The long and bumpy road to CRISPR

A Crack in Creation:The New Power to Control Evolution

I've read the same book than Diane Coyle this summer. If you want a clear understanding of what's going on in genomic editing, it should be your first choice. A crack in creation is a description and analysis by Jeniffer Doudna the main researcher on the topic. For those that are excited by genome editingit is good to read this statement:

It’s easy to get caught up in the excitement. The fact that gene editing might be able to reverse the course of a disease—permanently—by targeting its underlying genetic cause is thrilling enough. But even more so is the fact that CRISPR can be retooled to target new sequences of DNA and, hence, new diseases. Given CRISPR’s tremendous potential, I’ve grown accustomed over the past several years to being approached by established pharmaceutical companies asking for my help in learning about the CRISPR technology and about how it might be deployed in the quest for new therapeutics.
But therapeutic gene editing is still in its infancy—indeed, clinical trials have only just begun—and there are still big questions about how things will progress from here. The decades-long struggle to make good on the promise of gene therapy should serve as a reminder that medical advances are almost always more complicated than they might seem. For CRISPR, too, the road leading from the lab to the clinic will be long and bumpy.
Deciding what types of cells to target is one of the many dilemmas confronting researchers—should they edit somatic cells (from the Greek soma, for “body”) or germ cells (from the Latin germen, for “bud” or “sprout”)? The distinction between these two classes of cells cuts to the heart of one of the most heated and vital debates in the world of medicine today.
Germ cells are any cells whose genome can be inherited by subsequent generations, and thus they make up the germline of the organism—the stream of genetic material that is passed from one generation to the next. While eggs and sperm are the most obvious germ cells in humans, the germline also encompasses the progenitors of these mature sex cells as well as stem cells from the very early stages of the developing human embryo.
Somatic cells are virtually all the other cells in an organism: heart, muscle, brain, skin, liver—any cell whose DNA cannot be transmitted to offspring.

Therefore, caution is required and ethical implications are huge as I've said before.
Highly recommended.

The long and bumpy road to CRISPR (3)

 CRISPR People. The Science and Ethics of Editing Humans

A book on the ethics of CRISPR, without a clear prescription, only a review of He horrendous experiment and a personal view of the current situation.

This has been a cautionary tale about scienceand scientists. People can overreach. He Jiankui, driven as far as I can tell by what Macbeth called “vaulting ambition, which o’erleaps itself,”1 and aided by a serious lack of scruples, behaved terribly. He put three lives at needless and reckless risk (and tried to do the same to more). The story is also a cautionary tale for Science. He Jiankui damaged Science by reinforcing the Victor Frankenstein image—the mad, uncontrolled scientist. Most scientists, and hence most science, are much more rule bound, constrained by the needs of getting and keeping jobs, tenure, and most importantly grants, as well as wrapped, in most countries, in many bureaucratic threads of control. But He happened, and Science needs both to act to minimize the harm he has caused and to be seen to be doing so.

A global consensus is a chimera. Seven and a half billion people are not going to agree on this issue—nor will the fraction of those who understand it. Neither will the roughly 200 countries of the world, at least at anything other than a lowest common denominator. Not all countries have agreed to various nuclear weapons or climate change treaties in spite of the apparently obvious need for them. If somehow something close to unanimity were achieved, it would probably be at the cost of precision. Thus, the Council of Europe enacted a convention that banned human cloning, but effectively left open the then-hot question whether it covered just reproductive cloning or “research cloning” (of human embryos for only ex vivo use) by not defining a “human being.” It also left the implantation and enforcement of such a ban up to the member nations, some of whom were probably happy, for political reasons, to sign it but will have little interest in enforcing it. 

And this is the controversial position of the author:

 One might argue that human germline genome changes are irreversible, or less reversible, than some other interventions. But is that true? A mistaken genome change could presumably be reedited, in a living person or in that person’s germline (or embryos), to reverse the error. Or it could be selected against in the individual’s offspring, through PGD or otherwise. It could be too late to avoid harm to the edited person, but that mistake will not have to pass on from generation to generation. Human germline genome editing does raise important questions about safety, coercion, equity, diversity, and  enhancement. These are not unique to editing the human germline genome. They also apply to somatic cell DNA editing, to new drugs, to smartphones, to climate change, and to many other changes from technologies. Questions about reversibility also apply; the social effects of cell phones are probably less reversible than genome edits. The fact that a technological change is in “the human germline genome” should have no special ethical weight.

