).
   • Es discuteixen els processos de presa de decisions en R+D, contrastant el model altament centralitzat de les grans farmacèutiques amb enfocaments possiblement més descentralitzats en biotecnologia. S'inclouen dades d'entrevistes a executius del sector.
   • Es mencionen informes sobre l'impacte econòmic de les inversions en biotecnologia, com estudis realitzats per a l'estat de Nova Jersey i l'anàlisi de la Proposició 71 a Califòrnia.
   • Es fa referència al paper d'organismes com NICE al Regne Unit en l'avaluació del valor dels tractaments mèdics.

8. The Future of the Biotech Industry (El Futur de la Indústria Biotecnològica):

   • Tot i que el capítol porta aquest títol, els fragments proporcionats no contenen informació específica dins d'aquest capítol sobre el futur de la indústria. Alguns temes relacionats amb el futur o la innovació recent es tracten als apèndixs.

Apèndixs:

• Appendix 1: A COVID-19 Manhattan Project? (Un Projecte Manhattan per a la COVID-19?):

  • Aquest apèndix, que es va generar durant la pandèmia de COVID-19, aborda la discussió sobre si s'hauria de crear un "czar" (governador o líder centralitzat) per dirigir la investigació de la COVID-19, de manera similar al Projecte Manhattan.
  • Els autors, basant-se en la seva recerca, tendeixen a assenyalar en la direcció oposada a la d'un "czar" centralitzat. L'apèndix ofereix un resum concís dels temes clau sobre la recerca en innovació discutits al llarg del llibre.

• Appendix 2: Renovation as Innovation—Is Repurposing the Future of Drug Discovery Research? (Renovació com a Innovació — És el Repropòsit el Futur de la Recerca de Descobriment de Medicaments?):

  • Aquest apèndix examina el concepte de "repurposing" o "repositioning" de medicaments (trobar nous usos per a fàrmacs ja existents o abandonats). Es planteja la idea que podria ser una "mina d'or".
  • Es menciona l'exemple de Viagra, que originalment estava en desenvolupament per a la hipertensió però va tenir un ús mèdic diferent.
  • Es va analitzar la tesi que els medicaments reproposats podrien desenvolupar-se més ràpid i amb taxes d'èxit més altes.
  • Un estudi realitzat per dos dels autors amb un col·lega analitzant dades existents sobre les taxes d'èxit del repropòsit. Els resultats suggereixen que pot haver-hi resultats positius, però les taxes d'èxit probablement no oferiran una millora significativa respecte als esforços actuals de desenvolupament de fàrmacs nous. Es presenten dades sobre taxes d'èxit per a repropòsit dins la mateixa àrea terapèutica o una diferent.

En resum, el llibre analitza el complex món empresarial de la biotecnologia, posant el focus en la ciència, el cost, el finançament, les aliances i el paper de les petites empreses innovadores, complementat amb reflexions sobre models d'innovació de medicaments.

Pharma, big pharma (32)

Knowledge accumulation and industry evolution: the case of Pharma-Biotech 

Llibre resumit amb IA

El llibre "Knowledge accumulation and industry evolution: the case of Pharma-Biotech" editat per Giovanni Dosi i Mariana Mazzucato explora detalladament la dinàmica de la indústria farmacèutica i biotecnològica, amb un focus en la generació de coneixement, l'evolució del mercat, el comportament de les empreses i el paper de les institucions, les lleis i les regulacions.

La Introducció de Giovanni Dosi i Mariana Mazzucato estableix el marc del llibre, que pretén il·luminar aspectes importants dels processos evolutius que guien una de les indústries centrals de les economies modernes. El llibre busca estimular debats sobre la interpretació de la història i el rendiment de la indústria, així com els acords institucionals per als quals s'hauria de regir.

La Part I: Innovació i evolució de la indústria comença amb el capítol 2, "Pharmaceutical innovation as a process of creative destruction" de Frank R. Lichtenberg. Aquest capítol avalua com de destructiva és la destrucció creativa en la indústria farmacèutica, examinant l'impacte de la introducció de nous fàrmacs en la demanda dels antics dins de la mateixa classe terapèutica i en la mida total del mercat. També considera breument l'efecte de la introducció de nous fàrmacs en l'estructura del mercat. La major part del capítol intenta determinar com de creativa és la destrucció creativa, centrant-se en el benefici del consumidor. Taules com la 2.10 mostren la història de noves entitats moleculars aprovades dins de classes de fàrmacs seleccionades.

El capítol 3, "The evolution of pharmaceutical innovation" de Paul Nightingale i Surya Mahdi, explica i destaca un patró consistent de canvis dins dels processos de R+D farmacèutica que produeixen terapèutiques de "molècules petites". Es proposa una alternativa a la concepció tradicional de la "revolució biotecnològica". El capítol argumenta que els canvis en la innovació farmacèutica estan impulsats per la necessitat de difondre els creixents costos fixos i la naturalesa cada vegada més especialitzada del coneixement científic, creant un èmfasi en la integració del coneixement al llarg del procés de descobriment de fàrmacs, particularment entre R+D i màrqueting. La figura 3.1 il·lustra aquesta jerarquia de tradicions tecnològiques. Es destaca que les etapes més primerenques d'aquest canvi es van dur a terme en el sector públic.

El capítol 4, "Firm and regional determinants in innovation" de Massimiliano Mariani, investiga la influència de les competències de les empreses i la proximitat geogràfica en la producció d'innovacions a la indústria química europea, incloent-hi la biotecnologia i els productes químics tradicionals. L'anàlisi empírica utilitza dades de patents de l'Oficina Europea de Patents (EPO) entre 1987 i 1996, combinant informació de patents amb característiques de les empreses i regions. Es compara l'efecte de les característiques de l'empresa (com la mida, la intensitat de R+D i l'especialització tecnològica) amb les característiques regionals (com el nombre de laboratoris d'alta tecnologia i l'activitat de patent regional) en la probabilitat de produir patents molt citades. Les taules 4.2 i 4.3 presenten estadístiques descriptives i resultats de regressions binomials negatives. La secció 4.5 compara les externalitats geogràfiques en biotecnologia amb les de la indústria química tradicional. Les figures 4.1 i 4.2 mostren les característiques mitjanes de les empreses amb patents en ambdues categories. La taula 4.4 proporciona estadístiques descriptives per a ambdues categories.

La Part II: Creixement de l'empresa i estructura del mercat inclou el capítol 6, "Heterogeneity and firm growth in the pharmaceutical industry" d'Elena Cefis, Matteo Ciccarelli i Luigi Orsenigo. Aquest capítol investiga algunes propietats dels patrons de creixement de les empreses a la indústria farmacèutica. Es destaca que la qüestió del creixement de les empreses és interessant per si mateixa i per raons relacionades amb la dinàmica de l'innovació i l'evolució de l'estructura del mercat. El capítol argumenta que els resultats tradicionals sobre la llei de Gibrat podrien estar esbiaixats economètricament per la manca de consideració de la possible heterogeneïtat en les dades. S'utilitza una metodologia bayesiana per abordar aquesta heterogeneïtat. La taula 6.1 i la figura 6.2 presenten resultats sobre la velocitat de convergència. La secció 6.4 comprova la robustesa dels resultats utilitzant un conjunt de dades diferent i supòsits previs diferents. La figura 6.6 mostra la distribució industrial de les empreses amb un paràmetre específic. Les figures 6.9 i 6.10 mostren histogrames de dades replicades per comprovar el model.

El capítol 7, "Pharmaceuticals: growth, diversification patterns" de Giorgio Bottazzi, Fabio Pammolli i Andrea Secchi, presenta una àmplia gamma d'anàlisis sobre la indústria farmacèutica mundial, tenint en compte tant la dinàmica a curt termini de l'estructura sectorial com el comportament de les empreses individuals. Un dels objectius és comprovar si les regularitats empíriques ben conegudes que caracteritzen altres sectors també es mantenen en aquest cas. S'analitzen les distribucions de mida de les empreses i la seva dinàmica al llarg del temps, així com els patrons de diversificació. Les figures 7.3 i 7.4 mostren les relacions entre la mida de l'empresa i la volatilitat del creixement, així com la distribució de la mida de l'empresa. La figura 7.5 presenta les densitats empíriques de les taxes de creixement reescalades. La figura 7.9 examina la relació entre la mida de l'empresa i l'heterogeneïtat de la diversificació. La taula 7.1 mostra els pendents i els errors estàndard de l'ajustament lineal. La taula 7.2 presenta els coeficients estimats de la distribució de Subbotin asimètrica.