Really? Security in CRISPR is not unique???

The long and bumpy road to CRISPR (2)

 Editing Humanity. The CRISPR Revolution and the New Era of Genome Editing

In 2017 I wrote a post about the book by Jennifer Doudna, A Crack in Creation, now Kevin Davies, the editor of the CRISPR journal has published a new book on CRISPR. It is an effort to put all the information and details about CRISPR in one book. Therefore, if you want to now the whole story (or close to) this is the book to read. If you are interested in a general approach, then the Doudna book is better.

It is quite relevant the chapter that explains the role of Francis Mojica in CRISPR (chapter 3), and the chapter 18, on crossing the germline and what happened about the scandal of genome editing by JK.

“When science moves faster than moral understanding,” Harvard philosopher Michael Sandel wrote in 2004, “men and women struggle to articulate their own unease.” The genomic revolution has induced “a kind of moral vertigo.”49 That unease has been triggered numerous times before and after the genetic engineering revolution—the structure of the double helix, the solution of the genetic code, the recombinant DNA revolution, prenatal genetic diagnosis, embryonic stem cells, and the cloning of Dolly. “Test tube baby” was an epithet in many circles but five million IVF babies are an effective riposte to critics of assisted reproductive technology.

With CRISPR, history is repeating itself,

That's it, great book.

 

The long and bumpy road to CRISPR (4)

 The Genome Odyssey. Medical Mysteries and the Incredible Quest to Solve Them

El llibre "The Genome Odyssey: Medical Mysteries and the Incredible Quest to Solve Them" del Dr. Euan Angus Ashley narra els primers anys d'aventures després de la decisió d'explorar el món del genoma humà. A través de les seves pàgines, l'autor porta el lector a un viatge dins la ciència i la medicina del genoma humà, explicant històries de pacients la cura dels quals s'ha transformat pel coneixement del seu genoma. També presenta equips científics que l'autor ha liderat i admirat, i traça un camí des de les dades del genoma fins a l'acció mèdica.

El llibre està dividit en quatre parts principals:

Part I: Els primers genomes

Aquesta secció introdueix l'equip de l'autor i els seus esforços per desxifrar mèdicament alguns dels primers genomes seqüenciats. Comença amb la història d'un col·lega de Stanford que va examinar el seu propi genoma el 2009, un moment revelador que va portar l'equip a intentar aplicar totes les observacions genètiques humanes conegudes al seu genoma per comprendre millor els seus riscos de malaltia. L'autor també parla del fill del seu cosí, que va morir sobtadament a l'adolescència, i de com van utilitzar la seqüenciació genètica del seu teixit cardíac postmortem per intentar trobar respostes per a la seva família. Es descriu l'origen de la seqüència de referència humana a Buffalo, Nova York, i la història d'una estudiant de secundària que va portar les seqüències del genoma de tota la seva família a l'escola per a un projecte de ciències. L'autor explica com van estendre aquests esforços a les seves clíniques de Stanford i com van iniciar una empresa per ampliar l'impacte més enllà d'aquests murs. El primer capítol, "Patient Zero", presenta el cas de Parker, un nadó amb problemes d'alimentació, son i desenvolupament, la recerca del qual va iniciar un llarg viatge de proves sense diagnòstic clar. També es narra la trobada de l'autor amb Steve, un científic que estava analitzant el seu propi genoma, i el descobriment d'una variant en un gen relacionat amb la cardiomiopatia hipertròfica. Es destaca la importància de la història familiar com a eina diagnòstica. L'autor explica els components bàsics del genoma (ADN, bases ATGC, cromosomes) i la seva complexitat. També introdueix el concepte de gens i la part no codificant del genoma ("ADN escombraria") i la seva funció reguladora. Es descriuen les noves tecnologies de seqüenciació de genomes que permeten generar una gran quantitat de dades de manera ràpida i el procés bioinformàtic per organitzar aquestes dades comparant-les amb la seqüència de referència humana. L'equip va crear una base de dades de variants genètiques comunes i la va curar manualment per fer-la útil per a l'anàlisi. Es presenta PharmGKB, una base de dades de farmacogenòmica que relaciona variants genètiques amb la resposta als medicaments. La publicació del primer article de l'equip a The Lancet va ser un moment clau, i van abordar les qüestions ètiques i de consentiment relacionades amb la seqüenciació del genoma complet. Finalment, es discuteix l'ús de la seqüenciació del genoma en autòpsies moleculars per intentar comprendre les causes de la mort sobtada.

Part II: Detectius de malalties

En aquesta part, l'autor compara la medicina genòmica amb el treball de detectiu, on la lectura del genoma és la nova eina per resoldre "crims" diagnòstics. Es narren històries de pacients amb malalties no diagnosticades que han passat anys buscant respostes i les troben gràcies a la genòmica. Es descriu una xarxa nacional de detectius de malalties amb la missió d'acabar sistemàticament amb aquestes "odissees" diagnòstiques. Un cas destacat és el de Matt Might i el seu fill Bertrand, que va ser diagnosticat amb la deficiència de NGLY1, una malaltia rara descoberta gràcies a la col·laboració i la divulgació en línia. Es relata com la família Might va utilitzar un blog viral i la col·laboració amb altres científics per identificar altres casos i començar a buscar possibles tractaments. L'autor també parla de la creació de la Undiagnosed Diseases Network (UDN) i els seus èxits en el diagnòstic de malalties rares, que sovint condueixen a canvis importants en la cura dels pacients. S'explica el concepte de mosaicisme, on un individu té cèl·lules amb diferents composicions genètiques, i com això pot manifestar-se en malalties com la neurofibromatosi i en el cor d'una pacient anomenada Astrea.

Part III: Afers del cor

Aquesta secció se centra en els pacients cardíacs de l'autor. Es parla d'una aspirant a estrella de Broadway amb una cardiomiopatia dilatada i la perspectiva d'un trasplantament de cor. També es descriu com van intentar trencar rècords de velocitat de seqüenciació del genoma per diagnosticar i tractar una nounada el cor de la qual es va aturar cinc vegades el primer dia de la seva jove vida. Es relata la història d'un jove amb múltiples tumors creixent dins del seu cor i com van traçar la causa a una peça que faltava del seu genoma. També es parla d'una nena nascuda no amb un sinó amb dos genomes diferents. En aquesta secció, l'autor també introdueix la història de la nostra comprensió de les malalties del cor i la mort sobtada, les condicions que hi predisposen i els personatges destacats el treball dels quals va proporcionar les idees que ara utilitzem per tractar-les. Es descriu el descobriment del complex de Carney per Aidan Carney i la història del desenvolupament dels desfibril·ladors implantables (ICD) per Mordechai Mirowski. La secció inclou la història de Leilani, una pacient amb cardiomiopatia hipertròfica que va rebre un trasplantament de cor i el suport que va trobar en la Hypertrophic Cardiomyopathy Association (HCMA). També es menciona la recerca de Jim Spudich sobre la miosina i la seva rellevància per a la comprensió de la cardiomiopatia hipertròfica.

Part IV: Medicina de precisió acurada

En aquesta part final, l'autor mira cap al futur de la medicina. Discuteix com l'examen de superhumans (humans protegits de malalties pels seus genomes) pot ajudar a fer que la resta siguem una mica més "super". Descriu diversos dels nous i emocionants esforços per obtenir coneixements de la seqüenciació de milions d'humans, inclosa la Precision Medicine Initiative del president Obama i el Biobanc del Regne Unit. Es parla dels avenços en la curació i el tractament de malalties genètiques, inclosa la teràpia genètica, així com dels mètodes per desenvolupar fàrmacs tradicionals que es veuen impulsats per coneixements genòmics. Es narra la història d'Eric Dishman, la lluita contra el càncer i la seva defensa de la medicina de precisió. Es destaca la importància de les grans bases de dades genòmiques poblacionals, com gnomAD, per a la interpretació de variants genètiques i la comprensió de les malalties. L'autor conclou amb la història de Mila Makovec, una nena amb la malaltia de Batten per a la qual es va desenvolupar un tractament personalitzat basat en la comprensió del seu genoma.

The long and bumpy road to CRISPR (5)

 CRISPR: Genome Editing and Engineering And Related Issues

The long and bumpy road to CRISPR (3)

 Cut-and-Paste Genetics. A CRISPR Revolution