El capítol 8, "Entry, market structure, and innovation in a ‘history-friendly’ model of the evolution of the pharmaceutical industry" de Christian Garavaglia, Franco Malerba i Luigi Orsenigo, explora les relacions entre l'entrada, l'estructura del mercat i la innovació en la indústria farmacèutica, basant-se en un model "history-friendly" (HFM) previ. Els HFM són un enfocament per a la construcció de models econòmics evolutius formals que tenen com a objectiu capturar teories qualitatives sobre els mecanismes i factors que afecten l'evolució de la indústria i el canvi tecnològic i institucional, suggerides per la investigació empírica. La indústria farmacèutica es considera un subjecte ideal per a l'anàlisi "history-friendly". L'equació 8.3 defineix el "mèrit" d'un fàrmac. La figura 8.5 mostra la concentració global, mentre que la figura 8.6 il·lustra la concentració en cada categoria terapèutica. La figura 8.7 compara el nombre d'entrades potencials i empreses amb productes en la simulació estàndard i en el cas "continu". La figura 8.9 i 8.10 presenten resultats d'una simulació amb costos elevats.

El capítol 9 ofereix un comentari sobre el creixement de les empreses farmacèutiques per Boyan Jovanovic.

La Part III: Qüestions de política inclou diversos capítols que aborden temes relacionats amb la regulació, la propietat intel·lectual i l'impacte en la salut pública.

El capítol 10, "Patents, licensing, biomedical innovation" de Bronwyn H. Hall i Rosemarie Ham Ziedonis, investiga l'evidència sobre la "tragèdia de l'anticommons" a la investigació biomèdica causada per patents sobre descobriments "upstream" i eines de recerca. Els autors presenten resultats d'entrevistes amb empreses farmacèutiques i biotecnològiques per avaluar si es produeixen ruptures rutinàries en les negociacions sobre drets de propietat intel·lectual. Tot i que troben poca evidència de tals ruptures, observen que les patents sobre eines de recerca imposen una sèrie de costos socials i hi ha certa restricció d'accés. Es discuteix l'impacte de l'accés restringit a les eines de recerca en la innovació biomèdica. Es diferencien les eines de recerca segons la seva "upstreamness" i el seu abast.

El capítol 11, "Patents and public health: breast cancer" de Fabiana Orsi, Carmen Sevilla i Benjamin Coriat, examina l'impacte de les patents sobre la salut pública, centrant-se en el cas de les patents sobre els gens del càncer de mama. Es descriu l'estratègia adoptada per Myriad Genetics als Estats Units per a l'explotació de les seves patents i s'explora una extensió d'aquesta estratègia a les pràctiques franceses actuals. Es discuteix com les patents de gran abast sobre gens "upstream" poden afectar l'organització de la investigació i l'accés als tests genètics.

El capítol 12, "Competition, regulation, IP management in GM foods" de Pierre Regibeau i Kathy Rockett, se centra en la estructura i el comportament de la indústria dels aliments modificats genèticament (GM). Els autors presenten els resultats d'una enquesta realitzada a empreses, universitats i agències governamentals als Estats Units, Canadà i Europa per comprendre millor les qüestions de competència, regulació i gestió de la propietat intel·lectual en aquest sector. Es discuteixen les hipòtesis sobre la definició de la indústria, la concentració del mercat i el paper de la propietat intel·lectual.

El capítol 13, "Regulatory strategies, firm behaviour and innovation in the agrochemical industry: comparing pesticide regulation in the United States and the European Union" de Joyce Tait, James Wilsdon, Pam Garside i Julia Calvert, compara les estratègies regulatòries per als pesticides als Estats Units i la Unió Europea i il·lustra l'impacte diferencial de diverses categories de polítiques sobre les estratègies corporatives i els compradors potencials. La figura 13.1 mostra "pastanagues i bastons" de les polítiques, mentre que la figura 13.2 presenta les dimensions de la política de pesticides des de la perspectiva de la indústria agroquímica.

El capítol de conclusió, "Knowledge accumulation, regulation, and appropriability in the pharma-biotech sector: policy issues" de Luigi Orsenigo, Giovanni Dosi i Mariana Mazzucato, reflexiona sobre les implicacions polítiques associades a la dinàmica del coneixement i la seva influència en les empreses i les estructures de la indústria farmacèutica i biotecnològica. Es discuteixen temes com l'apropiabilitat, la regulació i el futur del procés d'innovació en aquest sector.